KR101514505B1

KR101514505B1 - Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR101514505B1
Application number: KR1020127007559A
Authority: KR
Inventors: 필리페 야브론스키; 헨너 크누스트; 마티아스 넷테코벤; 엔겔리크 파티니-아담; 하센 라트니; 클라우스 리머
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2009-08-25
Filing date: 2010-08-20
Publication date: 2015-04-22
Also published as: AU2010288666A1; ES2430357T3; KR20120059580A; CN102482259B; CA2767770A1; IL217759A; MX2012001799A; EP2470524B1; IL217759A0; JP5513619B2; AU2010288666B2; WO2011023626A1; CA2767770C; SG178857A1; US8394834B2; BR112012003916A2; CN102482259A; US20110053948A1; EP2470524A1; JP2013503126A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다:
[화학식I]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 저급 알킬이고;
R²는 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐 또는 CN이되, o가 2이면 서로 독립적일 수 있고;
Ar¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, C(O)-저급 알킬, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
n이 0일 때, m은 0, 1, 또는 2이고;
n이 1일 때, m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
o는 1 또는 2이고;
본 발명의 화합물은, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 장애(ADHD)를 치료하기 위한 고 잠재성 NK-3 수용체 길항제임이 확인되었다.

Description

ＮＫ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체{PYRROLIDINE DERIVATIVES AS NK3 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹는 수소 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐 또는 CN이되, o가 2이면 서로 독립적일 수 있고;

Ar¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Ar²는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, C(O)-저급 알킬, 시아노 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;

n이 0일 때, m은 0, 1, 또는 2이고;

n이 1일 때, m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이고;

o는 1 또는 2이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 이의 라세미 및 비-라세미 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 장애(ADHD)를 치료하기 위한 고 잠재성 NK-3 수용체 길항제임이 발견되었다.

3개의 주요 포유류 타키키닌, 즉 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.

NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에 관련되는 것으로 나타났다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대, 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).

정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 장애중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%가 앓고 있다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.

수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 장애의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애로서 또는 다양한 상이한 장애로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경화학적인 가정이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 유착에 기인하여 일 당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.

최근에는, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)로부터의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR142,801은 임상 2기 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.

뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).

본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨 병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 장애(ADHD)이다.

본 명세서에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 상기 용어가 단독 또는 조합하여 쓰인 것과는 무관하게 적용된다.

본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 기이다.

용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬기이되, 이때 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭하며, 예컨대 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ 등이 있다. 할로겐-치환된 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.

용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예컨대 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인단일이 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 기이다.

용어 "헤테로 아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 하나 이상의 고리가 방향족이고, 상기 하나 이상의 고리 내에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예컨대 퀴녹살린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 티엔일, 퓨릴, 이미다졸일 또는 벤조퓨란일이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘일이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.

본 발명의 하나의 실시양태는 n 및 m이 1인 화학식 I의 화합물이다.

특히, 이러한 화합물은 Ar¹ 및 Ar²가 모두 피리딘일기인 화합물로서 예를 들면 하기의 화합물들이다:

4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴;

{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-메탄온;

1-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-에탄온;

4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4'-카보니트릴;

{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(5'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-메탄온;

{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-일)-메탄온; 또는

4-[(3R,4S)-3-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴.

또 다른 실시양태는 Ar¹이 피리딘일기이고 R²가 페닐인 화합물로서, 예컨대 하기 화합물이다:

1-[4-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-페닐]-에탄온.

또 다른 실시양태는 Ar¹이 피리딘일기이고 R²가 피리다진기인 화합물로서, 예컨대 하기의 화합물들이다:

6-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-피리다진-3-카보니트릴 또는

6-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-피리다진-3-카보니트릴.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 제조 방법에 관한 하기 기재내용에 사용된 치환기 및 표시는 달리 지시되지 않는 한 상기 제공된 의미를 갖는다.

화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변화할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예컨대

a) 화학식 VII의 화합물과 화학식 XIII의 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산을 커플링시켜 화학식 I을 수득하는 단계; 또는

b) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 R"-Ar²-Z의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는

필요한 경우, 상기에서 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 VII]

[화학식 XIII]

[화학식 VIII]

[화학식 I]

상기 식에서,

치환기 R¹, R², R', R", Ar¹, Ar² 및 변수 o, n 및 m은 상기에 기재된 바와 같고, Y는 할로겐 또는 하이드록시고, Z는 할로겐이다.

화학식 I의 화합물을 제조 방법은 추가로 하기 반응식 I 내지 V 및 실시예 1 내지 21에 더욱 상세히 기술된다.

약어:

CH₂Cl₂: 다이클로로메탄;

DMAP: 다이메틸아미노피리딘;

HOBt: 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트;

EDC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;

Et₃N: 트라이에틸아민;

EtOAc: 에틸 아세테이트;

H: 헥산;

RT: 실온;

PPh₃: 트라이페닐포스핀;

DBAD: 다이-3급-부틸 아조다이카복실레이트

반응식 I

상기 식에서, Y는 할로겐 또는 하이드록시이고, R¹은 저급 알킬이고, 다른 변수는 상기에 기재된 바와 같다.

촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 3,4-이치환된 피롤리딘 IV를 치환된 (E)-4-페닐-부트-3-엔-2-온 유도체 II와 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일 반응계 내에서 생성된 아조메틴 일리드 간의 입체특이성 1,3-이극성 첨가 환화 반응을 통하여 제조한다. 표준 조건, 예컨대 LiAlH₄를 사용하여 아세틸 잔기를 환원시켜 2개의 입체 이성질체 V-A 및 V-B를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 후속적으로 분리한다. 그 후에, 각각의 부분입체 이성질체를 동일한 절차에 따라 별개로 최종 유도체 I-A 및 I-B로 전환시킨다. 예컨대, V-B를, 예컨대 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올과 표준 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켜 아릴-에터 VI-B를 수득한다. 그 후에, 선택적 N-탈벤질화 반응을, VII-B를 수득하는 방향족 고리의 치환 패턴과 호환되는 몇몇 공지된 절차를 사용하여 수행한다. 최종 유도체 I-B를, 공지된 방법을 사용하여 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산 XIII과 커플링시켜 제조하고, 이때 Y는 하이드록시 또는 할로겐이고, R¹는 메틸 잔기이고, 다른 변수는 상기에 기재된 바와 같다.

반응식 II

다르게는, 피롤리딘 VII-B를 카복실산 유도체와 커플링 반응시킨 후 선택적 Boc 탈보호 반응시켜 중간체 VIII-B를 생성할 수 있다. 최종 유도체 I-B를, 널리 공지된 반응 및 절차(예컨대, 친핵성 방향족 치환, 부흐발트(Buchwald) 커플링)를 사용하여 R"-Ar²-Z과 커플링시켜 제조하고, 이때, Z는 할로겐이고, 다른 변수는 상기에 기재된 바와 같다.

동일한 절차에 따라, 입체 이성질체 VII-A를 전환시켜 최종 유도체 I-A를 수득할 수 있다.

반응식 III

반응식 I에 도시된 미츠노부 반응과 달리, Ar 잔기가 o-피리딘일 또는 o-피리미딘일인 경우, 유도체 V-A 및 V-B를 사용하여 친핵성 방향족 치환 반응시켜 각각 VI-B 및 VI-A를 수득할 수 있다.

반응식 IV

중간체 IV(R¹는 Me임)를 제조하는 대체 방법이 반응식 IV에 강조된다. 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재 하에, 상업적으로 수득가능한 부트-3-인-2-온 IX와 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III로부터 동일 반응계 내에서 생성된 아조메틴 일리드 간에 1,3-이극성 첨가 환화(cycloaddition)시켜 다이하이드로피롤 유도체 X를 수득한다. 키랄 포스핀 리간드, 예컨대 (R) 또는 (S)-BINAP의 존재 하에 Rh(I) 촉매, 예컨대 라세틸아세토나트비스(에틸렌)으로 촉매반응된 보론산의 1,4-첨가에 의해 광학적으로 풍부한 이치환된 피롤리딘 IV를 수득한다. 유사한 Rh-촉매반응된 비대칭 1,4-아릴화가 이전에 보고되었다(문헌[Tet . Lett., 2004, 45(16), 3265]).

반응식 V

R¹이 H인 I-C 유형의 유도체를 상기 절차(반응식 5)에 따라 제조한다. 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 3,4-이치환된 피롤리딘 XII을 (E)-3-치환된 페닐-아크릴산 에틸 에스터 유도체 XI와 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III로부터 동일 반응계 내에서 생성된 아조메틴 일리드 간의 입체특이적 1,3-이극성 첨가 환화 반응을 통하여 제조한다. 표준 조건을 사용하여 에스터 잔기, 예컨대 LiAlH₄를 환원시켜 1차 알콜 V-C를 수득한다. 이를, 예컨대 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올과 표준 미츠노부 반응시켜 아릴-에터 VI-C를 생성한다. 그 후에, 선택적 N-탈벤질화 반응을, VII-C를 수득하는 방향족 고리의 치환 패턴과 호환되는 몇몇 공지된 절차를 사용하여 수행한다. 최종 유도체 I-C를, 공지된 방법을 사용하여 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산 XIII과 커플링 반응시켜 수득한다.

실험적 절차

상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.

실험 과정

상기 화합물은 하기 제공된 시험에 따라 조사되었다.

[ ³ H] SR142801 경쟁 결합 분석

hNK3 수용체 결합 실험을, [³H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 특이적 활성도: 74.0Ci/mmol, 영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000 Xg에서 원심분리하고, 펠렛을 50mM 트리스(Tris)-HCl, 4mM MnCl₂, 1μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사리간드의 K_D 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10개의 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)에서 [³H]SR142801과 함께 실온에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양된 결합 GF/C 필터가 달린 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스)상으로 여과하고, 빙랭 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이적 결합을 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상의 방사활성을 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕한 후 급랭 보정으로 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서 계수하였다(5분). 억제 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 하기 수학식 I의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다:

[수학식 I]

y = 100/(1+(x/IC₅₀)^nH)

상기 식에서,

n_H는 기울기 인자이다.

IC₅₀ 값을 억제 곡선으로부터 유도하고, 친화도 상수(K_i) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 하기 수학식 II의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:

[수학식 II]

K_i = IC_5O/(1+[L]/K_D)

상기 식에서,

[L]은 방사리간드의 농도이고;

K_D는 수용체에서의 해리 상수이다.

모든 실험은 2회 수행되었고, 개별적인 K_i 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.

우수한 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 화합물의 결과를 하기 표 1에 도시한다.

[표 1]

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염이 예를 들면 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코즈 등이다.

주사 용액에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다.

투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 맞추어 질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물은 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.

실시예 A

하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:

실시예 B

하기 조성의 캡슐을 제조한다:

상기 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기, 이어서 분쇄기에서 혼합한다. 상기 혼합물을 다시 혼합기로 보내어 활석을 첨가하고, 이를 완전히 혼합한다. 기계를 사용하여 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

실시예 C

하기 조성의 좌제를 제조한다:

좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.

하기 실시예는 제한 없이 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨 온도로 주어진다.

일반적 절차 I: 피롤리딘 VII 와 카복실산 XIII 간의 아미드 커플링

10 mL CH₂Cl₂ 중의 카복실산 유도체(상업적으로 이용가능하거나, 참고문헌에 공지되거나, 또는 본원에 기재됨)(1 mmol)의 교반된 용액에 1.3 mmol의 EDC, 1.3 mmol의 HOBt 및 1.3 mmol의 Et₃N를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 화학식 VII의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

일반적 절차 II : 방향족 친핵성 치환

DMF(5 mL) 중의 유형 VIII(1 mmol)의 아민의 교반된 용액에 EtNiPr₂(1.5 mmol) 및 치환된 클로로피리딘, 클로로피리미딘, 또는 클로로피리다진(1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지(TLC 또는 LCMS로 반응을 모니터링함), 반응 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc를 취하고, 물로 수회 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후 분취용 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.

화학식 VII -B의 피롤리딘 중간체

피롤리딘 VII -B-1

5- 클로로 -2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-피리딘

a) 1-(1-벤질-2,5- 다이하이드로 -1H-피롤-3-일)- 에탄온

0℃에서 CH₂Cl₂(40 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(9.76 g, 0.041 mol)의 용액에 부트-3-인-2-온(2.0 g, 0.029 mol), 이어서 트라이플루오로아세트산(0.22 mL, 0.003 mol)을 5분에 걸쳐 적가하였다(고 발열 반응). 30분 후에 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헵탄 1:1)로 정제하여 2.90 g(49 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 202.2(M+H⁺).

b) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에탄온 ( IV -1)

아르곤 하에서 2-구 플라스크에 로듐(acac)비스 에틸렌(45 mg, 0.05 당량),(R)-BINAP(110 mg, 0.05 당량) 및 4-클로로-페닐보론산(1.20 g, 2.2 당량)을 첨가하였다. 100 mL의 MeOH 및 10 mL의 H₂O을 첨가한 후 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(0.70 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헵탄 2/1)로 정제하여 0.36 g(33 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 314.0(M+H⁺).

c)(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에탄올(V-A-1) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에탄올(V-B-1)

0℃에서 THF(20 mL) 중의 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(0.52 g, 1.65 mmol)의 용액에 LiAlH₄(55 mg, 1.45 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물에 수성 NH₄Cl을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, 진공에서 농축시키고, 생성물을 EtOAC로추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-1)을 0.24 g(46 %)의 백색 고체(ES-MS m/e: 316.1(M+H⁺)) 및 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-1)을 0.25 g(47 %)의 백색 고체(ES-MS m/e: 316.1(M+H⁺))로서 수득하였다.

d) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-5-클로로-피리딘( VI -B-1)

0℃에서 THF(50 mL) 중의 PPh₃(결합된 PPh₃ 중합체, 3 mmol PPh₃/g 수지)(0.44 g, 1.69 mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.15 g, 1.15 mmol), 이어서 DBAD(0.28 g, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.25 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc/수성 NaOH 1M, 이어서 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:3)로 추출하여 0.22 g(65 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 427.8(M+H⁺).

e) 5- 클로로 -2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-피리딘( VII -B-1)

톨루엔(5 mL)에 용해된 220 mg(0.51 mmol)의 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘의 용액에 0.17 mL(1.53 mmol)의 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 0.27 mL(1.53 mmol)의 후니히(Hunig's) 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 조질물을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9:1) 상에서 직접 정제하여 110 mg(62 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 337.1(M+H⁺).

피롤리딘 VII -B-2

2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-5- 플루오로 -피리딘

a) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-5-플루오로-피리딘( VI -B-2)

0℃에서 THF(15 mL) 중의 PPh₃(결합된 PPh₃ 중합체, 3 mmol PPh₃/g 수지)(0.914 g, 2.74 mmol)의 현탁액에 5-플루오로-피리딘-2-올(0.215 g, 1.90 mmol), 이어서 DBAD(0.47 g, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.40 g, 1.26 mmol; 상기에 기재됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc/수성 NaOH 1M, 이어서 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:3)로 추출하여 0.315 g(44 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 411.2(M+H⁺).

b) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-5- 플루오로 -피리딘( VII -B-2)

톨루엔(5 mL)에 용해된 310 mg(0.75 mmol)의 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-플루오로-피리딘 용액에 0.10 mL(0.98 mmol)의 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 0.17 mL(0.98 mmol)의 후니히 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 조질물을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9:1) 상에서 직접 정제하여 230 mg(85 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 321.3(M+H+).

피롤리딘 VII -B-3

5- 클로로 -2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-피리딘

a)1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에탄온 ( IV -3)

아르곤 하에서, 2-구 플라스크에 로듐(acac)비스 에틸렌(0.239 g, 0.05 당량), (R)-BINAP(0.575 g, 0.05 당량) 및 3,4-다이플루오로-페닐보론산(7.3 g, 2.5 당량)을 충전하였다. 400 mL의 MeOH 및 40 mL의 H₂O를 첨가한 후 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(3.72 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헵탄 2/1)로 정제하여 2.31 g(40 %)의 표제 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 316.1(M+H⁺).

b)(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에탄올(V-A-3) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에탄올(V-B-3)

0℃에서 THF(80 mL) 중의 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(2.31 g, 7.32 mmol)의 용액에 LiAlH₄(0.245 g, 6.44 mmol)를 한 분획 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고, 진공에서 농축시키고, 생성물을 EtOAC로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 2개의 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:1)로 분리하여 0.98 g(42 %)의 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-B-3)을 백색 고체(ES-MS m/e: 318.1(M+H⁺)) 및 0.86 g(37 %)의 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(V-A-3)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e: 318.1(M+H⁺).

c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-5- 클로로 -피리딘( VI -B-3)

0℃에서 THF(20 mL) 중의 PPh₃(결합된 PPh₃ 중합체, 3 mmol PPh₃/g 수지)(1.78 g, 6.79 mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.60 g, 4.63 mmol), 이어서 DBAD(1.14 g, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.98 g, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc/수성 NaOH 1M로 추출하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:3)하여 0.917 g(69 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 429.2(M+H⁺).

d) 5- 클로로 -2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-에톡시}-피리딘( VII -B-3)

톨루엔(20 mL)에 용해된 917 mg(2.13 mmol)의 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘의 용액에 0.69 mL(6.39 mmol)의 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 1.09 mL(6.39 mL)의 후니히 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 조질물을 MeOH(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9:1) 상에서 직접 정제하여 464 mg(64 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 339.1(M+H⁺).

피롤리딘 VII -B-4

6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }- 니코티노니트릴

a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }- 니코티노니트릴 ( VI -B-4)

DMF(10 mL) 중의 84 mg(0.26 mmol)의 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올의 교반된 용액에 NaH(19 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안, 이어서 50℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(2 mL) 중의 6-클로로-니코티노니트릴(45 mg, 0.32 mmol)의 용액을 적가하고, 50℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc/H₂O로 추출하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/H, 1:3)하여 66 mg(60 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 420.3(M+H⁺).

b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 에톡시 }-니코티노니트릴( VII -B-4)

톨루엔(2 mL)에 용해된 66 mg(0.16 mmol)의 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴의 용액에 67 mg(0.47 mmol)의 1-클로로에틸 클로로포메이트 및 61 mg(0.47 mmol)의 후니히 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 조질물을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9:1) 상에서 직접 정제하여 45 mg(85 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 330.3(M+H⁺).

화학식 VIII -B의 피롤리딘 중간체

피롤리딘 VIII -B-1

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-피페리딘-4-일- 메탄온

10 mL의 CH₂Cl₂ 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-3급-부틸 에스터(0.575 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 0.48 g, 2.50 mmol의 EDC, 0.138 g, 2.50 mmol의 HOBt 및 0.67 mL, 4.81 mmol의 Et₃N을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 0.72g, 1.92 mmol의 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후에, 조질 잔류물을 20 mL의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 5 mL의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 반응물을 수성 NaOH 1M을 첨가하여 켄칭하고(ph가 10에 이를 때까지), 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.70 g(81%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e: 448.1(M+H⁺).

피롤리딘 VIII -B-2

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-피롤리딘-1-일}-피페리딘-4-일- 메탄온

5 mL의 CH₂Cl₂ 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-3급-부틸 에스터(33 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 28 mg, 0.15 mmol의 EDC, 20 mg, 0.15 mmol의 HOBt 및 39 uL, 0.27 mmol의 Et₃N을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 40 mg, 0.11 mmol의 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-플루오로-피리딘(VII-B-2)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후에, 조질 잔류물을 5 mL의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 놔둔 후 반응물을 수성 NaOH 1M(ph가 10에 이를 때까지)을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합친 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 39 mg(81%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. ES-MS m/e: 432.3(M+H⁺).

카복실산 XIII

산 XIII -1

5'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4- 카복실산

a) 5'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4- 카복실산 에틸 에스터

10 mL의 톨루엔 중의 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.52 g, 3.34 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시-피리딘의 교반된 용액에 13 mg, 0.057 mmol의 Pd(II) 아세테이트, 17 mg, 0.027 mmol의 BINAP 및 0.44 g, 3.90 mmol의 tBuOK를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/Hept 1:2) 상에서 직접 정제하여 0.17 g(24 %)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 265.3(M+H⁺).

b) 5'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4- 카복실산

5 mL의 THF/MeOH/H₂O(1/1/1) 중의 5'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산 에틸 에스터(0.17 g, 0.64 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O(54 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후 반응물을 진공에서 농축시키고, EtOAc를 취하고, 수성 NH₄Cl을 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 60 mg(39 %)의 표제 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e: 235.1(M-H⁺).

산 XIII -2

1-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4- 카복실산

XIII-1를 제조하는 방식과 유사하게, 3-클로로-6-메톡시-피리다진을 사용하여 1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산을 갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e: 236.3(M-H⁺).

산 XIII -3

6'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -4- 카복실산

XIII-1를 제조하는 방식과 유사하게, 5-클로로-2-메톡시-피리딘을 사용하여 6'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카복실산을 갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e: 235.1(M+H⁺).

산 XIII -4

1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-피페리딘-4- 카복실산

a) 1- 하이드라지노카본일 -피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터

THF(100 ml) 중의 트라이포스젠(9.44 g, 31.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(10.0 g, 63.6 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하면서 0 내지 5℃의 온도로 유지하였다. 그 후에, N,N-다이이소프로필 에틸 아민(33 ml, 191 mmol)을 60분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, THF(50 ml)로 세척하였다. 여액을 적하 깔때기로 옮기고, 5 내지 10℃에서 60분에 걸쳐 적가하여 하이드라진 일수화물(9.3 ml, 191 mmol)을 수득하였다. 현탁액을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(100 ml)로 2회 세척하였다. 수성층을 EtOAc(100 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 13.4 g(98%)의 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 216.3(M+H⁺).

b) 1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스터

THF(2 ml) 중의 1-하이드라지노카본일-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(215 mg, 0.999 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(188 μl, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후 인 옥시클로라이드(182 μl, 2.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 카보네이트(10 ml)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc(15 ml)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(15 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/Hept 1/1 내지 Hept/MeOH 9/1)로 48 mg(20%)의 표제 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 240.3 [M+H]+.

c) 1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-피페리딘-4- 카복실산

에탄올(5 ml) 중의 1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1.41 g, 5.89 mmol)의 용액에 1 M의 수산화 나트륨 용액(5.9 ml, 5,9 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 1 M의 염산(5.9 ml)의 용액을 첨가하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Na₂SO₄를 첨가한 후 잔류물을 THF(20 ml)에 현탁시키고, 여과하고, THF로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물(0.72 g, 38%)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 210.1 [M-H].

실시예 1

4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-1)

- 카복실산: 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 550.4(M+H⁺).

실시예 2

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-(1-피라진-2-일-피페리딘-4-일)- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-피라진-2-일-피페리딘-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 526.2(M+H⁺).

실시예 3

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일)- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 526.2(M+H⁺).

실시예 4

{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 593.2(M+H⁺).

실시예 5

1-[4-(4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-피페리딘-1-일)- 페닐 ]- 에탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-(4-아세틸-페닐)-피페리딘-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 566.3(M+H⁺).

실시예 6

6-(4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-피페리딘-1-일)- 피리다진 -3- 카보니트릴

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 아민 중간체: {(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(VIII-B-1)

- 헤테로아릴: 6-클로로-피리다진-3-카보니트릴(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 551.3(M+H⁺).

실시예 7

4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 피롤리딘 중간체: 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-플루오로-피리딘(VII-B-2)

ES-MS m/e: 534.2(M+H⁺).

실시예 8

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-일)- 메탄온

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 헤테로아릴: 4-클로로-피리미딘(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 526.2(M+H⁺).

실시예 9

1-(4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'-일)- 에탄온

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 헤테로아릴: 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에탄온(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 567.2(M+H⁺).

실시예 10

4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -3'- 카보니트릴

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 헤테로아릴: 2-클로로-니코티노니트릴(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 550.3(M+H⁺).

실시예 11

4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4'- 카보니트릴

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 헤테로아릴: 2-클로로-이소니코티노니트릴(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 550.3(M+H⁺).

실시예 12

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-[1-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-일]- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 524.3(M+H⁺).

실시예 13

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-(5'-메톡시-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-일)- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 5'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산(본원의 상기 XIII-1에 기재됨)

ES-MS m/e: 555.2(M+H⁺).

실시예 14

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-[1-(6- 메톡시 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-일]- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산(본원의 상기 XIII-2에 기재됨)

ES-MS m/e: 556.1(M+H⁺).

실시예 15

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-(6'- 메톡시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,3'] 바이피리딘일 -4-일)- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 6'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카복실산(본원의 상기 XIII-3에 기재됨)

ES-MS m/e: 555.2(M+H⁺).

실시예 16

6-(4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 플루오로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-피페리딘-1-일)- 피리다진 -3- 카보니트릴

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 아민 중간체: {(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-피페리딘-4-일-메탄온(VIII-B-2)

ES-MS m/e: 535.2(M+H⁺).

실시예 17

4-{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-카본일}-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -6'- 카보니트릴

일반적 절차 II에 따른 커플링 반응:

- 헤테로아릴: 6-클로로-피리딘-2-카보니트릴(상업적으로 입수가능함)

ES-MS m/e: 550.4(M+H⁺).

실시예 18

{(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]- 피롤리딘 -1-일}-[1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-피페리딘-4-일]- 메탄온

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 카복실산: 1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-4-카복실산(본원의 상기 XIII-4에 기재됨)

ES-MS m/e: 530.1(M+H⁺).

실시예 19

4-[(3R,4S)-3-[1-((S)-5- 시아노 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노니트릴(VII-B-4)

ES-MS m/e: 542.4(M+H⁺).

실시예 20

4-[(3R,4S)-3-[1-((S)-5- 클로로 -피리딘-2- 일옥시 )-에틸]-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-카본일]-3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'-카보니트릴

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(VII-B-3)

ES-MS m/e: 552.0(M+H⁺).

실시예 21

6-((S)-1-{(3R,4S)-4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-1-[1-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 에톡시 )- 니코티노니트릴

일반적 절차 I에 따른 아미드 커플링 반응:

ES-MS m/e: 532.4(M+H⁺).

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 호변 이성질체:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 수소 또는 C₁-C₈ 알킬이고;
R²는 수소, C₁-C₈ 알킬, 할로겐-치환된 C₁-C₈ 알킬, 할로겐 또는 CN이되, o가 2인 경우 서로 독립적이고;
Ar¹은 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 옥사다이아졸일이고;
Ar²는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일 또는 옥사다이아졸일이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알콕시, 할로겐, C(O)-C₁-C₈ 알킬, 시아노 또는 할로겐-치환된 C₁-C₈ 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
n이 0일 때, m은 0, 1, 또는 2이고;
n이 1일 때, m은 0 또는 1이고;
o는 1 또는 2이다.
제 1 항에 있어서,
n 및 m이 1인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
Ar¹ 및 Ar²가 모두 피리딘일 기인, 화학식 I의 화합물.
제 3 항에 있어서,
상기 화합물이
4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴;
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-메탄온;
1-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일)-에탄온;
4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4'-카보니트릴;
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(5'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일)-메탄온;
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6'-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-일)-메탄온; 또는
4-[(3R,4S)-3-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴
인, 화학식 I의 화합물.
제 2 항에 있어서,
Ar¹이 피리딘일 기이고, R²가 페닐인, 화학식 I의 화합물.
제 5 항에 있어서,
상기 화합물이 1-[4-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-페닐]-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
제 2 항에 있어서,
Ar¹이 피리딘일 기이고, R²가 피리다진 기인, 화학식 I의 화합물.
제 7 항에 있어서,
상기 화합물이
6-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-피리다진-3-카보니트릴 또는
6-(4-{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[1-((S)-5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-일)-피리다진-3-카보니트릴
인, 화학식 I의 화합물.
화학식 VII의 화합물과 화학식 XIII의 산 클로라이드 또는 카복실산을 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
[화학식 VII]

[화학식 XIII]

[화학식 I]

상기 식에서,
치환기 R¹, R², R', R", Ar¹, Ar² 및 변수 o, n 및 m은 제 1 항에 기재된 바와 같고,
Y는 할로겐 또는 하이드록시이다.
화학식 VIII의 화합물과 화학식 R"-Ar²-Z의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
[화학식 VIII]

[화학식 I]

상기 식에서,
치환기 R¹, R², R', R", Ar¹, Ar² 및 변수 o, n 및 m은 제 1 항에 기재된 바와 같고,
Z는 할로겐이다.
제 9 항 또는 제 10 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 활성 담체를 포함하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨 병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 장애(ADHD)를 치료하기 위한 약학 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 9 항에 있어서,
수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
제 10 항에 있어서,
수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.