JP5513619B2 - Nk3受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素又は低級アルキルであり;
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は、ハロゲン若しくはCNであり、そして、oが2である場合、互いに独立していてもよく;
Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり;
R’/R’’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、C(O)−低級アルキル、シアノ、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
mは、nが0である場合、0、1若しくは2であるか;又は
mは、nが1である場合、0若しくは1であり;
nは、0又は1であり;
oは、1又は2である]
で表される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体に関するものである。
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
1−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−エタノン
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボニトリル
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン、又は
4−[(3R,4S)−3−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
1−[4−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−フェニル]−エタノンである。
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリル、又は
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリル である。
a)式:
で表される化合物を、式:
[式中、Yは、ハロゲン又はヒドロキシである]
で表される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式:
[式中、置換基R1、R2、R’、R’’、Ar1、Ar2及び定義o、n及びmは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、
b)式:
で表される化合物を、式:
[式中、Zは、ハロゲンである]
で表される化合物と反応させて、式:
[式中、置換基R1、R2、R’、R’’、Ar1、Ar2及び定義o、n及びmは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
CH2Cl2:ジクロロメタン;
DMAP:ジメチルアミノピリジン;
HOBt:1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物;
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et3N:トリエチルアミン;
EtOAc:酢酸エチル;
H:ヘキサン;
RT:室温;
PPh3:トリフェニルホスフィン;
DBAD:アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
スキームIに示されるMitsunobu反応を行う代わりに、誘導体V−A及びV−Bを芳香族求核置換反応に用いて、Ar部分がo−ピリジニル又はo−ピリミジニルである場合、それぞれ、VI−B及びVI−Aを得ることができる。
中間体IV(R1がMeである)を調製する代わりの方法を、スキーム4に明示する。触媒量の酸、例えば、TFAの存在下、市販のブタ−3−イン−2−オンIXとN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミンIIIからin situで生成するアゾメチンイリドとの1,3−双極性環状付加によりジヒドロピロール誘導体Xを得た。ボロン酸の1,4−付加は、(R)又は(S)−BINAPなどのキラルホスフィン配位子の存在下、Rhアセチルアセトナトビス(エチレン)などのRh(I)触媒により触媒され、光学活性に富む二置換ピロリジンIVを与えた。同様のRh触媒不斉1,4−アリール化が以前に報告されている(Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265)。
R1=HであるI−C型の誘導体を、下記経路により調製した(スキーム5)。3,4−二置換ピロリジンXIIは、触媒量の酸、例えば、TFAの存在下、(E)−3−置換フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体XIとN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミンIIIからin situで生成するアゾメチンイリドとの立体選択的1,3−双極性環状付加により調製した。標準条件、例えば、LiAlH4を使用してエステル部分を還元することにより、第一級アルコールV−Cを得た。フェノール、ピリジノール、ピリミジノールなどと標準Mitsunobu反応を行い、アリール-エーテルVI−Cを得た。次に、選択的N−脱ベンジル化を、芳香族環の置換パターンに対応した幾つかの公知の手順を用いて実施しVII−Cを得た。最終誘導体I−Cは、公知の方法を用いて、適切な酸塩化物又はカルボン酸XIIIとをカップリングさせて得た。
前述のように、式Iで表される化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン3(NK−3)受容体のアンタゴニストであることが見出された。下記の試験に従って本化合物を調べた。
下記の試験に従って本化合物を調べた。
[3H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比活性:74.0Ci/mmol、Amersham、GE Healthcare UK limited、Buckinghamshire、UK)及び組換えヒトNK3受容体を一過性発現するHEK293細胞から単離した膜を用いて、hNK3受容体結合実験を実施した。解凍後、膜ホモジェネートを、4℃で10分間、48,000×gで遠心分離し、ペレットを、50mMのTris−HCl、4mMのMnCl2、1μMのホスホラミドン、0.1%BSA結合緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、最終アッセイ濃度を5μgタンパク質/ウェルにした。阻害実験のために、膜を、放射性リガンドのKD値に等しい濃度の[3H]SR142801と10種の濃度の阻害化合物(0.0003〜10μM)(全反応体積500μl)と室温(RT)で75分間インキュベートした。インキュベートの終了時に、膜を、Filtermate196ハーベスター(Packard BioScience)を用いて、ユニフィルター(0.3%PEI+0.3%BSAで1時間プレインキュベートした、GF/Cフィルター付きの96ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience、Meriden、CT)上に濾過し、氷冷した50mMのTris−HCl(pH7.4)緩衝液で4回洗浄した。両方の放射性リガンドに対して、非特異的結合を10μMのSB222200の存在下で測定した。45μlのマイクロシント40(Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland)を添加し、1時間振とうした後、フィルター上の放射活性をクエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した(5分間)。Hill式:y=100/(1+(x/IC50)nH)(式中、nH=傾斜係数)に従い、Excel-fit 4 software(Microsoft)を使用して阻害曲線を適合させた。IC50値を阻害曲線から誘導し、Cheng-Prussoff式:Ki=IC50/(1+[L]/KD(式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から誘導された受容体での解離定数である)を用いて、親和定数(Ki)値を算出した。全ての実験を2連で実施し、個々のKi値の平均値±標準偏差(SEM)を算出した。
常法で下記組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
ラクトース 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
総重量 100
下記組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル剤
活性物質 10
ラクトース 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
下記組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用練剤 1285
合計 1300
撹拌した、カルボン酸誘導体(市販又は文献で既知又は本明細書で後述)(1mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)及びEt3N(1.3mmol)を添加した。RTで1時間後、一般式(VII)のピロリジン中間体を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した後、水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより標記化合物を得た。
撹拌した、VIII型アミン(1mmol)のDMF(5ml)溶液に、EtNiPr2(1.5mmol)及び置換クロロピリジン、クロロピリミジン又はクロロピリダジン(1.3mmol)を添加した。反応混合物を完了まで60℃で加熱した(TLC又はLCMSで反応をモニタリング)。反応混合物を減圧下で濃縮して、EtOAcに溶かし、H2Oで数回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
ピロリジンVII−B−1
5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン
a)1−(1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−エタノン
N−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(9.76g、0.041mol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、0℃で、ブタ−3−イン−2−オン(2.0g、0.029mol)を、次に、トリフルオロ酢酸(0.22mL、0.003mol)を5分かけて滴下した(激しい発熱反応)。30分後に氷浴を取り除き、溶液を25℃でさらに2時間撹拌した。次に、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/ヘプタン、1:1)、2.90g(49%)の標記化合物を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:202.2(M+H+)
アルゴン下、二口フラスコに、ロジウム(acac)ビスエチレン(45mg、0.05当量)、(R)−BINAP(110mg、0.05当量)及び4−クロロ−フェニルボロン酸(1.20g、2.2当量)を入れた。100mLのMeOH及び10mLのH2O、次に、1−(1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−エタノン(0.70g)を添加した。反応混合物を55℃で8時間加熱し、RTに冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/ヘプタン、2/1)、0.36g(33%)の標記生成物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:314.0(M+H+)
(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−B−1)
1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノン(0.52g、1.65mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃で、LiAlH4(55mg、1.45mmol)を滴下した。撹拌を1時間続け、NH4Cl水溶液を添加して反応混合物を慎重にクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をEtOACで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:1)で分割して以下を得た。(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−B−1)、0.24g(46%)、白色固体、ES−MS m/e:316.1(M+H+)及び(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−A−1)、0.25g(47%)、白色固体、ES−MS m/e:316.1(M+H+)
PPh3(PPh3ポリマー結合、3mmolPPh3/g樹脂)(0.44g、1.69mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、0℃で、5−クロロ−ピリジン−2−オール(0.15g、1.15mmol)、次に、DBAD(0.28g、1.23mmol)を添加した。5分後、(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(0.25g、0.79mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。EtOAc/NaOH水溶液(1M)で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより(SiO2、EtOAc/H、1:3)、0.22g(65%)の標記化合物を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:427.8(M+H+)
トルエン(5mL)に溶解させた2−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−クロロ−ピリジン(220mg、0.51mmol)の溶液に、0.17mL(1.53mmol)のクロロギ酸1−クロロエチル及び0.27mL(1.53mmol)のHunig塩基を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をMeOH(10mL)に溶解させた。反応混合物を85℃で30分間加熱し、RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)、110mg(62%)の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:337.1(M+H+)
2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン
a)2−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン(VI−B−2)
PPh3(PPh3ポリマー結合、3mmolPPh3/g樹脂)(0.914g、2.74mmol)のTHF(15mL)懸濁液に、0℃で、5−フルオロ−ピリジン−2−オール(0.215g、1.90mmol)、次に、DBAD(0.47g、2.02mmol)を添加した。5分後、(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(0.40g、1.26mmol;本明細書に上述)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。EtOAc/NaOH水溶液(1M)で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより(SiO2、EtOAc/H、1:3)、0.315g(44%)の標記化合物を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:411.2(M+H+)
トルエン(5mL)に溶解させた2−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン(310mg、0.75mmol)の溶液に、0.10mL(0.98mmol)のクロロギ酸1−クロロエチル及び0.17mL(0.98mmol)のHunig塩基を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をMeOH(10mL)に溶解させた。反応混合物を85℃で30分間加熱し、RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)、230mg(85%)の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:321.3(M+H+)
5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン
a)1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノン(IV−3)
アルゴン下、二口フラスコに、ロジウム(acac)ビスエチレン(0.239g、0.05当量)、(R)−BINAP(0.575g、0.05当量)及び3,4−ジフルオロ−フェニルボロン酸(7.3g、2.5当量)を入れた。400mLのMeOH及び40mLのH2O、次に、1−(1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−エタノン(3.72g)を添加した。反応混合物を55℃で8時間加熱し、RTに冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/ヘプタン、2/1)、2.31g(40%)の標記生成物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:316.1(M+H+)
(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−B−3)
1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノン(2.31g、7.32mmol)のTHF(80mL)溶液に、0℃で、LiAlH4(0.245g、6.44mmol)を滴下した。撹拌を1時間続け、NH4Cl水溶液を添加して反応混合物を慎重にクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をEtOACで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H、1:1)で分割して以下を得た。(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−B−3)、0.98g(42%)、白色固体、ES−MS m/e:318.1(M+H+)及び(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(V−A−3)、0.86g(37%)、白色固体、ES−MS m/e:318.1(M+H+)
PPh3(PPh3ポリマー結合、3mmolPPh3/g樹脂)(1.78g、6.79mmol)のTHF(20mL)懸濁液に、0℃で、5−クロロ−ピリジン−2−オール(0.60g、4.63mmol)、次に、DBAD(1.14g、4.95mmol)を添加した。5分後、(R)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(0.98g、3.09mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。EtOAc/NaOH水溶液(1M)で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより(SiO2、EtOAc/H、1:3)、0.917g(69%)の標記化合物を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:429.2(M+H+)
トルエン(20mL)に溶解させた2−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−クロロ−ピリジン(917mg、2.13mmol)の溶液に、0.69mL(6.39mmol)のクロロギ酸1−クロロエチル及び1.09mL(6.39mL)のHunig塩基を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をMeOH(20mL)に溶解させた。反応混合物を85℃で30分間加熱し、RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)、464mg(64%)の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:339.1(M+H+)
6−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ニコチノニトリル
a)6−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ニコチノニトリル(VI−B−4)
撹拌した(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エタノール(84mg、0.26mmol)のDMF(10mL)溶液に、NaH(19mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間、次に、50℃で20分間撹拌した。6−クロロ−ニコチノニトリル(45mg、0.32mmol)のDMF(2mL)溶液を滴下し、撹拌を50℃で3時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc/H2Oで抽出し、その後、カラムクロマトグラフィーにより(SiO2、EtOAc/H、1:3)、66mg(60%)の標記化合物を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:420.3(M+H+)
トルエン(2mL)に溶解させた6−{(S)−1−[(3R,4S)−1−ベンジル−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ニコチノニトリル(66mg、0.16mmol)の溶液に、67mg(0.47mmol)のクロロギ酸1−クロロエチル及び61mg(0.47mmol)のHunig塩基を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をMeOH(10mL)に溶解させた。反応混合物を85℃で30分間加熱し、RTに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)、45mg(85%)の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:330.3(M+H+)
ピロリジンVIII−B−1
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン
撹拌したピぺリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(0.575g、2.51mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、EDC(0.48g、2.50mmol)、HOBt(0.138g、2.50mmol)及びEt3N(0.67mL、4.81mmol)を添加した。RTで1時間後、5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)(0.72g、1.92mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した後、水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗残渣を20mLのCH2Cl2に溶解させ、5mLのTFAを添加した。RTで1時間後、反応物にNaOH水溶液(1M)を添加してクエンチし(pH=10まで)、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.70g(81%)の標記化合物を白色の泡状物として得た。ES−MS m/e:448.1(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン
撹拌したピぺリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(33mg、0.14mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、EDC(28mg、0.15mmol)、HOBt(20mg、0.15mmol)及びEt3N(39μL、0.27mmol)を添加した。RTで1時間後、2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン(VII−B−2)(40mg、0.11mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した後、水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を5mLのCH2Cl2に溶解させ、1mLのTFAを添加した。RTで1時間後、反応物にNaOH水溶液(1M)を添加してクエンチし(pH=10まで)、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、39mg(81%)の標記化合物を白色の泡状物として得た。ES−MS m/e:432.3(M+H+)
酸XIII−1
5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸
a)5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル
撹拌したピぺリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.52g、3.34mmol)及び2−クロロ−5−メトキシ−ピリジンのトルエン(10mL)溶液に、酢酸Pd(II)(13mg、0.057mmol)、BINAP(17mg、0.027mmol)及びtBuOK(0.44g、3.90mmol)を添加した。混合物を120℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、EtOAc/Hept、1:2)、0.17g(24%)の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:265.3(M+H+)
5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル(0.17g、0.64mmol)のTHF/MeOH/H2O(1/1/1)(5mL)溶液に、LiOH・H2O(54mg、1.28mmol)を添加した。3時間後、反応物を減圧下で濃縮して、EtOAcに溶かし、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、60mg(39%)の標記生成物を明褐色の固体として得た。ES−MS m/e:235.1(M−H+)
1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸
XIII−1の調製と同様の手順を用いて、3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジンを使用し、1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸を褐色の固体として調製した。ES−MS m/e:236.3(M−H+)
6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸
XIII−1の調製と同様の手順を用いて、5−クロロ−2−メトキシ−ピリジンを使用し、6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸を褐色の固体として調製した。ES−MS m/e:235.1(M+H+)
1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸
a)1−ヒドラジノカルボニル−ピぺリジン−4−カルボン酸エチルエステル
トリホスゲン(9.44g、31.8mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃に冷却し、温度を0〜5℃に維持しながら、ピぺリジン−4−カルボン酸エチルエステル(10.0g、63.6mmol)を15分かけて添加した。次に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33ml、191mmol)を60分かけて添加した。懸濁液を室温で18時間撹拌した。懸濁液を濾別し、THF(50mL)で洗浄した。濾液を滴下漏斗に移し、5〜10℃で、ヒドラジン一水和物(9.3ml、191mmol)に60分かけて滴下した。懸濁液を5℃で3時間撹拌した。反応混合物をブライン(100mL)で2回洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、13.4g(98%)の標記生成物を褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:216.3(M+H+)
1−ヒドラジノカルボニル−ピぺリジン−4−カルボン酸エチルエステル(215mg、0.999mmol)のTHF(2ml)溶液に、無水酢酸(188μl、2.00mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、オキシ塩化リン(182μl、2.00mmol)を添加し、反応混合物をRTで5日間撹拌した。反応混合物を1M炭酸ナトリウム溶液(10mL)に滴下した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより(SiO2、EtOAc/Hept、1/1〜Hept/MeOH、9/1)、48mg(20%)の標記生成物を明褐色の油状物として得た。MS m/e:240.3[M+H]+
1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.41g、5.89mmol)のエタノール(5mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(5.9ml、5,9mmol)を添加した。溶液をRTで18時間撹拌し、次に、1M塩酸溶液(5.9ml)を添加して酸性にした。反応混合物を減圧下で濃縮した。Na2SO4を添加した後、残渣をTHF(20mL)に懸濁させ、濾別し、THFで洗浄した後、真空下で乾燥させた。標記化合物(0.72g、38%)をオフホワイトの固体として得た。MS m/e:210.1[M−H]
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:550.4(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(1−ピラジン−2−イル−ピぺリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:1−ピラジン−2−イル−ピぺリジン−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:526.2(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(1−ピリミジン−2−イル−ピぺリジン−4−イル)−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:1−ピリミジン−2−イル−ピぺリジン−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:526.2(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:593.2(M+H+)
1−[4−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−フェニル]−エタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:1−(4−アセチル−フェニル)−ピぺリジン−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:566.3(M+H+)
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリル
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:6−クロロ−ピリダジン−3−カルボニトリル(市販)
ES−MS m/e:551.3(M+H+)
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン(VII−B−2)
−カルボン酸:5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:534.2(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(1−ピリミジン−4−イル−ピぺリジン−4−イル)−メタノン
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:4−クロロ−ピリミジン(市販)
ES−MS m/e:526.2(M+H+)
1−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−エタノン
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エタノン(市販)
ES−MS m/e:567.2(M+H+)
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−3’−カルボニトリル
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:2−クロロ−ニコチノニトリル(市販)
ES−MS m/e:550.3(M+H+)
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボニトリル
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:2−クロロ−イソニコチノニトリル(市販)
ES−MS m/e:550.3(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−[1−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−イル]−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−5−フルオロ−ピリジン(VII−B−2)
−カルボン酸:1−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:524.3(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(本明細書に上述のXIII−1)
ES−MS m/e:555.2(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−[1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−イル]−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:1−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸(本明細書に上述のXIII−2),
ES−MS m/e:556.1(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−カルボン酸(本明細書に上述のXIII−3),
ES−MS m/e:555.2(M+H+)
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリル
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−2)
−ヘテロアリール:6−クロロ−ピリダジン−3−カルボニトリル(市販)
ES−MS m/e:535.2(M+H+)
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−カルボニトリル
一般手順IIに従うカップリング:
−アミン中間体:{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−ピぺリジン−4−イル−メタノン(VIII−B−1)
−ヘテロアリール:6−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル(市販)
ES−MS m/e:550.4(M+H+)
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピぺリジン−4−イル]−メタノン
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−1)
−カルボン酸:1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピぺリジン−4−カルボン酸(本明細書に上述のXIII−4)
ES−MS m/e:530.1(M+H+)
4−[(3R,4S)−3−[1−((S)−5−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:6−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ニコチノニトリル(VII−B−4)
−カルボン酸:5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:542.4(M+H+)
4−[(3R,4S)−3−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
一般手順Iに従うアミドカップリング:
−ピロリジン中間体:5−クロロ−2−{(S)−1−[(3R,4S)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−エトキシ}−ピリジン(VII−B−3)
−カルボン酸:5’−シアノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−カルボン酸(市販)
ES−MS m/e:552.0(M+H+)
Claims (16)
- 式:
[式中、
R1は、水素又はC 1―8 アルキルであり;
R2は、水素、C 1―8 アルキル、ハロゲンで置換されているC 1―8 アルキルであるか、又は、ハロゲン若しくはCNであり、そして、oが2である場合、互いに独立していてもよく;
Ar1は、アリール又はヘテロアリールであり;
Ar2は、アリール又はヘテロアリールであり;
R’/R’’は、互いに独立して、水素、C 1―8 アルキル、C 1―8 アルコキシ、ハロゲン、C(O)−C 1―8 アルキル、シアノ、又はハロゲンで置換されているC 1―8 アルキルであり;
mは、nが0である場合、0、1若しくは2であるか;又は
mは、nが1である場合、0若しくは1であり;
nは、0又は1であり;
oは、1又は2である]
で表される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体。 - n及びmが1である、請求項1に記載の式Iで表される化合物。
- Ar1及びAr2が共にピリジニル基である、請求項2に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリル
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
1−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−エタノン
4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボニトリル
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(5’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン
{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−イル}−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−イル)−メタノン、又は
4−[(3R,4S)−3−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボニトリルである、請求項3に記載の式Iで表される化合物。 - Ar1がピリジニル基であり、R2がフェニルである、請求項2に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
1−[4−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−フェニル]−エタノンである、請求項5に記載の式Iで表される化合物。 - Ar1がピリジニル基であり、R2がピリダジン基である、請求項2に記載の式Iで表される化合物。
- 化合物が、
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリル、又は
6−(4−{(3S,4R)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[1−((S)−5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エチル]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピぺリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボニトリルである、請求項7に記載の式Iで表される化合物。 - 請求項9又は10に記載される製造法により調製される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物及び治療活性担体を含む、医薬組成物。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載される化合物の使用。
- 鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
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