ES2369955T3 - Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptores de nk3. - Google Patents

Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptores de nk3. Download PDF

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Kenichi Kawasaki
Henner Knust
Anja Limberg
Matthias Nettekoven
Hasane Ratni
Claus Riemer
Xihan Wu
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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que Ar es fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo; un resto mono- o bi-heterocíclico de seis a nueve eslabones, en el que X puede ser un átomo de carbono, SO2 u otro heteroátomo elegido entre el grupo formado por N u O; si X es un átomo de carbono, O, SO2 o N sin sustituir, entonces R1 es hidrógeno, hidroxi, ciano, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-8, -NRS( O)2-alquilo C1-8, -C(O)-alquilo C1-8, -NR-C(O)-alquilo C1-8, fenilo, o es un resto heterocíclico elegido entre piperidinil-2-ona; si X es un átomo de N sustituido por R1, entonces R1 es hidrógeno, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-8, fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo, o -C(O)-alquilo C1-8, con la condición de que q sea 2 o 3; R/R' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-8; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, ciano, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, alquilo C1-8 sustituido por halógeno o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo; R3 25 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; n es el número 1 ó 2; en caso de que n sea 2, R1 puede ser el mismo o diferente; o es el número 1 ó 2; en caso de que o sea 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p es el número 1 ó 2; en caso de que p sea 2, R3 puede ser el mismo o diferente; q es el número 1, 2 ó 3; s es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; o a una sal farmacéuticamente activa del mismo, incluyendo todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como a las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.

Description

Pirrolidina-aril-éteres como antagonistas de receptores de NK3
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I:
(R 3) p R4 Ar (R )o H
O (R 1)n
O ()s
I en la que Ar es fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo;
es un resto mono-o bi-heterocíclico de seis a nueve eslabones, en el que X puede ser un átomo de carbono, SO2 u otro heteroátomo elegido entre el grupo formado por N u O;
si X es un átomo de carbono, O, SO2 o N sin sustituir, entonces
R1 es hidrógeno, hidroxi, ciano, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -NR-S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -NR-C(O)-alquilo inferior, fenilo, o es un resto heterocíclico elegido entre piperidinil-2-ona;
si X es un átomo de N sustituido por R1, entonces
R1 es hidrógeno, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo,
o -C(O)-alquilo inferior, con la condición de que q sea 2 o 3; R/R’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido
por halógeno o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo; R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 1 ó 2; en caso de que n sea 2, R1 puede ser el mismo o diferente;
o es el número 1 ó 2; en caso de que o sea 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p es el número 1 ó 2; en caso de que p sea 2, R3 puede ser el mismo o diferente; q es el número 1, 2 ó 3; s eselnúmero0,1,2,3ó4;
o a una sal farmacéuticamente activa del mismo.
La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como a las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
Se ha encontrado que los compuestos presentes tienen un gran potencial como antagonistas de receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las tres taquiquinas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOHterminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de la NK-1, la NKA al receptor de la NK-2 y la NKB al receptor de la NK-3.
El receptor de la NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283, 185-188,
17-10-2011
2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403-414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998).
La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo
5 y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan en la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de habla, déficits de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos).
10 Durante décadas, los científicos y los facultativos clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente,
15 se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas hipótesis neuroquímicas, basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la
20 complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos.
25 En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de la NK1 y NK2, se recogen resultados del tratamiento de la émesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la émesis inducida por la quimioterapia, la náusea y la depresión con antagonistas de receptores de la NK1 y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el
30 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142,801 es activo en
35 los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son la depresión, la anhedonía, el aislamiento social y los déficits de memoria y atención.
40 Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6), 939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2(7), 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts.
45 Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
50 Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
55 Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un resto alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los restos
60 alquilo inferior preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un resto alquilo grupo recién definido, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los restos alquilo inferior sustituido por halógeno preferidos son restos que
65 tienen 1-4 átomos de carbono.
17-10-2011
El término “alcoxi inferior” indica un resto, en el que el resto alquilo tiene el significado recién definido y está unido a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Los restos alcoxi preferidos son restos de 1-4 átomos de carbono.
5 El término “alcoxi inferior sustituido por halógeno” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido para “alquilo inferior sustituido por halógeno” y que está unido a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituido por halógeno preferidos son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “arilo” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, que contiene uno o más anillos fusionados, que tienen 6-14 átomos de carbono, en el que por lo menos un anillo es de tipo aromático, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Es preferido el grupo fenilo.
15 El término “heteroarilo de cinco o seis eslabones” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre N, O y S, por ejemplo quinoxalinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el piridilo, pirimidinilo o imidazolilo.
La expresión “grupo heterocíclico de seis eslabones, en que X puede ser un átomo de carbono u otro heteroátomo elegido entre el grupo formado por N, O y S” significa los grupos siguientes: piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo o hexahidro-pirrolo[1.2-a]pirazin-6ona.
25 El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Son preferidos los siguientes grupos de compuestos de la fórmula I:
-
un compuesto de la fórmula I, en la que (R3)p es 3,4-di-cloro.
-
un compuesto de la fórmula I, en la que
1
1
N NR N NR
es o 35 y Ar es fenilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}etanona (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-1-il)-metanona
45 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-dicloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-p-toliloxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona 4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
55 4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona o 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-etanona.
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45 -Un compuesto de la fórmula I, en la que
1
1
N NR N NR
es o y Ar es piridilo, por ejemplo:
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-((R)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3SR,4RS)-3-(5-cloro-piridin-2-iloximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin1-il)-metanona.
-
Un compuesto de la fórmula I, en la que
1
1
N NR N NR
es o y Ar es pirimidinilo, por ejemplo: {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona o [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona.
-
Un compuesto de la fórmula I, en la que
(R )n
N
es y Ar es fenilo, por ejemplo:
N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]-Nmetil-metanosulfonamida N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]acetamida N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-piperidin-4-il)acetamida N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-N-metilacetamida o 1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)etanona. -Un compuesto de la fórmula I, en la que
(R )n
N N O
es o y Ar es piridilo, por ejemplo:
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1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-ciano-piperidin-1-il)-acetil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-piperidina-1-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo. -Un compuesto de la fórmula I, en la que
H
O N O
NN N O
H
es ,
o y Ar es piridilo, por ejemplo
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)metanona 2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-6-ona 1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5il)-etanona o {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de fórmula
(R 3) (R 2)o
s
I-1
en la que
Ar es fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo;
es un resto heterocíclico de seis o siete eslabones,
en el que X puede ser un átomo de carbono, SO2 u otro heteroátomo elegido entre el grupo formado por N y O;
si X es un átomo de carbono, O, SO2 o N sin sustituir, entonces
R1 es hidrógeno, hidroxi, ciano, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -NR-S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -NR-C(O)-alquilo inferior, o es un resto heterocíclico elegido entre piperidinil-2-ona;
si X es un átomo de N, sustituido por R1, entonces
R1 es hidrógeno, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo, -C(O)-alquilo inferior, con la condición de que q sea el número 2, 3 ó 4
R/R’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ciano, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo,
R3 es hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno o alquilo inferior;
n es el número 1 ó 2; en caso de que n sea 2, R1 puede ser el mismo o diferente;
o es el número 1 ó 2; en caso de que o sea 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p es el número 1 ó 2; en caso de que p sea 2, R3 puede ser el mismo o diferente; q es el número 1, 2 ó 3; s eselnúmero0,1,2,3ó4;
o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
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La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros e enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de sín
5 tesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los siguientes esquemas de 1 a 4. Los expertos ya conocen las técnicas requeridas para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados para la descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
10 Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos que se describen a continuación, descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en síntesis orgánica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales. El orden de las reacciones no se limita a la descrita en los esquemas 1-4, sino que, en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos que
15 pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias de la descripción o de los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en:
20 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
VII con un compuesto de la fórmula HO-Ar-(R2)o 25 para formar un compuesto de la fórmula
I-C en la que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
30 XII-B con un compuesto de fórmula
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para obtener un compuesto de la fórmula
I-B, 5 en la que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
XII-A con un compuesto de fórmula
(R
10 para formar un compuesto de la fórmula
I-A, en la que los símbolos tienen los significados definidos anteriormente, o
15 d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
H
XV-B
con un compuesto de fórmula
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para formar un compuesto de la fórmula
I-B en la que X1 es halógeno, y los demás símbolos tienen los significados definidos anteriormente, e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (R 3)p
Ar (R 2)o
H
O N
()
O
Br
XVI-B
con un compuesto de fórmula
10 para formar un compuesto de la fórmula
(R )p
(R )oH O
(R )
()n O
I-D en la que los símbolo tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
15 El proceso se describe con mayor detalle en los esquemas de 1 a 4 y en ejemplos 1 – 73.
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Esquema 1 Obtención de derivados de la fórmula I-C, en la que R4 es hidrógeno
3 (R )3
(R )(R )p SiMe
3 TFA 10% O
O
CH2Cl2, RT OEt
OEt N Bn +
OEt ON N
VIV
O Bn H
II III
(R 1)(R 3) (R 3) OEt OH
1
(R )n (R )n
O O
()s ()s VII VI
(R )
Ar (R 2)o OH-Ar-(R2)O
o 1
(R )n
O ( )s
I-C
5 X1 es halógeno y los demás símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Las pirrolidinas 3,4-disustituidas IV se obtienen mediante una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los derivados de fenil-acrilato de etilo (E)-3-sustituidos II y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un 10 ácido, por ejemplo el TFA. La N-desbencilación selectiva se realiza seguidamente aplicando diversos procedimientos ya conocidos, que son compatibles con los modelos de sustitución del anillo aromático, obteniéndose el compuesto
V. Por condensación con un cloruro de ácido, ácido carboxílico o cloruro de carbamoílo apropiados aplicando métodos conocidos se obtiene el compuesto VI. Por reducción del resto éster en condiciones estándar, por ejemplo LiBH4 se obtiene el alcohol VII. Por una reacción estándar de Mitsunobu por ejemplo con un fenol, piridin-ol o
15 pirimidin-ol se obtiene el aril-éter I-C.
Esquema 2 Obtención de derivados de la fórmula I-A y I-B, en las que R4 es metilo:
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3 (R )p
(R )
SiMe3TFA O p O
(R )
H H
N Bn CH2Cl2
+
O
N N
X
O VI II Bn I H
)
(R )oH O
1 )n
O ()
s I-B
(R )
(R ) 2
(R )oH O
1 )n
( )s XII-A O
( )s
I-A
X1 es halógeno y los demás símbolos tienen los significados definidos anteriormente.
Las pirrolidinas 3,4-disustituidas IX se obtienen mediante una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre el
5 derivado (E)-4-fenil-but-3-en-2-ona sustituido VIII y la azometina-ilida generada “in situ” a partir de la N-(metoximetil)N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo el TFA. Entonces se efectúa una N-desbencilación selectiva aplicando diversos procedimientos conocidos, que sean compatibles con los modelos de sustitución del anillo aromático, para obtener el compuesto X. Por condensación con un cloruro de ácido, ácido carboxílico o cloruro de carbamoílo adecuados aplicando métodos
10 conocidos se obtiene el compuesto XI. Por reducción del resto acetilo aplicando condiciones estándar, por ejemplo LiBH4 se obtienen los dos diasteroisómeros XII-A y XII-B, que posteriormente se separan por cromatografía de columna. Cada uno de los diastereoisómeros se convierte entonces por separado en los derivados finales I-A y I-B mediante una reacción estándar de Mitsunobu, por ejemplo con un fenol, piridin-ol o pirimidin-ol.
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Esquema 3
Obtención de derivados de la fórmula I-A y I-B en las que R4 es metilo:
3 (R 3 ) 3
3 (R ) p )p 3
3 3
(R )(R )p
p (R )p (R )p
Ar Ar H HH
OH-Ar-(R3)p O O O
H
1 )n 3,N N
OH
PPh (R 3)p N
H
DBAD Bn
XIV-A XV-A O ()
Bn XIII-A s
O H
+ N Bn 3IX 3 (R ) (R 3)p (R 3)
(R )p p
3 p3
(R 3)(R )(R )
Ar p Ar p p
H H
H H
OH OOO
OH-Ar-(R3)p
(R )n
N NN
HPPh
3,
Bn Bn
XV-B O ()
DBAD s
XIV-B
XIII-B I-B
5 Como alternativa, la reducción del resto acetilo de IX puede efectuarse por ejemplo con LiAlH4, y da lugar a los dos diastereoisómeros XIII-A y XIII-B, que se separan por cromatografía de columna. Se someten ambos a una reacción de Mitsunobu por ejemplo con un fenol, piridin-ol o pirimidin-ol para obtener los derivados aril-éter XIV-A y XIV-B. Por N-desbencilación selectiva aplicando varios procedimientos conocidos que sean compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos se obtienen los compuestos XV-A y XV-B, respectivamente. Por condensación
10 con un cloruro de ácido, un ácido carboxílico o un cloruro de carbamoílo adecuados aplicando métodos ya conocidos se obtiene los compuestos I-A y I-B, respectivamente.
Esquema 4 Obtención de derivados de la fórmula I-D, en la que R4 es metilo
3 (R )
(R ) p
(R 3)p p
(R )o (R )
22n
(R )o
(R )o
Ar
HH
O
O
H
O
()s O
Cl
(R )n
N H
()
() OO
Br
XV-B XVI-B I-D
15 Como alternativa, los derivados XV-B podrían reaccionar con cloruro de bromo-acetilo para obtener el compuesto XVI-B. La reacción de sustitución nucleófila con aminas primarias o secundarias permite obtener los derivados de la fórmula general I-D.
20 Abreviaturas CH2Cl2 = diclorometano; DMAP = dimetilaminopiridina; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol hidratado;
25 EDC = clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo; H = hexano; RT = t.amb. = temperatura ambiente;
30 PPh3 = trifenilfosfina; DBAD = azodicarboxilato de di-tert-butilo
Procedimiento general I Formación de amida (pirrolidina V, X o XV y ácido carboxílico) 12
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A una solución agitada de un derivado ácido carboxílico (producto comercial o compuesto conocido por la bibliografía técnica) (1 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añaden (1,3 mmoles) de EDC, (1,3 mmoles) de HOBt y Et3N (1,3 mmoles). Después de una hora a t.amb. se añade un compuesto intermedio pirrolidina de la fórmula general (XII). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. por cromatografía flash o HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general II Condensación de un compuesto de la fórmula V, X o XV con un cloruro de ácido o un cloruro de carbamoílo Se trata una solución de la pirrolidina (1 mmol) de la fórmula (V, X, XV) en CH2Cl2 (10 ml) con Et3N (1,2 mmoles) y un cloruro de ácido o un cloruro de carbamoílo (1,2 mmoles) y se agita a t.amb. durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general III Reacción de Mitsunobu Se suspende la PPh3 fijada sobre resina (2,2 mmoles) en THF (50 ml). Después se le añaden el DBAD (1,6 mmoles) y el fenol, piridin-ol o pirimidin-ol (1,5 mmoles). Pasados 5 min a t.amb., se añade el alcohol de la fórmula VII, XII o XIII y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra con vacío. Se disuelve el material en bruto en EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaOH (1M) y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía de columna o HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Procedimiento general IV Reacción de sustitución nucleófila: condensación de XVI-B con una amina primario o secundaria (NR4R5) A una solución agitada del compuesto intermedio bromuro XVI-B (1 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añaden a t.amb. la amina de la fórmula NR4R5 (3 mmoles) y Et3N (4 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche. Se lava la mezcla reaccionante con H2O y se seca la fase orgánica con Na2SO4. Por cromatografía de columna o HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Se efectúa la formación de sal a temperatura ambiente con arreglo a métodos de por sí conocidos y que son familiares a los expertos en síntesis orgánica. Se toman en consideración no solo las sales de ácidos inorgánicos, sino también las sales de ácidos orgánicos. Son ejemplos de dichas sales los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los nitratos, los citratos, los acetatos, los maleatos, los succinatos, los metano-sulfonatos, los ptoluenosulfonatos y similares.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3). Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación.
Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación.
Ensayo de fijación en competición de [H3]SR142801 El ensayo de fijación del receptor de la hNK3 se efectúa utilizando [H3]SR142801 (nº de catálogo: TRK1035, actividad específica: 74,0 Ci/mmoles, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293 que expresan de modo transitorio al receptor de la NK3 recombinante humana. Después de la descongelación se centrifugan los homogeneizados de membrana a 48.000 x g a 4ºC durante 10 min, se suspenden de nuevo los culotes en 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 µM fosforamidona, tampón de fijación 0,1 % BSA de pH 7,4 hasta una concentración final de ensayo de 5 µg proteína/hoyo. Para los ensayos de inhibición se incuban las membranas con [H3]SR142801 en una concentración igual al valor KD de radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0,0003-10 µM) (en un volumen total de reacción de 500 µl) a temperatura ambiente (RT) durante 75 min. Al final de la incubación se filtran las membranas A través de un Uni-filtro (microplaca blanca de 96 hoyos con filtro GF/C fijado, preincubada durante 1 h en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un lecho filtrante tipo Filtermate 196 harvester (Packard BioScience) y se lava 4 times con tampón 50 mM Tris-HCl, de pH 7,4, enfriado con hielo. Se mide la fijación no específica en presencia de 10 µM SB222200 para los dos radioligandos. Se mide la radiactividad del filtro (5 min) en un contador de centelleo del tipo Packard Top-count microplate scintillation counter con corrección de atenuación después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 h. Se ajustan las curvas de inhibición con arreglo a la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente, empleando un programa informático Excel-fit 4 (Microsoft). Los valores IC50 se derivan de la curva de inhibición y los valores de la constante de afinidad (Ki) se calculan empleando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki = IC50/(1+[L]/KD), en la que [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los ensayos se realizan por duplicado y se calcula el error estándar medio ± (SEM) de los valores Ki individuales.
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En la siguiente tabla 1 se recogen algunos resultados de la afinidad de los compuestos preferidos con el receptor de la hNK-3.
Tabla 1
Ejemplo nº
KiNK3 h (µM) Ejemplo nº Ki NK3 h (µM)
16
0,0288 52 0,0425
17
0,0468 53 0,0068
18
0,0779 54 0,002
20
0,0595 55 0,02
24
0,0589 56 0,0026
25
0,0597 57 0,0647
27
0,0096 59 0,0126
30
0,0796 61 0,039
31
0,0589 62 0,024
33
0,0756 63 0,012
34
0,0401 64 0,019
36
0,0211 65 0,02
39
0,0029 66 0,011
41
0,049 67 0,053
42
0,0699 68 0,027
45
0,0954 69 0,0056
46
0,0497 70 0,086
48
0,068 71 0,0087
51
0,0237 73 0,093
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por
10 vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda. Pueden utilizarse como excipientes la lactosa, el almidón
15 de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales, etc., p.ej. para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
20 Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, p.ej. el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son, p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, 25 los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para los supositorios son, p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etc.
30 Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es natural, deberá ajustarse en función de los requisitos
35 individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria entre 10 y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si se fuera necesario.
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Ejemplo A Pueden fabricarse del modo usual tabletas de la composición siguiente: sustancia activa
mg / tableta 5
5
lactosa 45
almidón de maíz
15
celulosa microcristalina
34
10
estearato magnésico peso de la tableta: 1 100
Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: sustancia activa
mg / cápsula 10
15
lactosa 155
almidón de maíz
30
talco
5
peso envasado en una cápsula:
200
20 En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se traslada de nuevo la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
25 Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg / sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285 total: 1300
30 Se funda la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en lámina metálica.
35 Descripción de compuestos intermedios pirrolidina de las fórmulas VII, XII-A, XII-B, XV-B, XVI-B Compuestos intermedios pirrolidina de la fórmula VII
Pirrolidina VII-1 40 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
a) (3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo Se añade a 0ºC por goteo, durante un período de 30 minutos, una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (2,46 g, 10,4 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) a una solución agitada de (E)-3-(3,4-dicloro-fenil)
45 acrilato de etilo (2,40 g, 10,4 mmoles) y ácido trifluoracético (0,08 ml, 1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H 1:4), obteniéndose 2,48 g (66%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 379,3 (M+H+).
50 b) (3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo A una solución de (3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo (2,50 g, 6,61 mmoles) en CH3CN (55 ml) se le añaden 1,34 ml (9,91 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo en AcOH (25 ml) antes de añadir en porciones un total de 1,20 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb. se filtra la mezcla
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reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y después se extrae el residuo con EtOAc/solución acuosa de NaHCO3 (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se someten a cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 1,85 g (97%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 288,1 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo Aplicando el procedimiento general II, la condensación entre el (3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-carboxilato de etilo (1,89 g, 6,55 mmoles) y el cloruro de 4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonilo (1,63 g, 7,2 mmoles) permite obtener el producto epigrafiado (2,40 g, 77%) en forma de aceite incoloro después de la purificación por cromatografía flash (SiO2, EtOAc). EM-ES m/e = 478,1 (M+H+).
Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonilo: A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (1,81 g, 6,09 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) se le añade a 0°C durante 30 minutos una solución de 1-metanosulfonil-piperazina (2,0 g, 12,2 mmoles) y piridina (1,08 ml, 13,4 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por purificación mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc) se obtienen 2,20 g (79%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
d) [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona A una solución agitada del (3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidina-3carboxilato de etilo (2,39 g, 5,00 mmoles) en MeOH (80 ml) se le añade a t.amb. el LiBH4 (434 mg, 19,9 mmoles). Pasadas 2 horas se efectúa la adición de una segunda porción de LiBH4 (1,30 g, 59,7 mmoles) y se continúa la agitación durante 2 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre H2O, se extrae con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Por cromatografía flash (SiO2; EtOAc, después EtOAc/MeOH = 9:1) se obtiene el producto epigrafiado, 1,76 g (81%) en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 436,1 (M+H+).
Compuestos intermedios pirrolidina de la fórmula XII Pirrolidina XII-A-1 y XII-B-1
[(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1) y
[(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1)
Cl Cl Cl Cl
HH
OH OH N
N
XII-A-1 XII-B-1
NO NO O
O
N N
SS OO a) 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-1)
Se añade por goteo a 0ºC durante un período de 30 minutos una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (32,78 g, 0,138 moles) en CH2Cl2 (50 ml) a una solución agitada de (E)-4-(3,4-dicloro-fenil)but-3-en-2-ona (19,80 g, 0,092 moles) y ácido trifluoracético (1,05 ml, 0,009 moles) en CH2Cl2 (100 ml). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y por purificación mediante cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 98:2) se obtienen 28,3 g (88 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM-ES m/e = 348,2 (M+H+).
b) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (X-1) A una solución de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (4,00 g, 9,20 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 2,48 ml (18,40 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 3 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el residuo en AcOH (30 ml) antes de añadir en porciones un total de 1,5 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/una solución acuosa de NaHCO3 (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 9:1 a 8:2) se obtienen 1,50 g (63 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 258,0 (M+H+).
c) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etanona (XI-1)
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Aplicando el procedimiento general II, por la condensación de la 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etanona (1,88 g, 7,28 mmoles) con cloruro de 4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonilo (1,98 g, 8,74 mmoles) se obtiene el producto epigrafiado (2,40 g, 74 %) en forma de aceite incoloro después de la purificación por cromatografía flash (SiO2, EtOAc).
d) [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1) y (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona (XII-B-1) A una solución agitada de 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]etanona (XI-1)(2,00 g, 4,46 mmoles) en MeOH (40 ml) se le añade a -78°C el LiBH4 (0,13 g, 4,68 mmoles). Se deja subir la temperatura lentamente a t.amb. (durante 1 hora) y a la mezcla reaccionante se le añade H2O. Se extrae el producto con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2), obteniéndose 0,31 g (16%) de la [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1) en forma de sólido blanco: EM-ES m/e = 450,1 (M+H+) y 1,02 g (51 %) de la [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1) en forma de sólido blanco: EM-ES m/e = 450,1 (M+H+).
Compuestos intermedios pirrolidina de la fórmula XV Pirrolidina XV-B-1 (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina
CF
Cl
XV-B-1
a) (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XIII-A-1) y (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-3-il]-etanol (XIII-B-1)
A una solución de 1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanona (IX-1) (14,90 g, 0,043 moles) en THF (300 ml) se le añade en porciones a 0°C el LiAlH4 (2,05 g, 0,051 moles). Se continúa la agitación durante una hora y a la mezcla reaccionante se le añade cuidadosamente una solución acuosa de NH4Cl, se concentra con vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose el (SR)-1[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XIII-B-1) 4,69 g (31%) en forma de sólido blanco: EM-ES m/e = 350,2 (M+H+) y el (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XIII-A-1) 5,30 g (35 %) en forma de sólido blanco: EM-ES m/e = 350,2 (M+H+).
b) (3RS,4SR)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XIV-B-1)
A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,80g, 5,59 mmoles) en THF (40 ml) se le añaden a 0°C el 4-trifluormetil-fenol (0,618 g, 3,81 mmoles) y después el DBAD (0,936 g, 4,07 mmoles). Pasados 5 minutos se añade el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XIIIB-1) (0,89 g, 2,54 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/solución acuosa de NaOH 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H, 1:6) se obtienen 0,990 g (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 493,0 (M+H+).
c) (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1)
A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XIV-B-1) (0,99 g, 2,00 mmoles) en CH3CN (25 ml) se le añaden 0,40 ml (3,00 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el producto en bruto en AcOH (20 ml) y después se le añade en porciones un total de 800 mg de Zn en polvo. Pasadas tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae con EtOAc/una solución acuosa de NaHCO3 (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se someten a cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 0,54 g (67 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 404,2 (M+H+).
Pirrolidina XV-B-2 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina
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Cl Cl
Cl N
H O
N H
XV-B-2 a) 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XIV-B-2) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (3,05 g, 9,17 mmoles) en THF (50 ml) se le añaden a 0°C el 5-cloro-piridin-2-ol (0,81 g, 6,25 mmoles) y después el DBAD (1,53 g, 6,67 mmoles). Después de 5 minutos se añade el (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (XIII-B-1) (1,46 g, 4,17 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/solución acuosa de NaOH 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:6) se obtienen 1,57 g (82 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 461,2 (M+H+).
c) 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XV-B-2) A una solución de la 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-cloro-piridina (XIV-B-2) (1,57 g, 3,40 mmoles) en CH3CN (40 ml) se le añaden 1,08 ml (5,10 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 3 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el residuo en AcOH (30 ml) y se le añade en porciones un total de 1,20 g de Zn en polvo. Después de tres horas a t.amb. se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/una solución acuosa de NaHCO3 (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se someten a cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 0,54 g (67 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 356,3 (M+H+).
Pirrolidina XV-B-3 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina
FF
F
Cl
XV-B-3
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XIV-B-3) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0,77 g) en THF (25 ml) se le añaden a 0°C el 5-trifluormetil-piridin-2-ol (0,28 g, 1,75 mmoles) y después el DBAD (0,43 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (0,41 g, 1,17 mmoles, descrito en páginas anteriores). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/una solución acuosa NaOH 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 0,45 g (78 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 495,8 (M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (XV-B-3) A una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil-piridina (0,45 g, 0,91 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añaden 0,30 ml (2,7 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0,46 ml de la base de Hunig. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante una hora. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío y se disuelve el producto en bruto en MeOH (5 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 30 minutos, se enfría a t.amb., se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 0,32 g (87 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 405,9 (M+H+). Pirrolidina XV-B-4 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
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XV-B-4 a) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XVI-B-4) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1,97 g) en THF (300 ml) se le añaden a 0°C el 6-hidroxi-nicotinonitrilo (0,61 g, 5,1 mmoles) y después el DBAD (1,10 g). Pasados 5 minutos se añade el (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etanol (1,20 g, 3,4 mmoles, descrito antes). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Por extracción con EtOAc/una solución acuosa de NaOH 1M y posterior cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 1,02 g (66%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 452,0 (M+H+).
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XV-B-4) A una solución del 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (0,75 g, 1,70 mmoles) en CH3CN (50 ml) se le añaden 0,56 ml (4,14 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se continúa la agitación a t.amb. durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el producto en bruto en AcOH (30 ml) y se añade en porciones un total de 0,45 g de Zn en polvo. Después de tres horas a t.amb., se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con EtOAc/una solución acuosa de NaHCO3 (pH básico). Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se someten a cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 0,36 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM-ES m/e = 362,3 (M+H+).
Pirrolidina compuestos intermedios de la fórmula XVI
Pirrolidina XVI-B-1 2-bromo-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-etanona
CF
Cl
Cl
H O
N
XVI-B-1
O
Br A una solución agitada de (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1) (0,25 g, 0,62 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) se le añaden a t.amb. 0,10 ml (0,74 mmoles) de Et3N y 0,062 ml (0,74 mmoles) de cloruro de bromo-acetilo. Se continúa la agitación durante una noche y después se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en bruto en EtOAc y se lava con H2O. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se purifica el producto por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose el producto epigrafiado 0,275 g (85%) en forma de aceite incoloro.
Pirrolidina XVI-B-2 2-bromo-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-etanona
Cl Cl
Cl N
H O
N
XVI-B-2
O
Br A una solución agitada de 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XV-B-2) (0,12 g, 0,32 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se le añaden a t.amb. 0,055 ml (0,38 mmoles) de Et3N y 0,032 ml (0,33 mmoles) de cloruro de bromo-acetilo. Se continúa la agitación durante una noche y después se concentra con vacío.
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Se disuelve el residuo en bruto en EtOAc y se lava con H2O. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se purifica el producto por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose el producto epigrafiado 0,15 g (92%) en forma de aceite incoloro.
Pirrolidina XVI-B-4 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(2-bromo-acetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
A una solución agitada de 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (XV-B-4) (30 mg, 0,083 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añaden a t. amb. 0,013 ml (0,01 mmoles) de Et3N y 0,0083 ml (0,01
10 mmoles) de cloruro de bromo-acetilo. Se continúa la agitación durante una noche y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en bruto en EtOAc y se lava con H2O. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se purifica el producto por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose el producto epigrafiado: 34 mg (85%) en forma de aceite incoloro.
15 Ejemplo 1 [(3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
20 piperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-cloro-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 545,7 (M+H+).
Ejemplo 2 25 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-trifluormetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1),
17-10-2011
-fenol: 4-trifluormetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 581,0 (M+H+).
Ejemplo 3 [(3SR,4RS)-3-(2-cloro-4-trifluormetil-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
FF
F Cl
Cl O Cl
N
ON O
N S
O
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III:
-
compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil10 piperazin-1-il)-metanona (VII-1),
-
fenol: 2-cloro-4-trifluormetil-fenol (producto comercial),
EM-ES m/e = 616,0 (M+H+).
Ejemplo 4
[(3SR,4RS)-3-(2-cloro-3-trifluormetil-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)15 metanona
Cl F
F
Cl
F
O
Cl
N
ON O
N S
O Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), 20 -fenol: 2-cloro-3-trifluormetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 616,0 (M+H+). Ejemplo 5 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(2-fluor-5-trifluormetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Cl F F
F Cl
F
O
N
ON O
N S
O
25 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 2-fluor-5-trifluormetil-fenol (producto comercial), 30 EM-ES m/e = 598,2 (M+H+).
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Ejemplo 6 4-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-benzonitrilo
5 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-hidroxi-benzonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 537,2 (M+H+).
10 Ejemplo 7 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(3-trifluormetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III:
15 -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 3-trifluormetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 581,0 (M+H+).
20 Ejemplo 8 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-p-toliloximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
25 piperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-metil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 525,8 (M+H+).
Ejemplo 9 30 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-fluor-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
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Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 529,7 (M+H+). Ejemplo 10 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-m-toliloximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
10 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 3-metil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 525,8 (M+H+).
15 Ejemplo 11 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(3,5-dimetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III:
20 -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 3,5-dimetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 539,7 (M+H+).
25 Ejemplo 12 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(3-trifluormetoxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
5 piperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 3-trifluormetoxi-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 595,6 (M+H+).
Ejemplo 13 10 [(3SR,4RS)-3-(4-cloro-3-fluor-fenoximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
15 piperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-cloro-3-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 565,7 (M+H+).
Ejemplo 14 20 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-imidazol-1-il-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4
25 metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-imidazol-1-il-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 577,6 (M+H+).
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Ejemplo 15
[(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-trifluormetoxi-fenoximetil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
F
Cl
5 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 4-trifluormetoxi-fenol (producto comercial), 10 EM-ES m/e = 595,6 (M+H+).
Ejemplo 16 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Cl
15 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1), -fenol: 4-trifluormetil-fenol (producto comercial), 20 EM-ES m/e = 594,2 (M+H+).
Ejemplo 17 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Cl
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: 25
17-10-2011
-compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1), -fenol: 4-trifluormetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 594,2 (M+H+).
Ejemplo 18 N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida
OS O
10 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(R,S)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1), -cloruro de carbamoílo: cloruro de 4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidina-1-carbonilo, EM-ES m/e = 623,6 (M+H+).
15 Cloruro de 4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidina-1-carbonilo: A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (0,61 g, 2,08 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) se le añade a -78°C una solución de N-metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (obtención descrita en la patente GB2000136) (1,00 g, 5,20 mmoles) y piridina (0,92 ml, 11,4 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) durante 1 hora. La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con
20 Na2SO4. Por concentración con vacío se obtienen 0,53 g (40%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo 19 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-morfolin-4-il-metanona
Cl
25 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1), -cloruro de carbamoílo: cloruro de morfolina-4-carbonilo (producto comercial), 30 EM-ES m/e = 516,8 (M+H+).
Ejemplo 20 N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]-Nmetil-metanosulfonamida
17-10-2011
F
F
F
Cl
Cl
H
O
N
O
N
S
O Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1),
5 -amina: N-metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (obtención descrita en la patente GB-2000136), EM-ES m/e = 635,6 (M+H+).
Ejemplo 21 1’-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-[1,4’]bipiperidinil-210 ona
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]
15 pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1), -amina: [1,4’]bipiperidinil-2-ona (producto comercial), EM-ES m/e = 625,8 (M+H+).
Ejemplo 22 20 N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]-Nmetil-acetamida
17-10-2011
F
F
F
Cl
Cl
H
O
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1),
5 -amina: N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida (obtención descrita en la patente US-5576333), EM-ES m/e = 599,7 (M+H+).
Ejemplo 23 1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-(4-metanosulfonil-piperazin-110 il)-etanona
F
F
F
Cl
Cl
H O
N
N
OSO
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1),
15 -amina: 1-metanosulfonil-piperazina (producto comercial), EM-ES m/e = 609,4 (M+H+).
Ejemplo 24 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}20 etanona
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F
F
F
Cl
Cl
H
O
N
N
O Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1), 5 -amina: 1-piperazin-1-il-etanona (producto comercial), EM-ES m/e = 573,6 (M+H+).
Ejemplo 25 N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]10 acetamida
F
F
F
Cl
Cl
H
O
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1),
15 -amina: N-piperidin-4-il-acetamida (producto comercial), EM-ES m/e = 587,7 (M+H+).
Ejemplo 26 1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)20 etanona
17-10-2011
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]
5 pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1), -amina: piperidin-4-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 545,2 (M+H+).
Ejemplo 27 10 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-1-il)-metanona
F
F
F
Cl
Cl
H O
N
O N O
N S
O Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina
15 (XV-B-1), -cloruro de carbamoílo: cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1-carbonilo, EM-ES m/e = 609,6 (M+H+).
Cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1-carbonilo:
20 Primer paso: A una solución agitada del (R)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (8,78 g, 44 mmoles) (producto comercial) en CH2Cl2 (80 ml) se le añaden a 0°C la Et3N (12,15 ml, 88 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (5,09 ml, 66 mmoles). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se
25 concentran con vacío. Se disuelve el producto en bruto en CH2Cl2 (50 ml) y se le añade el TFA (15 ml). Después de 2 horas a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el producto en bruto en CH2Cl2 y se lava con una solución acuosa de NaHCO3 (hasta pH = 8). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose 2,63 g (34%) de la (R)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina en forma de aceite ligeramente amarillo.
30 Segundo paso: A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (1,17 g, 3,95 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml) se le añade a -78°C durante una hora una solución de (R)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina (1,76 g, 9,9 mmoles) y piridina (1,60 ml, 20 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío
35 y cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H, 1:1) se obtienen 1,70 g (71%) del cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazina-1-carbonilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
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O N O
N
S
O Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1), -cloruro de carbamoílo: cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1-carbonilo, EM-ES m/e = 609,6 (M+H+).
Cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1-carbonilo:
Primer paso: A una solución agitada de (S)-3-metil-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (2,38 g, 12 mmoles) (producto comercial) en CH2Cl2 (25 ml) se le añaden a 0°C la piridina (1,91 ml, 24 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (0,92 ml, 12 mmoles). Se continúa la agitación a t.amb. durante una noche, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se disuelve el producto en bruto en CH2Cl2 (20 ml) y se le añade el TFA (4 ml). Después de 2 horas a t.amb. se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el producto en bruto en CH2Cl2 y se lava con una solución acuosa de NaHCO3 (hasta pH = 8). Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose 0,83 g (39%) de (S)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina en forma de aceite ligeramente amarillo.
Segundo paso: A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (560 mg, 1,88 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se le añade a -78°C durante 1 hora una solución de (S)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina (838 mg, 4,70 mmoles) y piridina (0,74 ml, 9,4 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0,70 g (62%) del cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazina-1-carbonilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo 29 1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona
F
F
F
Cl
Cl
H O
N
Ejemplo 28 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-((S)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-1-il)-metanona
F F
F Cl
Cl
H
O
N NO
O Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio pirrolidina: (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (XV-B-1), -ácido carboxílico: ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 560, p. 261, 2001), EM-ES m/e = 573,1 (M+H+).
Ejemplo 30 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-dicloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1), -fenol: 3,4-dicloro-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 594,1 (M+H+).
Ejemplo 31 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-p-toliloxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
10 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1), -fenol: 4-metil-fenol (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 540,2 (M+H+).
Ejemplo 32 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-m-toliloxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
20 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1), -fenol: 3-metil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 540,2 (M+H+).
25 Ejemplo 33 4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo
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Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
5 -fenol: 4-hidroxi-benzonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 551,3 (M+H+).
Ejemplo 34 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
15 -fenol: 4-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 544,3 (M+H+).
Ejemplo 35 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(3-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)20 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
25 -fenol: 3-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 544,3 (M+H+).
Ejemplo 36 [(3SR,4RS)-3-[(R)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
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Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
5 -fenol: 4-cloro-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 560,2 (M+H+).
Ejemplo 37 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
15 -fenol: 3-cloro-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 562,2 (M+H+).
Ejemplo 38 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-metoxi-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)20 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
25 -fenol: 4-metoxi-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 558,3 (M+H+).
Ejemplo 39 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)30 metanona
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Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
5 -piridinol: 5-cloro-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 561,2 (M+H+).
Ejemplo 40 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
15 -piridinol: 6-cloro-piridin-3-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 563,1 (M+H+).
Ejemplo 41 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)20 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
25 -fenol: 3-cloro-4-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 579,0 (M+H+).
Ejemplo 42 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)30 metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
5 -pirimidinol: pirimidin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 528,0 (M+H+).
Ejemplo 43 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
15 -fenol: 4-imidazol-1-il-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 592,1 (M+H+).
Ejemplo 44 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)20 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
25 -fenol: 3-trifluormetil-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 594,2 (M+H+).
Ejemplo 45 4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo
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Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1),
5 -fenol: 4-hidroxi-benzonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 551,2 (M+H+).
Ejemplo 46 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1),
15 -fenol: 4-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 546,2 (M+H+).
Ejemplo 47 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(3-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)20 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1),
25 -fenol: 3-fluor-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 544,3 (M+H+).
Ejemplo 48 [(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)30 metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1), -fenol: 4-cloro-fenol (producto comercial), EM-ES m/e = 562,2 (M+H+). Ejemplo 49 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(3-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Cl
10 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1), -fenol: 3-trifluormetil-fenol (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 594,2 (M+H+).
Ejemplo 50 1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin1-il]-etanona
F
F
F
Cl
Cl
H
O
N
O
N
N
O
20 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-{(3RS, 4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-etanona (XVI-B-1), -amina: 3-piperazin-1-il-propan-1-ol (producto comercial), 25 EM-ES m/e = 588,1 (M+H+).
17-10-2011
Ejemplo 51 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
5 Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1), -pirimidinol: 5-fluor-pirimidin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 545,7 (M+H+).
10 Ejemplo 52 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona
15 a) cloruro de (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (29 mg, 0,098 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)etil]-pirrolidina (compuesto intermedio XV-B-1) (100 mg, 0,25 mmoles) y piridina (0,043 ml, 0,54 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con
20 H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío se obtienen 58 mg (50%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
b) {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona
25 A una solución agitada del cloruro de (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina1-carbonilo (58 mg, 0,12 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) se le añade la Et3N (0,02 ml, 0,15 mmoles) y la dimetil-(2piperazin-1-il-etil)-amina (0,03 ml) (producto comercial). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 9/4/1), obteniéndose 46 mg (63%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 587,3
30 (M+H+).
Ejemplo 53 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
5 -pirimidinol: 5-cloro-pirimidin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 562,7 (M+H+).
Ejemplo 54 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-((R)-4-metanosulfonil-3-metil10 piperazin-1-il)-metanona
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XV-B-2),
15 -cloruro de carbamoílo: cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazina-1-carbonilo, EM-ES m/e = 577,2 (M+H+).
Ejemplo 55 1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona
Cl
20 Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: -compuesto intermedio pirrolidina: 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-piridina (XV-B-2), -ácido carboxílico: ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 560, p. 261, 2001), 25 EM-ES m/e = 542,3 (M+H+).
Ejemplo 56 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona
17-10-2011
a) cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (22 mg, 0,074 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]
5 etoxi}-piridina (compuesto intermedio XV-B-2) (70 mg, 0,19 mmoles) y piridina (0,033 ml, 0,41 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 80 mg (98%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
10 b) [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazin-1-il]-metanona A una solución agitada del cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina1-carbonilo (80 mg, 0,18 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) se le añaden la Et3N (0,03 ml, 0,15 mmoles) y la dimetil-(2piperazin-1-il-etil)-amina (0,035 ml) (producto comercial). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra
15 la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3 = 9/4/1), obteniéndose 36 mg (35%) el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 553,8(M+H+).
Ejemplo 57
20 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4
25 metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1), -piridinol: 5-fluor-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 545,1 (M+H+).
Ejemplo 58
30 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
17-10-2011
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-A-1),
5 -piridinol: 5-metil-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 542,7 (M+H+).
Ejemplo 59 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)10 metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
15 -piridinol: 5-fluor-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 546,8 (M+H+).
Ejemplo 60 6-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}20 nicotinonitrilo
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III: -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((SR)-1-hidroxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona (XII-B-1),
25 -piridinol: 6-hidroxi-nicotinonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 551,7 (M+H+).
Ejemplo 61
17-10-2011
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)metanona
Cl Cl
N H Cl
O
ON
O a) cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (48 mg, 0,16 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-piridina (compuesto intermedio XV-B-2) (150 mg, 0,40 mmoles) y piridina (0,072 ml, 0,88 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 90 mg (50%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro.
b) [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6il)-metanona A una solución agitada del cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina1-carbonilo (22 mg, 0,051 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añaden la Et3N (0,022 ml, 0,16 mmoles) y el 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (6 mg, 0,060 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose 7 mg (28%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 497,1 (M+H+).
Ejemplo 62 2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-6-ona
Cl Cl
N H Cl
O
N
O N
N
O a) cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (48 mg, 0,16 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 5-cloro-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]etoxi}-piridina (compuesto intermedio XV-B-2) (150 mg, 0,40 mmoles) y piridina (0,072 ml, 0,88 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 90 mg (50%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro.
b) 2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-6-ona
A una solución agitada del cloruro de (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina1-carbonilo (22 mg, 0,051 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añaden la Et3N (0,015 ml, 0,11 mmoles) y la hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona (producto comercial) (9 mg, 0,064 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose 7 mg (25%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 539,2 (M+H+). Ejemplo 63
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[(3SR,4RS)-3-(5-cloro-piridin-2-iloximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Reacción de Mitsunobu con arreglo al procedimiento general III:
5 -compuesto intermedio pirrolidina: [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (VII-1), -fenol: 5-cloro-piridin-2-ol (producto comercial), EM-ES m/e = 549,2 (M+H+).
10 Ejemplo 64 N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-piperidin-4-il)acetamida
Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV:
15 -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-etanona (XVI-B-2), -amina: N-(4-fenil-piperidin-4-il)-acetamida (producto comercial), EM-ES m/e = 630,9 (M+H+).
20 Ejemplo 65 N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-N-metilacetamida
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Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-etanona (XVI-B-2), -amina: N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida (producto comercial), EM-ES m/e = 568,7 (M+H+).
Ejemplo 66 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-etanona
Cl
10 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-etanona (XVI-B-2), -amina: 1-piperazin-1-il-etanona (producto comercial), 15 EM-ES m/e = 538,8 (M+H+).
Ejemplo 67 1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-etanona
20 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV:
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-compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-etanona (XVI-B-2), -amina: piperidin-4-il-metanol (producto comercial), EM-ES m/e = 527,6 (M+H+).
Ejemplo 68 1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5il)-etanona
10 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-bromo-1-[(3SR, 4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidin-1-il]-etanona (XVI-B-2), -amina: 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano (producto comercial), EM-ES m/e = 512,0 (M+H+).
15 Ejemplo 69 {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin1-il)-metanona
F
F
F
Cl
N H Cl
O
N
O N O
N
O 20 Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general II: -compuesto intermedio pirrolidina: 2-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5-trifluormetil
piridina (XV-B-3), -cloruro de carbamoílo: cloruro de 4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonilo (descrito antes), EM-ES m/e = 595,2 (M+H+).
25 Ejemplo 70 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-ciano-piperidin-1-il)-acetil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
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N Reacción de condensación con arreglo al procedimiento general IV: -compuesto intermedio pirrolidina: 6-{(SR)-1-[(3RS, 4SR)-1-(2-bromo-acetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}
nicotinonitrilo (XVI-B-4), -amina: piperidina-4-carbonitrilo (producto comercial), EM-ES m/e = 512,0 (M+H+).
Ejemplo 71 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-piperidina-1-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
Cl
10 a) cloruro de (3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (67 mg, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 (14 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo (compuesto intermedio XV-B-4) (210 mg, 0,56 mmoles) y piridina (0,10 ml, 1,23 mmoles) en CH2Cl2 (7 15 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 144 mg (57%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro.
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-piperidina-1-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo
20 A una solución agitada del cloruro de (3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina1-carbonilo (30 mg, 0,070 mmoles) en CH2Cl2 (4 ml) se le añaden la Et3N (0,015 ml, 0,11 mmoles) y el piperidina-4carbonitrilo (producto comercial) (9 mg, 0,084 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose 24 mg (69%) el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM-ES m/e = 498,0 (M+H+).
25 Ejemplo 72 (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido (3SR, 4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carboxílico (no incluida dentro de la fórmula I)
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a) cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (22 mg, 0,074 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5
5 trifluormetil-piridina (compuesto intermedio XV-B-3) (76 mg, 0,19 mmoles) y piridina (0,03 ml, 0,42 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 36 mg (41%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro.
10 b) (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amida del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carboxílico A una solución agitada del cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]pirrolidina-1-carbonilo (30 mg, 0,064 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añaden la Et3N (0,015 ml, 0,11 mmoles) y la C(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metilamina (producto comercial) (8 mg, 0,070 mmoles). Se continúa la agitación durante
15 una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 98/2), obteniéndose 14 mg (40%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 542,2 (M+H+).
Ejemplo 73
20 {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona
a) cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonilo A una solución agitada de carbonato de triclorometilo (trifosgeno) (22 mg, 0,074 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le
25 añade a -78°C durante 30 minutos una solución de 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-5trifluormetil-piridina (compuesto intermedio XV-B-3) (76 mg, 0,19 mmoles) y piridina (0,03 ml, 0,42 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml). La temperatura sube hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se lava la fase orgánica con H2O y se seca con Na2SO4. Por concentración con vacío y cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 36 mg (41%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro.
30 b) {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona A una solución agitada del cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]pirrolidina-1-carbonilo (30 mg, 0,064 mmoles) en CH2Cl2 (3 ml) se le añaden la Et3N (0,015 ml, 0,11 mmoles) y el 2
35 oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano (producto comercial) (7 mg, 0,070 mmoles). Se continúa la agitación durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica directamente por cromatografía flash (SiO2, EtOAc), obteniéndose 27 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM-ES m/e = 530,1 (M+H+),
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Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    (R 3) p R4 Ar (R )o H
    O (R 1)n
    O ()s
    5I en la que Ar es fenilo, bencilo, naftilo o indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo,
    oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo;
    es 10 un resto mono-o bi-heterocíclico de seis a nueve eslabones, en el que X puede ser un átomo de carbono,
    SO2 u otro heteroátomo elegido entre el grupo formado por N u O; si X es un átomo de carbono, O, SO2 o N sin sustituir, entonces R1 es hidrógeno, hidroxi, ciano, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-8, -NR
    S(O)2-alquilo C1-8, -C(O)-alquilo C1-8,
    15 -NR-C(O)-alquilo C1-8, fenilo, o es un resto heterocíclico elegido entre piperidinil-2-ona; si X es un átomo de N sustituido por R1, entonces R1 es hidrógeno, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR’, -(CH2)q-CN, alquilo C1-8, -S(O)2-alquilo C1-8, fenilo, bencilo, naftilo o
    indanilo o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo,
    20 o -C(O)-alquilo C1-8, con la condición de que q sea 2 o 3; R/R’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-8; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, ciano, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, alquilo C1-8 sustituido por
    halógeno o es quinoxalinilo, piracinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo o imidazolilo;
    25 R3 es hidrógeno o halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-8; n es el número 1 ó 2; en caso de que n sea 2, R1 puede ser el mismo o diferente;
    o es el número 1 ó 2; en caso de que o sea 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p es el número 1 ó 2; en caso de que p sea 2, R3 puede ser el mismo o diferente;
    30 q eselnúmero1,2ó3; s eselnúmero0,1,2,3ó4;
    o a una sal farmacéuticamente activa del mismo, incluyendo todas las formas estereoisoméricas, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto
    35 de la fórmula (I) así como a las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que (R3)p es 3,4-di-cloro.
    40 3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que
    1
    1
    N NR N NR
    es o y Ar es fenilo.
  3. 4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3, dichos compuestos son: {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
    45 metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}etanona
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    (3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-dicloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
    5 [(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-((RS)-1-p-toliloxi-etil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona 4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
    10 metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-cloro-4-fluor-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-benzonitrilo {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(4-fluor-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-me
    15 tanona [(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona o
    20 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-etanona.
  4. 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que
    1
    1
    N NR N NR
    es o y Ar es piridilo.
  5. 6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, dichos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-((R)-4-metanosulfonil-3-metil
    30 piperazin-1-il)-metanona [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin1-il]-metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
    35 {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3SR,4RS)-3-(5-cloro-piridin-2-iloximetil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin
    40 1-il)-metanona.
  6. 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que
    1
    1
    N NR N NR
    es o
    y Ar es pirimidinilo. 45
  7. 8. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 7, dichos compuestos son: {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(5-fluor-pirimidin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
    50 metanona o [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona.
  8. 9. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que
    17-10-2011
    (R 1)n
    N
    es y Ar es fenilo.
  9. 10.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 9, dichos compuestos son: N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina-1-carbonil}-piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]-Nmetil-metanosulfonamida N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(RS)-1-(4-trifluormetil-fenoxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]acetamida N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-fenil-piperidin-4-il)acetamida N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-piperidin-4-il)-N-metilacetamida o 1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)etanona.
  10. 11.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que
    (R 1)n
    N N O
    es o y Ar es piridilo.
  11. 12.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 11, dichos compuestos son: 1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-ciano-piperidin-1-il)-acetil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo o 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-ciano-piperidina-1-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicotinonitrilo.
  12. 13.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, en la que H
    O N O
    NN N O H
    es ,
    o y Ar es piridilo.
  13. 14.
    Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 13, dichos compuestos son: [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)metanona 2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidina-1-carbonil]-hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-6-ona 1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-etil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5il)-etanona o {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(SR)-1-(5-trifluormetil-piridin-2-iloxi)-etil]-pirrolidin-1-il}-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona.
  14. 15.
    Un proceso para la obtención del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, dicho proceso consiste en:
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    17-10-2011
    VII con un compuesto de la fórmula HO-Ar-(R2)o para formar un compuesto de la fórmula
    5 I-C en la que los símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    XII-B 10 con un compuesto de fórmula
    para obtener un compuesto de la fórmula
    I-B, 15 en la que los símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    17-10-2011
    XII-A con un compuesto de fórmula
    para formar un compuesto de la fórmula
    5 I-A, en la que los símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    H
    XV-B
    10 con un compuesto de la fórmula
    para formar un compuesto de la fórmula
    I-B en la que X1 es halógeno, y los demás símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1, 15 e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    17-10-2011
    (R )p
    Ar (R 2)o
    H
    O
    N
    ()
    O
    Br
    XVI-B
    con un compuesto de la fórmula
    para formar un compuesto de la fórmula
    5 en la que los símbolos tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  15. 16. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 110 14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  16. 17. Un medicamento según la reivindicación 16 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
    15 18. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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