JP2010529069A - Ｎｋ３アンタゴニストとしてのプロリンアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高い潜在性を有するＮＫ−３受容体アンタゴニストである、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族複素環基を形成し；Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；Ｒ６は、非置換であるか、又はシアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているフェニルであるか、あるいは非置換であるか、又はＣＦ３により置換されているピリジニルであるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；Ｒ７は、水素又は低級アルコキシであり；Ｒ８は、フェニル、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；Ｒ９は、水素又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；Ｒ１０は、水素又はシクロアルキルであり；Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；ｐは、１又は２であり；ｎは、１、２又は３であり；ｏは、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。

Description

本発明は、式Ｉ：
Figure 2010529069
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下：
Figure 2010529069
より選択される非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、非置換であるか、又はシアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているフェニルであるか、あるいは
非置換であるか、又はＣＦ３により置換されているピリジニルであるか、あるいは
−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
Ｒ７は、水素又は低級アルコキシであり；
Ｒ８は、フェニル、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はシクロアルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｐは、１又は２であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｏは、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む全ての立体異性体形態を包含する。
本化合物が、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高い潜在性を有するＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
３つの主要な哺乳類のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３つの異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、その生物活性を発揮する。ＳＰは優先的にＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、ＮＫＢはＮＫ−３受容体に結合する。
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける主な発現により特徴付けられ、中枢モノアミン作動系の調節へのその関与が示されている。これらの特性により、ＮＫ−３受容体は、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害に対する潜在的標的となる。（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Ｅxp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488)。
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的欠陥により特徴付けられる主要な神経精神障害の１つである。この破滅的な疾患は、世界の人口の約１％で発症する。症状は、成人早期から始まり、その後対人的及び社会的な機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、情動鈍麻、抑うつ、無快感、言語能力の貧困さ、記憶及び注意力欠陥、ならびに社会的引きこもり（陰性症状）として現れる。
数十年の間、科学者及び臨床医たちは、統合失調症の薬理学的処置に理想的な薬剤の発見のために努力してきた。しかし、多様な症状による障害の複雑さがこれらの努力の妨げになってきた。統合失調症の診断のための特有の病巣特性がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して現れることがない。したがって、単一の障害として、又は多様な異なる障害として統合失調症を診断することが検討されてきたが、未だに解決されていない。統合失調症のための新たな薬剤の開発における主な困難は、この疾患の原因と性質についての知識が不足していることである。幾つかの神経化学的仮説が、薬理学的研究に基づき、対応する治療の開発を合理化するために提案されてきた：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、適切な多重受容体（multireceptor）親和性プロフィールが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する効能のために必要とされる可能性がある。さらに、統合失調症に対する理想的な薬剤は、統合失調症患者の低い遵守のために１日１回の投与が可能な低投与量が好ましいであろう。
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が文献に載り、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び偏頭痛（ＮＫ１）、ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置についての結果を示した。最も刺激的なデータは、化学療法由来の嘔吐、嘔気及びうつ病のＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた処置、ならびに喘息のＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた処置においてもたらされた。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床データは、２０００年まで文献に載らなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR142,801）は、統合失調症の処置可能性のためにＮＫ３タキキニン受容体について記載された、最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）において報告された。提案された薬物SR142,801は、第II相試験において、行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活性の興奮及び一貫性のない言語などの統合失調症の陽性症状に活性であるが、抑うつ、無快感、社会的隔離又は記憶及び注意力欠陥といった陰性症状の処置に不活性であることが示された。
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症に有用であると記載されている（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その調製、本発明に係る化合物に基づいた医薬及びその製造、ならびに、うつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの疾病の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書で使用される一般的用語についての以下の定義は、当該用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合している基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、i−ブトキシ、２−ブトキシ、t−ブトキシなどを意味する。好ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」と同義であり、酸素原子を介して結合している基を意味する。好ましいハロゲンにより置換されている低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
Ｘが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物が好ましい。この群のうち特に好ましい化合物は、Ｒ３／Ｒ４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペラジン環を形成し、それがＲ６により置換されている化合物である。
好ましいＲ６置換基は、シアノにより置換されているフェニルであり、例えば、以下の化合物：
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１イル｝−ベンゾニトリル、又は
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルである。
さらに好ましいＲ６置換基は、ＣＦ３により置換されているフェニルであり、例えば、以下の化合物：
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
さらに好ましいＲ６置換基は、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、例えば、以下の化合物：
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
さらに好ましいＲ６置換基は、非置換であるか、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルであり、例えば、以下の化合物：
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
好ましいのは、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ３／Ｒ４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンを形成し、それがＲ７により置換されている、さらなる式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである。
さらに好ましい化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である化合物、例えば、以下の化合物：
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−メトキシ−ベンズアミドである。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施しうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に示さない限り、本明細書で先に記載の意味を有する。
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に既知である。反応順序は、スキーム１に示したものに限定されないが、出発物質及びそれらの各々の反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法と同様の方法、本明細書に引用される参考文献もしくは実施例に記載の方法、又は当該分野で既知の方法により調製することができる。
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野で既知の方法、例えば、下記の製法により調製してもよく、その製法は、
ａ）式２：
Figure 2010529069
で示される化合物の保護基を開裂して、式Ｉ−１：
Figure 2010529069
［式中、保護基（ＰＧ）は、tertブトキシカルボニル又はカルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルからなる群より選択され、他の置換基は上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｂ）式３：
Figure 2010529069
で示される化合物を、式：
Figure 2010529069
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
Figure 2010529069
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｃ）式４：
Figure 2010529069
で示される化合物を、式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと反応させて、式Ｉ−３：
Figure 2010529069
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｄ）式５：
Figure 2010529069
で示される化合物を、式：
Figure 2010529069
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−４：
Figure 2010529069
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得るか、又は
ｅ）式６：
Figure 2010529069
で示される化合物を、式：
Figure 2010529069
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−５：
Figure 2010529069
［式中、置換基は上記と同義である］で示される化合物を得て、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
式Ｉの化合物の調製をさらに、スキーム１〜７及び実施例１〜９８に、より詳細に記載する。
Figure 2010529069
ａ）ピリジン及び乾燥ＤＣＭ中のトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（７）の溶液に、０℃で、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを添加する。添加の後、混合物を一晩還流する。溶媒を蒸発させ、次に残渣をＣＨ２Ｃl２に溶解する。溶媒の除去後、粗４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを得て、それを、さらに精製しないで次の反応に使用する。
乾燥ＤＭＦ中の上記のようにして得られた４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＮａＮ３を一度に加え、反応混合物を約５０℃で５時間撹拌する。得られた混合物を精製して、４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（８）を得る。
ｂ）ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃl２中の４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの混合物を、室温で一晩撹拌する。ＤＣＭ中の得られた生成物の溶液に、対応する非置換又はハロゲン置換ベンズアルデヒド、酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。一晩撹拌した後、反応混合物を精製して、対応する生成物４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９）を得る。
ｃ）ＴＨＦ中の４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９）の溶液に、Ｎ２下で、トリフェニルホスフィン及び水を加える。混合物を、撹拌しながら約６時間還流する。ＴＨＦの除去後、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌで処理し、５分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。次に、水溶液をＮａＨＣＯ３で処理し、抽出し、乾燥させ、濃縮して、生成物４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０）を得る。
ｄ）ＤＣＭ中の（１０）及びベンズアルデヒド（非置換であるか又はＲ１により置換されている）の溶液に、ＭｇＳＯ４、ＡｃＯＨ、次にＮａＢＨ３ＣＮを加える。反応混合物を一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈する。有機溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を水に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏで処理し、次に一晩撹拌する。反応混合物を、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸メチルエステル（１１）を得る。
ｅ）ＣＨ３ＯＨ中の１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１）の溶液に、ＬｉＯＨを加え、溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒の除去後、残渣を水に溶解し、ＰＨ＝５になるまで酸性化し、次にＥＡで抽出し、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸（１２）を得る。
ｆ）乾燥ジクロロメタン中の（１２）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル、トリエチルアミンの混合物を、室温で一晩撹拌し、次にトリフルオロ酢酸で処理する。得られた混合物を、室温でさらに５時間撹拌し、濃縮する。残渣を精製して、式Ｉ−１の化合物を得た。
Figure 2010529069
ａ）Ｎａ２ＣＯ３中のＬ−ヒドロキシプロリンの溶液を、ＴＨＦ／ジオキサン中のＢｏｃ無水物の溶液に滴下し、混合物を一晩撹拌する。ＴＨＦの除去後、次に混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、０℃に冷却し、ＨＣｌでＰＨ＝２にまで酸性化する。溶液を抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１４）を得る。
ｂ）ＤＣＭ中の４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル及びＥｔ３Ｎの混合物を、一晩撹拌する。溶媒の除去後、残渣を精製して、生成物２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５）を得る。
ｃ）２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ＤＣＭ／ＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、一晩撹拌する。溶液を濃縮して、２−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（１６）を得る。
ｄ）２−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルをＤＣＭに溶解し、次にベンズアルデヒド（非置換であるか又はＲ５により置換されている）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。一晩攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、精製して、対応する２−［４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４１−イル］−ベンゾニトリル（１７）を得る。
ｅ）塩化オキサリルを、−７８℃で、無水ＤＣＭ及びＤＭＳＯの溶液に滴下する。反応混合物を、約３０分間撹拌し、次にＤＣＭ中のアルコールの溶液を加えて、反応温度を−６０℃より低く保持する。添加を完了し、反応混合物を−７８℃で約２時間攪拌し、次にトリエチルアミンを加える。添加の完了後、混合物を室温に温め、一晩撹拌する。水を反応混合物に加えた後、ＮａＨＣＯ３でｐＨを１０に調整し、生成物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４１−イル］−ベンゾニトリル（３）を得る。
ｆ）２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４１−イル］−ベンゾニトリル及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンをＤＣＭに溶解し、次に酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。約３時間撹拌した後、反応混合物を、希釈し、洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（Ｉ−２）を得る。
Figure 2010529069
ａ）０℃に冷却した、ＤＣＭ中の対応する４−［（ベンジルアミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＴｒｏｃＣｌ及びＴＥＡを加える。混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（１９）を得る。
ｂ）０℃に冷却した、ＭｅＯＨ中の４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＬｉＯＨを加え、混合物を一晩撹拌する。溶媒の除去後、残渣をＨＣｌで酸性化する。水層をＥＡで抽出し、有機溶液を乾燥させ、濃縮し、精製して、４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２０）を得る。
ｃ）ＤＣＭ中の４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル、ＨＯＢｔ、１−（２−シアノフェニル）ピペラジンの溶液に、Ｅｔ３Ｎ及びＥＤＣ．ＨＣｌを加える。混合物を、一晩攪拌し、次にクエン酸、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１）を得る。
ｄ）２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［（ベンジル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びＣＦ３ＣＯＯＨの混合物を、室温で約５時間撹拌し、次に濃縮して、｛５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２２）を得る。
ｅ）ＤＣＭ中の｛５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル、対応するベンズアルデヒド及び酢酸（触媒）の混合物を２０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。反応混合物を一晩攪拌し、濃縮して、｛１−（ベンジル）−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２３）を得る。
ｆ）｛１−（ベンジル）−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル及びＺｎをＭｅＯＨに溶解し、酢酸を用いてＰＨを５〜６に調整する。混合物を加熱還流し、約３０分間攪拌する。メタノールの除去後、残渣を精製して、式Ｉ−２の最終生成物を得る。
Figure 2010529069
ａ）０℃に冷却した、ＤＣＭ中の対応する１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を、トリクロロイソシアヌル酸及びＴＥＭＰＯで処理し、次に反応混合物を０℃で約１時間撹拌する。混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ及びブラインで洗浄する。有機層を、乾燥させ、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５）を得る。
ｂ）１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル及び対応するベンジルアミンをＤＣＭに溶解し、次に酢酸及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加える。約３時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を精製して、１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６）を得る。
ｃ）１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＬｉＯＨをＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、次に一晩攪拌する。溶媒の除去後、残渣をＰＨ＝６〜７に中和し、次にＥＡで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４）を得る。
ｄ）ジクロロメタン中の１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、対応する式ＮＨＲ３Ｒ４のアミン、トリエチルアミンの混合物を一晩攪拌し、次に濃縮する。残渣を精製して、式Ｉ−３の化合物を得る。
Figure 2010529069
ａ）ＴＨＦ及びメタノール中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、水中のＮａＯＨを加え、反応混合物を一晩攪拌し、ＥＡで抽出する。水溶液を、ｐｈ５〜６に酸性化し、ＥＡで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（２８）を得る。
ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２中の１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル、ＥＤＣ及びＨＯＢＴの混合物を５分間撹拌し、次にＥｔ３Ｎを加え、反応混合物を、室温で約１２時間撹拌する。精製後、（１−ベンジル−５−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２９）を得る。
ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−ベンジル−５−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル及びＺｎの混合物に、５滴のＡｃＯＨを加え、混合物を約２時間撹拌する。Ｚｎ粉末の除去後、生成物を精製して、２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５）を得る。
ｄ）ＣＨ２Ｃｌ２中の２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及び対応するベンズアルデヒドの混合物を室温で攪拌し、に、これにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮＥｔ３を加え、次に得られた混合物を一晩攪拌する。精製後、２−（４−｛１−ベンジル−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを得る（Ｉ−４）。
Figure 2010529069
［式中、Ｒ２’は、（Ｒ１）ｎにより置換されている−ＣＨ２−フェニルである］
ａ）磁気攪拌棒及び添加漏斗を備える丸底フラスコに、Ｎ２下で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル、ＰＰｈ３及び無水ＴＨＦを加える。溶液を、摂氏０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＤＥＡＤを加え、続いてＭｅＩを加える。反応混合物を、周囲温度に温まるにまかせ、約１０時間攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物を精製して、４−ヨード−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（３１）を得る。
ｂ）ＤＭＦ中の４−ヨード−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＮａＮ３を加え、得られた混合物を、摂氏約６５℃に加熱し、一晩攪拌する。混合物を希釈し、抽出し、乾燥させる。溶媒の除去後、残渣を精製して、４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチル（８）を得る。
ｃ）４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル、ＴＨＦ及びＰＰｈ３及び水の溶液を約６時間還流し、次に濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌで処理する。水層を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濃縮して、４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（３２）を得る。
ｄ）ＤＣＭに溶解し、摂氏０℃に冷却した、４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、対応するベンズアルデヒド、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及び５滴のＨＯＡｃを加える。混合物を室温に温め、一晩攪拌する。混合物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒の除去後、粗４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（３３）を得て、さらに精製しないで次の工程に使用する。
ｅ）摂氏０℃に冷却した、ＤＣＭ中の４−（ベンジルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＴｒｏｃＣｌ、続いてＥｔ３Ｎを加える。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮する。残渣を精製して、４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（３４）を得た。
ｆ）摂氏０℃に冷却した、ＤＣＭ中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの溶液に、ＴＦＡを加える。混合物を３０分間撹拌し、洗浄し、乾燥させる。有機層を濃縮して、粗４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル（３５）を得る。
ｇ）摂氏０℃に冷却した、ＤＣＭ中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステルの溶液に、対応するベンズアルデヒド、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及び５滴のＨＯＡｃを加える。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌する。反応溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗１−ベンジル−４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル（３６）を得る。
ｈ）メタノール中の１−ベンジル−４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステルの溶液に、ＬｉＯＨを加える。混合物を一晩攪拌し、ＰＨ＝５に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗１−ベンジル−４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンカルボン酸（３７）を得る。
ｉ）ＤＣＭ中の１−ベンジル−４−［（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンカルボン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Ｅｔ３Ｎ及び対応するフェニルピペラジンの混合物を、室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮して、粗１−ベンジル−［４−（ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（３８）を得る。
ｊ）ＭｅＯＨ中の｛１−ベンジル−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの溶液に、Ｚｎ塵及び５滴のＨＯＡｃを加え、混合物を一晩還流する。式Ｉ−１の最終化合物を得る。
Figure 2010529069
ａ）ＴＨＦ中の４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、Ｎ２下で、トリフェニルホスフィン及び水を加える。混合物を、約６時間撹拌しながら還流する。溶媒の除去後、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌで処理し、さらに５分間撹拌する。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、次に水層を、ＰＨ＞１０になるまでＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出する。溶媒を除去し、次にＨ２Ｏに溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏで処理し、一晩攪拌する。次に、生成物をＥＡに抽出し、それを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９）を得る。
ｂ）１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＬｉＯＨをＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、得られた混合物を室温で約５時間撹拌する。溶媒の除去後、ＰＨを６〜７に調整する。固体を回収し、乾燥させて、１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（４０）を得る。
ｃ）ＤＣＭ中の１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル及びトリエチルアミンの混合物を、一晩攪拌する。粗生成物を精製して、｛１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１）を得る。
ｄ）｛１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルをＤＣＭ／ＣＦ３ＣＯＯＨに溶解し、一晩攪拌する。溶媒の除去後、残渣を、ＮａＨＣＯ３で処理し、抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮して、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（６）を得る。
ｅ）ＤＣＭ中の２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル及び対応する塩化ベンゾイルの混合物に、トリエチルアミンを加え、得られた混合物を一晩攪拌し、次に濃縮する。残渣を精製して、式Ｉ−５の化合物を得る。
塩形成は、それ自体既知であり、当業者に慣用の方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような塩の例である。
略語
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジン１−オキシル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＴｒｏｃＣｌ＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物がニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。化合物を以下に示す試験に従って調査した。
実験手順
化合物を以下に示す試験に従って調査した。
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競争結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（Catalog No. TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）を使用して実施し、組換えヒトＮＫ３受容体を一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞から膜を単離した。解凍後、膜ホモジェネートを、４８，０００×ｇで、１０分間、４℃にて、遠心分離し、ペレットを５０mMトリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１mMホスホラミドン、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、タンパク質５mg／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、膜を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１と共に、放射性リガンドのＫＤ値と等しい濃度及び阻害化合物の１０の濃度（０．０００３〜１０μM）で、７５分間室温で（ＲＴ）インキュベートした（総反応容量５００μl）。インキュベーションの終わりに、膜を、Filtermate 196ハーべスター（Packard BioScience）を用い、ユニフィルター（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートした結合ＧＦ／Ｃフィルターを有する９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で４回洗浄した。非特異的結合を、両方の放射性リガンドについて、１０mM SB222200の存在下で測定した。マイクロシンチ（microscint 40）（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μlを加え、１時間振とうした後、クエンチング補正したPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで、フィルター上の放射能を計数した（５分間）。ヒルの式（Hill equation）：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝傾斜因子）に従い、Excel-fit ４ソフトウェア（Microsoft）を使用して、阻害曲線を当てはめた。ＩＣ５０値を、阻害曲線から導き、親和性定数（Ｋｉ）値を、飽和等温線から導かれるCheng-Prussoff方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体でのその解離定数である）を用いて計算した。全ての実験は二重に実施し、個々のＫｉ値の平均値の±標準誤差（SEM）を計算した。
良好なｈＮＫ−３受容体親和性を有する好ましい化合物についての幾つかの結果を、以下の表１に示す。
Figure 2010529069
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤などの賦形剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例１
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ａ） ４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ピリジン（１４０ml）及び乾燥ＤＣＭ（１４０ml）中のtrans−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４５ｇ、０．１８３mol）の溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（４１．９ｇ、０．２２mol）を０℃で滴下した。添加後、混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、次に残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ml）に溶解した。有機相を水（１５０ml）、ブライン（１４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル７３．２ｇ（９２％）を黄色の油状物として得、それを更に精製しないで続く反応で使用した。
乾燥ＤＭＦ（１５０ml）中の上記のこのようにして得た４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（３０ｇ、７５mmol）の溶液に、ＮａＮ３（９．５ｇ、１４６．２mmol）を一度に加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、所望の生成物１７．２７ｇ（８５％）４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５（５０ml）中の４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１０．０ｇ、３６mmol）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮して、生成物６．２９ｇ（１００％）を褐色の油状物として得た。ＤＣＭ（１２ml）中の褐色の油状物（６．２９．９ｇ、３７mmol）の溶液に、ベンズアルデヒド（５．８７ｇ、５５．４mmol）、酢酸（２．７５ｇ、４６．２５mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．６８ｇ、７４mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２５）により精製して、標記生成物４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６．７３ｇ（７０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１００ml）中の４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６ｇ、２３mmol）の溶液に、Ｎ２下、トリフェニルホスフィン（１２．０８ｇ、４６mmol）及び水（１．０３６mL、５７．５６mmol）を加えた。混合物を撹拌しながら６時間還流した。ＴＨＦを除去した後、残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、０．１５N ＨＣｌ水溶液で処理し、５分間撹拌して、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ml）で抽出した。次に、水溶液をＰＨ＞１０になるまで１０％ ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２×１００ml）により抽出した。合わせた有機相を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４．６ｇ（８５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） １−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（２５ml）中の４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８９ｇ、１２．３３mmol）及び２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．６４ｇ、１１．５２mmol）の溶液に、ＭｇＳＯ４（８．１ｇ）、ＡｃＯＨ（０．５ml）を加え、次にＮａＢＨ３ＣＮ（１．０９ｇ、１７．２８mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次にＤＣＭで希釈した。有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣を水に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０９ｇ、５mmol）で処理して、次に一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸メチルエステルを白色の固体１．９ｇ（３６％）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） １−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（１０ml）中の１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０９ｇ、４．１３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．８２６ｇ、２０．６５mmol）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ＰＨ＝５まで酸性化して、次にＥＡで抽出した。有機相を水（２×５０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸 １．７２ｇ（９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ２−｛４−［１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
乾燥ジクロロメタン（２ml）中の１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５０．０mg、０．２６８mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．０mg、０．１３４mmol）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（４６．７mg、０．２５mmol）、トリエチルアミン（０．０５ml）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次にトリフルオロ酢酸（１mL）で処理した。得られた混合物を室温でさらに５時間撹拌し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水［ＮＨ３（２５％）の０．１％水溶液］の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６．７mg、９．７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（５．７mg、８．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−イソプロピル−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（６．２mg、９．３％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（５．７mg、７．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（８．２mg、１１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
１−（４−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−エタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（５．８mg、８．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−フェニル−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（６．３mg、９．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（７．６mg、１１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（５．５mg、７．０％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（８．２mg、１２％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（６．８mg、９．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（６．１mg、８．７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（３．５mg、５．０％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに４−フェニル−ピペリジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１２．５mg、８．３％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（５．６mg、７．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（１，２−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−スピロインドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１，２−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］を使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１２．４mg、１５．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（２．６mg、３．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（２．３mg、３．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１．４mg、１．８％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（２．７mg、３．６％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３−ブロモ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１２．６mg、１６％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１．７mg、２．４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１．７mg、２．４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−ｐ−トリル−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１．８mg、２．６％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（９．７mg、１４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリルを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１１．８mg、１７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１２．３mg、１７．６％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりに４−メチル−ピペリジンを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記化合物（１２．５mg、２４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりにピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９．７mg、収率１６％）に変換して無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｆに記載のように、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルの代わりにピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを使用し、１−ベンジル−４−［tert−ブトキシカルボニル−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（６０．０mg、０．１３４mmol）を標記生成物［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８．７mg、収率１４％）に変換して無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ａ） ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液８０ml中のＬ−ヒドロキシプロリン（１０．０ｇ、７６．２mmol）の溶液を、１０：１ ＴＨＦ／ジオキサン４４ml）中のＢｏｃ−無水物（１５．８ｇ、７２．４mmol）の溶液に滴下し、混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを除去した後、次に混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し、０℃に冷却し、３N ＨＣｌでＰＨ＝２に注意深く酸性化した。水溶液をＥＡで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル１２ｇ（６８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
乾燥ＤＣＭ（５０ml）中の４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（３．７ｇ、０．０１６mol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．１４ｇ、０．３２mol）、ＨＯＢＴ（２．１６ｇ、０．１６mol）、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（３ｇ、０．１６mmol）及びＥｔ３Ｎ（４．８５ml）の混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、生成物２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、４ｇ（６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ＤＣＭ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（４：１）５０mlに溶解し、一晩撹拌した。溶液を濃縮して、生成物２−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル、２．１ｇ（１００％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ２−［４−（１−ベンジル−４−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
２−［４−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（２．１ｇ、７mmol）をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、次にベンズアルデヒド（１．１１ｇ、１０．５mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９５ｇ、１４mmol）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で（慎重に）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物２−［４−（１−ベンジル−４−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを１．８ｇ（６７％）の黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
塩化オキサリル（０．８９ｇ、７mmol）を、無水ＤＣＭ（５０mL）及びＤＭＳＯ（０．７２ｇ、９．２mmol）の溶液に−７８°で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＤＣＭ（５０mL）中のアルコール（１．８ｇ、４．６mmol）の溶液を、反応温度を−６０°未満に保持して滴下した。添加が完了した時点で、反応混合物を−７８°で２時間撹拌した；次にトリエチルアミンを滴下した。添加が完了した後、混合物を室温に温めるにまかせ、一晩撹拌した。水（１０mL）を反応混合物に加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを１０に調整し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮して、生成物２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（１．５ｇ、８３％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０mg、０．１２９mmol）及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（３４．５mg、０．１４１mmol）を乾燥ＤＣＭ（２mL）に溶解し、次に酢酸（０．１mL）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．３mg、０．２５８mmol）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣を、分取−ＬＣＭＳにより精製して、標記生成物２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、７．８mg（９％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（１０．９mg、１２．３％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（９．５mg、１２．７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３，５−ジメトキシ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（１４．３mg、１８．８％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−メトキシ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（６．７mg、９．３％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（１１mg、１４．２％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２，３−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（５．１mg、７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（５．５mg、６．７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（２mg、２．８％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３−クロロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（４．３mg、５．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（２．３mg、２．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３，５−ジクロロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（９．５mg、１２．３％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−クロロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（１０mg、１３．８％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに２−ブロモ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（７．２mg、９．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル。
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（４．５mg、４．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３，４−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（２．２mg、３．０％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（４．０mg、５．７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３，４−ジクロロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（７．１mg、９．２％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（６．６mg、６．６％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
２−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
実施例３１ｆに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−４−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２９mmol）を標記化合物（１．２mg、１．８％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
２−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
ａ） ４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１００ml）中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（７ｇ、１８．９mmol）の溶液に、ＴｒｏｃＣｌ（６．０２ｇ、２８．４mmol）及びＴＥＡ（５．２２ml、３７．８mmol）を滴下した。混合物を一晩撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、標記生成物（８ｇ、１４．７mmol）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル
０℃に冷却したＭｅＯＨ（５０ml）中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（８ｇ、１４．７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．４７ｇ、５８．８mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。メタノールを除去した後、残渣を２M ＨＣｌで酸性化した。水層をＥＡで抽出し、有機溶液を乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、標記生成物を黄色の油状物（３．５ｇ、６．５mmol）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ＤＣＭ（５０ml）中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（３．５ｇ、６．６mmol）、ＨＯＢｔ（１．４ｇ、１０mmol）、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、７．９mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ml、１３．２mmol）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．９ｇ、１０mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に１０％ クエン酸、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物を無色の油状物（４．５ｇ、６．４mmol）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ｛５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
２−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（４．５ｇ、６．４mmol）とＣＦ３ＣＯＯＨ（３．６５ｇ、３２mmol）の混合物を室温で５時間撹拌し、次に濃縮して、粗生成物を暗黄色の油状物（３．５ｇ、５．８mmol）として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ｛１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
ＤＣＭ（５ml）中の｛５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．０７８ｇ、０．１３mmol）、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド及び酢酸（触媒）の混合物を２０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４１ｇ、０．１３mmol）を注意深く加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮して、粗生成物を得、それを次の工程で直接使用した。
ｆ） ２−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
｛１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（０．１３mmol）及びＺｎ（０．０６８ｇ、１．０４mmol）を、ＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、酢酸を使用してＰＨを５〜６に調整した。混合物を加熱還流し、３０分間撹拌した。メタノールを除去した後、残渣をＨＰＬＣにより精製して、最終の生成物（５．５mg、０．０１mmol）を収率８％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例５１に記載のように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用し、２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを、収率２３％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
２−｛４−［１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例５１に記載のように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを使用し、２−｛４−［１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを、収率１２％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例５１に記載のように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用し、２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを、収率１４％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
２−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例５１に記載のように、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用し、２−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルを、収率９．８％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ） １−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃で冷却したＤＣＭ ２５０mL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２．１３ｇ、４９．５mmol）の溶液を、トリクロロイソシアヌル酸（１１．４８ｇ、４９．５mmol）及びＴＥＭＰＯ（７７０mg、４．９５mmol）で処理し、次に反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル １１．５ｇ（９６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４２８mmmol）及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１２５mg、０．５１４mmol）を乾燥ＤＣＭ（２mL）、酢酸（０．１mL）に溶解し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８０．６mg、０．８５６mmol）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄（慎重に）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル１２４mg（６３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） １−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２４mg、０．２６９mmol）及びＬｉＯＨ（５３．９mg、１．５mmol）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４mL）に溶解し、次に一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＰＨ＝６〜７に中和し、次にＥＡにより２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸、６５mg（５４．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６５mg、０．１４６mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５４．５０mg、０．２９２mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．７mg、０．１４６mmol）、及び１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（２９．６７mg、０．２１９mmol）、乾燥ジクロロメタン（２mL）中のトリエチルアミン（０．０８ml）の混合物を一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水［ＮＨ３（２５％）０．１％水溶液］の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０．２mg、１０．６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例５６ｂ及び５６ｄに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用して、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４２８mmol）を標記化合物（１１．３mg、１２．２％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５６ｂ及び５６ｄに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−ｍ−トリル−ピペラジンを１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりに使用して、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４２８mmol）を、標記化合物（１２．１mg、１３．４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例５６ｄに記載のように、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを使用し、１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６５mg、０．１４６mmol）を標記化合物（６．８mg、７．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例５６ｄに記載のように、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりに１−ｍ−トリル−ピペラジンを使用し、１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６５mg、０．１４６mmol）を標記化合物（７．５mg、８．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−メタノン
実施例５６ｄに記載のように、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりにフェニル−ピペラジン−イル−メタノンを使用し、１−ベンジル−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６５mg、０．１４６mmol）を標記化合物（１０．９mg、１２．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例５６ｂ及び５６ｄに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４２８mmol）を標記化合物（９．９mg、１０．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例５６ｂ及び５６ｄに記載のように、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを使用して、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．４２８mmol）を標記化合物（５．５mg、６．０％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
８−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
ａ） （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−クロロ−３−クロロメチル−ベンゼン（１５．２m、１２０mmol）を、ジクロロメタン（１２０ml）中の４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１４．５ｇ、８０mmol）とトリエチルアミン（１８．６ｇ、１８０mmol）の混合物に加えた。反応混合物を一晩還流した。冷却した後、１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１〜ｈｅｘ／ＥＡ＝３１）により精製して、標記生成物１４ｇを収率６５％で黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ＝２７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化オキサリル（３．８ｇ、３０mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）及びＤＭＳＯ（３．１３ｇ、４０mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を１０分間平衡させ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中のアルコール（５．４ｇ、２０mmol）の溶液を、反応温度が−６０℃未満に保持する速度で滴下した。添加が完了した時点で、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した；次にトリエチルアミン（６０mmol）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めるにまかせた。Ｈ２Ｏ（５０mL）を反応混合物に加え、ＰＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１０に調整し、生成物をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。すべての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（５．４ｇ）を収率１００％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ケトン（０．８０３ｇ、３mmol）、（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミン（０．７１ｇ、４．５mmol）及び酢酸（触媒）をＤＣＭ（２０ml）に溶解し、混合物を２０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、６mmol）を注意深く加え、次に混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を収率９０％で黄色の油状物（１．１ｇ）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２ml）及び水（１０ml）中の上記の生成物（１．２ｇ、３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６３ｇ、１５mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、水溶液をＥｔ２Ｏ（１０ml×２）で２回抽出し、次に１M ＨＣｌでＰＨ６〜７に酸性化した。固体を回収し、水で洗浄して、標記生成物（０．７ｇ）を収率６０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ８−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
ＤＣＭ（２０ml）中の酸（１mmol）、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（２mmol）、ＴＢＴＵ（１．５mmol）及びＤＩＰＥＡ（３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。所望の生成物を、分取ＨＰＬＣにより収率１２％で無色の油状物（７３mg）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（５１mg）に変換して収率９％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（４０mg）に変換して収率７％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
２−シクロヘキシル−８−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
ａ） （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例６４ａに記載のように、１−クロロ−３−クロロメチル−ベンゼンの代わりに１，２−ジクロロ−４−クロロメチル−ベンゼンを使用し、４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０mmol）を標記化合物（２．１４ｇ）に変換して収率７０％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例６４ｂに記載のように、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７mmol）を標記化合物（２．１２ｇ）に変換して収率１００％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例６４ｂに記載のように、（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７mmol）を標記化合物（２．８ｇ）に変換して収率９０％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例６４ｄに記載のように、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．３mmol）を標記化合物（１．６３ｇ）に変換して収率６０％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ２−シクロヘキシル−８−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を分取ＨＰＬＣにより標記化合物（３８．８mg）に変換して、収率６％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例６４ｃに記載のように、（２，４−ジフルオロベンジル）−メチル−アミンの代わりに（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７mmol）を標記生成物に変換して収率９５％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例６４ｄに記載のように、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸を、収率６５％で白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用し、［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記生成物（７１mg）に変換して収率１０％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝７０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
２−｛４−［４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（７３．１mg）に変換して収率１１％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（７２mg）に変換して収率１１％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（５３．６mg）に変換して収率８％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに４−ｍ−トリル−ピペラジンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（５２．３mg）に変換して収率８％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリルを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（６０mg）に変換して収率９％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例６４ｅに記載のように、２−シクロヘキシル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの代わりに１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを使用し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（１mmol）を標記化合物（７０．８mg）に変換して収率１０％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝７０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ １８mL及びメタノール１２mL中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．４mmol）の溶液に、水１０mL中のＮａＯＨ（１２．８mmol）の溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液を水４０mLで希釈し、ＥＡ ２０mLで抽出した。水層を分離し、２N ＨＣｌでＰＨ＝５〜６に酸性化した。次に溶液をＥＡ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記生成物２．６ｇを収率９１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （１−ベンジル−５−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中の１−ベンジル−４−［メチル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（３．４mmol）、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（５．１mmol）、ＥＤＣ（６．８mmol）及びＨＯＢＴ（６．８mmol）の混合物を、５分間撹拌し、次にＥｔ３Ｎ １mLを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、標記生成物１．８５ｇを収率９３％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０mL中の（１−ベンジル−５−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸 ２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．７mmol）とＺｎ（８．３mmol）の混合物に、ＡｃＯＨ ５滴を加え、混合物を２時間撹拌した。Ｚｎ粉末を除去した後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物１ｇを収率９５％で黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ２−（４−｛１−ベンジル−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
室温で撹拌したＣＨ２Ｃｌ２ ２mL中の２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（０．１mmol）と３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（０．１５mmol）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５mmol）及びＮＥｔ３（０．３mmol）を加え、次に得られた混合物を一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣを通して精製した後、２−（４−｛１−ベンジル−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル２．５mgを収率４．８％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例７５ｄに記載のように、３，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを標記化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（２−クロロベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例７５ｄに記載のように、３，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを標記化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３−フルオロベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例７５ｄに記載のように、３，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを標記化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
２−（４−｛１−ベンジル−４−［メチル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例７５ｄに記載のように、３，４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用し、２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルを標記化合物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
２−（４−｛１−ベンジル−４−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ ２ml中の２−［４−（１−ベンジル−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（０．１mmol）、１−ブロモメチル−２−クロロ−５−トリフルオロベンゼン（０．１mmol）及びＮａＯＨ（０．２mmol）の混合物を一晩撹拌し、続いてアセトニトリル／水（０．０５％ ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製に付した。標記化合物１２．２mgを収率２１．４％で黄色の粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
２−（４−｛１−ベンジル−４−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
ａ） １−ベンジル−４−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL中の１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１mmol）、（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミン（１mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２mmol）及びＡｃＯＨ ５滴を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５mL）により抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０mL）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物２６１．３mgを収率６５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−（４−｛１−ベンジル−４−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
乾燥ＤＭＦ ３mL中の１−ベンジル−４−［（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（０．２mmol）、ＥＤＣ（０．３mmol）及びＨＯＢＴ（０．３mmol）の撹拌した混合物に、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（０．２４mmol）及びＮＥｔ３（０．６mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、続いてアセトニトリル／水（０．０５％ ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ精製に付した。標記生成物１７．５mgを、収率１５．２％で褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
２−（４−｛１−ベンジル−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例８１に記載のように、（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンの代わりに（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを標記生成物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
２−（４−｛１−ベンジル−４−［（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例８１に記載のように、（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンの代わりに（２−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを標記生成物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
２−（４−｛１−ベンジル−４−［（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例８１に記載のように、（３−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンの代わりに（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンを使用し、１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを標記生成物に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヨード−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、Ｎ２下で添加漏斗にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−trans−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（６０mmol、１当量）、Ｐ（Ｐｈ）３（７２mmol、１．２当量）及び無水ＴＨＦ（２７５ml）を加えた。溶液を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ中のＤＥＡＤ（１．２当量）を滴下した；続いてＭｅＩ（１．２当量）を加えた。ＭｅＩを加えた時点で、溶液が暗褐色から鮮黄色に変化した。反応混合物を周囲温度に温まるにまかせて、１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（１９．４４ｇ）を収率９１％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＤＭＦ中の４−ヨード−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２０mmol、１当量）の溶液に、ＮａＮ３（２．５当量、５０mmol）を加え、得られた混合物を６５℃に加熱して、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（４．９４ｇ）を収率９０％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） （２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（８３８mg、２．２mmol）、ＴＨＦ（１０ml）及びＰ（Ｐｈ）３（１．１５ｇ、４．４mmol）及び水（０．０８ml、４．４mmol）の溶液を６時間還流し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（０．１N、２０ml）で処理した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、アミンを無色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
ｄ） （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２mmol、１当量）を０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（２０ml）に溶解し、その溶液に２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０５当量）を加え、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）及びＨＯＡｃ ５滴を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ＝３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル
０℃に冷却したＤＣＭ中の４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（２mmol、１当量）の溶液に、ＴｒｏｃＣｌ（１．５当量）を滴下し、続いてＥｔ３Ｎ（２当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．０ｇ）を収率９２％で無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル
０℃に冷却したＤＣＭ（１０ml）中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．５mmol、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗生成物を油状物として得、更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ＝４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（２０ml）中の４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル（１．５mmol、１当量）の溶液に、ベンズアルデヒド（１．２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）及びＨＯＡｃ ５滴を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｈ） （２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン
メタノール（１０ml）中の１−ベンジル−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジンメチルエステル（１．５mmol、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（５当量）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＰＨ＝５に酸性化して、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１９．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｉ） ｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ＤＣＭ中の１−ベンジル−４−［（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン（１．５mmol、１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）及び２−メトキシ−フェニルピペラジン（１．１当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、次の工程用の粗生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｊ） ［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ＭｅＯＨ中の｛１−ベンジル−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｔｒｏｃ−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（０．２mmol、１当量）の溶液に、Ｚｎ末（２mmol、１０当量）及びＨＯＡｃ ５滴を加え、混合物を一晩還流した。最終の生成物（１１．９mg）を、分取ＨＰＬＣにより収率１１％で白色の粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例８５に記載のように、２−メトキシ−フェニルピペラジンの代わりに２−フルオロフェニルピペラジンを使用し、標記化合物（３．６mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例８５に記載のように、２−メトキシ−フェニルピペラジンの代わりに３−トリフルオロメチル−フェニルピペラジンを使用し、標記化合物（５．０mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
実施例８５に記載のように、２−メトキシ−フェニルピペラジンの代わりに２−シアノ−フェニルピペラジンを使用し、標記化合物（６．８mg）を白色の粉末として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−クロロ−ベンズアミド
ａ） １−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の４−アジド−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．３６ｇ、１６．８mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８．８１ｇ、３３．６mmol）及び水（０．７５６ｇ、４２mmol）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を撹拌しながら６時間還流した。ＴＨＦを除去した後、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、０．１５N ＨＣｌ水溶液で処理し、さらに５分間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで２回抽出し、次に水層をＰＨ ＞１０になるまで１０％ ＮａＨＣＯ３で中和して、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、黄色の油状物を得、次にそれをＨ２Ｏ（２０mL）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６ｇ、１２．３mmol）で処理して、一晩撹拌した。生成物をＥＡに抽出し、それを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記生成物１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．１５ｇ（５９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸
１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、８．９７mmol）及びＬｉＯＨ（１．８ｇ、４３，９５mmol）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０mL）に溶解、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後、ＰＨを６〜７に調整した。固体を回収し、乾燥させて、標記生成物１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸２．２ｇ（７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） ｛１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＤＣＭ（１０mL）中の１−ベンジル−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（１．８ｇ、５．６２mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（２．１５ｇ、１１．２４mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７５９ｇ、５．６２mmol）、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（１．５８ｇ、８．４３mmol）及びトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８６mmol）の混合物を、一晩撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１）により精製して、標記生成物｛１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル ２ｇ（７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ） ２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
｛１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、４mmol）をＤＣＭ／ＣＦ３ＣＯＯＨ（２：１）１５mLに溶解し、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、 残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理して、ＥＡ（２×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記生成物２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル１．６ｇ（１００％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−クロロ−ベンズアミド
ＤＣＭ（１mL）中の２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリルと２−クロロ−ベンゾイルクロリドの混合物に、トリエチルアミン（０．３８４mmol）を加え、得られた混合物を一晩撹拌して、次に濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水［ＮＨ３（２５％）０．１％水溶液］の勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６．７mg、９．９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（８．３mg、１１．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２，６−ジクロロ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（１５mg、２０％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４−ジクロロ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３，４−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（１３mg、１８．１％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（５．５mg、８．２％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（１５．５mg、２１．５％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−メチル−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３−メチル−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（２．６mg、４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（１３．４mg、１７．９％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３−クロロ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（４．３mg、６．４％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
実施例８９ｅに記載のように、２−クロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに２−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用し、２−［４−（４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（５０．０mg、０．１２８mmol）を標記化合物（５．２mg、７．７％）に変換して明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010529069
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下：
    Figure 2010529069
    より選択される非芳香族複素環基を形成し；
    Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、非置換であるか、又はシアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）２Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルにより置換されているフェニルであるか、あるいは
    非置換であるか、又はＣＦ３により置換されているピリジニルであるか、あるいは
    −Ｃ（Ｏ）−フェニルであり；
    Ｒ７は、水素又は低級アルコキシであり；
    Ｒ８は、フェニル、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであり；
    Ｒ９は、水素又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素又はシクロアルキルであり；
    Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    ｐは、１又は２であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｏは、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  2. Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ３／Ｒ４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピペラジン環を形成し、それがＲ６により置換されている、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ６置換基が、シアノにより置換されているフェニルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、以下：
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−（４−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル、
    ２−｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１イル｝−ベンゾニトリル又は
    ２−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリルである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ６置換基が、ＣＦ３により置換されているフェニルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が、以下：
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−２−イル｝−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン又は
    ［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ６置換基が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  9. 化合物が、以下：
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン又は
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項８に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ６置換基が、非置換であるか、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、請求項３に記載の式Ｉの化合物。
  11. 化合物が、以下：
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項１０に記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ３／Ｒ４が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンを形成し、それがＲ７により置換されている、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  13. 化合物が、
    ［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノンである、請求項１２に記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  15. 化合物が、以下：
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−クロロ−ベンズアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−３，５−ジクロロ−ベンズアミド、
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は
    Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−２−メトキシ−ベンズアミドである、請求項１４に記載の式Ｉの化合物。
  16. 式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）式２：
    Figure 2010529069
    で示される化合物の保護基を開裂して、式Ｉ−１：
    Figure 2010529069
    ［式中、保護基（ＰＧ）は、tertブトキシカルボニル又はカルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルからなる群より選択され、他の置換基は請求項１の定義と同義である］で示される化合物を得るか、又は
    ｂ）式３：
    Figure 2010529069
    で示される化合物を、式：
    Figure 2010529069
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ−２：
    Figure 2010529069
    ［式中、置換基は請求項１の定義と同義である］で示される化合物を得るか、又は
    ｃ）式４：
    Figure 2010529069
    で示される化合物を、式ＮＨＲ３Ｒ４のアミンと反応させて、式Ｉ−３：
    Figure 2010529069
    ［式中、置換基は請求項１の定義と同義である］で示される化合物を得るか、又は
    ｄ）式５：
    Figure 2010529069
    で示される化合物を、式：
    Figure 2010529069
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ−４：
    Figure 2010529069
    ［式中、置換基は請求項１の定義と同義である］で示される化合物を得るか、又は
    ｅ）式６：
    Figure 2010529069
    で示される化合物を、式：
    Figure 2010529069
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ−５：
    Figure 2010529069
    ［式中、置換基は請求項１の定義と同義である］で示される化合物を得て、そして
    所望であれば、式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること
    を含む、方法。
  17. 請求項１６に記載の方法、又は同等な方法により製造される、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  19. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１８に記載の医薬。
  20. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 本明細書に記載の発明。
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