KR20100043105A - Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터 - Google Patents
Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 개별적인 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
는 6원 내지 9원 모노 또는 바이-헤테로사이클릭 기이고, 여기서, X는 탄소 원자, SO2, 또는 N 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자이고;
X가 탄소 원자, O, SO2 또는 비치환된 N이면, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR' -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -NR-C(O)-저급 알킬, 페닐이거나, 또는, 피페리디닐-2-온에서 선택된 헤테로사이클릭 기이고;
X가 R1에 의해 치환된 N-원자이면, R1은 수소, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 -C(O)-저급 알킬이고, 단 q는 2 또는 3이고;
R/R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1 또는 2이고; p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD) 치료를 위한 높은 잠재성의 NK-3 수용체 길항제이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X가 탄소 원자, O, SO2 또는 비치환된 N이면, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR' -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -NR-C(O)-저급 알킬, 페닐이거나, 또는, 피페리디닐-2-온에서 선택된 헤테로사이클릭 기이고;
X가 R1에 의해 치환된 N-원자이면, R1은 수소, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 -C(O)-저급 알킬이고, 단 q는 2 또는 3이고;
R/R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1 또는 2이고; p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD) 치료를 위한 높은 잠재성의 NK-3 수용체 길항제이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X가 탄소 원자, O, SO2 또는 비치환된 N이면, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR' -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -NR-C(O)-저급 알킬, 페닐이거나, 또는, 피페리디닐-2-온에서 선택된 헤테로사이클릭 기이고;
X가 R1에 의해 치환된 N-원자이면, R1은 수소, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 -C(O)-저급 알킬이고, 단 q는 2 또는 3이고;
R/R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1 또는 2이고; p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 이의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한, 매우 잠재적인 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
3개의 주요 포유류 타키키닌인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에서 이의 연관성을 나타냈다. 이러한 성질들로 인해 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대, 불안, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다([Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188]; [Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960]; [Neuroscience, 1996, 74, 403-414]; [Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 질환의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경화학적인 가설이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 충실성에 기인하여 일 당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.
최근에는, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)의 오사네탄트(Osanetant: SR142801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR142801은 II상 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다([Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969], [Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956] 및 [Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 화학식 1의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 대상 용어가 단독으로 사용되는 지 또는 조합되어 사용되는 지에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이고, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등이다. 할로겐 기로 치환된 바람직한 저급 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 기를 나타내며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등이다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"에 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합되는 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 축합된 고리로 구성된 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리가 그 성질이 방향족이며, 예를 들면 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인다닐이다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은 N, O 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 예를 들면 퀴녹살리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티오페닐, 아이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐 또는 이미다졸릴이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미디닐 또는 이미다졸릴이다.
용어 "X가 탄소 원자이거나 또는 N, O 또는 S로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자인 6원 헤테로사이클릭 기"는 하기 기들을 나타낸다: 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리디닐, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 헥사하이드로-피롤로[1.2-a]피라진-6-온.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
하기 군의 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
- (R3)p가 3,4-다이-클로로인 화학식 I의 화합물.
- 
가 
이고, Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물, 예를 들면 하기 화합물:
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-p-톨릴옥시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 또는
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온.
- 
이 
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물, 예를 들면
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
[(3SR,4RS)-3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온.
- 
이 
이고, Ar이 피리미디닐인 화학식 I의 화합물, 예를 들면:
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 또는
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온.
- 
가 
이고, Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물, 예를 들면:
N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드 또는
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에탄온.
- 
이 
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물, 예를 들면
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-아세틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴 또는
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴.
- 
이 
또는
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물, 예를 들면:
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온
1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-에탄온 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온.
본 발명의 추가의 양태는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염이다:
[화학식 I-1]
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
X가 탄소 원자, O, SO2 또는 비치환된 N이면, R1이 수소, 하이드록시, 시아노, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -NR-C(O)-저급 알킬이거나, 또는 피페리디닐-2-온에서 선택된 헤테로사이클릭 기이고;
X가 R1으로 치환된 N-원자이면, R1은 수소, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, -C(O)-저급 알킬이고, 단, q는 2, 3 또는 4이고;
R/R'은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1 또는 2이고; p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 이의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1 내지 4에 나타낸다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 제조 방법에 관한 하기 기재내용에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시되지 않는 한 상기 제공된 의미를 갖는다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1 내지 4에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변화할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은
a) 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 HO-Ar-(R2)o의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 생성하거나,
b) 하기 화학식 XII-B의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 생성하거나, 또는
c) 하기 화학식 XII-A의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 생성하거나,
d) 하기 화학식 XV-B의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 생성하거나,
e) 하기 화학식 XVI-B의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 생성하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다:
[화학식 VII]
[화학식 I-C]
[화학식 XII-B]
[화학식 I-B]
[화학식 XII-A]
[화학식 I-A]
[화학식 XV-B]
[화학식 I-B]
[화학식 XVI-B]
[화학식 I-D]
상기 식들에서,
X1은 할로겐이고,
다른 치환기는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 1 내지 4 및 실시예 1 내지 73에 보다 상세하게 개시되어 있다.
반응식 1
R
4
가 수소인 화학식 I-C의 유도체의 제조
상기 식에서,
X1은 할로겐이고, 다른 정의는 상기 개시된 바와 같다.
촉매량의 산, 예를 들면 TFA의 존재 하에서, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 및 (E)-3-치환된 페닐-아크릴산 에틸 에스터 유도체(II) 사이의 입체 특이적 1,3-양극성 환상부가를 통해, 3,4-이치환된 피롤리딘(IV)이 제조되었다. 그런 다음, 방향족 고리의 치환 패턴과 상용성인 여러 공지된 방법을 이용하여 선택적인 N-탈벤질화를 수행하여 (V)를 수득하였다. 공지된 방법을 이용한 적합한 산 클로라이드, 카복실산 또는 카바모일 클로라이드를 이용하여 커플링시켜 (VI)를 생성하였다. 표준 조건, 예를 들면 LiBH4를 이용한 에스터 잔기의 환원은 알콜(VII)을 생성한다. 예를 들면 페놀, 피리딘-올 또는 피리미딘-올을 이용한 표준 미츠노부 반응은 아릴-에터(I-C)를 생성한다.
[반응식 2]
R
4
가
메틸인
화학식 I-A 및 I-B의 유도체의 제조
상기 식에서,
X1은 할로겐이고, 다른 정의는 상기 개시된 바와 같다.
촉매량의 산, 예를 들면 TFA의 존재 하에서, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 및 (E)-4-페닐-부트-3-엔-2-온 유도체(VIII) 사이의 입체 특이적 1,3-양극성 환상부가를 통해, 3,4-이치환된 피롤리딘(IX)이 제조되었다. 그런 다음, 방향족 고리의 치환 패턴과 상용성인 여러 공지된 방법을 이용하여 선택적인 N-탈벤질화를 수행하여 (X)를 수득하였다. 공지된 방법을 이용한 적합한 산 클로라이드, 카복실산 또는 카바모일 클로라이드를 이용하여 커플링시켜 (XI)를 생성하였다. 표준 조건, 예를 들면 LiBH4를 이용한 아세틸 잔기의 환원은 2개의 부분입체이성질체(XII-A) 및 (XII-B)를 생성하고, 이를 후속적으로 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 그런 다음, 각각의 부분입체이성질체를 예를 들면 페놀, 피리딘-올 또는 피리미딘-올을 이용한 표준 미츠노부 반응을 통해 최종 유도체(I-A) 및 (I-B)로 전환시켰다.
[반응식 3]
R
4
가
메틸인
화학식 I-A 및 I-B의 유도체의 제조
다르게는, 예를 들면 LiAlH4를 이용하여 아세틸 잔기(IX)의 환원을 달성하고, 2개의 부분입체이성질체 (XIII-A) 및 (XIII-B)를 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 둘 모두 예를 들면 페놀, 피리딘-올 또는 피리미딘-올을 이용한 표준 미츠노부 반응시켜 아릴-에터 유도체(XIV-A) 및 (XIV-B)를 생성하였다. 방향족 고리의 치환 패턴과 상용성이 있는 여러 공지된 반응을 이용한 선택적 N-탈벤질화에 의해 각각 (XV-A) 및 (XV-B)를 생성하였다. 공지된 방법을 이용하여 적합한 산 클로라이드, 카복실산 또는 카바모일 클로라이드를 이용한 커플링은 각각 (I-A) 및 (I-B)를 생성하였다.
[반응식 4]
R
4
가
메틸인
화학식 I-D의 유도체의 제조
다르게는 유도체(XV-B)를 브로모-아세틸 클로라이드와 반응시켜 (XVI-B)를 생성할 수 있다. 1차 또는 2차 아민과의 친핵성 치환 반응은 일반식 I-D의 유도체를 생성하였다.
약어:
CH2Cl2 = 다이클로로메탄;
DMAP = 다이메틸아미노피리딘;
HOBt = 1-하이드록시-벤조트라이아졸 수화물;
EDC = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Et3N = 트라이에틸아민;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
H = 헥산;
RT = 실온;
PPh3 = 트라이페닐포스핀;
DBAD = 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트
일반적 방법 I
아미드 커플링(피롤리딘 V, X 또는 XV 및 카복실산)
10 mL의 CH2Cl2 중의 카복실산 유도체(상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있음)(1 mmol)의 교반된 용액에 (1.3 mmol)의 EDC, (1.3 mmol)의 HOBt 및 Et3N(1.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 화학식 (XII)의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC하여 표제 화합물을 생성하였다.
일반적 방법
II
화학식 V, X 또는 XV의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드와의 커플링
CH2Cl2(10 mL) 중의 화학식(V, X, XV)의 피롤리딘(1 mmol)의 용액을 Et3N(1.2 mmol), 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드(1.2 mmol)로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 생성하였다.
일반적 방법
III
미츠노부 반응
수지 상에 결합된 PPh3(2.2 mmol)를 THF(50 mL)에 현탁시켰다. 그런 다음, DBAD(1.6 mmol) 및 페놀, 피리딘-올 또는 피리미딘-올(1.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 화학식 VII, XII 또는 XIII의 알콜을 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조질물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 NaOH(1M)로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC하여 표제 화합물을 생성하였다.
일반적 방법
IV
친핵성 치환 반응: XVI-B와 1차 또는 2차 아민(NR4R5)과의 커플링
실온에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 브로마이드 중간체 XVI-B(1 mmol)의 교반된 용액에 화학식 NR4R5(3 mmol)의 아민 및 Et3N(4 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC하여 표제 화합물을 생성하였다.
당 분야에 공지되고, 당 분야의 임의의 당업자에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성시켰다. 무기 산과의 염 뿐만 아니라, 유기 산과의 염이 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 석시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이런 염의 예이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
[
3
H]
SR142801
경쟁 결합 분석
hNK3 수용체 결합 실험을, [3H]SR142801(카탈로그 번호. TRK1035, 특이적 활성도: 74.0Ci/mmol, 영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000Xg로 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 4mM MnCl2, 1μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도의 [3H]SR142801 및 10개의 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)의 억제 화합물과 함께 실온(RT)에서 75분 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양된 결합된 GF/C 필터가 있는 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스)상으로 여과하고, 빙랭 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이적 결합을 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상의 방사활성을 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕한 후 급랭 보정하여 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기 상에서 계수하였다(5분). 억제 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용하여 하기 수학식 1의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다:
상기 식에서,
nH는 엑셀-핏 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 이용한 기울기 인자이다.
IC50 값을 억제 곡선으로부터 유도하고, 친화도 상수(Ki) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 하기 수학식 2의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고;
KD는 수용체에서의 해리 상수이다.
모든 실험은 2회 수행되었고, 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
hNK-3 수용체 친화성을 갖는 일부 바람직한 화합물의 결과가 하기 표 1에 제시되었다.
[표 1]
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염이 예를 들면 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 또한 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 맞추어 질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 화학식 1의 화합물은 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.
실시예
A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예
B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 충전하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
실시예
C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.
화학식
VII
,
XII
-A,
XII
-B,
XV
-B,
XVI
-B의
피롤리딘
중간체의 설명
화학식
VII
의
피롤리딘
중간체
피롤리딘 VII-1
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
a)(3
SR
,4
RS
)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터
0 ℃에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(2.46 g, 10.4 mmol)의 용액을 30분동안 CH2Cl2(10 mL) 중의 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴산 에틸 에스터(2.40 g, 10.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.08 mL, 1 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25 ℃에서 추가 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여 2.48 g(66%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다. ES-MS m/e: 379.3(M+H+).
b)(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
카복실산
에틸 에스터
CH3CN(55 mL)에 용해된 (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터 2.50 g(6.61 mmol)의 용액에 1.34 mL(9.91 mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 첨가하고, 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 AcOH(25 mL)에 용해시킨 후, 총 1.20 g의 Zn 더스트를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거한 후, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 1.85 g(97%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 288.1(M+H+).
c)(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설포닐
-피페라진-1-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-
카복실산
에틸 에스터
일반적 방법 II를 이용하여, (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(1.89 g, 6.55 mmol)와 4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(1.63 g, 7.2 mmol)를 커플링시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제한 후 표제 생성물(2.40 g, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 478.1(M+H+).
4-
메탄설포닐
-피페라진-1-
카보닐
클로라이드:
0 ℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(1.81 g, 6.09 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(5 mL) 중의 1-메탄설포닐-피페라진(2.0 g, 12.2 mmol) 및 피리딘(1.08 mL, 13.4 mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 2.20 g(79%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
d) [(3
RS
,4
SR
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
하이드록시메틸
-
피롤리딘
-1-일]-(4-
메탄설포닐
-피페라진-1-일)-
메탄온
실온에서 MeOH(80 mL) 중의 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(2.39 g, 5.00 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(434 mg, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 제 2 부분의 LiBH4(1.30 g, 59.7 mmol)를 첨가하고, 2일동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 그런 다음, EtOAc/MeOH 9:1)하여 표제 생성물 1.76 g(81%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 436.1(M+H+).
화학식
XII
의
피롤리딘
중간체
피롤리딘 XII-A-1 및 XII-B-1
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1) 및 [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1)
a) 1-[(3
SR
,4
RS
)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에탄온
(
IX
-1)
0 ℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.78 g, 0.138 mol)의 용액을 CH2Cl2(100 mL) 중의 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-부트-3-엔-2-온(19.80 g, 0.092 mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.05 mL, 0.009 mol)의 교반된 용액에 30분간 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25 ℃에서 추가 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여 28.3 g(88 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 348.2(M+H+).
b) 1-[(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에탄온
(X-1)
CH3CN(50 mL)에 용해된 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온 4.00 g(9.20 mmol)의 용액에 2.48 mL(18.40 mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 첨가하였고, 실온에서 3시간동안 계속 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 AcOH(30 mL)에 용해시킨 후, 총 1.5 g의 Zn 더스트를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거한 후 EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 8:2)하여 1.50 g(63 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 258.0(M+H+).
c) 1-[(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설포닐
-피페라진-1-
카보닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에탄온
(
XI
-1)
일반적 방법 II를 이용하여, 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(1.88 g, 7.28 mmol) 및 4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(1.98 g, 8.74 mmol)를 커플링시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제한 후 표제 생성물(2.40 g, 74 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
d) [(3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-(( RS )-1- 하이드록시 -에틸)- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)- 메탄온 ( XII -A-1) 및 (3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-(( SR )-1- 하이드록시 -에틸)- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)-메탄온( XII -B-1)
-78 ℃에서 MeOH(40 mL) 중의 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(XI-1)(2.00 g, 4.46 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(0.13 g, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 서서히 올리고(1시간동안), H2O를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 2개의 부분입체이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 분리하여 0.31 g(16%)의 [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1)을 백색 고형물(ES-MS m/e: 450.1(M+H+))로서, 그리고 1.02 g(51 %)의 [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1)을 백색 고형물(ES-MS m/e: 450.1(M+H+))로서 수득하였다.
화학식
XV
의
피롤리딘
중간체
피롤리딘 XV-B-1
(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
a) (
RS
)-1-[(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에탄올(
XIII
-A-1) 및 (
SR
)-1-[(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에탄올(
XIII
-B-1)
0 ℃에서 THF(300 mL) 중의 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-1)(14.90 g, 0.043 mol)의 용액에 LiAlH4(2.05 g, 0.051 mol)를 부분으로 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하고, 수성 NH4Cl를 첨가함으로써 반응 혼합물을 조심스럽게 급냉시키고, 진공하에서 농축시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 2개의 부분입체이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분리시켜 (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(XIII-B-1) 4.69 g(31%)을 백색 고형물(ES-MS m/e: 350.2(M+H+))로서, 그리고 (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(XIII-A-1) 5.30 g(35 %)를 백색 고형물(ES-MS m/e: 350.2(M+H+))로서 수득하였다.
b) (3
RS
,4
SR
)-1-벤질-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
RS
)-1-(4-
트라이플루오로메틸
-페녹시)-에틸]-
피롤리딘
(
XIV
-B-1)
0 ℃에서 THF(40 mL) 중의 PPh3(중합체 결합된 PPh3, 3 mmol PPh3/g 수지)(1.80g, 5.59 mmol)의 현탁액에 4-트라이플루오로메틸-페놀(0.618 g, 3.81 mmol) 및 그런 다음 DBAD(0.936 g, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(XIII-B-1) (0.89 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)하여 0.990 g(79 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 493.0(M+H+).
c) (3
RS
,4
SR
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
RS
)-1-(4-
트라이플루오로메틸
-
페녹시
)-에틸]-피롤리딘(
XV
-B-1)
CH3CN(25 mL)에 용해된 (3RS,4SR)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XIV-B-1) 0.99 g(2.00 mmol)의 용액에 0.40 mL(3.00 mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 첨가하고, 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 AcOH(20 mL)에 용해시킨 후, 총 800 mg의 Zn 더스트를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거한 후 EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 0.54 g(67 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 404.2(M+H+).
피롤리딘 XV-B-2
5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 2-{(
RS
)-1-[(3
SR
,4
RS
)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-5-
클로로
-피리딘(
XIV
-B-2)
0 ℃에서 THF(50 mL) 중의 PPh3(중합체 결합된 PPh3, 3 mmol PPh3/g 수지)(3.05 g, 9.17 mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.81 g, 6.25 mmol), 그런 다음, DBAD(1.53 g, 6.67 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(XIII-B-1)(1.46 g, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)하여 1.57 g(82 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 461.2(M+H+).
c)
5-
클로로
-2-{(
RS
)-1-[(3
SR
,4
RS
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-피리딘(
XV
-B-2)
CH3CN(40 mL)에 용해된 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XIV-B-2) 1.57g(3.40 mmol)의 용액에 1.08 mL(5.10 mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 첨가하고, 실온에서 3시간동안 계속 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 AcOH(30 mL)에 용해시킨 후, 총 1.20 g의 Zn 더스트를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거한 후 EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 0.54 g(67 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 356.3(M+H+).
피롤리딘
XV
-B-3
2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
a) 2-{(
SR
)-1-[(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-5-
트라이플루오로메틸
-피리딘(
XIV
-B-3)
0 ℃에서 THF(25 mL) 중의 PPh3(중합체 결합된 PPh3, 3 mmol PPh3/g 수지)(0.77 g)의 현탁액에 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-올(0.28 g, 1.75 mmol), 그런 다음, DBAD(0.43 g)를 첨가하였다. 5분 후에, (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.41 g, 1.17 mmol, 상기 본원에 개시되어 있음)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 0.45 g(78 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 495.8(M+H+).
b) 2-{(
SR
)-1-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-5-
트라이플루오로메틸
-피리딘(
XV
-B-3)
톨루엔(5 mL)에 용해된 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘 0.45 g(0.91 mmol)의 용액에 0.30 mL(2.7 mmol)의 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 0.46 mL의 휴니그(Hunig) 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 MeOH(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 30분간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)상에서 직접 정제하여 0.32g(87 %)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 405.9(M+H+).
피롤리딘
XV
-B-4
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
a) 6-{(
SR
)-1-[(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-
니코티노니트릴
(
XVI
-B-4)
0 ℃에서 THF(300 mL) 중의 PPh3(중합체 결합된 PPh3, 3 mmol PPh3/g 수지)(1.97 g)의 현탁액에 6-하이드록시-니코티노니트릴(0.61 g, 5.1 mmol) 및 그런 다음, DBAD(1.10 g)를 첨가하였다. 5분 후에, (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(1.20 g, 3.4 mmol, 상기 본원에 개시되어 있음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 1.02 g(66%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 452.0(M+H+).
b) 6-{(
SR
)-1-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-니코티노니트릴(
XV
-B-4)
CH3CN(50 mL)에 용해된 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴 0.75 g(1.70 mmol)의 용액에 0.56 mL(4.14 mmol)의 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포메이트를 첨가하고, 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 AcOH(30 mL)에 용해시킨 후, 총 0.45 g의 Zn 더스트를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거한 후, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)하여 0.36g(60%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 362.3(M+H+).
화학식
XVI
의
피롤리딘
중간체
피롤리딘 XVI-B-1
2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
실온에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1) 0.25 g(0.62 mmol)의 교반된 용액에 0.10 ml(0.74 mmol)의 Et3N 및 0.062 mL(0.74 mmol)의 브로모-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 0.275 g(85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
피롤리딘 XVI-B-2
2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온
실온에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XV-B-2) 0.12 g(0.32 mmol)의 교반된 용액에 0.055 ml(0.38 mmol)의 Et3N 및 0.032 mL(0.33 mmol)의 브로모-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 0.15 g(92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
피롤리딘 XVI-B-4
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(2-브로모-아세틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
실온에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴(XV-B-4) 30 mg(0.083 mmol)의 교반된 용액에 0.013 ml(0.01 mmol)의 Et3N 및 0.0083 mL(0.01 mmol)의 브로모-아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 조질 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 34 mg(85%)을 무색 오일로서 생성하였다.
실시예
1
[(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-클로로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 545.7(M+H+).
실시예 2
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 581.0(M+H+).
실시예 3
[(3SR,4RS)-3-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 616.0(M+H+).
실시예 4
[(3SR,4RS)-3-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 616.0(M+H+).
실시예
5
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 598.2(M+H+).
실시예 6
4-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메톡시]-벤조니트릴
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-하이드록시-벤조니트릴(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 537.2(M+H+).
실시예 7
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 3-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 581.0(M+H+).
실시예
8
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-p-톨릴옥시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 525.8(M+H+).
실시예 9
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-플루오로-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 529.7(M+H+).
실시예 10
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-m-톨릴옥시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 3-메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 525.8(M+H+).
실시예 11
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(3,5-다이메틸-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 3,5-다이메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 539.7(M+H+).
실시예 12
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(3-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 3-트라이플루오로메톡시-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 595.6(M+H+).
실시예 13
[(3SR,4RS)-3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-클로로-3-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 565.7(M+H+).
실시예 14
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-이미다졸-1-일-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 577.6(M+H+).
실시예 15
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메톡시-페녹시메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 4-트라이플루오로메톡시-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 595.6(M+H+).
실시예 16
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.2(M+H+).
실시예
17
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 4-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.2(M+H+).
실시예 18
N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체:(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1),
- 카바모일 클로라이드: 4-(메탄설포닐-메틸-아미노)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 623.6(M+H+).
4-(
메탄설포닐
-
메틸
-아미노)-피페리딘-1-
카보닐
클로라이드:
-78 ℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(0.61 g, 2.08 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(20 mL) 중의 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄설폰아미드(영국 특허 제2000136호에 개시된 바와 같이 제조됨)(1.00 g, 5.20 mmol) 및 피리딘(0.92 mL, 11.4 mmol)의 용액을 1시간동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하여 0.53 g(40%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예
19
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-모폴린-4-일-메탄온
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체:(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1),
- 카바모일 클로라이드: 모폴린-4-카보닐 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 516.8(M+H+).
실시예 20
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄설폰아미드(영국 특허 제2000136호에 개시된 바와 같이 제조됨),
ES-MS m/e: 635.6(M+H+).
실시예 21
1'-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-[1,4']바이피페리디닐-2-온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: [1,4']바이피페리디닐-2-온(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 625.8(M+H+).
실시예 22
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-아세트아미드
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아미드(미국 특허 제5576333호에 개시된 바와 같이 제조됨),
ES-MS m/e: 599.7(M+H+).
실시예 23
1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: 1-메탄설포닐-피페라진(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 609.4(M+H+).
실시예 24
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: 1-피페라진-1-일-에탄온(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 573.6(M+H+).
실시예 25
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: N-피페리딘-4-일-아세트아미드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 587.7(M+H+).
실시예 26
1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: 피페리딘-4-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 545.2(M+H+).
실시예 27
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1),
- 카바모일 클로라이드:(R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 609.6(M+H+).
(R)-4-
메탄설포닐
-3-
메틸
-피페라진-1-
카보닐
클로라이드:
제 1 단계: 0 ℃에서 CH2Cl2(80 mL) 중의 상업적으로 이용가능한 (R)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(8.78 g, 44 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(12.15 mL, 88 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(5.09 mL, 66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계쇽 교반하고, 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, TFA(15 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3(pH = 8까지)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 2.63 g(34%)의 (R)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진을 담황색 오일로서 수득하였다.
제 2 단계: -78 ℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(1.17 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(20 mL) 중의 (R)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진(1.76 g, 9.9 mmol) 및 피리딘(1.60 mL, 20 mmol)의 용액을 1시간동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 1.70 g(71%)의 (R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드를 담황색 고형물로서 생성하였다.
실시예 28
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-((S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체:(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1),
- 카바모일 클로라이드:(S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 609.6(M+H+).
(S)-4-
메탄설포닐
-3-
메틸
-피페라진-1-
카보닐
클로라이드:
제 1 단계: 0 ℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중의 상업적으로 이용가능한 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2.38 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(1.91 mL, 24 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.92 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, TFA(4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3(pH = 8까지)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 0.83 g(39%)의 (s)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진을 담황색 오일로서 수득하였다.
제 2 단계: -78 ℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(560 mg, 1.88 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(10 mL) 중의 (S)-1-메탄설포닐-2-메틸-피페라진(838 mg, 4.70 mmol) 및 피리딘(0.74 mL, 9.4 mmol)의 용액을 1시간동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 0.70 g(62%)의 (S)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드를 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 29
1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 피롤리딘 중간체:(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XV-B-1),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산([J. Molecular Structure, 2001, 560, p.261]에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 573.1(M+H+).
실시예 30
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3,4-다이클로로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.1(M+H+).
실시예
31
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-p-톨릴옥시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 540.2(M+H+).
실시예 32
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-m-톨릴옥시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3-메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 540.2(M+H+).
실시예 33
4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-하이드록시-벤조니트릴(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 551.3(M+H+).
실시예 34
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 544.3(M+H+).
실시예 35
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(3-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 544.3(M+H+).
실시예 36
[(3SR,4RS)-3-[(R)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-클로로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 560.2(M+H+).
실시예 37
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3-클로로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 562.2(M+H+).
실시예
38
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-메톡시-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 558.3(M+H+).
실시예 39
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리딘올: 5-클로로-피리딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 561.2(M+H+).
실시예 40
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리딘올: 6-클로로-피리딘-3-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 563.1(M+H+).
실시예 41
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3-클로로-4-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 579.0(M+H+).
실시예 42
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리미딘올: 피리미딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 528.0(M+H+).
실시예 43
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 4-이미다졸-1-일-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 592.1(M+H+).
실시예 44
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 페놀: 3-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.2(M+H+).
실시예
45
4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 4-하이드록시-벤조니트릴(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 551.2(M+H+).
실시예 46
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 4-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 546.2(M+H+).
실시예 47
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(3-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 3-플루오로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 544.3(M+H+).
실시예 48
[(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 4-클로로-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 562.2(M+H+).
실시예 49
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 페놀: 3-트라이플루오로메틸-페놀(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.2(M+H+).
실시예 50
1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온(XVI-B-1),
- 아민: 3-피페라진-1-일-프로판-1-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 588.1(M+H+).
실시예 51
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리미딘올: 5-플루오로-피리미딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 545.7(M+H+).
실시예 52
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
a) (3
RS
,4
SR
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
RS
)-1-(4-
트라이플루오로메틸
-
페녹시
)-에틸]-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(29 mg, 0.098 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(2 mL) 중의 (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(중간체 XV-B-1)(100 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘(0.043 mL, 0.54 mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하여 58 mg(50%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
b) {(3
RS
,4
SR
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
RS
)-1-(4-
트라이플루오로메틸
-
페녹시
)-에틸]
피롤리딘
-1-일}-[4-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-피페라진-1-일]-
메탄온
CH2Cl2(2 ml) 중의 (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(58 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.02 mL, 0.15 mmol) 및 다이메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민(0.03 mL)(상업적으로 이용가능함)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3, 9/4/1)에 의해 직접 정제하여 46 mg(63%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 587.3(M+H+).
실시예
53
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리미딘올: 5-클로로-피리미딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 562.7(M+H+).
실시예 54
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XV-B-2),
- 카바모일 클로라이드:(R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 577.2(M+H+).
실시예 55
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온
일반적 방법 I에 따른 아미드 커플링:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XV-B-2),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산([J. Molecular Structure, 2001, 560, p.261]에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 542.3(M+H+).
실시예 56
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
a) (3
SR
,4
RS
)-3-[(
RS
)-1-(5-
클로로
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(3 mL)중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(22 mg, 0.074 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(2 mL) 중의 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(중간체 XV-B-2)(70 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘(0.033 mL, 0.41 mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 80 mg(98%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
b) [(3
SR
,4
RS
)-3-[(
RS
)-1-(5-
클로로
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-1-일]-[4-(2-
다이메틸아미노
-에틸)-피페라진-1-일]-
메탄온
CH2Cl2(2 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(80 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.03 mL, 0.15 mmol) 및 다이메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민(0.035 mL)(상업적으로 이용가능함)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH3, 9/4/1)에 의해 직접 정제하여 36 mg(35%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 553.8(M+H+).
실시예
57
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 피리딘올: 5-플루오로-피리딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 545.1(M+H+).
실시예 58
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-A-1),
- 피리딘올: 5-메틸-피리딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 542.7(M+H+).
실시예 59
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리딘올: 5-플루오로-피리딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 546.8(M+H+).
실시예 60
6-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(XII-B-1),
- 피리딘올: 6-하이드록시-니코티노니트릴(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 551.7(M+H+).
실시예 61
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
a) (3 SR ,4 RS )-3-[( RS )-1-(5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-4-(3,4- 다이클로로 -페닐)- 피롤리딘 -1- 카보닐 클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(10 mL)중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(48 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(5 mL) 중의 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(중간체 XV-B-2)(150 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘(0.072 mL, 0.88 mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 90 mg(50%)의 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
b) [(3
SR
,4
RS
)-3-[(
RS
)-1-(5-
클로로
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-1-일]-(2-옥사-6-
아자
-
스피로[3.3]헵트
-6-일)-
메탄온
CH2Cl2(3 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(22 mg, 0.051 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.022 mL, 0.16 mmol) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄(6 mg, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 직접 정제하여 7 mg(28%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 497.1(M+H+).
실시예
62
2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온
a) (3
SR
,4
RS
)-3-[(
RS
)-1-(5-
클로로
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(48 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(5 mL) 중의 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(중간체 XV-B-2)(150 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘(0.072 mL, 0.88 mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 90 mg(50%)의 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
b) 2-[(3
SR
,4
RS
)-3-[(
RS
)-1-(5-
클로로
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-페닐)-
피롤리딘
-1-
카보닐
]-
헥사하이드로
-
피롤로[1,2-a]피라진
-6-온
CH2Cl2(3 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(22 mg, 0.051 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.015 mL, 0.11 mmol) 및 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(상업적으로 이용가능함)(9 mg, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 직접 정제하여 7 mg(25%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 539.2(M+H+).
실시예 63
[(3SR,4RS)-3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(VII-1),
- 페놀: 5-클로로-피리딘-2-올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 549.2(M+H+).
실시예
64
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온(XVI-B-2),
- 아민: N-(4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 630.9(M+H+).
실시예 65
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온(XVI-B-2),
- 아민: N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아미드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 568.7(M+H+).
실시예 66
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온(XVI-B-2),
- 아민: 1-피페라진-1-일-에탄온(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 538.8(M+H+).
실시예 67
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온(XVI-B-2),
- 아민: 피페리딘-4-일-메탄올(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 527.6(M+H+).
실시예 68
1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-에탄온
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-브로모-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온(XVI-B-2),
- 아민: 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 512.0(M+H+).
실시예 69
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반적 방법 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XV-B-3),
- 카바모일 클로라이드: 4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(상기 본원에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 595.2(M+H+).
실시예 70
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-아세틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
일반적 방법 IV에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(2-브로모-아세틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴(XVI-B-4),
- 아민: 피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 512.0(M+H+).
실시예
71
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
a) (3
RS
,4
SR
)-3-[(
SR
)-1-(5-
시아노
-피리딘-2-
일옥시
)-에틸]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(14 mL)중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(67 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(7 mL) 중의 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴(중간체 XV-B-4)(210 mg, 0.56 mmol) 및 피리딘(0.10 mL, 1.23 mmol)의 용액을 30 분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)하여 144 mg(57%)의 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
b) 6-{(
SR
)-1-[(3
RS
,4
SR
)-1-(4-
시아노
-피페리딘-1-
카보닐
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
에톡시
}-
니코티노니트릴
CH2Cl2(4 mL)중의 (3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(30 mg, 0.070 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.015 mL, 0.11 mmol) 및 피페리딘-4-카보니트릴(상업적으로 이용가능함)(9 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 직접 정제하여 24 mg(69%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 498.0(M+H+).
실시예 72
(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카복실산(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-아미드
(화학식 I의 화합물에 포함되지 않음)
a) (3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
SR
)-1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-일
옥
시)-에틸]-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(22 mg, 0.074 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(1 mL) 중의 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(중간체 XV-B-3)(76 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘(0.03 mL, 0.42 mmol)의 용액을 30 분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 36 mg(41%)의 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
b) (3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
SR
)-1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-일
옥
시)-에틸]-
피롤리딘
-1-
카복실산
(3-
메틸
-3H-
이미다졸
-4-
일메틸
)-아미드
CH2Cl2(3 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(30 mg, 0.064 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.015 mL, 0.11 mmol) 및 C-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메틸아민(상업적으로 이용가능함)(8 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98/2)에 의해 직접 정제하여 14 mg(40%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 542.2(M+H+).
실시예
73
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온
a) (3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
SR
)-1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-일
옥
시)-에틸]-
피롤리딘
-1-
카보닐
클로라이드
-78 ℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(22 mg, 0.074 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2(1 mL) 중의 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(중간체 XV-B-3)(76 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘(0.03 mL, 0.42 mmol)의 용액을 30 분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 증가시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)하여 36 mg(41%)의 표제 화합물을 점성의 무색 오일로서 수득하였다.
b) {(3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(
SR
)-1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-일
옥
시)-에틸]-
피롤리딘
-1-일}-(2-옥사-5-
아자
-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-5-일)-메탄온
CH2Cl2(3 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(30 mg, 0.064 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.015 mL, 0.11 mmol) 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(상업적으로 이용가능함)(7 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 직접 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 530.1(M+H+).
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 개별적인 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
Ar은 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
는 6원 내지 9원 모노 또는 바이-헤테로사이클릭 기이고, 여기서, X는 탄소 원자, SO2, 또는 N 또는 O로 구성된 군에서 선택된 추가의 헤테로 원자이고;
X가 탄소 원자, O, SO2 또는 비치환된 N이면, R1은 수소, 하이드록시, 시아노, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -NR-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -NR-C(O)-저급 알킬, 페닐이거나, 또는, 피페리디닐-2-온에서 선택된 헤테로사이클릭 기이고;
X가 R1에 의해 치환된 N-원자이면, R1은 수소, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-NRR', -(CH2)q-CN, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 -C(O)-저급 알킬이고, 단 q는 2 또는 3이고;
R/R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1 또는 2이고; p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제 1 항에 있어서,
(R3)p가 3,4-다이-클로로인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물.
- 제 3 항에 있어서,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-에탄온,
(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3,4-다이클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-p-톨릴옥시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
4-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
4-{(SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-벤조니트릴,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(SR)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온, 또는
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-에탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물.
- 제 5 항에 있어서,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-((R)-4-메탄설포닐-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-(5-클로로-피리딘-2-일옥시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온, 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 피리미디닐인 화학식 I의 화합물.
- 제 7 항에 있어서,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온, 또는
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물.
- 제 9 항에 있어서,
N-(1-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드,
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아미드,
N-[1-(2-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드,
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드,
N-(1-{2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드, 또는
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(4-클로로-페녹시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물.
- 제 11 항에 있어서,
1-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-[2-(4-시아노-피페리딘-1-일)-아세틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴, 또는
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-시아노-피페리딘-1-카보닐)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
이
이고, Ar이 피리딜인 화학식 I의 화합물.
- 제 13 항에 있어서,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-6-온,
1-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-에탄온, 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - a) 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 HO-Ar-(R2)o의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-C의 화합물을 생성하거나,
b) 하기 화학식 XII-B의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 생성하거나, 또는
c) 하기 화학식 XII-A의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-A의 화합물을 생성하거나,
d) 하기 화학식 XV-B의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-B의 화합물을 생성하거나,
e) 하기 화학식 XVI-B의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 생성하고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 VII]
[화학식 I-C]
[화학식 XII-B]
[화학식 I-B]
[화학식 XII-A]
[화학식 I-A]
[화학식 XV-B]
[화학식 I-B]
[화학식 XVI-B]
[화학식 I-D]
상기 식들에서,
X1은 할로겐이고,
다른 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 있어서,
제 15 항의 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
- 제 17 항에 있어서,
우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약제. - 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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