ES2351378T3 - Derivados de prolinamida como antagonistas de nk3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde, R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8, o alcoxi C1-8 sustituido por halógeno; R2, es hidrógeno o alquilo C1-8; R3, R4, forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre **(Ver fórmula)** R5, es hidrógeno o halógeno; R6, es fenilo, insustituido o sustituido por ciano, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, CF3, -(CH2)2O-alquilo c1-8, C(O)-alquilo c1-8, C(CO)O-alquilo C1-8, ó es piridinilo, insustituido o sustituido por CF3, ó es -C(O)-fenilo; R7, es hidrógeno ó alcoxi C1-8; R8, es fenilo, alquilo C1-8, ó -C(O)O-alquilo C1-8; R9, es hidrógeno ó S(O2)-alquilo C1-8; R10, es hidrógeno o cicloalquilo; X, es -CH2- ó -C(O)-, p, es 1 ó 2; n, es 1, 2 ó 3; o, es 1 ó 2; o una sal de adición de ácidos, de éstos, farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de prolinamida como antagonistas de
NK3.
La presente invención, se refiere a un compuesto
de la fórmula I
en
donde,
R^{1}, es hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior,
o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
R^{2}, es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{3}, R^{4}, forman, conjuntamente con el
átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo
heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre
R^{5}, es hidrógeno o halógeno;
R^{6}, es fenilo, insustituido o sustituido
por ciano, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF_{3},
-(CH_{2})_{2}O-alquilo inferior,
C(O)-alquilo inferior, ó
C(CO)O-alquilo inferior, o es
piridinilo, insustituido o sustituido por CF_{3}, ó es
-C(O)-fenilo;
R^{7}, es hidrógeno o alcoxi inferior;
R^{8}, es fenilo, alquilo inferior ó
-C(O)O-alquilo inferior;
R^{9}, es hidrógeno ó
S(O_{2})-alquilo inferior;
R^{10}, es hidrógeno o cicloalquilo;
X, es -CH_{2}- ó -C(O)-,
p, es 1 ó 2;
n, es 1, 2 ó 3;
o, es 1 ó 2;
o a una sal de adición de ácidos, de éstos,
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención, incluye a todas las formas
estereoisómeras, incluyendo a los diasteroisómeros y anantiómeros de
los compuestos de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y
no racémicas de éstos.
Se ha encontrado el hecho de que, los presentes
compuestos, son antagonistas de los receptores de
NK-3, para el tratamiento de la depresión, el
dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la
ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(ADHD).
Las tres principales taquiquininas de los
mamíferos, substancia P(SP), neuroquinina A (NKA) y
neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familias de los
neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido
COOH-terminal de
Phe-X-Gly-Leu-Met-NH_{2}.
Como neurotrasmisores, estos péptidos, ejercen su actividad
biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK),
denominados NK-1, NK-2 y la S
NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor
de NK-1, la NKA al receptor de NK-2
y la NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK3, se caracteriza por una
predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación
en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas
propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo
potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales
como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la
enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci.
Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther.
Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74,
403-414; Neuropeptides, 1998, 32,
481-488).
La esquizofrenia, es uno de los trastornos
neuropsiquiátricos mayores, que se caracteriza por un deterioro
mental grave y crónico. Esta devastadora enfermedad, afecta a
aproximadamente un 1% de la población mundial. Los síntomas,
empiezan en la temprana edad adulta, y éstos bien seguidos por un
período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se
manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia,
delusiones (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión,
anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y atención, así
como retracción social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los médicos
especialistas clínicos, han realizado esfuerzos enfocados al
descubrimiento de un agente ideal para el tratamiento farmacológico
de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos,
debido a la gran cantidad de síntomas, ha obstaculizado dichos
esfuerzos. No existen características focales específicas para la
diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra
presente, de una forma consistente, ningún síntoma individual, en
todos los pacientes. Por consiguiente, la diagnosis de la
esquizofrenia, como un trastorno individual o como una variedad de
diferentes trastornos, se ha discutido pero no se ha resuelto
todavía. La principal dificultad en el desarrollo de un nuevo
fármaco, para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos con
respecto a la causa y a la naturaleza de esta enfermedad. Se han
propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, en base a estudios
farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de una terapia
correspondientemente en concordancia: la dopamina, la serotonina y
el glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la
esquizofrenia, puede requerirse un perfil de afinidad
multi-receptora apropiado, para la eficacia contra
los signos y síntomas negativos. Adicionalmente, además, un fármaco
ideal contra la esquizofrenia, tendría, de una forma preferible,
una reducida dosificación, la cual permitiera una dosificación
diaria, debido a la reducida observancia, por parte de los pacientes
con esquizofrenia.
En años recientes, aparecieron estudios clínicos
con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2, en la
literatura, los cuales muestran resultados para el tratamiento de la
emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor, la migraña (NK1) y el
asma (MK2 y NK1). Los datos más excitantes, son los que se
produjeron en el tratamiento de la emesis inducida por
quimioterapia, náusea, y depresión, con los antagonistas de
receptores de NK1 y del asma, con los antagonistas de receptores de
NK2. Como contraste de ello, no aparecieron datos clínicos sobre
los antagonistas de receptores de NK3, en la literatura, hasta el
año 2000. Osanetant (SR 142,801) de la firma
Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonistas no
peptídico, selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina
NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se
reportó en la literatura (Current Opinion en Investigational Drugs,
2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders
Study 4, Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc.,
Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, SR 142,801, se ha
manifestado, en un ensayo de fase II, como activo en los síntomas
positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento
modificado, la delusión, las alucinaciones, las emociones extremas,
la actividad motora excitada y el lenguaje incoherente, pero como
inactivo, en los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la
anhedonia, el aislamiento social y los déficits de atención y
memoria.
Los antagonistas de receptores de
neuroquinina-3, se han descrito como de utilidad en
dólar o la inflamación, así como en la esquizofrenia Exp. Opinion.
Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and
Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7),
950-956 956 y Psychiatric Disorders Study 4,
Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc., Waltham,
Massachusetts).
Los objetos de la presente invención, son nuevos
compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en
un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así
como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o
prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los
trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la
esquizofrenia, y el trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción, se aplican de una
forma indiferente en cuanto al hecho de si, los términos en
cuestión, aparecen solos o aparecen en combinación.
\newpage
Tal y como se utiliza aquí, el término
"alquilo inferior", significa una grupo alquilo, de cadena
lineal o de cadena ramificada, que contiene 1-8
átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo,
t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo
inferior preferidos, son grupos con 1-4 átomos de
carbono.
El término "alquilo inferior sustituido por
halógeno", significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido
anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno,
se encuentra reemplazado por halógeno, como por ejemplo, -CF_{3},
-CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CF_{2}CF_{3}, y por el estilo. Los grupos alquilo
inferior sustituidos por halógeno, preferidos, son grupos que tienen
1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior", significa un
grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido
anteriormente, arriba, y el cual se encuentra unido, vía un átomo de
oxígeno, como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, i-butoxi,
2-butoxi, t-butoxi, y por el estilo.
Los grupos alcoxi preferidos, son grupos con 1-4
átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior sustituido por
halógeno", significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es
tal y como se ha definido anteriormente, arriba, para "alquilo
inferior sustituido por halógeno", y el cual se encuentra unido
vía un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituidos por
halógeno, preferidos, son grupos que tienen 1-4
átomos de carbono.
El término "halógeno", significa cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo", significa un
anillo de carbono que contiene 3 - y átomos de carbono, como por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, y por el estilo.
El término "sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables", abarca a sales con ácidos
inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido nítrico, el ácido
sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico,
el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido
succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-tolueno sulfónico y por el estilo.
Los compuestos de la fórmula I, en donde, X es
-CH_{2}, son los que se prefieren. Los compuestos de este grupo
especialmente preferidos, son aquéllos, en donde, R^{3}/R^{4},
forman, conjuntamente con el ácido de N al cual se encuentran éstas
unidas, un anillo de piperizina, el cual se encuentra sustituido por
R^{6}.
La sustitución de R^{6} preferida, es fenilo,
sustituido por ciano, como por ejemplo, los siguientes
compuestos:
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-(4-{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-trifluorometil-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-cloro-5-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzoni-
trilo,
trilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-2-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[4-(2,4-difluoro-bencilamino)-1-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
ó
2-{4-[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra sustitución de R^{6} adicionalmente
preferida, es fenilo, sustituido por CF^{3}, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfe-
nil)-piperazin-1-il]-metanona, ó
nil)-piperazin-1-il]-metanona, ó
[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metano-
na.
na.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra sustitución de R^{6} adicionalmente
preferida, es fenilo, sustituido por halógeno, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
ó
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra sustitución de R^{6} adicionalmente
preferida, es fenilo, insustituido o sustituido por alcoxi inferior,
como por ejemplo, los siguientes compuestos:
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona,
ó
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren, adicionalmente, los compuestos de
la fórmula I, en donde, X, es CH_{2}, y, R^{3}/R^{4}, forman,
conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas,
el grupo
3,4-dihidro-1H-isoquinolina,
sustituido por R^{7}, como por ejemplo, los siguientes
compuestos:
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-
metanona.
metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos adicionalmente preferidos,
aquéllos, en donde, X, es -C(O)-, como por ejemplo, los
siguientes compuestos:
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-cloro-benzamida,
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-3,5-dicloro-benzamida,
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-trifluorometil-benzamida,
ó
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-metoxi-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de la fórmula I
de la presente invención, puede llevarse a cabo, mediante vías o
rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los
compuestos de la presente invención, se muestran en los esquemas que
se facilitan a continuación. Los conocimientos requeridos, para
llevar a cabo la reacción y purificación de los productos
resultantes, son conocidos, por parte de aquéllas personas expertas
en el arte especializado de la técnica.
Los sustituyentes e índices utilizados en la
siguiente descripción de los procedimientos, tienen los significados
proporcionados anteriormente, arriba, a menos que se indique de
forma contraria.
Los compuestos de la fórmula I, pueden
fabricarse mediante los procedimientos que se proporcionan
posteriormente, abajo, a continuación, mediante los procedimientos
proporcionados en los ejemplos, o mediante procedimientos análogos.
Las condiciones apropiadas de reacción, para las etapas individuales
de reacción, son conocidas, por parte de aquéllas personas expertas
en el arte especializado de la técnica. La secuencia de reacción, no
se limita a la que se expone en el esquema 1, no obstante, sin
embargo, en dependencia de los materiales de partida y de la
reactividad respectiva de la secuencia de las etapas de reacción,
las etapas pueden alterarse libremente. Los materiales de partida, o
bien se encuentran comercialmente disponibles en el comercio, o
bien, éstos, pueden prepararse mediante procedimientos análogos a
los procedimientos proporcionados abajo, a continuación, mediante
procedimientos descritos en las referencias citadas en la
descripción, o en los ejemplos, o mediante procedimientos que son
conocidos en el arte especializado de la técnica.
\newpage
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la
técnica, como por ejemplo, mediante el procedimiento descrito abajo,
a continuación, procedimiento éste, el cual comprende
a) escindir un grupo protector, de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, el grupo protector, se
selecciona de entre el grupo consistente en tert.-butoxicarbonilo ó
2,2,2-tricloro-etil-éster del ácido
carbámico, y los otros sustituyentes, son tal y como se han descrito
anteriormente, arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la
fórmula
NHR^{3}R^{4}
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente,
arriba,
y, en caso deseado, convertir un compuesto de la
fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de un compuesto de la fórmula I,
se describe adicionalmente, en mayor detalle, en los esquemas
1-7, y en los ejemplos 1-98.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
a) A una solución de éster metílico
de
trans-N-Boc-hidroxi-prolina
(7) en piridina y DCM seco, a una temperatura de 0ºC, se le añadió
cloruro de metilbencenosulfonilo. Después de la adición, la mezcla,
se somete a reflujo, durante el transcurso de toda la noche. Se
procede a evaporar el disolvente y, a continuación, el residuo, se
disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Después de proceder a retirar el
disolvente, se obtiene el éster tert.-butílico del ácido
4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
crudo, el cual se utiliza en la siguiente reacción, sin ninguna
purificación
adicional.
A una solución del éster metílico del ácido
4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
de esa forma obtenido, arriba, en DMF seca, se le añaden N_{3}Na,
en una porción, y la mezcla de reacción, se agita, a una temperatura
de aproximadamente 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.
La mezcla resultante, se purifica, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(8).
b) Se procede a agitar, una mezcla de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
en CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2}, durante el transcurso de toda la
noche, a la temperatura ambiente. A una solución del producto
obtenido en DCM, se el añade el correspondiente benzaldehído
insustituido o sustituido por halógeno, ácido acético y
NaBH(OAc)_{3}. Después de proceder a agitar, durante
el transcurso de toda la noche, la mezcla la mezcla de reacción, se
purifica, para proporcionar el correspondiente producto éster
metílico del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(9).
c) A una solución de éster metílico del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(9) en THF, bajo atmósfera de N_{2}, se le añade trifenilfosfina y
agua. La mezcla, se somete a reflujo, durante un transcurso de
tiempo de aproximadamente 6 horas. Después de proceder a la
eliminación del THF, el residuo, se disuelve en Et_{2}O, se trata
con HCl, se agita durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, y se
extrae con Et_{2}O. A continuación, la solución acuosa, se trata
con NaHCO_{3} y se extrae, se seca, y se concentra, para
proporcionar el producto éster metílico del ácido
4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(10).
d) A una solución de (10) y un benzaldehído
(insustituido, o sustituido por R1) en DCM, se le añade MgSO_{4},
AcOH y, a continuación, NaBH_{3}CN. La mezcla de reacción, se
agita, durante el transcurso de toda la noche, y a continuación, se
diluye con DCM. La solución orgánica, se lava con NaHCO_{3}, se
seca y se concentran. El residuo, se disuelve en agua, se trata con
(Boc)_{2}O, y a continuación, se agita, durante el
transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción se extrae con
DCM, se seca, y se concentra, para proporcionar el producto éster
metílico del ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(11).
e) A una solución de éster metílico del ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
11) en CH_{3}OH, se le añade LiOH y, la solución, se agita,
durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente.
Después de la eliminación del disolvente, el residuo, se disuelve en
agua, se acidifica hasta obtener un valor pH PH=5, y a continuación,
se extrae con EA, y se concentra, para proporcionar el producto
consistente en el ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(12).
f) La mezcla de (12),
N-hidroxibenzotriazol y
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
trietilamina en diclorometano seco, se agita durante el transcurso
de toda la noche a la temperatura ambiente, y a continuación, se
trata con ácido trifluoroacético. La mezcla resultante, se agita a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional
de otras 5 horas, y se concentra. El residuo, se purificó, para
proporcionar el compuesto de la fórmula I-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
L-hidroxiprolina en Na_{2}CO_{3}, se le añade,
mediante procedimiento de goteo, a una solución de anhídrido de Boc
en THF/dioxano, y la mezcla, se agita durante el transcurso de toda
la noche. Después de proceder a la eliminación del THF, la mezcla, a
continuación, se lava con Et_{2}O, se enfría a una temperatura de
0 grados, y se acidifica, hasta la obtención de un valor pH = 2, con
HCl. Se procede a extraer la solución y, la fase orgánica, se extrae
y se concentra, para proporcionar el éster tert.-butílico del ácido
4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(14).
b) La mezcla de éster tert.-butílico del ácido
4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
EDC.HCl, HOBt,
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
y Et_{3}N en DCM se agita durante el transcurso de toda la noche.
Después de la eliminación del disolvente, el residuo, se purifica,
para proporcionar el producto éster tert.-butílico del ácido
2-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
(15).
c) Se procede a disolver el éster tert.-butílico
del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
en DCM/CF_{3}COOH, y se agita, durante el transcurso de toda la
noche. La solución se concentra, para proporcionar
2-[4-(4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(16).
d) Se procede a disolver el
2-[4-(4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
en DCM, y a continuación, se añade benzaldehído (insustituido, o
sustituido por R5) y NaBH(OAc)_{3}. Después de
agitar, durante el transcurso de toda la noche, la mezcla de
reacción, se diluye con DCM, se lava con NaHCO_{3}, se seca, se
concentra, y se purifica, para proporcionar el correspondiente
2-[4-(1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo
(17).
e) Se procede a añadir cloruro de oxalilo,
mediante procedimiento de goteo, a una solución de DCM anhidro y
DMSO, a una temperatura de -78 grados. La mezcla de reacción, se
deja en régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 30 minutos y, a continuación, se añade una solución
de alcohol en DCM, para mantener la temperatura de reacción a un
nivel por debajo de los -60 grados. Después de completar la adición,
la mezcla de reacción. Se deja en régimen de agitación, a una
temperatura de -78 grados, durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 2 horas; a continuación se procede a añadir
trietilamina. Después de haberse completado la adición, la mezcla,
se deja calentar a la temperatura ambiente, y se agita, durante el
transcurso de toda la noche. Después de añadir agua a la mezcla de
reacción, el pH, se ajusta a un valor de 10, con NaHCO_{3}, y el
producto, se extrae, se lava, se seca, y se concentra, para
proporcionar
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo
(3).
f) Se procede disolver
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo
y
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina
en DCM y, a continuación, se añade ácido acético y
NaBH(OAc)_{3}. Después de proceder a agitar, durante
un transcurso de tiempo de aproximadamente 3 horas, la mezcla de
reacción, se diluye, se lava, se seca, y se concentra, para
proporcionar
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo
(I-2).
Esquema
3
a) A una solución de un éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencilamino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
correspondiente en DCM, enfriado a una temperatura de 0 grados, se
le añade TrocCl y TEA. La mezcla, se agita durante el transcurso de
toda la noche, se lava con Na_{2}CO_{3}, salmuera, se seca y se
concentra, bajo la acción del vacío, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxi-carbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(19).
b) A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
en MeOH, enfriada a una temperatura de 0 grados, se le añade LiOH, y
la mezcla, se agita, durante el transcurso de toda la noche. Después
de la eliminación del disolvente,, el residuo, se acidifica con HCl.
La capa acuosa, se extrae con EA, y la solución orgánica, se seca,
se concentra y se purifica, para proporcionar éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(20).
c) A una solución de éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
HOBt, 1-(2-cianofenil)piperazina en DCM, se
le añaden Et_{3}N y EDC.HCl. La mezcla, se agita durante el
transcurso de toda la noche, a continuación, se lava con ácido
cítrico, Na_{2}CO_{3}, salmuera, se seca, y se concentra, para
proporcionar éster tert.-butílico del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-[(benzoil)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1-carboxílico
(21).
d) Se procede a agitar una mezcla de éster
tert.-butílico del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-[(bencil)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1-carboxílico
y CF_{3}COOH, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de
tiempo de aproximadamente 5 horas, y a continuación, se concentra,
para proporcionar éster 2,2,2-tricloroetílico del
ácido
{5-[4-(2-cianofenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(bencil)-carbámico
(22).
e) Una mezcla de éster 2,2,2,-tricloroetílico
del ácido
{5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(bencil)-carbámico,
un benzaldehído correspondiente y ácido acético (cat.) en DCM se
agita, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos y, a
continuación se añade NaBH(OAc)_{3}. La mezcla de
reacción, se agita durante el transcurso de toda la noche, y se
concentra, para proporcionar éster
2,2,2-tricloroetílico del ácido
{1-(bencil)-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
(23).
f) Se procede a disolver éster
2,2,2-tricloroetílico del ácido
{1-(bencil)-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
y Zn en MeOH, y el pH, se ajusta a un valor de 5-6,
utilizando ácido acético. La mezcla, se calienta a reflujo, y se
agita, durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 30
minutos. Después de proceder a la eliminación del metanol, el
residuo, se purifica, para proporcionar el producto final, de la
fórmula 1-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de un éster
metílico del ácido
1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico
correspondiente en DCM, enfriada a una temperatura de ºC, se trata
con ácido tricloroisocianúrico y TEMPO, y a continuación, la mezcla
de reacción se agita a una temperatura de ºC, durante un transcurso
de tiempo de aproximadamente 1 hora. La mezcla, se diluye con DCM, y
se lava con NaHCO3, HCl, y salmuera. La capa orgánica, se seca, y se
concentra, para proporcionar el producto éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(25).
b) Se procede a disolver éster metílico del
ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
y una bencilamina correspondiente, en DCM, ácido acético y, a
continuación, se añade NaBH(OAc)_{3}. Después de
proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción, se diluye con DCM,
se lava, se seca y se concentra. El residuo. se purifica, para
proporcionar éster metílico del
1-bencil-4-(bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(26).
c) Se procede a disolver éster metílico del
ácido
1-bencil-4-(bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
y LiOH, en THF/H_{2}O y, a continuación, se agita durante el
transcurso de toda la noche. Después de la eliminación del
disolvente, el residuo, se neutraliza, a un valor pH =
6-7, y a continuación, se extrae con EA. La fase
orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca, y se concentra, para
proporcionar ácido
1-bencil-4-(bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(4).
d) Se procede a agitar la mezcla de ácido
1-bencil-4-(bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico,
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
N-hidroxibenzotriazol, una amina correspondiente de
fórmula NHR_{3}R_{4}, y trietilamina en diclorometano se agita
durante el transcurso de toda la noche, y a continuación, se
concentra. El residuo se purifica, para proporcionar a compuesto de
la fórmula I-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de éster metílico
de ácido
(2S,4S)-1-bencil-4-[metil-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
en THF y metanol, se le añade NaOH en agua, y la mezcla de reacción,
se agita durante el transcurso de toda la noche, y se extrae con EA.
La solución acuosa, se acidifica a un valor pH de
5-6, y se extrae con EA. La fase orgánica, se lava,
se seca, y se concentra, para proporcionar el ácido
1-bencil-4-[metil-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(28).
b) Se procede a agitar una mezcla de ácido
1-bencil-4-[metil-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico,
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
EDC y HOBT en CH_{2}Cl_{2}, durante un transcurso de tiempo de 5
minutos y, a continuación, se añade Et_{3}N y, la mezcla de
reacción, se agita, a la temperatura ambiente, durante un transcurso
de tiempo de aproximadamente 12 horas. Después de la purificación,
se obtiene el éster
2,2,2-tricloro-etílico del ácido
(1-bencil-5-{1-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-carbonil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico
(29).
c) A una mezcla de éster
2,2,2-tricloro-etílico del ácido
(1-bencil-5-{1-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-carbonil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico
y Zn en CH_{2}Cl_{2}, se le añaden 5 gotas de AcOH, y la mezcla,
se agita durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 2 horas.
Después de retirar el Zn en polvo, el producto se purifica, para
proporcionar
2-[4-(1-bencil-4-metilaminopirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(5).
d) A una mezcla de
2-[4-(1-bencil-4-metilaminopirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
y un benzaldehído correspondiente en CH_{2}Cl_{2}, y procediendo
a agitar, a la temperatura ambiente, se le añade
NaBH(OAc)_{3} y NEt_{3}, y a continuación, la
mezcla resultante, se agita durante el transcurso de toda la noche.
Después de la purificación, se obtiene
2-(4-{1-bencil-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo
(I-4).
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{2'}, es
-CH_{2}-fenilo, substituido por
(R^{1})_{n}.
a) A un matraz de fondo redondeado, equipado con
una barra de agitación magnética y un embudo de adición, con
atmósfera de N_{2}, se le añade éster metílico de
N-Boc-L-trans-4-hidroxi-prolina,
PPh_{3} y THF anhidro. La solución, se enfría a una temperatura de
0 grados centígrados y se añade DEAD en THF; seguido por la adición
de MeI. Se deja que la mezcla de reacción se caliente a la
temperatura ambiente, y se procede a agitar, durante un transcurso
de tiempo de aproximadamente 10 horas. El disolvente, se elimina y,
el producto crudo, se purifica, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
1-4-yodo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(31).
b) A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-yodo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
en DMF, se le añade NaN_{3} y, la mezcla resultante, se calienta a
una temperatura de aproximadamente 65 grados centígrados, y se
agita, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla se diluye,
se extrae y se seca. Después de la eliminación del disolvente, el
residuo se purifica, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(8).
c) Se procede a someter a reflujo, una solución
de éster 2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
THF y PPh_{3} y agua, durante un transcurso de tiempo de
aproximadamente 6 horas, y a continuación, se concentra. El residuo,
se disuelve en Et_{2}O y se trata con HCl. La capa acuosa, se
extrae, se lava, se seca, y se concentra, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(32).
d) A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
disuelto en DCM, y enfriado a una temperatura de 0 grados
centígrados, se le añade benzaldehído correspondiente, a
continuación, NaBH(OAc)_{3} y 5 gotas de HOAc. La
mezcla, se calienta a la temperatura ambiente, y se agita, durante
el transcurso de toda la noche. La mezcla se diluye con DCM, se lava
con salmuera, y se seca. Después de la eliminación del disolvente,
se obtiene el éster 2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-(bencilamino)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
crudo (33), y se utiliza para la siguiente etapa, sin ninguna
purificación adicional.
e) A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-(bencilamino)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
DCM, enfriada a una temperatura de 0 grados centígrados, se le añade
TrocCl, seguido de Et_{3}N. La mezcla, se agita durante el
transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y se
concentra. El residuo se purificó, para proporcionar éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(34).
f) A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(2,4-difluoro-bencil)-troc-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
en DCM, enfriada a una temperatura de 0 centígrados, se le añade
TFA. La mezcla, se agita durante un transcurso de tiempo de 30
minutes, se lava y se seca. La capa orgánica, se concentra, para
proporcionar el éster metílico de
4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidina
(35).
g) A una solución de éster metílico de
4-[(2,4-difluoro-bencil)-troc-amino]-pirrolidina
en DCM, enfriada a una temperatura de 0 grados centígrados, se le
añade un benzaldehído correspondiente,
NaBH(OAc)_{3} y 5 gotas de HOAc. La mezcla
resultante, se calienta a la temperatura ambiente y se agita,
durante el transcurso de toda la noche. La solución de reacción, se
lava con salmuera, se seca, y se concentra, para proporcionar el
éster metílico de
1-bencil-4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidina
(36).
h) A una solución de éster metílico de
1-bencil-4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidina
en metanol, se le añade LiOH. La mezcla, se agita durante el
transcurso de toda la noche, se acidifica a un valor pH = 5, y se
extrae con DCM. La fase orgánica, se seca y se concentra, para
proporcionar el ácido
1-bencil-4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidin-carboxílico,
crudo (37).
i) Se procede a agitar una mezcla de ácido
1-bencil-4-[(bencil)-troc-amino]-pirrolidin-carboxílico,
EDCI, HOBT, Et_{3}N y una fenilpiperazina, en DCM, y se agita a la
temperatura ambiente durante el transcurso de toda la noche. La
concentración de la mezcla, proporcionó la
1-bencil-[4-(bencil)-troc-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
cruda (38).
j) A una solución de
{1-bencil-[4-(2,4-difluoro-bencil)-troc-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
en MeOH, se le añade Zn en polvo, y 5 gotas de HOAc, y la mezcla, se
somete a reflujo, durante el transcurso de toda la noche. Se obtiene
el compuesto final de la fórmula I-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de éster metílico
del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
en THF se le añade trifenilfosfina y agua, bajo atmósfera de
N_{2}. La mezcla, se somete a reflujo, bajo régimen de agitación,
durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 6 horas. Después
de la eliminación del disolvente, el residuo, se disuelve en
Et_{2}O, se trata con HCl, y se agita durante un transcurso de
tiempo adicional de otros 5 minutos. La solución, se extrae con
Et_{2}O y, a continuación, la capa acuosa, se neutraliza con
NaHCO_{3}, hasta conseguir un valor pH >10, y se extrae con
DCM. Se procede a eliminar el disolvente y, a continuación, se
disuelve en H_{2}O, se trata con (Boc)_{2}O, y se agita,
durante el transcurso de toda la noche. Se procede, a continuación,
a extraer el producto en EA, el cual se lava con agua y salmuera, se
seca, y se concentra, para proporcionar el producto del epígrafe
consistente en el éster metílico del ácido
1-bencil-4-tert-butoxicarbonilamino-pirrolidin-2-carboxílico
(39).
b) Se procede a disolver éster metílico del
ácido
1-bencil-4-tert.-butoxicarbonilamino-pirrolidin-2-carboxílico
y LiOH, en THF/H_{2}O, y la mezcla resultante, se agita, durante
un transcurso de tiempo de aproximadamente 5 horas, a la temperatura
ambiente. Después de la eliminación del disolvente, el pH, se ajusta
a un valor de 6-7. El sólido, se recolecta, y se
seca, para proporcionar el ácido
1-bencil-4-tert-butoxicarbonilamino-pirrolidin-2-carboxílico
(40).
c) La mezcla de ácido
1-bencil-4-tert-butoxicarbonil-amino-pirrolidin-2-carboxílico,
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
N-hidroxibenzotriazol,
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
y trietilamina in DCM, se agita durante el transcurso de toda la
noche. El producto crudo, se purifica, para proporcionar el éster
tert.-butílico del ácido
{1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}carbámico
(41).
d) Se procede a disolver el éster tert.-butílico
del ácido
{1-Bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}carbámico,
en DCM/CF_{3}COOH, y se agita, durante el transcurso de toda la
noche. Después de la eliminación del disolvente, el residuo, se
trata con NaHCO_{3} y se extrae. La capa orgánica, se seca y se
concentra, para proporcionar
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(6).
e) A una mezcla de
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
y un cloruro de benzoílo correspondiente, en DCM, se le añade
trietilamina y, la mezcla resultante, se agita, durante el
transcurso de toda la noche y a continuación, se concentra. El
residuo, se purifica, para proporcionar el compuesto de la fórmula
1-5.
La formación de sales, se realiza a la
temperatura ambiente, en concordancia con procedimientos que son en
sí mismos conocidos, y los cuales resultan familiares, para aquellas
personas expertas en el arte especializado de la técnica. No
solamente entran en consideración las sales con ácidos inorgánicos,
sino también, las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y
por el estilo, son ejemplos de tales tipos de sales.
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- DCM
- = diclorometano;
- DMF
- = N,N-dimetilformamida;
- HPLC
- = cromatografía líquida de alta resistencia;
- MS
- = espectroscopia de masas;
- THF
- = tetrahidrofurano;
- EA
- = acetato de etilo
- EDC
- = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- TEA
- = trietilamina
- TEMPO
- = 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidin-1-oxilo
- HOBT
- = 1-hidroxibenzotriazol hidratado
- DEAD
- = azodicarboxilato de dietilo
- TrocCl
- = cloruro de 2,2,2-tricloroetoxi carbonilo
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- EDCl
- = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha mencionado anteriormente,
arriba, los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición,
farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades
farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de
la presente invención, son antagonistas de los receptores de la
neuroquinina 3 (NK3). Los compuestos, se investigaron, en
concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a
continuación:
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Se procedió a realizar un experimento de ensayo
o unión del receptor hNK3, utilizando el [^{3}H]SR142801
(Nº de catálogo, TRKI035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol,
Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) y membrana
aislada de células HEK293, que expresan, de una forma transitoria,
el receptor NK3 humano, recombinante. Después de descongelarse, los
homogenatos de membrana, se centrifugaron, a 48,000 X g, durante un
transcurso de 0 minutos, a una temperatura de 4ºC, los gránulos se
volvieron a suspender en un tampón de unión 50 mM
Tris-HCl, 4 mM MnCl_{2}, 1 \muM fosforamidon,
0,1%, a un valor pH 7,4, a una concentración de ensayo final de 5
\mug proteína/pozo. Para los experimentos de inhibición, se
procedió a incubar las membranas, con [^{3}H] SR142801, a una
concentración igual al valor KD del radioligando, y 10
concentraciones del compuesto inhibitorio
(0,0003-10 \muM) (en un volumen total de reacción
de 500 \mul), durante un transcurso de tiempo de 75 minutos, a la
temperatura ambiente (RT). Al final de la incubación, las membranas,
se filtraron en una unidad filtrante del tipo "Unitfilter"
(microplaca blanca de 96 pozos, con filtro CF/C unido, preincubado,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en 0,3% PEI + 0,3% BSA,
Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo
"Filtermate 196 harvester" (Packard BioScience) y se lavaron, 4
veces, con un tampón 50 mM Tris-HCl, pH 7,4,
enfriado con hielo. No se midió ninguna unión no específica, en
presencia de 10 \muM SB222200, para ambos radioligandos. La
radiactividad, en el filtro, se contó (5 minutos), en un contador
de centelleo de microplaca del tipo "Packard
Top-count microplate scintillation counter", con
una corrección de extinción, después de la adición de 45 \mul de
Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland), y
agitando, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las curvas de
inhibición, se ajustaron, según la ecuación de Hill: y =
100/(1+(x/IC50)^{nH}), en donde, nH = factor de
inclinación, utilizando un sistema de software informático
correspondiente al tipo "Excel-fit 4 software"
(Microsoft). Los valores de IC_{50}, se derivaron de la curva de
inhibición y de los valores de la constante de afinidad (Ki),
utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff
Ki = IC_{50}/(1+[L]/KD), en donde, [L], es la concentración de radioligando y, KD, es su disociación constante al receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos, se realizaron por duplicado, y se calculó la media \pm error standard (SEM) de los valores individuales de K_{i}.
Ki = IC_{50}/(1+[L]/KD), en donde, [L], es la concentración de radioligando y, KD, es su disociación constante al receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos, se realizaron por duplicado, y se calculó la media \pm error standard (SEM) de los valores individuales de K_{i}.
Algunos resultados de los compuestos con una
buena afinidad del receptor hNK-3, se muestran en la
tabla 1 que se facilita a continuación.
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Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales
de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse
oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. La administración, no obstante, puede también
efectuarse rectalmente, como por ejemplo, en forma de supositorios,
o parenteralmente, como por ejemplo, en forma de soluciones de
inyección.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales de
adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse
con excipientes orgánicos o inorgánicos, inertes, para la producción
de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina
dura. La lactosa, el almidón de maíz o los derivados de éste, el
talco, el ácido esteárico, o sus sales, etc., pueden utilizarse como
tales tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados, para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación
de soluciones y jarabes son, agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados para las soluciones
de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados para los supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones
farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden también
contener, todavía, otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar dentro de unos
amplios límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los
requerimientos individuales, en cada caso particular. De una forma
general, en el caso de una administración oral,, una dosificación
diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona, de un compuesto
de la fórmula general (I), debería ser apropiada, si bien, no
obstante, el límite superior, mencionado anteriormente, arriba,
puede también ser excedido, en caso necesario.
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Las tabletas de la composición que se facilita a
continuación, se fabrican de la forma usual:
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican cápsulas de la siguiente
composición:
Se procede, en primer lugar, a mezclar la
substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador
y, a continuación, en una máquina trituradora. La mezcla, se
devuelve al mezclador, se procede a añadir el talco a ésta, y se
mezcla minuciosamente. La mezcla, se carga, a máquina, en cápsulas
de gelatina dura.
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Se fabrican supositorios de la siguiente
composición:
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Se procede a fundir la masa de supositorio, en
un recipiente de vidrio o de acero, ésta se mezcla minuciosamente, y
se enfría a una temperatura de 45ºC. A continuación, se procede a
añadir, a ésta, la substancia activa, en forma de un fino polvo, y
se agita, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La
mezcla, se vierte en los moldes de supositorio del tamaño apropiado,
se dejan enfriar y, los supositorios, se retiran, a continuación, de
los moldes, y se envasan individualmente en un papel encerado o en
un folio metálico.
Los ejemplos que se facilitan a continuación,
ilustran la invención, sin limitarla. Todas las temperaturas, se
facilitan en grados Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico de
trans-N-Boc-4-hidroxi-L-prolina
(45 g, 0,183 mol) en piridina (140 ml) y DCM (140 ml), a una
temperatura de 0ºC, se le añadió, mediante procedimiento de goteo,
cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo
(41,9 g, 0,22 mol). Después de la adición, la mezcla, se sometió a
reflujo, durante el transcurso de toda la noche. El disolvente, se
evaporó, y a continuación el residuo, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (140 ml). La fase orgánica, se lavó con agua (150
ml), salmuera (140 mL), y se secó sobre sulfato magnésico. Después
de la eliminación del disolvente, se obtuvo el éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
(92%), como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó en la
siguiente reacción, sin ninguna purificación
adicional.
adicional.
A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(30 g, 75 mmol) de esta forma obtenido, arriba, en DMF seca (150 ml)
se le añadió, NaN_{3} (9,5 g, 146,2 mmol), en una porción, y la
mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de
50ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La mezcla
resultante, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x100
ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre MSO_{4}. Después de la
eliminación del disolvente, se obtuvo el producto deseado, 17,25 g
(85%) consistente en el éster 2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 271,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(10,0 g, 36 mmol) en CF_{3}COOH/CH_{2}Cl_{2}=1:5 (50 ml),
durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, y
a continuación, se concentró, para proporcionar el producto, 6,29 g
(100%), como un aceite de color marrón. A una solución del aceite de
color marrón (6,29,9 g, 37 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió,
benzaldehído (5,87 g, 55,4 mmol), ácido acético (2,75 g, 46,25
mmol) y NaBH(OAc)_{3} (15,68 g, 74 mmol). Después de
proceder a agitar, durante el transcurso de toda la noche, la mezcla
de reacción, se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo, se purificó
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea),
(EtOAc:PE=1:25) para proporcionar el producto del epígrafe, éster
metílico del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico,
6,73 g (70%), como un aceite incoloro.
MS m/e = 261,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(6 g, 23 mmol) en THF (100 ml), bajo atmósfera de N_{2} se le
añadió, trifenilfosfina (12,08 g, 46 mmol) y agua (1,036 mL, 57,56
mmol). La mezcla se sometió a reflujo, mediante agitación durante un
transcurso de tiempo de 6 horas. Después de la eliminación del THF,
el residuo, se disolvió en Et_{2}O tratado con HCl acuoso, 0,15N,
se agitó durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, y se extrajo
con Et_{2}O (2x150 ml). Se procedió, a continuación, a tratar la
solución acuosa, con NaHCO_{3} al 10%, hasta que se consiguió un
valor pH>10, y se extrajo con DCM (2x100 ml). Las fases orgánicas
combinadas, se secaron sobre NaSO_{4} anhidro, y se
concentraron, para proporcionar el producto éster metílico del ácido
4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
4,6 g (85%) como un como un aceite incoloro.
MS m/e = 235,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(2,89 g, 12,33 mmol) y 2,4-difluorobenzaldehído
(1,64 g, 11,52 mmol) en DCM (25 ml), se le añadió MgSO_{4} (8,1
g), AcOH (0,5 ml), y a continuación NaBH_{3}CN (1,09 g, 17,28
mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante el transcurso de
toda la noche, y a continuación, se diluyó con DCM. La solución
orgánica, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. El residuo, se disolvió en agua, se trató con
(Boc)_{2}O (1,09 g, 5 mmol), y a continuación, se agitó
durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se
extrajo con DCM, se secó y se concentró, para proporcionar el
producto consistente en el éster metílico del ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico,
como un sólido de color blanco, en una cantidad de 1,9 g (36%).
MS m/e = 461,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(109 g, 4,13 mmol) en CH_{3}OH (10 ml), se le añadió, LiOH (0,826
g, 20,65 mmol), y la solución, se agitó, durante el transcurso de
toda la noche a la temperatura ambiente. Después de la eliminación
del disolvente, el residuo se disolvió en agua, y se acidificó,
hasta conseguir un valor pH=5, y a continuación, se extrajo con EA.
La fase orgánica, se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (40 mL), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se concentró, para
proporcionar el producto consistente en el ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
en una cantidad de 1,72 g (93%), como un sólido de color blanco.
MS m/e = 447,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida
(50,0 mg, 0,268 mmol),
N-hidroxi-benzotriazol (19,0 mg,
0,134 mmol),
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
(46,7 mg, 0,25 mmol), y trietilamina (0,05 ml) en diclorometano seco
(2 ml) se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la
temperatura ambiente, y a continuación, se trató con ácido
trifluoroacético (1 ml). La mezcla resultante, se agitó, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de
otras 5 horas y se concentró. El residuo se purificó, mediante HPLC
preparativa, en fase inversa, eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua [0,1% aq NH_{3} (25%)], para proporcionar el
compuesto del epígrafe (6,7 mg,9,7%) como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 516,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(2-metoxi-etil)-piperazina,
en lugar de
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (5,7 mg, 8,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 473,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2
carboxílico (60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando
1-isopropil-piperazina, en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (6,2 mg, 9,3%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 457,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (5,7 mg, 7,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 560,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-trifluorometil-fenil)piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (8,2 mg, 11%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 559,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (5,8 mg, 8,1%) como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 559,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol) se convirtió, utilizando la
1-fenil-piperazina, en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (6,3 mg, 9,5%) como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 491,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(4-fluoro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (7,6 mg, 11%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 509,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (5,5 mg, 7,0%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 559,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol) se convirtió, utilizando la
1-(2-cloro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (8,2 mg, 12%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 525,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(2-fluoro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (6,8 mg, 9,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 509,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (6,1 mg, 8,7%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 521,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (3,5 mg, 5,0%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 522,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
4-fenil-piperidina, en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (12,5 mg, 8,3%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 490,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-cloro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (5,6 mg, 7,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 525,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando
1,2-dihidro-1-(metilsulfonil)espiro[3H-indol-3,4'-piperidina],
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (12,4 mg, 15,5%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 594,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (2,6 mg, 3,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 555,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (2,3 mg, 3,1%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 551,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol) se convirtió, utilizando la
1-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (1,4 mg, 1,8%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 559,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3,5-dicloro-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (2,7 mg, 3,6%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 559,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-bromo-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (12,6 mg, 16%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 569,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(4-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (1,7 mg, 2,4%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 521,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(4-etoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (1,7 mg, 2,4%) como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 535,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-p-tolil-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (1,8 mg, 2,6%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 505,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3,4-dimetil-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (9,7 mg, 14%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 519,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo If, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando el
4-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (11,8 mg, 17%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 516,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (12,3 mg, 17,6%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 521,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando la
4-metil-piperidina, en lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el compuesto del epígrafe (12,5 mg, 24%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 428,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando el éster etílico del
ácido piperidin-3-carboxílico, en
lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el producto del epígrafe, consistente en el éster etílico del
ácido
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-3-carboxílico
(9,7 mg, 16% de rendimiento productivo), como un aceite
incoloro.
MS m/e = 486,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 1f, el
ácido
1-bencil-4-[tert.-butoxicarbonil-(2,4-difluoro-bencil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(60,0 mg, 0,134 mmol), se convirtió, utilizando el éster etílico del
ácido piperidin-4-carboxílico, en
lugar del
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en el producto del epígrafe, consistente en el éster etílico del
ácido
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperidin-3-carboxílico
(8,7 mg, 14% de rendimiento productivo), como un aceite
incoloro.
MS m/e = 486,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir una solución de
L-hidroxiprolina (10,0 g, 76,2 mmol) en 80 ml de
Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, mediante procedimiento de goteo, a
una solución de anhídrido de Boc (15,8 g, 72,4 mmol) en 44 ml de
10:1 THF/dioxano, y la mezcla, se agitó, durante el transcurso de
toda la noche. Después de retirar el THF, la mezcla, ésta se lavó
con Et_{2}O, se enfrió a una temperatura de 0 grados, y se
acidificó cuidadosamente, a un valor pH= 2 con HCl 3N. La solución
acuosa, se extrajo con EA y, la capa orgánica, se secó y se
concentró, para proporcionar el éster
1-tert.-butílico del ácido
4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico,
12 g (68%) como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 322,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla de éster
1-tert.-butílico del ácido
4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(3,7 g, 0,016 mol), EDC.HCl (6,14 g, 0,32 mol), HOBT (2,16 g, 0,16
mol),
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
(3 g, 0,16 mmol) y Et3N (4,85 ml) en DCM seco 50 ml), durante el
transcurso de toda la noche. Después de la eliminación del
disolvente, el residuo, se purificó, mediante cromatografía de
columna (EA:PE=1:1) para proporcionar el producto éster
tert.-butílico del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico,
con un rendimiento productivo de 4 g (63%), como un sólido de color
blanco.
MS m/e = 401,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el éster tert.-butílico
del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico,
en 50 ml de DCM/CF_{3}COOH (4:1), y se agitó, durante el
transcurso de toda la noche. La solución, se concentró, para
proporcionar el producto
2-[4-(4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,1 g (100%), como un aceite de color marrón.
MS m/e = 301,1[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el
2-[4-(4-hidroxi-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(2,1 g, 7 mmol), en DCM (20 ml), y a continuación, se añadió
benzaldehído (1,11 g, 10,5 mmol), y NaBH(OAc)_{3}
(2,95 g, 14 mmol). Después de proceder a agitar, durante el
transcurso de toda la noche, la mezcla de reacción, se diluyó con
DCM, se lavó con NaHCO_{3} (de una forma cuidadosa), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó, mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea), para proporcionar
el producto del epígrafe,
2-[4-(1-bencil-4-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo,
como un aceite de color amarillo en 1,8 g (67%).
MS m/e = 391,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir cloruro de oxalilo (0,89 g,
7 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una solución de DCM
anhidro (50 ml) y DMSO (0,72 g, 9,2 mmol) a una temperatura de -78
grados. La mezcla de reacción, se mantuvo en régimen de agitación,
durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, y a continuación, se
añadió una solución de alcohol (1,8 g, 4,6 mmol) en DCM (50 ml),
mediante procedimiento de goteo, para mantener la reacción a una
temperatura por debajo de los -60 grados. Después de haberse
completado el proceso de adición, la mezcla de reacción, se mantuvo
en régimen de agitación, a una temperatura de -78 grados, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas; a continuación, se procedió a
añadir trietilamina, mediante procedimiento de goteo. Después de
haberse completado el proceso de adición, la mezcla, se dejó que se
calentara, a la temperatura ambiente, y se agitó, durante el
transcurso de toda la noche. A continuación, se añadió agua (10 ml)
a la mezcla de reacción, el valor pH se ajustó a un valor de 10, con
NaHCO^{3} saturado, y el producto, se extrajo en DCM. Las fases
orgánicas, se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
K_{2}CO_{3}, y se concentraron, para proporcionar el producto
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo
(1,5 g, 83%), como un sólido de color marrón.
MS m/e = 389,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-41-il]-benzonitrilo
(50 mg, 0,129 mmol) y
3,5-bistrifluorometil-bencilamina
(34,5 mg, 0,141 mmol), en DCM seco (2 ml) y, a continuación, se
añadió ácido acético (0,1 ml) y NaBH(OAc)_{3} (27,3
mg, 0,258 mmol). Después de proceder a agitar durante un transcurso
de tiempo de 3 horas, la mezcla de reacción, se diluyó con DCM, se
lavó con NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo, se purificó, mediante Prep-LCMS, para
proporcionar el compuesto del epígrafe
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,5-bis-trifluoro-metil-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
7,8 mg (9%) como un aceite.
MS m/e = 616,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol) se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometilbencilamina,
en el compuesto del epígrafe (10,9 mg. 12,3%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 630,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
(2,4-difluoro-bencil)-metil-amina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (9,5 mg, 12,7%). como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 530,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol) se convirtió, utilizando la
3,5-dimetoxibencilamina en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (14,3 mg, 18,8%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 540,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2-metoxi-bencilamina en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (6,7 mg, 9,3%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 510,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2-trifluorometil-bencilamina, en
lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (11 mg, 14,2%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 548,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2,3-difluoro-bencilamina en lugar de
la
3,5-bis-trifluoro-metil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (5,1 mg, 7%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 516,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2-cloro-5-trifluorometil-bencilamina.
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (5,5 mg, 6,7%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 582,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2-fluoro-bencilamina, en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (2 mg, 2,8%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 498,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3-cloro-bencilamina, en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (4,3 mg, 5,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 514,3[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
4-trifluorometoxi-bencilamina, en
lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (2,3 mg, 2,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 564,4[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3,5-dicloro-bencilamina, en lugar de
la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (9,5 mg, 12,3%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 548,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol) se convirtió, utilizando la
2-cloro-bencilamina en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (10 mg, 13,8%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 548,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
2-bromo-bencilamina, en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (7,2 mg, 9,1%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 560,3[M+H^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3-cloro-4-fluoro-bencilamina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (4,5 mg, 4,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 532,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3,4-difluoro-bencilamina en lugar de
la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (2,2 mg, 3,0%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 516,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
4-fluoro-bencilamina, en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (4,0 mg, 5,7%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 498,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3,4-dicloro-bencilamina en lugar de
la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (7,1 mg, 9,2%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 548,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la
3-cloro-2-fluoro-bencilamina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (6,6 mg, 6,6%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 532,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 31f,
el
2-[4-(1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-4-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,129 mmol), se convirtió, utilizando la bencilamina, en
lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (1,2 mg, 1,8%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 480,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(2,4-difluoro-bencilamino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(7 g, 18,9 mmol) en DCM seco (100 ml), enfriada a una temperatura
de 0 grados se le añadió TrocCl (6,02 g, 28,4 mmol) y TEA (5,22 ml,
37,8 mmol), mediante procedimiento de goteo. La mezcla se agitó,
durante el transcurso de toda la noche, se lavó con
Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró bajo la acción del vacío. La purificación mediante
cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=3:1), proporcionó el
producto del epígrafe, (8 g, 14,7 mmol), como un aceite de color
amarillo.
MS m/e = 545,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(2,4-difluoro-bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(8 g, 14,7 mmol) en MeOH (50 ml), enfriada a una temperatura de 0
grados, se le añadió, LiOH (2,47 g, 58,8 mmol), y la mezcla, se
agitó, durante el transcurso de toda la noche. Después de la
eliminación de metanol, el residuo, se acidificó con HCl 2 M. La
capa acuosa, se extrajo con EA, y la solución orgánica, se secó y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
(PE:EA=3:1) sobre gel de sílice, para proporcionar el producto del
epígrafe, como un aceite de color amarillo (3,5 g, 6,5 mmol).
MS m/e = 531,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(2,4-difluoro-bencil)-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(3,5 g, 6,6 mmol), HOBt (1,4 g, 10 mmol), y
1-(2-cianofenil)piperazina (1,5 g, 7,9 mmol)
en DCM (50 ml), se le añadió Et_{3}N (1,8 ml, 13,2 mmol) y EDC.HCl
(1,9 g, 10 mmol). La mezcla, se agitó, durante el transcurso de toda
la noche y, a continuación, se lavó con ácido cítrico al 10%,
Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secó y se concentró, para
proporcionar el producto del epígrafe, como un aceite incoloro. (4,5
g, 6,4 mmol).
MS m/e = 700,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar, una mezcla de éster
tert.-butílico del ácido
2-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-4-[(2,4-difluoro-bencil)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-1-carboxílico
(4,5 g, 6,4 mmol) y CF_{3}COOH (3,65 g, 32 mmol), a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, y a
continuación, se concentró, para proporcionar el producto crudo,
como un aceite de color amarillo oscuro (3,5 g, 5,8 mmol).
MS m/e = 600,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla de éster
2,2,2,-tricloroetílico del ácido
{5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
(0,078 g, 0,13 mmol), 2,3-difluorobenzaldehído y
ácido acético (cat.) en DCM (5 ml), durante un transcurso de tiempo
de 20 minutos, y a continuación, se añadió
NaBH(OAc)_{3} (0,041 g, 0,13 mmol), de una forma
cuidadosa. La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de
toda la noche, y se concentró, para proporcionar el producto crudo,
el cual se utilizó, directamente, para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el éster
2,2,2,-tricloroetílico del ácido
{1-(2,3-difluoro-bencil)-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-(2,4-difluoro-bencil)-carbámico
(0,13 mmol) y Zn (0,068 g, 1,04 mmol) en MeOH (5 ml) y, el valor pH,
se ajustó a un valor de 5-6, utilizando ácido
acético. La mezcla, se calentó a reflujo, y se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 30 minutos. Después de la eliminación del
metanol, el residuo. se purificó mediante HPLC, para proporcionar el
producto final (5,5 mg, 0,01 mmol), como un aceite de color
amarillo, con un rendimiento productivo del 8%.
MS m/e = 552,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 51,
utilizando 2-fluorobenzaldehído, en lugar de
2,3-difluoro-benzaldehído, se obtuvo
el
2-{4-[4-(2,4-difluoro-bencil-amino)-1-(2-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]piperazin-1-il}-benzonitrilo,
con porcentaje de rendimiento productivo del 23%, como un aceite de
color amarillo.
MS m/e = 534,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 51,
utilizando 3-clorobenzaldehído, en lugar de
2,3-difluoro-benzaldehído, se obtuvo
el
2-{4-[1-(3-clorobencil)-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
con un rendimiento productivo del 12%, como un aceite de color
amarillo.
MS m/e = 550,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 51,
utilizando 3-fluorobenzaldehído, en lugar de
2,3-difluorobenzaldehído, se obturo el
2-{4-[4-(2,4-difluoro-bencilamino)-1-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
con un rendimiento productivo del 14%, como un aceite de color
amarillo.
MS m/e =534,3[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 51,
utilizando 2-clorobenzaldehído, en lugar de
2,3-difluoro-benzaldehído, se obtuvo
del
2-{4-[1-(2-cloro-bencil)-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
con un rendimiento productivo del 9,8%, como un aceite de color
amarillo.
MS m/e = 550,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster metílico del ácido
1-bencil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico
(12,13 g, 49,5 mmol) en 250 ml de DCM, enfriada a una temperatura de
ºC, se trató con ácido tricloroisocianúrico (11,48 g, 49,5 mmol) y
TEMPO (770 mg, 4,95 mmol) y, a continuación, la mezcla de reacción,
se agitó, a una temperatura de ºC, durante un transcurso de tiempo
de 1 hora. La mezcla, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso, saturado, HCl 1 M, y salmuera. La capa orgánica, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para proporcionar el producto
consistente en el éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico,
11,5 g (96%), como un aceite incoloro.
MS m/e = 234,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(100 mg, 0,428 mmol) y
3,5-bis-trifluorometilbencilamina
(125 mg, 0,514 mmol), en DCM seco (2 ml), y ácido acético (0,1 ml)
y, a continuación, se añadió NaBH(OAc)_{3} (180,6
mg, 0,856 mmol). Después de agitar durante un transcurso de tiempo
de 3 horas, la mezcla de reacción, se diluyó con DCM, se lavó con
NaHCO_{3} (cuidadosamente), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. El residuo, se purificó, mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea), para proporcionar el producto del
epígrafe, consistente en el éster metílico del ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico,
124 mg (63%), como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 461,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver éster metílico del ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(124 mg, 0,269 mmol) y LiOH (53,9 mg, 1,5 mmol), en THF/H2O (4 ml),
y a continuación, se agitó, durante el transcurso de toda la noche.
Después de la eliminación del disolvente, el residuo, se
neutralizó, a un valor pH = 6-7, y a continuación,
se extrajo con EA, dos veces. La fase orgánica, se lavó con agua y
salmuera, se secó, y se concentró, para proporcionar el producto del
epígrafe, consistente en ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico,
65 mg (54,2%), como un sólido de color amarillo.
MS m/e = 447,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar la mezcla de ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(65 mg, 0,146 mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(54,5,0 mg, 0,292 mmol), N-hidroxibenzotriazol (20,7
mg, 0,146 mmol), y
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
(29,67 mg, 0,219 mmol), trietilamina (0,08 ml) en diclorometano seco
(2 ml), durante el transcurso de toda la noche, y a continuación, se
concentró. El residuo, se purificó, mediante HPLC preparativa sobre
fase inversa, procediendo a eluir con un gradiente de
acetonitrilo/agua [0,1% aq NH_{3} (25%)], para proporcionar el
compuesto del epígrafe (10,2 mg, 10,6%) como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 659,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56b y
56d, el éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(100 mg, 0,428 mmol), se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
y utilizando la
1-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar de la
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (11,3 mg, 12,2%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e = 635,5[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56b y
56d, el éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(100 mg, 0,428 mmol), se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metilamina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencil-amina,
y utilizando la
1-m-tolil-piperazina,
en lugar de la
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (12,1 mg, 13,4%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e =619,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56d,
el ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(65 mg, 0,146 mmol) se convirtió, utilizando el éster etílico del
ácido piperazin-1-carboxílico, en
lugar de la
1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (6,8 mg, 7,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e =587,3[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56d,
el ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(65 mg, 0,146 mmol), se convirtió, utilizando la
1-m-tolil-piperazina,
en lugar de la
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (7,5 mg, 8,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e =605,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56d,
el ácido
1-bencil-4-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carboxílico
(65 mg, 0,146 mmol), se convirtió, utilizando la
fenil-piperazin-il-metanona,
en lugar de la
1-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (10,9 mg, 12,1%), como un aceite de
color amarillo
claro.
claro.
MS m/e = 619,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56b y
56d, el éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(100 mg, 0,428 mmol) se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
en el compuesto del epígrafe (9,9 mg, 10,1%), como un aceite de
color amarillo claro.
MS m/e =673,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 56b y
56d, el éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(100 mg, 0,428 mmol), se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metil-amina,
en lugar de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina,
y utilizando la
1-(2-fluoro-fenil)-piperazina,
en lugar de la
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en el compuesto del epígrafe (5,5 mg, 6,0%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e =623,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir
1-cloro-3-clorometil-benceno
(15,2 ml, 120 mmol), a la mezcla de clorhidrato de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico
(14,5 g, 80 mmol) y trietilamina (18,6 g, 180 mmol) en diclorometano
(120 ml). La mezcla de reacción, se sometió a reflujo, durante el
transcurso de toda la noche. Después de enfriarse, se procedió a
añadir hidróxido sódico acuoso 1M y, la mezcla, se extrajo con
diclorometano. El extracto, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se concentró, y se purificó, mediante cromatografías
sobre gel de sílice (hex/EA=5:1 hasta hex/EA=31), para proporcionar
14 g del compuesto del epígrafe, como un aceite amarillo, con un
rendimiento productivo del 65%.
MS m/e= 270,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a añadir cloruro de oxalilo (3,8 g,
30 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una solución de
CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) y DMSO (3,13 g, 40 mmol), a una
temperatura de -78ºC. La mezcla de reacción, se dejó que se
equilibrara, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, después
de cuyo período de tiempo, se procedió a añadir una solución de
alcohol (5,4 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), mediante
procedimiento de goteo, a una tasa apropiada, como para mantener la
reacción a una temperatura por debajo de un nivel de -60ºC. Después
de haberse completado la adición, la mezcla de reacción, se dejó en
régimen de agitación, a una temperatura de -78ºC, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas; a continuación, se procedió a
añadir trietilamina (60 mmol), mediante procedimiento de goteo.
Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción, se
dejó que se calentar a la temperatura ambiente. Se procedió a añadir
H_{2}O (50 ml) a la mezcla de reacción, el valor pH se ajustó a un
valor de 10, con NaHCO_{3} saturado, y el producto, se extrajo con
DCM (3x20 ml). Todas las fases orgánicas, se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3}, y se concentraron,
bajo la acción del vacío, para proporcionar el producto crudo (5,4
g), con un rendimiento productivo del 100%.
MS m/e = 268,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona (0,803 g, 3 mmol),
(2,4-difluoro-bencil)-metil-amina
(0,71 g, 4,5 mmol) y ácido acético (cat.), se disolvió en (20 ml)
y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 20
minutos. Después de enfriarse a una temperatura de 0ºC, se procedió
a añadir NaBH(OAc)_{3} (1,27 g, 6 mmol) y, a
continuación, la mezcla, se calentó a la temperatura ambiente, y se
agitó, durante el transcurso de toda la noche. La solución se lavó
con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó, y se concentró, para
proporcionar el producto crudo, como un aceite de color amarillo
(1,1 g) con un 90% de rendimiento productivo.
MS m/e = 409,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto anterior, de arriba,
(1,2 g, 3 mmol) en THF (2 ml) y agua (10 ml), se le añadió LiOH
(0,63 g, 15 mmol) y, las suspensión resultante, se agitó, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas.
Después de la eliminación del THF, la solución acuosa, se extrajo
dos veces con Et_{2}O (10 mlx2), y a continuación, se acidificó,
hasta conseguir un valor pH = 6-7, mediante HCl 1 M.
El sólido, se recolectó y se lavó con agua para proporcionar el
compuesto del epígrafe (0,7 g), con un rendimiento productivo del
60%.
MS m/e = 395,8[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla del ácido (1
mmol),
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona
(2 mmol), TBTU (1,5 mmol) y DIPEA (3 mmol) en DCM (20 ml), durante
el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente. El
producto deseado, se obtuvo mediante HPLC preparativa, como un
aceite incoloro (73 mg), con un rendimiento productivo del 12%.
MS m/e = 613,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-1-(3-cloro-bencil)-4-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol) se convirtió, utilizando el
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (51 mg), con un rendimiento productivo
del 9%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 565,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-1-(3-cloro-bencil)-4-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (40 mg), con un rendimiento productivo
del 7%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 570,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64a,
el éster metílico del ácido
4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
(10 mmol), se convirtió, utilizando el
1,2-dicloro-4-clorometil-benceno,
en lugar del
1-cloro-3-clorometil-benceno,
en el compuesto del epígrafe (2,14 g), con un rendimiento productivo
del 70%, como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 305,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64b,
el éster metílico del ácido
(2S,4R)-1-(3,4-dicloro-bencil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico
(7 mmol), se convirtió en el compuesto del epígrafe (2,12 g), con un
rendimiento productivo del 100%, como un aceite de color
amarillo.
MS m/e = 303,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64b,
el éster metílico del ácido
(S)-1-(3,4-dicloro-bencil)-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(7 mmol), se convirtió en el compuesto del epígrafe (2,8 g), con un
90% de rendimiento productivo, como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 444,3 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64d,
el éster metílico del ácido
(2S,4S)-1-(3,4-dicloro-bencil)-4-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(6,3 mmol), se convirtió en el compuesto del epígrafe (1,63 g), con
un rendimiento productivo del 60%, como un sólido de color
blanco.
MS m/e = 430,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-1-(3,4-dicloro-bencil)-4-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (38,8 mg), mediante HPLC preparativa,
con un rendimiento productivo del 6%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 647,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64c,
el éster metílico del ácido
(S)-1-(3-cloro-bencil)-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(7 mmol), se convirtió, utilizando la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina,
en lugar de la
(2,4-difluorobencil)-metil-amina,
en el producto del epígrafe, con un rendimiento productivo del 95%,
como un aceite de color amarillo.
MS m/e = 509,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64d,
se obtuvo el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico,
con un rendimiento productivo del 65%, como un sólido de color
blanco.
MS m/e = 495,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
[(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el producto del epígrafe, (71 mg), con un rendimiento productivo
del 10%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 708,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando el
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (73,1 mg), con un rendimiento
productivo del 11%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 665,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol) se convirtió, utilizando la
1-(2-fluoro-fenil)-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (72 mg), con rendimiento productivo del
11%, como un aceite incoloro.
MS m/e=658,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5[dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (53,6 mg), con un rendimiento
productivo del 8%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 670,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
4-m-tolil-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (52,3 mg), con un rendimiento
productivo del 8%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 654,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando el
2-piperazin-1-il-benzonitrilo,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (60 mg), con un rendimiento productivo
del 9%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 665,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 64e,
el ácido
(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(4-cloro-bencil)-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol), se convirtió, utilizando la
1-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina,
en lugar de la
2-ciclohexil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona,
en el compuesto del epígrafe (70,8 mg), con un rendimiento
productivo del 10%, como un aceite incoloro.
MS m/e = 708,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
(2S,4S)-1-bencil-4-[metil-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(6,4 mmol), en 18 ml de THF y 12 ml de metanol, se le añadió una
solución de NaOH (12,8 mmol) en 10 ml agua y, la mezcla de reacción,
se agitó, durante el transcurso de toda la noche. La solución, se
diluyó, con 40 ml de agua, y se extrajo con 20 ml de EA. La capa
acuosa, se separó, y se acidificó con HCl 2N, a un valor pH =
5-6. A continuación, la solución, se extrajo con EA
(3x40 ml). Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera
(20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron, para
proporcionar 2,6 g del compuesto del epígrafe, con un rendimiento
productivo del 91%.
MS m/e= 410,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla de ácido
1-bencil-4-[metil-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(3,4 mmol),
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
(5,1 mmol), EDC (6,8 mmol) y HOBT (6,8 mmol) en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2}, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos y, a
continuación, se añadió 1 ml de Et_{3}N y, la mezcla de reacción,
se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
de 12 h. Después de la purificación, mediante cromatografía sobre
gel de sílice, se obtuvieron 1,85 g del compuesto del epígrafe, con
un rendimiento productivo del 93%, como un aceite de color
amarillo.
MS m/e= 579,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster
2,2,2-tricloroetílico del ácido
(1-bencil-5-{1-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-il]-carbonil}-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico
(2,7 mmol) y Zn (8,3 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añadieron, 5 gotas de AcOH y, la m mezcla, se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas. Después de la eliminación del Zn en
polvo, se procedió a purificar el producto crudo, mediante
cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar 1 g del
compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo, con un
rendimiento productivo del 95%.
MS m/e= 404,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(0,1 mmol) y
3,4-dicloro-benzaldehído (0,15 mmol)
en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, agitada a la temperatura ambiente, se
le añadió, NaBH(OAc)_{3}
(0,15 mmol) y NEt_{3} (0,3 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante, se agitó, durante el transcurso de toda la noche. Después de la purificación, se obtuvo, mediante HPLC preparativa, 2,5 mg de 2-(4-{1-bencil-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo, como un aceite incoloro, con un rendimiento productivo del 4,8%.
(0,15 mmol) y NEt_{3} (0,3 mmol) y, a continuación, la mezcla resultante, se agitó, durante el transcurso de toda la noche. Después de la purificación, se obtuvo, mediante HPLC preparativa, 2,5 mg de 2-(4-{1-bencil-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo, como un aceite incoloro, con un rendimiento productivo del 4,8%.
MS m/e= 562,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 75d,
el
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
se convirtió, utilizando el
3-cloro-4-fluorobenzaldehído,
en lugar del 3,4-diclorobenzaldehído, en el
compuesto del epígrafe.
MS m/e= 546,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 75d,
el
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
se convirtió, utilizando el 2-clorobenzaldehído en
lugar del 3,4-diclorobenzaldehído, en el compuesto
del epígrafe.
MS m/e=528,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 75d,
el
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
se convirtió, utilizando el
3-fluoro-benzaldehído en lugar del
3,4-diclorobenzaldehído, en el compuesto del
epígrafe.
MS m/e=512,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 75d,
el
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
se convirtió, utilizando el
3-(trifluoro-metil)benzaldehído en lugar del
3,4-diclorobenzaldehído, en el compuesto del
epígrafe.
MS m/e= 562,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a agitar una mezcla de
2-[4-(1-bencil-4-metilamino-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-y]-benzonitrilo
(0,1 mmol),
1-bromometil-2-cloro-5-trifluorobenceno
(0,1 mmol) y NaOH (0,2 mmol) en 2 ml de DMF seca, durante el
transcurso de toda la noche y, a continuación, se sometió a
purificación mediante HPLC preparativa en fases inversa, eluyendo
con un gradiente de acetonitrilo/agua (NEt_{3} al 0,05%). Se
obtuvieron 12,2 mg del compuesto del epígrafe, con un rendimiento
productivo del 21,4%, como una materia en polvo de color
amarillo.
MS m/e= 569,4 ([M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
(1 mmol),
(3-bromo-bencil)-metilamina
(1 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió
NaBH(OAc)_{3} (2 mmol) y 5 gotas de AcOH y, la
mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3
horas. La mezcla, se trató NaHCO_{3} acuoso, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x5 ml) y, los extractos combinados, se lavaron
con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentraron, para proporcionar 261,3 mg de producto crudo, con un
rendimiento productivo del 65%.
MS m/e= 403,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1-bencil-4-[(3-bromo-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carboxílico
(0,2 mmol), EDC (0,3 mmol) y HOBT (0,3 mmol) en 3 ml de DMF seca, se
le añadió
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
(0,24 mmol) y NEt_{3} (0,6 mmol) y, la mezcla de reacción se
agitó, durante el transcurso de toda la noche y, a continuación, se
sometió a HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua (Net_{3} al 0,05%). Se obtuvieron
17,5 mg del compuesto del epígrafe, con rendimiento productivo del
15,2%, como un aceite de color marrón.
MS m/e= 574,3 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 81, el
éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico,
se convirtió, utilizando la
(4-fluoro-bencil)-metil-amina,
en lugar de la
(3-bromo-bencil)-metil-amina,
en el producto del epígrafe.
MS m/e= 512,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 81, el
éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico,
se convirtió, utilizando la
(2-bromo-bencil)-metil-amina,
en lugar de la
(3-bromo-bencil)-metil-amina,
en el producto del epígrafe.
MS m/e= 574,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 81, el
éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-pirrolidin-2-carboxílico,
se convirtió, utilizando la
(4-bromo-bencil)-metil-amina,
en lugar de la
(3-bromo-bencil)-metil-amina,
en el producto del epígrafe.
MS m/e= 574,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz con fondo redondeado, equipado con
un barra magnética de agitación y con un embudo de adición bajo
atmósfera de N_{2}, se le añadió, éster metílico de
N-Boc-L-trans-4-hidroxi-prolina
(60 mmol, l equivalente), P(Ph)_{3} (72 mmol, 1,2
equivalentes) y THF anhidro (275 ml). La solución, se enfrió, a una
temperatura de 0 grados centígrados, se le añadió DEAD (1,2
equivalentes) en THF seco, mediante procedimiento de goteo; seguido
de la adición de Met (1,2 equiv). Después de la adición de Met, la
solución, el color de la solución, varió, desde una tonalidad marrón
oscuro a una tonalidad amarillo brillante. Se dejó que, la mezcla de
reacción, se calentara a la temperatura ambiente, y se agitó,
durante un transcurso de tiempo de 10 horas. El disolvente, se
eliminó mediante la acción de presión reducida y, el aceite crudo,
se purificó, mediante cromatografía sobre gel de sílice, para
proporcionar el producto del epígrafe (19,44 g), como un aceite
incoloro, con un rendimiento productivo del 91%.
MS m/e= 356,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-yodo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(20 mmol, 1 equivalente) in DMF, se le añadió, NaN_{3} ( 2,5
equivalentes, 50 mmol) y, la mezcla resultante, se calentó, a una
temperatura de 65 grados centígrados, y se agitó, durante el
transcurso de toda la noche. La mezcla, se diluyó con agua, se
extrajo con AcOEt y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
eliminación del disolvente, el residuo, se purificó, mediante
cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el producto del
epígrafe (4,94 g), como un aceite incoloro, con un rendimiento
productivo del 90%.
MS m/e = 271,5 [M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una solución de éster 2-metílico
del éster 1-tert.-butílico del ácido
4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(838 mg, 2,2 mmol), THF (10 ml) y P(Ph)_{3} (1,15 g,
4,4 mmol) y agua (0,08 ml, 4,4 mmol), se sometió a reflujo, durante
un transcurso de tiempo de 6 horas, y a continuación, se concentró,
bajo la acción de vacío. El residuo, se disolvió en Et_{2}O y se
trató con HCl (0,1N, 20ml). La capa acuosa, se extrajo con
Et_{2}O, se lavó con Na_{2}CO_{3} (10% aq.), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, y se concentró, para proporcionar la amina, como
un aceite incoloro, la cual se utilizó, en la siguiente etapa, sin
ninguna purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(2 mmol, 1 equivalente) disuelto en DCM seco (20 ml), y enfriada a
una temperatura de 0 grados centígrados, se le añadió,
2,4-difluorobenzaldehído (1,05 equivalente) y, a
continuación NaBH (OAc)_{3} (2 equivalentes), y 5 gotas de
HOAc. La mezcla, se calentó a la temperatura ambiente, y se agitó,
durante el transcurso de toda la noche. La mezcla, se diluyó con
DCM, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfate sódico anhidro.
Después de la eliminación del disolvente, el producto crudo, se
utilizó, para la siguiente etapa, sin ninguna purificación
adicional.
MS m/e= 371,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(2 mmol, 1 equivalente) en DCM y enfriada a una temperatura de 0
grados centígrados, se le añadió TrocCl (1,5 equiv), mediante
procedimiento de goteo, y a continuación, Et_{3}N (2
equivalentes). La mezcla se agitó, durante el transcurso de toda la
noche, a la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se
purificó, mediante cromatografía sobre gel de sílice, para
proporcionar el producto (1,0 g), como un aceite incoloro, con un
rendimiento productivo del 92%.
MS m/e= 545,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
2-metílico del éster
1-tert.-butílico del ácido
4-[(2,4-difluoro-bencil)-Troc-amino]-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(1,5 mmol, 1 equivalente) en DCM (10 ml), enfriada a una
temperatura de 0 centígrados, se le añadió, TFA (1,5 equivalentes).
La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos,
se lavó con NaHCO_{3} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La capa
orgánica, se concentró, para proporcionar el producto crudo, como un
aceite, para utilizarse en la siguiente etapa, sin ninguna
purificación adicional.
MS m/e= 445,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éter metílico de
4-[(2,4-difluoro-bencil)-Troc-amino]-pirrolidina
(1,5 mmol, 1 equivalentes) DCM seco (20ml), enfriada a una
temperatura de 0 grados centígrados, se le añadió benzaldehído (1,2
equivalente), NaBH(OAc)_{3} (2 equivalentes) y 5
gotas de HOAc. La mezcla resultante, se calentó a la temperatura
ambiente y se agitó, durante el transcurso de toda la noche. La
solución de reacción, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, y se concentró, para proporcionar el producto crudo,
el cual se utilizó en la etapa siguiente, sin ninguna purificación
adicional.
MS m/e= 535,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
1-bencil-4-[(2,4-difluoro-bencil)-Troc-amino]-pirrolidina
(1,5 mmol, 1 equivalente) in metanol (10 ml), se le añadió, LiOH (5
equivalentes). La mezcla, se agitó, durante el transcurso de toda la
noche, se acidificó a un valor pH = 5, y se extrajo con DCM. La capa
orgánica, se secó, y se concentró, para proporcionar el producto
crudo, el cual se utilizó en el etapa siguiente, sin ninguna
purificación adicional.
MS m/e= 519,2 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a realizar una mezcla de
1-bencil-4-[(2,4-difluoro-bencil)-Troc-amino]-pirrolidina
(1,5 mmol, 1 equiv), EDCI (1,1 equivalentes), HOBt (1,1
equivalentes), Et_{3}N (1,5 equivalentes) y (1,1 equivalentes) y
2-metoxi-fenil-piperazina,
en DCM, la cual se agitó, a la temperatura ambiente, durante el
transcurso de toda la noche. La concentración de la mezcla,
proporcionó el producto crudo, el cual se utilizó en la siguiente
etapa.
MS m/e= 695,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{1-bencil-[4-(2,4-difluoro-bencil)-Troc-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(0,2 mmol, 1 equiv) en MeOH, se le añadió Zn en polvo (2 mmol, 10
equivalentes) y 5 gotas de HOAc y, la mezcla, se sometió a reflujo,
durante el transcurso de toda la noche. Mediante HPLC preparativa,
se obtuvo el producto final (11,9 mg), como una materia en polvo de
color blanco, con un rendimiento productivo del 11%.
MS m/e= 521,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 85,
utilizando la 2-fluorofenilpiperazina, en lugar de
la 2-metoxi-fenilpiperazina, se
obtuvo del compuesto del epígrafe 3,6 mg), como una materia en polvo
de color blanco.
MS m/e = 509,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 85,
utilizando la
3-trifluorometil-fenilpiperazina, en
lugar de la
2-metoxi-fenilpiperazina, se obtuvo
el compuesto del epígrafe (5,0 mg), como una materia en polvo de
color blanco.
MS m/e= 559,5 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 85,
utilizando la
2-ciano-fenilpiperazina, en lugar de
la 2-metoxi-fenilpiperazina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (6,8 mg), como una materia en polvo
de color blanco.
MS m/e = 516,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster metílico del ácido
4-azido-1-bencil-pirrolidin-2-carboxílico
(4,36 g, 16.8 mmol) en THF (30 ml), se le añadió trifenilfosfina
(8,81 g, 33,6 mmol) y agua (0,756 g, 42 mmol), bajo la acción de una
atmósfera inerte. La mezcla, se sometió a reflujo, mediante
agitación, durante un transcurso de tiempo de 6 horas. Después de
la eliminación del THF, el residuo, se disolvió en Et_{2}O, se
trató con HCl acuoso 0,15 N, y se agitó, durante un transcurso de
tiempo de otros 5 minutos adicionales. La solución, se extrajo con
Et_{2}O, dos veces y, a continuación la capa acuosa, se neutralizó
con NaHCO_{3} al 10%, hasta conseguir un valor pH >10, y se
extrajo con DCM. El disolvente, se eliminó, para proporcionar un
aceite de color amarillo, el cual, a continuación, se disolvió en
H_{2}O (20 ml), se trató con (Boc)2O (2,6 g, 12,3 mmol), y
se agitó, durante el transcurso de toda la noche. El producto, se
extrajo con EA, el cual se lavó, con agua y salmuera, se secó, y se
concentró, para proporcionar el producto del epígrafe, consistente
en el éster metílico del
ácido 1-bencil-4-tertbutoxibonilamino-pirrolidin-2-carboxílico 3,15 g (59%), como un aceite de color amarillo.
ácido 1-bencil-4-tertbutoxibonilamino-pirrolidin-2-carboxílico 3,15 g (59%), como un aceite de color amarillo.
MS m/e =335,2 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se procedió disolver el éster metílico del ácido
1-bencil-4-tert.-butoxibonilamino-pirrolidin-2-carboxílico
(3 g, 8,97 mmol) y LiOH (1,8 g, 43,95 mmol) en THF/H_{2}O (40 ml),
y la mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de
5 horas, a la temperatura ambiente. Después de la eliminación del
THF, el pH, se ajustó a un valor de 6-7. El sólido,
se recolectó y se secó, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
consistente en el ácido
1-bencil-4-tert.-butoxibonilamino-pirrolidin-2-carboxílico,
en una cantidad de 2,2 g (78%) como un sólido de color blanco.
MS m/e =321,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de ácido
1-bencil-4-tert.-butoxibonilamino-pirrolidin-2-carboxílico(1,8
g, 5,62 mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(2,15 g, 11,24 mmol), N-hidroxibenzotriazol (0,759
g, 5,62 mmol),
2-piperazin-1-il-benzonitrilo
(1,58 g, 8,43 mmol) y trietilamina (1,7 g, 16,86 mmol) en DCM
seco(10 ml), se agitó, durante el transcurso de toda la
noche. El producto crudo, se purificó, mediante cromatografía de
columna (hexano/AcOEt= 4:1) para proporcionar el producto del
epígrafe, consistente en el éster tert.-butílico del ácido
{1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}carbámico,
en una cantidad de 2 g (74%), como un sólido de color blanco.
MS m/e =490,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a disolver el éster tert.-butílico
del ácido
{1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}carbámico
(2 g, 4 mmol) en 15 ml de DCM/CF_{3}COOH (2:1), y se agitó durante
el transcurso de toda la noche. Después de la eliminación del
disolvente, el residuo, se trató con NaHCO_{3} saturado, y se
extrajo con EA (2x100 ml). La capa orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró, para proporcionar el producto
crudo, consistente en el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
en una cantidad de 1,6 g (100%), como un aceite de color marrón.
MS m/e = 390,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
y cloruro de 2-cloro-benzoílo en DCM
(1 ml), se le añadió trietilamina (0,384 mmol) y, la mezcla
resultante, se agitó, durante el transcurso de toda la noche y, a
continuación, se concentró. El residuo, se purificó, mediante HPLC
preparativa, en fase inversa, eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo/agua [NH_{3} acuoso al 0,1% (25%)], para proporcionar
el compuesto del epígrafe (6,7 mg, 9,9%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 528,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3,5-diclorobenzoílo, en lugar del cloruro de
2-cloro-benzoílo, en el compuesto
del epígrafe (8,3 mg, 11,5%), como un aceite de color amarillo
claro.
MS m/e = 562,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
2,6-diclorobenzoílo, en lugar del
2-cloruro de clorobenzoílo, en el compuesto del
epígrafe (15 mg, 20%), como un aceite de color amarillo claro.
MS m/e = 562,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3,4-diclorobenzoílo, en lugar del cloruro de
2-clorobenzoílo, en el compuesto del epígrafe (13
mg, 18,1%), como un aceite de color amarillo claro.
MS m/e = 562,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3-metoxibenzoílo, en lugar del cloruro de
2-cloro-benzoílo, en el compuesto
del epígrafe (5,5 mg, 8,2%), como un aceite de color amarillo
claro.
MS m/e = 524,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
2-trifluorometil-benzoílo, en lugar
del cloruro de 2-cloro-benzoílo, en
el compuesto del epígrafe (15,5 mg, 21,5%), como un aceite de color
amarillo claro.
MS m/e = 561,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3-metil-benzoílo, en lugar del
cloruro de 2-clorobenzoílo, en el compuesto del
epígrafe (2,6 mg, 4%), como un aceite de color amarillo claro.
MS m/e = 507,6 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3,4,5-trimetoxibenzoílo, en lugar del cloruro de
2-clorobenzoílo, en el compuesto del epígrafe (13,4
mg, 17,9%), como un aceite de color amarillo claro.
MS m/e = 583,7 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-l-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
3-clorobenzoílo, en lugar del cloruro de
2-cloro-benzoílo, en el compuesto
del epígrafe (4,3 mg, 6,4%), como un aceite de color amarillo
claro.
MS m/e = 528,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se ha descrito para el Ejemplo 89e,
el
2-[4-(4-amino-1-bencil-pirrolidin-2-carbonil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
(50,0 mg, 0,128 mmol), se convirtió, utilizando el cloruro de
2-metoxibenzoílo, en lugar del cloruro de
2-cloro-benzoílo, en el compuesto
del epígrafe (5,2 mg, 7,7%), como un aceite de color amarillo
claro.
MS m/e = 524,3 [M+H]^{+}.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1}, es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
sustituido por halógeno, alcoxi C_{1-8}, o alcoxi
C_{1-8} sustituido por halógeno;
R^{2}, es hidrógeno o alquilo
C_{1-8};
R^{3}, R^{4}, forman, conjuntamente con el
átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo
heterocíclico, no aromático, seleccionado de entre
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}, es hidrógeno o halógeno;
R^{6}, es fenilo, insustituido o sustituido
por ciano, halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, CF_{3},
-(CH_{2})_{2}O-alquilo
c_{1-8}, C(O)-alquilo
c_{1-8},
C(CO)O-alquilo
C_{1-8}, ó es piridinilo, insustituido o
sustituido por CF_{3}, ó es
-C(O)-fenilo;
R^{7}, es hidrógeno ó alcoxi
C_{1-8};
R^{8}, es fenilo, alquilo
C_{1-8}, ó
-C(O)O-alquilo
C_{1-8};
R^{9}, es hidrógeno ó
S(O_{2})-alquilo
C_{1-8};
R^{10}, es hidrógeno o cicloalquilo;
X, es -CH_{2}- ó -C(O)-,
p, es 1 ó 2;
n, es 1, 2 ó 3;
o, es 1 ó 2;
o una sal de adición de ácidos, de éstos,
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde, X, es -CH_{2}.
3. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en donde, R^{3}/R^{4}, forman, conjuntamente
con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un anillo de
piperizina, el cual se encuentra sustituido por R^{6}.
4. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 3, en donde, la sustitución R^{6}, es fenilo,
sustituido por ciano.
5. Un compuesto de la fórmula 4, según la
reivindicación 4, en donde, los compuestos, son
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-(4-{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,5-dimetoxi-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-trifluorometil-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(2-cloro-5-trifluorometil-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzoni-
trilo,
trilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il-benzonitrilo,
2-{4-[(2S,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-2-fluoro-bencil-amino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[4-(2,4-difluoro-bencilamino)-1-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
ó
2-{4-[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 3, en donde, la sustitución R^{6}, es fenilo,
sustituido por CF_{3}.
7. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 6, en donde, los compuestos, son
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
{(2S,4S)-1-bencil-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-2-il}-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[(2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-1-(3-cloro-bencil)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfe-
nil)-piperazin-1-il]-metanona, ó
nil)-piperazin-1-il]-metanona, ó
[(2S,4R)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-metano-
na.
na.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 3, en donde, la sustitución R^{6}, es fenilo,
sustituido por halógeno.
9. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 8, en donde, los compuestos, son
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
ó
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 3, en donde, la sustitución R^{6}, es fenilo
insustituido o sustituido por alcoxi C_{1-8}.
\newpage
11. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 10, en donde, los compuestos, son
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona,
ó
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 2, en donde, la sustitución R^{3}/R^{4}, forman,
conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas,
el grupo
3,4-dihidro-1H-isoquinilina,
sustituido por R^{7}.
13. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 12, en donde, el compuesto, es
[(2S,4S)-1-bencil-4-(2,4-difluoro-bencilamino)-pirrolidin-2-il]-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-
metanona.
metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 1, en donde, X, es -C(O)-.
15. Un compuesto de la fórmula I, según la
reivindicación 14, en donde, los compuestos, son
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-cloro-benzamida,
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-3,5-dicloro-benzamida,
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-trifluorometil-benzamida,
ó
N-{(3S,5S)-1-bencil-5-[4-(2-ciano-fenil)-piperazin-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-2-metoxi-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula I-1, I-2,
I-3, I-4 y I-5,
procedimiento éste, el cual comprende
c) escindir un grupo protector, de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, el grupo protector, se
selecciona de entre el grupo consistente en tert.-butoxicarbonilo ó
2,2,2-tricloro-etil-éster del ácido
carbámico, y los otros sustituyentes, son tal y como se han descrito
en la reivindicación 1, ó
bien
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la
fórmula
NHR^{3}R^{4}
\newpage
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente, arriba, o
bien
\newpage
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, los sustituyentes, son
tal y como se han descrito anteriormente,
arriba,
y, en caso deseado, convertir un compuesto de la
fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos, según se reivindican en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
18. Un medicamento, según la reivindicación 18,
para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la
enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el
trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
19. El uso de un medicamento, según se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones
1-15, para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de
Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de
hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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