CN102482259B - 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，或者是卤素或CN，并且如果o为2，则可以是相互独立的；Ar1是芳基或杂芳基；Ar2是芳基或杂芳基；R’/R”相互独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，C(O)-低级烷基，氰基或被卤素取代的低级烷基；m是0，1，或2，条件是n是0；或m是0或1，条件是n是1；n是0或1；o是1或2；或者涉及其药物活性盐，外消旋混合物，对映异构体，光学异构体或互变异构形式。已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

Description

作为NK3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
本发明涉及式I化合物
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，或者是卤素或CN，并且如果o为2，则可以是相互独立的；
Ar1是芳基或杂芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；
R’/R”相互独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，C(O)-低级烷基，氰基或被卤素取代的低级烷基；
m是0，1，或2，条件是n是0；或
m是0或1，条件是n是1；
n是0或1；
o是1或2；
或者涉及其药物活性盐，外消旋混合物，对映异构体，光学异构体或互变异构形式。
本发明包括所有立体异构形式，包括式I化合物的单独非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽，P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，其共享Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的共同COOH-末端五肽序列。作为神经递质，这些肽经由三种不同的神经激肽(NK)受体发挥它们的生物活性，所述三种不同的神经激肽受体称作NK-1，NK-2和NK-3。SP优先结合到NK-1受体上，NKA优先结合到NK-2并且NKB优先结合到NK-3受体。
NK-3受体特征在于在CNS中的优势表达，并且已经表明其参与在中枢单胺能系统的调节中。这些性质使NK-3受体成为用于中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁，双相型障碍，帕金森病，精神分裂症和疼痛的潜在靶(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要神经精神病之一，特征在于严重和慢性的精神损害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁，快感缺乏，言语缺乏，记忆和注意缺陷以及社交病理性退隐(阴性症状)。
几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特异的病灶性特征，并且在所有患者中没有一致性地存在单一症状。因而，精神分裂症作为单一疾病或作为各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神经化学假说：多巴胺，5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量，从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。
近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献中，表明用于治疗呕吐，抑郁，焦虑，疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱导的呕吐，恶心和抑郁中和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘中。相反，直到2000年，文献中都没有出现对于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(Osanetant)(SR 142，801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个找出的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报告于文献(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR 142，801已经于II期试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化，妄想，幻觉，极端情绪，兴奋性运动活性和语无伦次的言语有活性，但是在治疗阴性症状中是非活性的，所述阴性症状是抑郁，快感缺乏，社交隔离或记忆和注意缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及用于精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956 956和Psychiatric DisordersStudy 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目的是新型式I化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁，疼痛，双相型障碍，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是抑郁，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在本说明书中使用的通用术语的下列定义与所述的术语是单独还是组合地出现无关地应用。
如本文所用的，术语“低级烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CF2CF3等。优选的被卤素基团取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯，碘，氟和溴。
术语“芳基”表示由含有6-14个碳原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，例如苯基，苄基，萘基或茚满基。优选的是苯基。
术语“杂芳基”表示由含有5-14个环原子，优选含有5-10个环原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，并且其含有至少一个选自N，O或S中的杂原子，例如喹喔啉基，二氢异喹啉基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，二唑基，三唑基，[1，3，4]二唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是n和m是1的式I化合物。
特别地，这样的化合物是其中Ar1和Ar2都是吡啶基的那些，例如下列化合物：
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
1-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-乙酮
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲腈
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-基)-甲酮，或
4-[(3R，4S)-3-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈。
另一个实施方案是其中Ar1是吡啶基并且R2是苯基的化合物，例如1-[4-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮。
再一个实施方案是其中Ar1是吡啶基并且R2是哒嗪基团的化合物，例如
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈，或
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明化合物的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非另外相反指示。
式I化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应顺序不限于在方案1中显示的顺序，但是，取决于原料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原料或者可商购，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物和它们的药用盐可以由本领域中已知的方法，例如由下面描述的程序制备，所述程序包括：
a)将式VII化合物
与适宜的式XIII的酰氯或羧酸偶联，
其中Y是卤素或羟基，
得到式I化合物
其中取代基R1，R2，R’，R”，Ar1，Ar2和定义o，n和m为以上所述，
b)使式VIII化合物
与下式的化合物反应，
R”-Ar2-Z
其中Z是卤素，
得到式I化合物
其中取代基R1，R2，R’，R”，Ar1，Ar2和定义o，n和m为以上上所述，
或者，
如果需要，将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
式I化合物的制备进一步更详细地描述于方案I-V中和实施例1-21中。
缩写：
CH2Cl2：二氯甲烷；
DMAP：二甲基氨基吡啶；
HOBt：1-羟基-苯并三唑水合物；
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et3N：三乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
H：己烷；
RT：室温；
PPh3：三苯基膦；
DBAD：偶氮二羧酸二叔丁酯
通用方案I
其中Y是卤素或羟基，R1是低级烷基，并且其他定义如上所述。
3，4-二取代的吡咯烷IV经由取代的(E)-4-苯基-丁-3-烯-2-酮衍生物II和偶氮甲碱内盐之间的立体特异性1，3-偶极环加成而制备，所述偶氮甲碱内盐由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺III在催化量的酸如TFA存在下原位产生。使用标准条件如LiAlH4还原乙酰基部分得到两种非对映异构体V-A和V-B，其随后由柱色谱分离。然后将每种非对映异构体以相同的方式分别地转化成最终的衍生物I-A和I-B。例如，采用例如苯酚，吡啶酚，嘧啶酚将V-B进行标准的Mitsunobu反应，得到芳基醚VI-B。然后使用与芳族环的取代模式相容的几种已知的程序，进行选择性N-脱苄基化，提供VII-B。最终的衍生物I-B经由与适宜的酰氯或羧酸XIII的偶联，使用已知的方法制备，其中Y是羟基或卤素，R1是甲基部分并且其他定义如上所述。
通用方案II
备选地，吡咯烷VII-B可以进行与羧酸衍生物的偶联，其在选择性Boc脱保护之后产生中间体VIII-B。最终的衍生物I-B经由与R”-Ar2-Z XIII的偶联，使用周知的反应和程序(例如亲核芳族取代，Buchwald偶联)制备，其中Z是卤素，并且其他定义如上所述。
以相同的方式，可以将非对映异构体VII-A转化成最终的衍生物I-A。
通用方案III
对于方案I所示的Mitsunobu反应备选的是，在Ar部分是o-吡啶基或o-嘧啶基时，可以在亲核芳族取代反应中使用衍生物V-A和V-B，以分别得到VI-B和VI-A。
通用方案IV
用于制备中间体IV(在R1是Me的情况下)的一种备选方法是突出的方案4。可商购的丁-3-炔-2-酮IX和由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺III在催化量的酸如TFA存在下原位产生的偶氮甲碱内盐之间的1，3-偶极环加成提供二氢吡咯衍生物X。在手性膦配体如(R)或(S)-BINAP存在下，由Rh(I)催化剂如乙酰丙酮双(乙烯)化铑(Rhacetylacetonatbis(ethylene))催化的硼酸的1，4-加成提供光学富集的二取代的吡咯烷IV。较早已经报道了类似的Rh-催化的不对称1，4-芳基化(Tet.Lett.，2004，45(16)，3265)。
通用方案V
在R1等于H情况下I-C类型的衍生物经由下列路线(方案5)制备。3，4-二取代的吡咯烷XII经由(E)-3-取代的苯基-丙烯酸乙酯衍生物XI和偶氮甲碱内盐之间的立体特异性1，3-偶极环加成制备，所述偶氮甲碱内盐由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺III在催化量的酸如TFA存在下原位产生。酯部分使用标准条件如LiAlH4还原得到伯醇V-C。与例如苯酚，吡啶酚，嘧啶酚的标准Mitsunobu反应得到芳基醚VI-C。然后使用与芳族环的取代模式相容的几种已知的程序，进行选择性N-脱苄基化，提供VII-C。最终的衍生物I-C经由与适宜的酰氯或羧酸XIII的偶联，使用已知的方法获得。
实验程序
如之前所述，式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明化合物是神经激肽3(NK-3)受体的拮抗剂。根据以下给出的试验研究所述化合物。
实验程序
根据以下给出的试验研究所述化合物。
[3H]SR142801竞争结合分析
使用[3H]SR142801(目录编号TRK1035，特异活性：74.0 Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和从瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行hNK3受体结合实验。在解冻后，在4℃，将膜匀浆于48,000Xg离心10min，将粒状沉淀重新悬浮于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，处于pH 7.4的0.1％的BSA结合缓冲液中，至最终分析浓度为5μg蛋白/孔。对于抑制实验，将膜用[3H]SR142801以等于放射性配体KD值的浓度和10个抑制化合物浓度(0.0003-10μM)(在500μl的总反应体积中)于室温(RT)温育75min。在温育结束时，用Filtermate 196收获器(Packard BioScience)，将膜过滤到单元过滤器(unitfilter)(96-孔白色微量培养板，其有结合GF/C过滤器，在0.3％PEI+0.3％BSA中预温育1h，Packard BioScience，Meriden，CT)上，并且用冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4缓冲液洗涤4次。对于这两种放射性配体，在10μM SB222200存在下测量非特异性结合。在加入45μl的microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)和摇动1h之后，在猝灭校正的情况下，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上，计数过滤器上的放射性(5min)。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)，根据希尔(Hill)方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，并且使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲合常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，并且KD是由饱和等温线得到的，其在受体处的解离常数。所有实验一式两份地进行，并且计算单个Ki值的平均±标准误差(SEM)。
下表1中示出了具有良好hNK-3受体亲合性的化合物的结果。
表1
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药还可以例如以栓剂形式直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
可以将式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐与药学上惰性的、无机或有机赋形剂一起加工，用于制备片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的所述赋形剂。
用于软明胶胶囊的适当的赋形剂为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的适当的赋形剂为例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
用于注射液的适当的赋形剂为，例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓剂的适当的赋形剂为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将适合个体需要。通常，在口服给药的情况下，通式I化合物的约10至1000mg/人的日剂量应当是适宜的，尽管需要时也可以超过上述上限。
实施例A
以通常的方式制造下列组成的片剂：
实施例B
制造下列组成的胶囊：
首先将活性物质，乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并且彻底混合。将混合物由机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制造下列组成的栓剂：
将栓剂材料在玻璃或钢容器中熔化，彻底混合并且冷却至45℃。然后，将细粉的活性物质加入其中并且搅拌，直到其完全分散。将混合物倾倒到适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中移出并且单独地包装于蜡纸或金属箔中。
下列实施例举例说明本发明而不限制它。所有温度以摄氏度给出。
通用程序I：吡咯烷VII和羧酸XIII之间的酰胺偶联
向羧酸衍生物(可商购或文献中已知或以下所述)(1mmol)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入(1.3mmol)的EDC，(1.3mmol)的HOBt和Et3N(1.3mmol)。于RT 1小时之后，加入通式(VII)的吡咯烷中间体。混合物于RT搅拌过夜，然后倾倒到水上，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且真空下浓缩。急骤色谱或制备型HPLC提供标题化合物。
通用程序II：芳族亲核取代
向VIII类型的胺(1mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入EtNiPr2(1.5mmol)和取代的氯吡啶，氯嘧啶，或氯哒嗪(1.3mmol)。将反应混合物于60加热，直到完成(由TLC或LCMS监测反应)。将反应混合物在真空下浓缩，放入EtOAc中，并且用H2O洗涤几次。将有机相用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，然后由制备型HPLC或柱色谱纯化，得到标题产物。
式VII-B的吡咯烷中间体
吡咯烷VII-B-1
5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮
向处于0℃的N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺(9.76g，0.041mol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中，在5分钟时间内滴加丁-3-炔-2-酮(2.0g，0.029mol)，之后滴加三氟乙酸(0.22mL，0.003mol)(极放热反应)。在30分钟之后移去冰浴，并且将溶液于25℃搅拌另外2h。然后将其浓缩并且由急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶1)纯化，提供2.90g(49％)的标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：202.2(M+H+)。
b)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-1)
将两颈烧瓶在氩气下装入(acac)双乙烯化铑(45mg，0.05eq.)，(R)-BINAP(110mg，0.05eq.)和4-氯-苯基硼酸(1.20g，2.2eq.)。加入100mL的MeOH和10mL的H2O，之后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.70g)。将反应混合物于55℃加热8小时，冷却至RT并且真空下浓缩。由急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)的纯化提供0.36g(33％)的标题产物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：314.0(M+H+)。
c)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-1)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)
向处于0℃的1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(0.52g，1.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中，分份地加入LiAlH4(55mg，1.45mmol)。将搅拌继续1小时，并且通过加入NH4Cl水溶液将反应混合物小心地猝灭，在真空下浓缩，并且将产物用EtOAC萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且真空下浓缩。将两种非对映异构体由柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分离，得到(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-1)0.24g(46％)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H+)和(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-1)0.25g(47％)，为白色固体，ES-MS m/e：316.1(M+H+)。
d)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶 (VI-B-1)
向处于0℃的PPh3(聚合物结合的PPh3，3mmol PPh3/g树脂)(0.44g，1.69mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中，加入5-氯-吡啶-2-酚(0.15g，1.15mmol)，然后是DBAD(0.28g，1.23mmol)。在5分钟之后，加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.25g，0.79mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜，在硅藻土上过滤并且真空下浓缩。用EtOAc/NaOH 1M水溶液萃取，之后是柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)，得到0.22g(65％)的标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：427.8(M+H+)。
e)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (VII-B-1)
向溶解于甲苯(5mL)中的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶220mg(0.51mmol)的溶液中，加入0.17mL(1.53mmol)的氯甲酸1-氯乙酯和0.27mL(1.53mmol)的Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。在冷却至RT后，将挥发物在真空下除去，并且将粗制物溶解于MeOH(10mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，并且在冷却至RT后，将挥发物在真空下除去，并且将剩余物直接在柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)上纯化，得到110mg(62％)的标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：337.1(M+H+)。
吡咯烷VII-B-2
2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶
a)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶 (VI-B-2)
向处于0℃的PPh3(聚合物结合的PPh3，3mmol PPh3/g树脂)(0.914g，2.74mmol)在THF(15mL)中的悬浮液中，加入5-氟-吡啶-2-酚(0.215g，1.90mmol)，然后加入DBAD(0.47g，2.02mmol)。在5分钟后，加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.40g，1.26mmol；如本文上面所述)。反应混合物于RT搅拌过夜，在硅藻土上过滤并且真空下浓缩。用EtOAc/NaOH 1M水溶液萃取，之后是柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)，得到0.315g(44％)的标题化合物，为无色油状物。ES-MSm/e：411.2(M+H+)。
b)2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶 (VII-B-2)
向溶解于甲苯(5mL)中的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶310mg(0.75mmol)的溶液中，加入0.10mL(0.98mmol)的氯甲酸1-氯乙酯和0.17mL(0.98mmol)的Hunig碱。将反应混合物在100℃加热1小时。在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去，并且将粗制物溶解于MeOH(10mL)中。反应混合物于85℃加热30分钟，并且在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去并且将剩余物直接在柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)上纯化，得到230mg(85％)的标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：321.3(M+H+)。
吡咯烷VII-B-3
5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶
a)1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(IV-3)
将两颈烧瓶在氮气下装入(acac)双乙烯化铑(0.239g，0.05eq.)，(R)-BINAP(0.575g，0.05eq.)和3，4-二氟-苯基硼酸(7.3g，2.5eq.)。加入400mL的MeOH和40mL的H2O，之后加入1-(1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-乙酮(3.72g)。将反应混合物于55℃加热8小时，冷却至RT并且真空下浓缩。由急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷2/1)的纯化提供2.31g(40％)的标题产物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：316.1(M+H+)。
b)(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-3)和 (R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-3)
向处于0℃的1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酮(2.31g，7.32mmol)在THF(80mL)中的溶液中，分份地加入LiAlH4(0.245g，6.44mmol)。将搅拌继续1小时，并且通过加入NH4Cl水溶液将反应混合物小心地猝灭，在真空下浓缩，并且将产物用EtOAC萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且真空下浓缩。将两种非对映异构体由柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶1)分离，得到(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-B-3)0.98g(42％)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H+)和(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(V-A-3)0.86g(37％)，为白色固体，ES-MS m/e：318.1(M+H+)。
c)2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯- 吡啶(VI-B-3)
向处于0℃的PPh3(聚合物结合的PPh3，3mmol PPh3/g树脂)(1.78g，6.79mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中，加入5-氯-吡啶-2-酚(0.60g，4.63mmol)，然后加入DBAD(1.14g，4.95mmol)。在5分钟之后，加入(R)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇(0.98g，3.09mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜，在硅藻土上过滤并且真空下浓缩。用EtOAc/NaOH 1M水溶液萃取，之后是柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)，得到0.917g(69％)的标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：429.2(M+H+)。
d)5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶 (VII-B-3)
向溶解于甲苯(20mL)中的2-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氯-吡啶917mg(2.13mmol)的溶液中，加入0.69mL(6.39mmol)的氯甲酸1-氯乙酯和1.09mL(6.39mL)的Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去，并且将粗制物溶解于MeOH(20mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，并且在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去，并且将剩余物直接在柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)上纯化，得到464mg(64％)的标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：339.1(M+H+)。
吡咯烷VII-B-4
6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈
a)6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (VI-B-4)
向84mg(0.26mmol)的(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙醇在DMF(10mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(19mg，0.40mmol)。将反应混合物于RT搅拌30分钟，然后于50℃搅拌20分钟。滴加6-氯-烟腈(45mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并且将搅拌于50℃继续3小时。将反应混合物在真空下浓缩。用EtOAc/H2O萃取，之后是柱色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶3)，得到66mg(60％)的标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：420.3(M+H+)。
b)6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈 (VII-B-4)
向溶解于甲苯(2mL)中的6-{(S)-1-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈_66mg(0.16mmol)的溶液中，加入67mg(0.47mmol)的氯甲酸1-氯乙酯和61mg(0.47mmol)的Hunig碱。将反应混合物于100℃加热1小时。在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去，并且将粗制物溶解于MeOH(10mL)中。将反应混合物于85℃加热30分钟，并且在冷却至RT之后，将挥发物在真空下除去，并且将剩余物直接在柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)上纯化，得到45mg(85％)的标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：330.3(M+H+)。
式VIII-B的吡咯烷中间体
吡咯烷VIII-B-1
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
向哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(0.575g，2.51mmol)在10mL的CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入(0.48g，2.50mmol)的EDC，(0.138g，2.50mmol)的HOBt和Et3N(0.67mL，4.81mmol)。于RT 1小时之后，加入5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)，0.72g，1.92mmol)。混合物于RT搅拌过夜，然后倾倒到水上，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且真空下浓缩。然后将粗制的剩余物溶解于20mL的CH2Cl2中，并且加入5mL的TFA。于RT 1小时之后，通过加入NaOH 1M水溶液(直到ph＝10)将反应猝灭，并且将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到0.70g(81％)的标题化合物，为白色泡沫。ES-MS m/e：448.1(M+H+)。
吡咯烷VIII-B-2
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
向哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(33mg，0.14mmol)在5mL的CH2Cl2中的搅拌溶液中，加入(28mg，0.15mmol)的EDC，(20mg，0.15mmol)的HOBt和Et3N(39uL，0.27mmol)。于RT 1小时之后，加入2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶(VII-B-2)，40mg，0.11mmol)。将混合物于RT搅拌过夜，然后倾倒到水上，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且真空下浓缩。然后将粗制的剩余物溶解于5mL的CH2Cl2中，并且加入1mL的TFA。于RT 1小时之后，通过加入NaOH 1M水溶液(直到ph＝10)将反应猝灭，并且将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到39mg(81％)的标题化合物，为白色泡沫。ES-MS m/e：432.3(M+H+)。
羧酸XIII
酸XIII-1
5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸
a)5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯
向哌啶-4-甲酸乙酯(0.52g，3.34mmol)和2-氯-5-甲氧基-吡啶在10mL的甲苯中的搅拌溶液中，加入(13mg，0.057mmol)的乙酸Pd(II)，(17mg，0.027mmol)的BINAP和tBuOK(0.44g，3.90mmol)。将混合物于120℃加热两小时，在真空下浓缩，并且将剩余物直接在柱色谱(SiO2，EtOAc/Hept1∶2)上纯化，得到0.17g(24％)的标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：265.3(M+H+)。
b)5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸
向5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯(0.17g，0.64mmol)在5mL的THF/MeOH/H2O(1/1/1)中的溶液中，加入LiOH.H2O(54mg，1.28mmol)。在3小时之后，将反应物在真空下浓缩，放入EtOAc中，用NH4Cl水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到60mg(39％)的标题产物，为淡褐色固体。ES-MS m/e：235.1(M-H+)。
酸XIII-2
1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸
使用与用于制备XIII-1的类似程序，使用3-氯-6-甲氧基-哒嗪，制备1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸，为褐色固体。ES-MS m/e：236.3(M-H+)。
酸XIII-3
6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸
使用与用于制备XIII-1的类似程序，使用5-氯-2-甲氧基-吡啶，制备6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸，为褐色固体。ES-MS m/e：235.1(M+H+)。
酸XIII-4
1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-甲酸
a)1-肼基羰基-哌啶-4-甲酸乙酯
将三光气(9.44g，31.8mmol)在THF(100ml)中的溶液冷却至0℃，并且在15分钟内加入哌啶-4-甲酸乙酯(10.0g，63.6mmol)，同时保持温度在0-5℃之间。然后在60分钟内加入N，N-二异丙基乙胺(33ml，191mmol)。将悬浮液于rt搅拌18h。将悬浮液过滤出并且用THF(50ml)洗涤。将滤液转移到滴液漏斗中，并且在60分钟内滴加到处于5-10℃的肼一水合物(9.3ml，191mmol)中。将悬浮液于5℃搅拌3h。将反应混合物用盐水(100ml)洗涤两次。将水层用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到13.4g(98％)的标题产物，为褐色油状物。ES-MS m/e：216.3(M+H+)。
b)1-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯
向1-肼基羰基-哌啶-4-甲酸乙酯(215mg，0.999mmol)在THF(2ml)中的溶液中，加入乙酸酐(188μl，2.00mmol)。于rt搅拌5分钟之后，加入磷酰氯(182μl，2.00mmol)，并且将反应混合物于RT搅拌5天。将反应混合物滴加到碳酸钠1M溶液(10ml)上。将混合物用EtOAc(15ml)稀释。将水层用EtOAc(15ml)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤，并且用Na2SO4干燥。柱色谱(SiO2，EtOAc/Hept 1/1至Hept/MeOH 9/1)得到48mg(20％)的标题产物，为淡褐色油状物。MS m/e：240.3[M+H]+
c)1-(5-甲基-[1，3，4] 二唑--2-基)-哌啶-4-甲酸
向1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.41g，5.89mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中，加入氢氧化钠1M溶液(5.9ml，5,9mmol)。将溶液于RT搅拌18h，然后通过加入1M盐酸溶液(5.9ml)而酸化。将反应混合物在真空中浓缩。在加入Na2SO4之后，将剩余物悬浮在THF(20ml)中，过滤出，并且用THF洗涤且在真空下干燥。得到标题化合物(0.72g，38％)，为灰白色固体。MS m/e：210.1[M-H]。
实施例1
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：550.4(M+H+)。
实施例2
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(1-吡嗪-2-基-哌啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：1-吡嗪-2-基-哌啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：526.2(M+H+)。
实施例3
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：1-嘧啶-2-基-哌啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：526.2(M+H+)。
实施例4
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：593.2(M+H+)。
实施例5
1-[4-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：1-(4-乙酰基-苯基)-哌啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：566.3(M+H+)。
实施例6
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：6-氯-哒嗪-3-甲腈(可商购)，
ES-MS m/e：551.3(M+H+)。
实施例7
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶(VII-B-2)
-羧酸：5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：534.2(M+H+)。
实施例8
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-甲酮
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：4-氯-嘧啶(可商购)，
ES-MS m/e：526.2(M+H+)。
实施例9
1-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-乙酮
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(可商购)，
ES-MS m/e：567.2(M+H+)。
实施例10
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-甲腈
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：2-氯-烟腈(可商购)，
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
实施例11
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲腈
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：2-氯-异烟腈(可商购)，
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
实施例12
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-5-氟-吡啶(VII-B-2)
-羧酸：1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：524.3(M+H+)。
实施例13
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(本文上面所述的XIII-1)，
ES-MS m/e：555.2(M+H+)。
实施例14
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(本文上面所述的XIII-2)，
ES-MS m/e：556.1(M+H+)。
实施例15
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-基)-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸(本文上面所述的XIII-3)，
ES-MS m/e：555.2(M+H+)。
实施例16
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-2)
-杂芳基：6-氯-哒嗪-3-甲腈(可商购)，
ES-MS m/e：535.2(M+H+)。
实施例17
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-甲腈
根据通用程序II的偶联：
-胺中间体：{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-哌啶-4-基-甲酮(VIII-B-1)
-杂芳基：6-氯-吡啶-2-甲腈(可商购)，
ES-MS m/e：550.4(M+H+)。
实施例18
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-基]-甲酮
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-1)
-羧酸：1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-哌啶-4-甲酸(本文上面所述的XIII-4)，
ES-MS m/e：530.1(M+H+)。
实施例19
4-[(3R，4S)-3-[1-((S)-5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-4)
-羧酸：5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：542.4(M+H+)。
实施例20
4-[(3R，4S)-3-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：5-氯-2-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-吡啶(VII-B-3)
-羧酸：5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：552.0(M+H+)。
实施例21
6-((S)-1-{(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙氧基)-烟腈
根据通用程序I的酰胺偶联：
-吡咯烷中间体：6-{(S)-1-[(3R，4S)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙氧基}-烟腈(VII-B-4)
-羧酸：1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸(可商购)，
ES-MS m/e：532.4(M+H+)。

Claims (11)

1.一种式I化合物：
其中
R1是氢或C1-8烷基；
R2是氢，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，或者是卤素或CN，并且如果o为2，则可以是相互独立的；
Ar1是芳基或杂芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；
R’/R”相互独立地是氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤素，C(O)-C1-8烷基，氰基或被卤素取代的C1-8烷基；
m是1；
n是1；
o是1或2；
其中“芳基”表示由含有6-14个碳原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，
术语“杂芳基”表示由含有5-14个环原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，并且其含有至少一个选自N，O或S中的杂原子，
或其药物活性盐，外消旋混合物，或对映异构体形式。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中Ar1和Ar2都是吡啶基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物是：
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
1-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-乙酮
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲腈
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(5′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-甲酮
{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-基}-(6′-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-基)-甲酮，或
4-[(3R，4S)-3-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲腈。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中Ar1是吡啶基，并且Ar2是苯基。
5.根据权利要求4的式I化合物，所述化合物是：
1-[4-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-苯基]-乙酮。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中Ar1是吡啶基，并且Ar2是哒嗪基。
7.根据权利要求6的式I化合物，所述化合物是：
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氯-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈，或
6-(4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[1-((S)-5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-哒嗪-3-甲腈。
8.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式VII化合物
与适宜的式XIII的酰氯或羧酸偶联，
其中Y是卤素或羟基，
得到式I化合物，
其中取代基R1，R2，R’，R”，Ar1，Ar2和定义o，n和m如权利要求1所定义，
b)使式VIII化合物
与下式的化合物反应，
R”-Ar2-Z
其中Z是卤素，
得到式I化合物，
其中取代基R1，R2，R’，R”，Ar1，Ar2和定义o，n和m如权利要求1所定义，或者，
如果需要，将所得到的化合物转化为药用酸加成盐。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任何一项的化合物和治疗活性载体。
10.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗与NK-3相关的疼痛，精神病，帕金森病或注意缺陷多动障碍。
11.根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗与NK-3相关的抑郁，精神分裂症或焦虑。
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