KR101304130B1 - Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 - Google Patents

Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101304130B1
KR101304130B1 KR1020117021802A KR20117021802A KR101304130B1 KR 101304130 B1 KR101304130 B1 KR 101304130B1 KR 1020117021802 A KR1020117021802 A KR 1020117021802A KR 20117021802 A KR20117021802 A KR 20117021802A KR 101304130 B1 KR101304130 B1 KR 101304130B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
dichloro
pyrrolidin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020117021802A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110120957A (ko
Inventor
헤너 너스트
앤야 림베르그
마티아스 네테코벤
하산 라트니
클라우스 리에머
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20110120957A publication Critical patent/KR20110120957A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101304130B1 publication Critical patent/KR101304130B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한, 매우 가능성이 있는 NK-3 수용체 길항제인 것이 밝혀졌다:
화학식 I
Figure 112011072510472-pct00137

상기 식에서,
A는 -NR'-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R은 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기이고;
이때 X1은 N 또는 CH이고; X2는 -N(R1)-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고; R1은 수소, 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C(O)-사이클로알킬이되; 단 X1 및 X2 중 하나 이상은 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하며 비치환되거나 1 또는 2개의 R1'에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고; R1'는 저급 알킬 또는 사이아노이고;
R2는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
o는 1 또는 2이고, o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
p는 1 또는 2이고, p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있다.

Description

ＮＫ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES AS NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011072510472-pct00001
상기 식에서,
A는 -NR'-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
R은
Figure 112011072510472-pct00002
의 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기이고;
이때 X1은 N 또는 CH이고; X2는 -N(R1)-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고; R1은 수소, 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C(O)-사이클로알킬이되; 단 X1 및 X2 중 하나 이상은 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하며 비치환되거나 1 또는 2개의 R1'에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고; R1'는 저급 알킬 또는 사이아노이고;
R2는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
R3은 할로겐이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
o는 1 또는 2이고, o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
p는 1 또는 2이고, p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 이의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한, 매우 가능성이 있는 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
3개의 주요 포유류 타키키닌, 즉 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에 관련되는 것으로 나타났다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대, 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 장애중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%가 앓고 있다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 장애의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애로서 또는 다양한 상이한 장애로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경화학적인 가정이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가정. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 유착에 기인하여 일 당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.
최근에는, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)로부터의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR142,801은 임상 2기 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 대상 용어가 단독으로 사용되는 지 또는 조합되어 사용되는 지에 상관없이 적용된다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 알킬 기, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 지칭한다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 성질상 방향족이고, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일 또는 인단일을 나타낸다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 성질상 방향족이고, N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 퀴녹살린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피라진-2-일, 피라졸일, 2,4-다이하이드로-피라졸-3-온, 피리딘일, 아이속사졸일, 피리딜, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, [1,2.4]트라이아졸-1-일, [1,6]나프티리딘-2-일, 테트라졸일, 티아졸일, 이미다졸-1-일을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘-2, 3 또는 4-일 또는 피리미딘일이다.
용어 "5 또는 6원 헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 N, S 또는 O로 대체된, 5 또는 6원 알킬 고리, 예를 들면 모르폴린일, [1,4]다이아제팜-1-일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피페리딘-1-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘-4-일 또는 1,1-다이옥소-λ6-티오모르폴린일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 I-A의 화합물이다:
[화학식 I-A]
Figure 112011072510472-pct00003
상기 식에서,
치환기 정의는 상기 기재된 바와 같고,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 -N(R1)-, -CH2-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C(O)-사이클로알킬이되;
단, X1 및 X2 중 하나 이상은 헤테로원자를 함유한다.
추가로, 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물이다:
[화학식 I-B]
Figure 112011072510472-pct00004
상기 식에서,
het는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고, 이는 비치환되거나 1 또는 2개의 R1'에 의해 치환될 수 있고, 이때 R1'는 저급 알킬 또는 사이아노이고, 다른 치환기 정의는 상기 기재된 바와 같다.
상세하게,
Figure 112011072510472-pct00005
가
Figure 112011072510472-pct00006
인 화학식 I-A의 화합물이 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-[3-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조나이트릴,
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-[3-(5-클로로-피리딘-2-일설파닐메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-나이트로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3S,4S)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3R,4R)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴,
(3SR,4RS) 6-{1-(RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴,
(3SR,4RS) 6-{1-(SR)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴,
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온, 또는
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112011072510472-pct00007
가
Figure 112011072510472-pct00008
인 화학식 I-A의 화합물이 더욱 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3SR,4RS)-1-(4-{-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온,
(3SR,4RS)-{1-{4-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-에탄온, 또는
(3SR,4RS) 1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온.
Figure 112011072510472-pct00009
가
Figure 112011072510472-pct00010
인 화학식 I-A의 화합물이 더욱 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3SR,4RS)-(3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
(3SR,4RS)-{3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
(3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
(3SR,4RS) {3-(4-플루오로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
(3SR,4RS) [4-(3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
6-({(3S,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴,
[4-((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
[4-((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
6-({(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴, 또는
{4-[(3S,4S)-3-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온.
het-R1'가 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴인 화학식 I-B의 화합물이 더욱 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3SR,4RS)-5-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피리딘-2-카보나이트릴,
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-피리다진-4-일-메탄온,
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(3,6-다이메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
(3SR,4RS)-{5-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보나이트릴,
(3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온, 또는
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 제조 방법에 관한 하기 기재내용에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않는 한 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변화할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 (a) 하기 화학식 VIII 또는 VIII-1의 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 I-A1 또는 I-B1의 화합물을 수득하는 단계, (b) 하기 화학식 I-A1 또는 I-B1의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I-A2 또는 I-B2의 화합물을 수득하는 단계, (c) 하기 화학식 XXV 또는 XXV-1의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A4 또는 I-B4의 화합물을 수득하는 단계, (d) 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 하기 화학식 b 또는 c의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A5 또는 I-B5의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure 112011072510472-pct00011
[화학식 VIII-1]
Figure 112011072510472-pct00012
[화학식 I-A1]
Figure 112011072510472-pct00013
[화학식 I-B1]
Figure 112011072510472-pct00014
[화학식 I-A2]
Figure 112011072510472-pct00015
[화학식 I-B2]
Figure 112011072510472-pct00016
[화학식 XXV]
Figure 112011072510472-pct00017
[화학식 XXV-1]
Figure 112011072510472-pct00018
[화학식 a]
hal-(R2)0
[화학식 I-A4]
Figure 112011072510472-pct00019
[화학식 I-B4]
Figure 112011072510472-pct00020
[화학식 XXXVIII]
Figure 112011072510472-pct00021
[화학식 b]
Figure 112011072510472-pct00022
[화학식 c]
X-C(O)-het-R1'
[화학식 I-A5]
Figure 112011072510472-pct00023
[화학식 I-B5]
Figure 112011072510472-pct00024
상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 추가로 반응식 I 내지 IX 및 실시예 1 내지 66에 더욱 상세히 기술된다.
일반 절차 I
아마이드 커플링(피롤리딘 V, XI, XVI, XXII, XXX, XXXVI, XXXVIII, XLVII 또는 LVI 및 카복실산)
CH2Cl2 10mL 중 카복실산 유도체(시판되거나 문헌에 공지됨)(1 mmol)의 교반된 용액에 EDC(1.3 mmol), HOBt(1.3 mmol) 및 Et3N(1.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 상응하는 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
일반 절차 II
화학식 V, XI, XVI, XXII, XXX, XXXVI, XXXVIII, XLVII 또는 LVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
CH2Cl2(10 mL) 중 화학식(표준)의 피롤리딘(1 mmol)의 용액을 Et3N(1.2 mmol) 및 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드(1.2 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 절차 III
친핵성 치환 반응: 화학식 VIII의 화합물과 티오페닐 및 티오피리돈 간의 커플링
실온에서 DMF(5 mL) 중 토실레이트 VIII(1 mmol) 및 탄산칼륨(3 mmmol)의 교반된 용액에 티오페놀 유도체(3 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
일반 절차 IV
친핵성 방향족 치환 반응: 화학식 XIII의 화합물과 헤테로방향족 클로라이드 및/또는 메틸설폰의 커플링
고압 유리 바이알에서 DMSO(0.5 mL) 중 아민 XIII 또는 XIV(1 mmol), 트라이에틸아민(0.4 mL, 2 mmol) 및 헤테로방향족 클로라이드(1 mmol)의 용액을 화합물의 특성에 따라 수 시간 동안 150 내지 160℃에서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
일반 절차 V
1-클로로에틸클로로포르메이트 및 메탄올에 의한 n-벤질 기의 분열
N-벤질 피롤리딘 유도체(2 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, NEt(iProp)2(6 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(6 mmol)로 100℃에서 1.5시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 MeOH(15 mL)에서 취하고 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 탈벤질화된 생성물을 수득하였다.
일반 절차 VI
친핵성 치환 반응: 화학식 XIX의 화합물과 아닐린 및 헤테로방향족 아민의 커플링
실온에서 DMF(5 mL) 중 토실레이트 XIX(1 mmol) 및 탄산칼륨(3 mmmol)의 교반된 용액에 아닐린 유도체(3 mmol)를 첨가하였다. 아닐린 유도체의 특성에 따라 120℃에서 수시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. H2O로 세척한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
[반응식 1]
화학식 I-A 또는 I-B(이때 A는 S, SO 또는 SO 2 이다)의 유도체의 제조
Figure 112011072510472-pct00025
상기 식에서,
X는 할로겐이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
3,4-이치환된 피롤리딘 IV을 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일계에서 생성된 아조메틴 일라이드와 (E)-3-치환된 페닐-아크릴 산 에틸 에스터 유도체 II 간의 입체 특이적 1,3-2극성 부가환화 반응을 통해 제조하였다. 그 후, 방향족 고리의 치환 패턴과 융화될 수 있는 몇몇 공지된 절차를 사용하여 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 화학식 V의 화합물을 수득하였다. 공지된 방법을 사용하여 적합한 산 클로라이드, 카복실산 또는 카바모일 클로라이드와 커플링시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하였다. 예를 들면, LiBH4와 같은 표준 조건하에 에스터 잔기를 환원시켜 알콜 VII을 수득하였다. p-톨루올설포닐 클로라이드와 반응시켜 토실레이트 VIII을 수득하였고, 그 후 이를 티오페놀 유도체로 치환시켰고, 필요한 경우 mCPBA로 산화시켜 설폰을 수득하였다.
화학식 VIII의 피롤리딘 중간체
Figure 112011072510472-pct00026
a) (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터
CH2Cl2(15 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(2.46 g, 10.4 mmol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴 산 에틸 에스터(2.40 g, 10.4 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.08 mL, 1 mmol)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 욕을 치우고, 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 1:4)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 2.48 g(66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 379.3 (M+H+).
b) (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터
CH3CN(55 mL) 중 (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(2.50 g, 6.61 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트(1.34 mL, 9.91 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 AcOH(25 mL)에 용해시켰다. 그 후, Zn 분진(1.20 g)을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거한 후 EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 1.85 g(97%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 288.1 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터
일반 절차 II를 사용하여, (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(1.89 g, 6.55 mmol)와 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(1.63 g, 7.2 mmol)(CAS-RN: 65463-96-9) 간의 커플링 반응 후 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.40 g, 77%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 478.1 (M+H+).
d) [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
실온에서 MeOH(80 mL) 중 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(2.39 g, 5.00 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(434 mg, 19.9 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, LiBH4 제 2 분취량(1.30 g, 59.7 mmol)을 첨가하고, 2일 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 그 후 EtOAc/MeOH 9:1)에 의해 백색 고체로서 표제 생성물(1.76 g, 81%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 436.1 (M+H+).
e) 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(0.70 g, 2.0 mmol)의 용액에 p-톨릴설포닐 클로라이드(0.46 g, 2.0 mmol) 및 트라이에틸아민(0.6 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 1:1, 그 후 EtOAc)로 처리하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.37 g, 39%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 591.1 (M+H+).
실시예 1
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-트라이플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00027
일반 절차 III에 따른 친핵성 치환:
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
티오페놀: 4-(트라이플루오로메틸)티오페놀
ES-MS m/e: 596.2 (M+H+).
실시예 2
(3SR,4RS)-[3-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00028
일반 절차 III에 따른 친핵성 치환:
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
티오페놀: 4-클로로티오페놀
ES-MS m/e: 564.1 (M+H+).
실시예 3
(3SR,4RS)-[3-(4-클로로-페닐설파닐메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00029
CH2Cl2(2 mL) 중 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터(0.05 g, 0.09 mmol)의 용액에 0℃에서 m-CPBA(0.046 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨(H2O 중 20%)을 첨가하고, CH2Cl2(3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 처리하여 무색 포말로서 표제 생성물(0.035 g, 66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 595.9 (M+H+).
실시예 4
(3SR,4RS)-4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조나이트릴
Figure 112011072510472-pct00030
일반 절차 III에 따른 친핵성 치환:
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
티오페놀: 4-사이아노티오페놀
ES-MS m/e: 553.2 (M+H+).
실시예 5
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐메틸)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00031
일반 절차 III에 따른 친핵성 치환:
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
2-메르캅토-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
ES-MS m/e: 597.2 (M+H+).
실시예 6
(3SR,4RS)-[3-(5-클로로-피리딘-2-일설파닐메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00032
일반 절차 III에 따른 친핵성 치환:
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
5-클로르피리딘-2-티올
ES-MS m/e: 563.0 (M+H+).
[반응식 2]
화학식 XIII의 유도체(이때 A는 NH이다)의 제조 - 사이아노 접근 I
Figure 112011072510472-pct00033
상기 식에서,
(R3)p는 3,4-다이-Cl이고, 다른 치환기는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 XIII의 피롤리딘 중간체
Figure 112011072510472-pct00034
a) (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴
CH2Cl2(55 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(10.25 g, 43 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴나이트릴(5.70 g, 29 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.22 mL, 3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 치우고, 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(7.0 g, 73%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 332.3 (M+H+).
b) (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴
CH3CN(30 mL)에 용해된 (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴(2.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트(1.22 mL, 9.91 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 AcOH(25 mL)에 용해시킨 후, Zn 분진 총 1.20 g을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거한 후, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 수득된 조질 반응 생성물을 다음 단계에서 사용하였으며, 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.6 g(55%)이 수득되었다. ES-MS m/e: 242.1 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴
일반 절차 II를 사용하여, (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴(0.60 g, 2.0 mmol)과 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(0.63 g, 2.7 mmol)(CAS-RN 65463-96-9) 간의 커플링 반응 후 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 1:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 포말로서 표제 화합물(0.68 g, 63%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 432.1 (M+H+).
d) [(3RS,4SR)- [3-아미노메틸-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
0℃에서 테트라하이드로퓨란(1.0 mL) 중 (3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴(0.1 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로퓨란(0.55 mL, 0.55 mmol) 중 BH3을 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 H2O에서 취하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc, 그 후 CH2Cl2/MeOH 19:1)에 의해 무색 오일로서 표제 생성물(0.57 g, 56%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 436.1 (M+H+).
실시예 7
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-나이트로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00035
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3RS,4SR)-[3-아미노메틸-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-4-나이트로피리딘
ES-MS m/e: 557.2 (M+H+).
실시예 8
(3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-나이트로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00036
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3RS,4SR)-[3-아미노메틸-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-4-사이아노피리딘
ES-MS m/e: 536.9 (M+H+).
[반응식 3]
화학식 XIV의 유도체(이때 A는 NH이다)의 제조 - 사이아노 접근 II
Figure 112011072510472-pct00037
상기 식에서,
(R3)p는 3,4-다이-Cl이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIV의 피롤리딘 중간체
Figure 112011072510472-pct00038
[(3RS,4SR)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸아민
0℃에서 테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카보나이트릴(13 g, 0.39 mol)의 교반된 용액에 LiAlH4(1.56 g, 0.41 mol)를 나누어 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL) 및 5N 수성 NaOH(12 mL)로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 잔여물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 휘발물질을 진공하에 제거하여 황색 오일로서 조질 표제 생성물(12.5 g, 95%)을 수득하였고, 이를 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 336.4 (M+H+).
실시예 9
(3SR,4RS)-[1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure 112011072510472-pct00039
a) (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3RS,4SR)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸아민
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-4-플루오로피리미딘
ES-MS m/e: 432.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 N-벤질 분열:
N-벤질 유도체: (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 342.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-[1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-아민
산 클로라이드: 1-아세틸아이소니코페코토일클로라이드
ES-MS m/e: 494.2 (M+H+).
실시예 10
(3SR,4RS)-5-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피리딘-2-카보나이트릴
Figure 112011072510472-pct00040
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-아민
산: 6-사이아노니코틴산
ES-MS m/e: 471.2 (M+H+).
실시예 11
(3SR,4RS)-1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure 112011072510472-pct00041
a) (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3RS,4SR)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸아민
헤테로방향족 클로라이드: 4-클로로-6-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS RN: 37552-81-1)
ES-MS m/e: 482.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
일반 절차 V에 따른 N-벤질 분열:
N-벤질 유도체: (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
ES-MS m/e: 392.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-[1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-아민
산 클로라이드: 1-아세틸아이소니코페코토일클로라이드
ES-MS m/e: 544.1 (M+H+).
실시예 12
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00042
a) (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3RS,4SR)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸아민
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-5-트라이플루오로메틸피리딘(CAS RN: 52334-81-3)
ES-MS m/e: 481.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 N-벤질 분열:
N-벤질 유도체: (3SR,4RS)-[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 391.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 579.6 (M+H+).
실시예 13
(3S,4S)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(150 mg)을 분리하여(HPLC, 키랄팩 AD 컬럼, 헵테인 중 30% iPrOH) 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(용리된 제 1 분획). ES-MS m/e: 580.2 (M+H+).
실시예 14
(3R,4R)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(150 mg)을 분리하여(HPLC, 키랄팩 AD 컬럼, 헵테인 중 30% iPrOH) 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(용리된 제 2 분획). ES-MS m/e: 580.2 (M+H+).
실시예 15
(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00043
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(75 mg, 0.13 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 NaH(오일 중 55% 분산액)(6.0 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 5분 후에, 메틸 요오다이드(0.01 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x 10 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 처리하여 밝은 황색 오일로서 표제 생성물(66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 594.2 (M+H+).
실시예 16
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00044
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 2-메틸피리미딘-5-카복실산
ES-MS m/e: 510.1 (M+H+).
실시예 17
(3SR,4RS)-5-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피리딘-2-카보나이트릴
Figure 112011072510472-pct00045
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 6-사이아노피리딘-3-카복실산
ES-MS m/e: 520.2 (M+H+).
실시예 18
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-피라진-2-일-메탄온
Figure 112011072510472-pct00046
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 2-피라진-카복실산
ES-MS m/e: 496.2 (M+H+).
실시예 19
(3SR,4RS)-1-(4-{-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure 112011072510472-pct00047
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
산 클로라이드: 1-아세틸아이소니코페코토일클로라이드
ES-MS m/e: 543.2 (M+H+).
실시예 20
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00048
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산(하기 본원에 기재된 바와 같음)
ES-MS m/e: 510.1 (M+H+).
6-메틸-피리다진-4-카복실산:
MeOH(50 mL) 중 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카복실산(500 mg, 2.89 mmol)의 교반된 용액에 펠렛 형태의 NaOH(395 mg, 9.85 mmol)를 첨가한 후 Pd/C(10%) 150 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 H2 대기하에(절대 압력) 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 수성 HCl(pH = 6)로 산성화시키고, 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 7/3)에 의해 갈색 고체로서 6-메틸-피리다진-4-카복실산(120 mg, 29%)을 수득하였다.
실시예 21
(3SR,4RS)-(3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00049
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산(하기 본원에 기재된 바와 같음)
ES-MS m/e: 583.1 (M+H+).
a) 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: 에틸 아이소니페코테이트(CAS RN: 1126-09-6)
카복실산: 1-메틸사이클로프로페인-카복실산(CAS RN: 6914-76-7)
ES-MS m/e: 240.4 (M+H+).
b) 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(6.34 g, 26.5 mmol) 및 LiOH(1.67 g, 39.7 mmol)를 에탄올(30 mL), THF(30 mL)와 물(15 mL)의 혼합물에서 주변 온도에서 90분 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시킨 후, 잔여물을 다이클로로 메테인에서 취하고, 1N HCl로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 무색 고체로서 표제 생성물(4.8 g, 86%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 210.2 (M-H)-.
실시예 22
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-피리다진-4-일-메탄온
Figure 112011072510472-pct00050
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 496.2 (M+H+).
실시예 23
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(3,6-다이메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00051
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 3,6-다이메틸피리다진-4-카복실산(CAS RN: 1017485-56-1)
ES-MS m/e: 524.3 (M+H+).
[반응식 4]
화학식 XIX의 유도체(이때 A는 NH이다)의 제조 - 토실레이트 접근
Figure 112011072510472-pct00052
상기 식에서,
(R3)p는 3,4-다이-Cl이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
(3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터의 제조:
Figure 112011072510472-pct00053
XIX
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(3SR,4RS) 1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(3.6 g, 0.01 mol)를 THF(70 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, LiAlH4(0.38 g, 0.01 mol)를 나누어 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물(3 mL)에 이어서 5N NaOH(3 mL) 및 추가의 물(9 mL)을 첨가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x 10 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 생성물(3.0 g, 94%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 337.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
(3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(2.9 g, 9 mmol)을 다이클로로 메테인(60 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트라이에틸 아민(1.6 mL, 11 mmol) 및 p-TosCl(1.81 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 바로 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1/1:1)로 처리하여 무색 오일로서 표제 생성물(2.5 g, 59%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 491.5 (M+H+).
실시예 24
(3SR,4RS)-{3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00054
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-클로르피리미딘
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 448.9 (M+H+).
b) (3SR,4RS) (5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 358.9 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-{3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) (5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 550.3 (M+H+).
실시예 25
(3SR,4RS)-{1-{4-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-에탄온
Figure 112011072510472-pct00055
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) (5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
산 클로라이드: 1-아세틸아이소니코페코토일클로라이드
ES-MS m/e: 510.2 (M+H+).
실시예 26
(3SR,4RS)-{5-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피리딘-2-카보나이트릴
Figure 112011072510472-pct00056
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) (5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
카복실산: 6-사이아노-니코틴산
ES-MS m/e: 489.1 (M+H+).
실시예 27
(3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00057
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) (5-클로로-피리미딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 477.1 (M+H+).
실시예 28
(3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00058
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 4-아미노벤조트라이플루오리드
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 480.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
ES-MS m/e: 390.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-{3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 579.2 (M+H+).
실시예 29
(3SR,4RS)-[3-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00059
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-클로로-페닐)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 4-클로로아닐린
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 446.9 (M+H+).
b) (3SR,4RS) (4-클로로-페닐)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(4-클로로-페닐)-아민
ES-MS m/e: 356.8 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-[3-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) 4-클로로-페닐)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 547.1 (M+H+).
실시예 30
(3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00060
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-클로로피리딘
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 447.9 (M+H+).
b) (3SR,4RS) (5-클로로-피리딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 357.8 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS)(5-클로로-피리딘-2-일)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아민
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 546.1 (M+H+).
실시예 31
(3SR,4RS)-2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
Figure 112011072510472-pct00061
a) (3SR,4RS) 2-{[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-사이아노피리미딘
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 439.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) 2-{[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
ES-MS m/e: 349.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) 2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 538.2 (M+H+).
실시예 32
(3SR,4RS) 5-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
Figure 112011072510472-pct00062
a) (3SR,4RS) 5-{[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-사이아노피라진
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 439.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 5-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) 5-{[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
ES-MS m/e: 349.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS) 5-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 또는 카바모일 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) 5-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보나이트릴
카바모일 클로라이드: 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(CAS-RN 65463-96-9)
ES-MS m/e: 538.2 (M+H+).
실시예 33
(3SR,4RS) 1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
Figure 112011072510472-pct00063
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS RN:69034-08-8)
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 482.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) 5-{[1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 392.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS) 1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
일반 절차 II에 따른 화학식 XVI의 화합물과 산 클로라이드 간의 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
산 클로라이드: 1-아세틸아이소니코페코토일클로라이드
ES-MS m/e: 544.1 (M+H+).
실시예 34
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00064
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 584.0 (M+H+).
실시예 35
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00065
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 511.3 (M+H+).
[반응식 5]
피롤리딘 중간체 XXV의 제조
Figure 112011072510472-pct00066
상기 식에서,
(R3)p는 3,4-다이-Cl이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
[화학식 XXV]
Figure 112011072510472-pct00067
a) 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온
CH2Cl2(50 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.78 g, 0.138 mol)의 용액을 CH2Cl2(100 mL) 중 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-뷰트-3-엔-2-온(CAS RN: 55420-70-7)(19.80 g, 0.092 mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.05 mL, 0.009 mol)의 교반된 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 치우고, 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(28.3 g, 88%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 348.2 (M+H+).
b) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온
CH3CN(50 mL)에 용해된 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온 4.00 g(9.20 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트 2.48 mL(18.40 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 AcOH(30 mL)에 용해한 후, Zn 분말 총 1.5 g을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공하에 제거한 후, EtOAc/수성 NaHCO3(염기성 pH)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 8:2)에 의해 무색 오일로서 표제 화합물(1.50 g, 63%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 258.0 (M+H+).
c) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온
일반 절차 II를 사용하여, 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(1.88 g, 7.28 mmol)과 4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드(1.98 g, 8.74 mmol) 간의 커플링 반응 후 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 생성물(2.40 g, 74%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 449.5 (M+H+).
d) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온 옥심
1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(0.87 g, 2 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.28 g, 2.05 mmol) 및 나트륨 아세테이트(0.33 g, 2.06 mmol)를 에탄올(9.0 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 가열하여 환류하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x10 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 처리하여 무색 포말로서 표제 화합물(0.74 g, 82%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 437.5 (M+H+).
e) [(3SR,4RS)-3-(1-(RS)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 [(3SR,4RS)-3-(1-(SR)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온 옥심(0.14 g, 0.3 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 수시간 동안 주변 온도에서 H2(5 bar)의 대기하에 처리하였다. 조질 생성물을 여과하고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로 메테인, 다이클로로 메테인/메탄올 2%, 5%)로 처리하여 무색 포말의 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 생성물을 수득하였다(0.082 g, 60%). ES-MS m/e: 450.5 (M+H+).
실시예 36
(3SR,4RS) 6-{1-(RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴 및 (3SR,4RS) 6-{1-(SR)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00068
친핵성 방향족 치환 반응: 일반 절차 IV에 따른 화학식 XXV의 화합물과 헤테로방향족 클로라이드 및/또는 메틸설폰의 커플링
아민: [(3SR,4RS)-3-(1-(RS)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 [(3SR,4RS)-3-(1-(SR)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
헤테로아릴 클로라이드: 6-클로로-3-피리딘카보나이트릴
ES-MS m/e: 551.2 (M+H+).
실시예 37
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00069
친핵성 방향족 치환 반응: 일반 절차 IV에 따른 화학식 XXV의 화합물과 헤테로방향족 클로라이드 및/또는 메틸설폰의 커플링
아민: [(3SR,4RS)-3-(1-(RS)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 [(3SR,4RS)-3-(1-(SR)-아미노-에틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
헤테로아릴 클로라이드: 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리딘
ES-MS m/e: 594.2 (M+H+).
실시예 38
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00070
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(150 mg)을 분리하여(HPLC, YMC 팩 SIL 컬럼) 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(용리된 제 1 분획). ES-MS m/e: 594.2 (M+H+).
실시예 39
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00071
(3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온 및 (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온(150 mg)을 분리하여(HPLC, YMC 팩 SIL 컬럼) 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(용리된 제 2 분획). ES-MS m/e: 594.2 (M+H+).
[반응식 6]
중간체 XXVIII의 제조
Figure 112011072510472-pct00072
상기 식에서, (R3)p는 4-Cl이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
(3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터의 제조:
[화학식 XXVIII]
Figure 112011072510472-pct00073
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(3SR,4RS) 1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(CAS RN: 80896-63-5)(30 g, 0.087 mol)를 THF(400 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 LiAlH4(3.5 g, 0.092 mol)를 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(18 mL)에 이어서 5N NaOH(18 mL) 및 추가의 물(54 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x 100 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였고(24.6 g, 93%), 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 302.9 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
(3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(24.5 g, 0.081 mmol)을 다이클로로 메테인(550 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트라이에틸 아민(13.5 mL, 0.097 mol) 및 p-TosCl(16.25 g, 0.085 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주변 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 바로 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1/1:1)로 처리하여 백색 고체로서 표제 생성물(24.4 g, 66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 457.1 (M+H+).
실시예 40
(3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00074
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-클로로피리딘(CAS RN: 1072-98-6)
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 413.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) [4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 323.4 (M+H+).
c) (3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 442.2 (M+H+).
실시예 41
(3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00075
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 515.3 (M+H+).
실시예 42
(3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00076
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리딘(CAS RN: 74784-70-6)
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 447.0 (M+H+).
b) (3SR,4RS) [4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 356.9 (M+H+).
c) (3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 476.2 (M+H+).
실시예 43
(3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00077
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS)[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 549.3 (M+H+).
실시예 44
(3SR,4RS) 6-{[4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00078
a) (3SR,4RS) 6-{[1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-사이아노피리딘(CAS RN: 4214-73-7)
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 404.1 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 6-{[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) 6-{[1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
ES-MS m/e: 313.9 (M+H+).
c) (3SR,4RS) 6-{[4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) 6-{[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 433.3 (M+H+).
실시예 45
(3SR,4RS) 6-({4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-아미노)-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00079
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링(피롤리딘 V, X 또는 XV 및 카복실산)
아민: (3SR,4RS) 6-{[4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 506.3 (M+H+).
[반응식 7]
중간체 XXXIII 및 XXXIV의 제조
Figure 112011072510472-pct00080
상기 식에서,
(R3)p는 4-F이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
(3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터 및 (3SR,4RS)[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민의 제조:
[화학식 XXXIII]
Figure 112011072510472-pct00081
[화학식 XXXIV]
Figure 112011072510472-pct00082
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(3SR,4RS) 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(CAS RN: 874990-58-6)(20 g, 0.061 mol)를 THF(600 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, LiAlH4(2.8 g, 0.073 mol)를 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(15 mL)에 이어서 5N NaOH(15 mL) 및 추가의 물(25 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x 50 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였고(14.95 g, 86%), 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 286.2 (M+H+).
b) (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
(3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(14.95 g, 0.052 mmol)을 다이클로로 메테인(200 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트라이에틸 아민(10.15 mL, 0.073 mol) 및 p-TosCl(12.98 g, 0.068 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 바로 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1/1:1)로 처리하여 밝은 황색 오일로서 표제 생성물(10.8 g, 47%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 440.3 (M+H+).
c) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
(3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터(5.0 g, 0.011 mmol)를 오토클레이브에서 THF(36 mL) 중 MeNH2 2.0M 용액에 용해시키고 밤새 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로 메테인, 다이클로로 메테인/메탄올 -> 4:1)로 처리하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(2.6 g, 76%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 299.3 (M+H+).
실시예 46
(3SR,4RS) {3-(4-플루오로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00083
a) (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS RN:69034-08-8)
토실레이트: (3SR,4RS) 톨루엔-4-설폰산-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 431.5 (M+H+).
b) (3SR,4RS) [4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 341.3 (M+H+).
c) (3SR,4RS) {3-(4-플루오로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 534.2 (M+H+).
실시예 47
(3SR,4RS) [4-(3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00084
a) [(3SR,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: (3SR,4RS)[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 메틸설폰: 2-메테인설포닐-5-트라이플루오로메틸-피리미딘(CAS RN: 361389-88-0)
ES-MS m/e: 445.2 (M+H+).
b) [(3SR,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 355.2 (M+H+).
c) (3SR,4RS) [4-(3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 548.3 (M+H+).
실시예 48
(3SR,4RS) (3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00085
a) [(3SR,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 메틸설폰: 2-메테인설포닐-5-트라이플루오로메틸-피리미딘
ES-MS m/e: 444.5 (M+H+).
b) [(3SR,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: (3SR,4RS) [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 354.2 (M+H+).
c) (3SR,4RS) (3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (3SR,4RS) [4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 547.3 (M+H+).
[반응식 8]
중간체 XLV의 제조
Figure 112011072510472-pct00086
상기 식에서,
(R3)p는 4-Cl이고, 다른 치환기는 상기 기재된 바와 같다.
[화학식 XLV]
Figure 112011072510472-pct00087
a) 1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산
CH2Cl2(600 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(201.6 g, 849 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (400 mL) 중 3-(4-클로로페닐)-2-프로피온산 에틸 에스터(125.9 g, 566 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(4.3 mL, 114 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 얼음욕을 치우고, 용액을 추가로 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 이를 농축하고, 반응 혼합물을 다이옥산(1.2 L)에서 취하였다. 그 후, 1N NaOH(146 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 TBDME 및 물로 추출하였다. 유기 상을 물로 추출하고, 합한 수성 상을 수성 HCl(10%)로 산성화시켰다. 밤새 주변 온도에서 교반할 때 침전물이 형성되었고, 이를 단리하였고, 물 및 에탄올로 세척하고, 고 진공하에 건조하여 무색 고체로서 표제 생성물(148 g, 76%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 314.8 (M+H+).
b) (3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
185 ml 스테인레스 스틸 오토클레이브에 1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산(5.00 g, 15.1 mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-퓨릴-MeOBIPHEP](3.8 mg, 5.0 μmol)(S/C 5'000) 및 메탄올(150 mL)을 글러브 박스(O2 함량 ≤ 2 ppm)에서 아르곤 하에 충전하였다. 30℃에서 20시간 동안 및 추가로 60℃에서 2시간 동안 수소 40 bar 하에 비대칭 수소화를 진행하여 전환을 완료하였다(99.6% 초과의 전환율 및 99.9% ee). 압력을 방출시킨 후, 백색 현탁액을 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고 여과 제거한 후 여과 케이크를 차가운(0 내지 5℃) 메탄올(20 mL)로 세척하고 실온에서 진공하에 건조하여 99% 순도 및 99.9% ee의 표제 생성물(4.75 g, 99%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 316.1 (M+H+).
c) (3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터
(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(7.0 g, 22.0 mmol)을 메탄올(75 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 황산 97%(2.4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 0℃에서, 다이클로로 메테인(150 mL)을 첨가한 후, 격렬히 교반하면서 수성 탄산나트륨 10%(150 mL)(최종 pH 11)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 세척하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발시킨 후, 표제 생성물을 밝은 갈색 오일(7.0 g, 96%)로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 330.8 (M+H+).
d) (3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터
(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(7.0 g, 21.0 mmol)를 메탄올(60 mL)에 용해하고, 주변 온도에서 24시간 동안 NaOMe(메탄올 중 30%, 0.9 mL, 4.50 mmol)로 처리하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1)로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물(5.9 g, 84%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 330.8 (M+H+).
e) [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(5.8 g, 0.018 mol)를 THF(180 mL)에서 용해하였다. 0℃에서, LiAlH4(0.70 g, 0.0185 mol)를 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(5 mL)에 이어서 5N NaOH(5 mL) 및 추가의 물(15 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x 10 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였고(5.2 g, 98%), 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 302.8 (M+H+).
f) 톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(5.2 g, 17.0 mmol)을 다이클로로메테인(80 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트라이에틸 아민(3.34 mL, 24.0 mmol) 및 p-TosCl(4.27 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 바로 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1)로 처리하여 무색 오일로서 표제 생성물(5.2 g, 66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 457.1 (M+H+).
g) [(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터(4.0 g, 0.009 mmol)를 오토클레이브에서 THF(31 mL) 중 MeNH2 2.0M 용액에 용해시키고, 밤새 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1)로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.25 g, 81%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 315.9 (M+H+).
실시예 49
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00088
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 메틸설폰: 2,5-다이클로로-피리딘
ES-MS m/e: 427.5 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
ES-MS m/e: 355.2 (M+H+).
c) ((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 529.2 (M+H+).
실시예 50
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00089
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 456.3 (M+H+).
실시예 51
6-({(3S,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00090
a) 6-{[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 6-클로로-3-피리딘 카보나이트릴(CAS RN: 33252-28-7)
ES-MS m/e: 427.5 (M+H+).
b) 6-{[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: 6-{[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
ES-MS m/e: 327.92 (M+H+).
c) 6-({(3S,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: 6-{[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 520.3 (M+H+).
실시예 52
6-{[(3S,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00091
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: 6-{[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 447.2 (M+H+).
실시예 53
[4-((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00092
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(CAS RN: 52334-81-3)
ES-MS m/e: 461.0 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 370.9 (M+H+).
c) [4-((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 563.3 (M+H+).
실시예 54
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00093
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 490.1 (M+H+).
실시예 55
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00094
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 메틸설폰: 2-메테인설포닐-5-트라이플루오로메틸-피리미딘(CAS RN: 361389-88-0)
ES-MS m/e: 462.0 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 371.9 (M+H+).
c) ((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 564.3 (M+H+).
실시예 56
((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00095
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 491.3 (M+H+).
[반응식 9]
중간체 LIV + LVII의 제조
Figure 112011072510472-pct00096
상기 식에서,
(R3)p는 3,4-다이-Cl이고, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
[화학식 LIII]
Figure 112011072510472-pct00097
[화학식 LIV]
Figure 112011072510472-pct00098
a) (3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터
(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(CAS RN: 907184-53-6)(35.7 g, 0.102 mol)을 메탄올(350 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 황산 97%(10.9 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 0℃에서, 다이클로로 메테인(500 mL)을 첨가한 후 격렬하게 교반하면서 수성 탄산나트륨 10%(500 mL)(최종 pH 11)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 다이클로로 메테인으로 세척하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 여과하고 증발한 후, 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며(36.3 g, 98%), 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 365.3 (M+H+).
b) (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터
(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(37.5 g, 0.107 mol)를 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 24시간 동안 NaOMe(메탄올 중 30%, 2.97 mL, 0.016 mol)로 처리하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1)로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물(32.0 g, 82%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 365.3 (M+H+).
c) [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(28.5 g, 0.078 mol)를 THF(800 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, LiAlH4(3.12 g, 0.082 mol)를 나누어 첨가하였다. 4시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(20 mL)에 이어서 5N NaOH(20 mL) 및 추가의 물(30 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x 10 mL), 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였고(25.0 g, 95%), 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES-MS m/e: 337.8 (M+H+).
d) 톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(55.0 g, 0.164 mmol)을 다이클로로 메테인(800 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트라이에틸 아민(31.74 mL, 0.24 mol) 및 p-TosCl(40.54 g, 0.213 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 주변 온도로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 제거하고, 잔여물을 바로 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인, 헵테인/에틸 아세테이트 9:1/4:1)로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(62 g, 77%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 491.1 (M+H+).
e) [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터(5.0 g, 0.0102 mmol)를 오토클레이브에서 THF(35 mL) 중 MeNH2의 2.0M 용액에 용해시키고 밤새 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로 메테인/메탄올 0-> 20%)로 처리하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(3.25 g, 91%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 349.2 (M+H+).
f) [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-아민
톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터(2.0 g, 0.004 mmol)를 오토클레이브에서 THF(14 mL) 중 EtNH2의 2.0M 용액에 용해시키고 밤새 80℃로 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1)로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.2 g, 81%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 364.2 (M+H+).
실시예 57
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00099
a) [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 VI에 따른 친핵성 치환 반응
아닐린 유도체: 2-아미노-5-트라이플루오로메틸피리미딘(CAS RN:69034-08-8)
토실레이트: 톨루엔-4-설폰산 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸 에스터
ES-MS m/e: 482.5 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 392.3 (M+H+).
c) {(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 584.2 (M+H+).
실시예 58
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00100
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 511.2 (M+H+).
실시예 59
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00101
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(30.0 mg, 0.051 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 NaH(오일 중 55% 분산액)(2.5 mg, 0.056 mmol)로 처리하였다. 5분 후에, 메틸 요오다이드(3.5 μL, 0.056 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x 10 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 처리하여 무색 포말로서 표제 생성물(19 mg, 62%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 598.3 (M+H+).
실시예 60
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00102
{(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일)-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온(50.0 mg, 0.1 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 주변 온도에서 NaH(오일 중 55% 분산액)(5 mg, 0.11 mmol)로 처리하였다. 5분 후에, 메틸 요오다이드(7.3 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x 10 mL)로 추출한 후, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로 메테인, 다이클로로 메테인/메탄올 4:1)로 처리하여 갈색 포말로서 표제 생성물(30 mg, 58%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 525.2 (M+H+).
실시예 61
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00103
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-아민
헤테로방향족 메틸설폰: 2-메테인설포닐-5-트라이플루오로메틸-피리미딘
ES-MS m/e: 510.4 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 420.3 (M+H+).
c) ((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 612.2 (M+H+).
실시예 62
[4-((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00104
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘
ES-MS m/e: 494.2 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 404.3 (M+H+).
c) [4-((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 597.3 (M+H+).
실시예 63
((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
Figure 112011072510472-pct00105
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘
ES-MS m/e: 509.2 (M+H+).
b) [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
ES-MS m/e: 420.3 (M+H+).
c) ((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-에틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 64
6-({(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00106
a) 6-{[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 6-클로로-3-피리딘-카보나이트릴
ES-MS m/e: 451.2 (M+H+).
b) 6-{[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: 6-{[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
ES-MS m/e: 361.2 (M+H+).
c) 6-({(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: 6-{[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 554.3 (M+H+).
실시예 65
6-{[(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
Figure 112011072510472-pct00107
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링(피롤리딘 V, X 또는 XV 및 카복실산)
아민: 6-{[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-니코티노나이트릴
카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산
ES-MS m/e: 481.2 (M+H+).
실시예 66
{4-[(3S,4S)-3-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
Figure 112011072510472-pct00108
a) [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
일반 절차 IV에 따른 친핵성 방향족 치환:
아민: [(3S,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
헤테로방향족 클로라이드: 2,5-다이클로로-피리딘(CAS RN: 16110-09-1)
ES-MS m/e: 462.2 (M+H+).
b) (5-클로로-피리딘-2-일)-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
일반 절차 V에 따른 n-벤질 기의 분열
아민: [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아민
ES-MS m/e: 372.0 (M+H+).
c) {4-[(3S,4S)-3-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링
아민: (5-클로로-피리딘-2-일)-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아민
카복실산: 1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카복실산
ES-MS m/e: 563.2 (M+H+).
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
실험 과정
상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.
[ 3 H]SR142801 경쟁 결합 분석
hNK3 수용체 결합 실험을, [3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 특이적 활성도: 74.0Ci/mmol, 영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000 Xg에서 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 4mM MnCl2, 1μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10개의 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)에서 [3H]SR142801과 함께 실온에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양된 결합 GF/C 필터가 달린 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스)상으로 여과하고, 빙랭 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이적 결합을 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상의 방사활성을 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕한 후 급랭 보정으로 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서 계수하였다(5분). 억제 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 하기 수학식 I의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다:
[수학식 I]
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서,
nH는 기울기 인자이다.
IC50 값을 억제 곡선으로부터 유도하고, 친화도 상수(Ki) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 하기 수학식 II의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
[수학식 II]
Ki = IC5O/(1+[L]/KD)
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고;
KD는 수용체에서의 해리 상수이다.
모든 실험은 2회 수행되었고, 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
0.10μM 미만의 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 바람직한 화합물의 몇몇 결과를 하기 표 1에 제시하였다:
Figure 112011072510472-pct00109
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염이 예를 들면 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 맞추어 질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물은 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112011072510472-pct00110
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112011072510472-pct00111
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 충전하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112011072510472-pct00112
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미체 혼합물, 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 호변이성질체 형태:
    화학식 I-A
    Figure 112013004337443-pct00138

    상기 식에서,
    A는 -NR'-이고;
    R'는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    Ar은 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진이고;
    Figure 112013004337443-pct00150
    는 C1-7 알킬설폰일 또는 C1-7 알킬카본일로 치환되거나 치환되지 않은, 피페라진 또는 피페리딘이고;
    R2는 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 할로겐, 사이아노 또는 나이트로이고;
    R3은 할로겐이고;
    R4는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    o는 1 또는 2이고, o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    p는 1 또는 2이고, p가 2인 경우, R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112011072629732-pct00139
    가
    Figure 112011072629732-pct00140
    인 화학식 I-A의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (3SR,4RS)-[3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-나이트로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3S,4S)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3R,4R)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS)-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS)-[3-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS)-2-{[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-피리미딘-5-카보나이트릴,
    (3SR,4RS) 6-{1-(RS)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴,
    (3SR,4RS) 6-{1-(SR)-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메테인설포닐-피페라진-1-카보닐)-피롤리딘-3-일]-에틸아미노}-니코티노나이트릴
    (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온,
    (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(SR)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온, 또는
    (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[1-(RS)-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-메탄온
    인 화학식 I-A의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112011072629732-pct00141
    가
    Figure 112011072629732-pct00142
    인 화학식 I-A의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (3SR,4RS)-1-(4-{-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온,
    (3SR,4RS)-{1-{4-[3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-에탄온, 또는
    (3SR,4RS) 1-(4-{3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-에탄온
    인 화학식 I-A의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112011072629732-pct00143
    가
    Figure 112011072629732-pct00144
    인 화학식 I-A의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (3SR,4RS)-(3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카보닐}-피페리딘-1-일)-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
    (3SR,4RS)-{3-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    (3SR,4RS) {3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    (3SR,4RS) {3-(4-클로로-페닐)-4-[(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    (3SR,4RS) {3-(4-플루오로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    (3SR,4RS) [4-(3-(4-플루오로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
    6-({(3S,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴,
    [4-((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
    ((3S,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    {(3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    ((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온,
    [4-((3S,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-{[메틸-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온,
    6-({(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로페인카보닐)-피페리딘-4-카보닐]-피롤리딘-3-일메틸}-메틸-아미노)-니코티노나이트릴, 또는
    {4-[(3S,4S)-3-{[(5-클로로-피리딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온
    인 화학식 I-A의 화합물.
  8. (a) 하기 화학식 XXV의 화합물을 하기 화학식 a1의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A4의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 I-A5의 화합물을 수득하는 단계, 및
    필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I-A의 화합물의 제조 방법:
    화학식 XXV
    Figure 112011072629732-pct00145

    [화학식 a1]
    hal-Ar-(R2)0
    화학식 I-A4
    Figure 112011072629732-pct00146

    화학식 XXXVIII
    Figure 112011072629732-pct00147

    화학식 b
    Figure 112011072629732-pct00148

    화학식 I-A5
    Figure 112011072629732-pct00149

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 양극성 장애, 불안증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020117021802A 2009-02-18 2010-02-16 Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 KR101304130B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153097 2009-02-18
EP09153097.2 2009-02-18
PCT/EP2010/051887 WO2010094667A1 (en) 2009-02-18 2010-02-16 Pyrrolidine derivatives as nk3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110120957A KR20110120957A (ko) 2011-11-04
KR101304130B1 true KR101304130B1 (ko) 2013-09-05

Family

ID=42115644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117021802A KR101304130B1 (ko) 2009-02-18 2010-02-16 Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8318759B2 (ko)
EP (1) EP2398768B1 (ko)
JP (1) JP5452622B2 (ko)
KR (1) KR101304130B1 (ko)
CN (1) CN102307853B (ko)
AU (1) AU2010215513B2 (ko)
BR (1) BRPI1016115A8 (ko)
CA (1) CA2748701A1 (ko)
IL (1) IL213763A (ko)
MX (1) MX2011008178A (ko)
SG (1) SG173638A1 (ko)
WO (1) WO2010094667A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009301212A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine n-benzyl derivatives
US8618303B2 (en) 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019163A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1572113B1 (en) * 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
ES2527058T3 (es) * 2005-05-19 2015-01-20 Astellas Pharma Inc. Derivado de pirrolidina o sus sales
DE602008001983D1 (de) * 2007-04-20 2010-09-09 Hoffmann La Roche Pyrrolidinderivate als doppelte nk1/nk3-rezeptorenantagonisten
CA2697386A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Basf Se Fungicidal mixtures
CN101861302A (zh) * 2007-08-22 2010-10-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚
US8063075B2 (en) * 2008-06-10 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine ether derivatives as NK3 receptor antagonists
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019163A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP5452622B2 (ja) 2014-03-26
IL213763A0 (en) 2011-07-31
BRPI1016115A2 (pt) 2016-04-12
KR20110120957A (ko) 2011-11-04
JP2012517981A (ja) 2012-08-09
AU2010215513A1 (en) 2011-08-11
IL213763A (en) 2014-12-31
EP2398768A1 (en) 2011-12-28
US8318759B2 (en) 2012-11-27
SG173638A1 (en) 2011-09-29
CN102307853A (zh) 2012-01-04
EP2398768B1 (en) 2016-08-24
WO2010094667A1 (en) 2010-08-26
BRPI1016115A8 (pt) 2018-01-02
CA2748701A1 (en) 2010-08-26
CN102307853B (zh) 2015-09-02
MX2011008178A (es) 2011-08-17
US20100210659A1 (en) 2010-08-19
AU2010215513B2 (en) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8293770B2 (en) Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists
KR101485272B1 (ko) (3-메틸피롤리딘-3-일)메틸 피리딘일 에터 유도체 및 이의 nk-3 수용체 길항제로서의 용도
JP5513619B2 (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
KR101304802B1 (ko) 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도
JP2011522855A (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンエーテル誘導体
KR101304130B1 (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체
KR101522125B1 (ko) Nk3 길항제로서의 피롤리딘 유도체
KR101163294B1 (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 프롤린아마이드-테트라졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee