KR20150021036A - 피페리디닐피라졸로피리딘 유도체 - Google Patents

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히데키 고바야시
노부유키 오카와
다이스케 다카노
히데키 구보타
도시오 오노다
도시오 가네코
마사미 아라이
나오키 데라사카
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료제 또는 예방제, 특히, 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용한 일반식 (I) [식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기, 또는 치환되어도 되는 헤테로아릴기이다)] 로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.

Description

피페리디닐피라졸로피리딘 유도체{PIPERIDINYLPYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 LCAT 활성화 작용 (바람직하게는 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피페리디닐피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
선진 문명국에서는 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병 등에 의해 발생하는 순환기 질환 (예를 들어, 심질환, 뇌혈관 질환, 신장 질환 등) 이 큰 문제가 되고 있다. 이들 고혈압증, 지질 이상증 및 고혈당증의 치료에는, 각각 항고혈압약, 항지질 이상약 및 항당뇨병약이 사용되고 있다. 임상에서는, 항고혈압약으로서 α 및 β 차단약, 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 저해제, 및 A-II 길항제 등이, 항지질 이상약으로서 HMG-CoA 환원 효소 저해제, 음이온 교환 수지, 니코틴산 유도체, 프로부콜, 및 피브레이트류 등이, 항당뇨병약으로서 인슐린, 술포닐우레아류, 메트포르민, 그리타존류, 및 DPP4 저해제 등이 사용되고 있다. 이들 약제는 혈압 및 혈중의 지질 또는 혈당 레벨의 조절에 기여하고 있다. 그러나, 심질환, 뇌혈관 질환 및 신장 질환에 의한 사망률은 이들 의약의 사용에 의해서도 크게 개선되어 있지 않고, 보다 우수한 이들 질환의 치료약의 개발이 요망되고 있다.
순환기 질환의 직접적인 위험 인자는 동맥벽의 비후를 수반하는 동맥 경화이고, 그 비후의 원인은 산화 저밀도 리포 단백 (이하, LDL 이라고 한다) 콜레스테롤의 동맥벽 중의 매크로파지 등에 대한 축적에 의한 플라크의 형성이다 (비특허문헌 1 및 2). 이 플라크는 혈액의 흐름을 저해시켜, 혈전의 생성을 촉진한다.
혈청 리포 단백의 농도는 지질 이상증, 동맥 경화증 등의 질환과 관련하는 것이 많은 역학적 조사의 결과로부터 나타나 있다 (예를 들어, 비특허문헌 3). 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가, 및 고비중 리포 단백 (이하, HDL 이라고 한다) 콜레스테롤 농도의 감소는 모두 관상 동맥성 질환의 위험 인자이다.
말초 조직의 콜레스테롤은 HDL 에 의해 인발되고, HDL 상에서 레시틴콜레스테롤아세틸트랜스페라아제 (이하, LCAT 라고 한다) 에 의해 에스테르화되어 콜레스테릴에스테르가 된다. LCAT 활성의 항진은 매크로파지 중으로부터의 콜레스테롤의 인발을 촉진시킨다 (예를 들어, 비특허문헌 4 및 5). 따라서, LCAT 활성을 항진하는 약제는 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다고 생각된다.
LCAT 활성을 항진하는 약제는 펩티드 화합물 (예를 들어, 비특허문헌 6) 이나, 저분자로는 예를 들어 특허문헌 1 에 기재된 화합물이 알려져 있다.
피라졸로피리딘 골격을 갖는 화합물로는, 특허문헌 2 에 기재된 화합물이 알려져 있지만, 특허문헌 2 에는 항 LPA 수용체 작용이 기재되어 있지만, LCAT 활성화 작용은 기재되어 있지 않다.
WO2008/002591호 팜플렛 WO2012/028243호 팜플렛
Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995년, 제 57 권, 제 791-804 페이지 Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997년, 제 272 권, 제 20963-20966 페이지 Badimon, J. Clin. Invest., 1990년, 제 85 권, 제 1234-1241 페이지 Matsuura, F., J. Clin. Invest. 2006년, 제 116 권, 제 1435-1442 페이지 Yvan-Charvet, L., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007년, 제 27 권, 제 1132-1138 페이지 Iwata, A., Atherosclerosis. 2011년, 제 218 권, 제 300-307 페이지
현재 알려져 있는 LCAT 활성화 작용을 갖는 화합물은 안전성 및 유효성 면에서 만족할 수 있는 것은 아니고, 안전성 및 유효성이 우수한 LCAT 활성화제가 갈망되고 있었다.
본 발명자들은 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 매크로파지로부터 직접적으로 콜레스테롤의 인발을 촉진시키는 것에 의한 새로운 항동맥 경화약의 획득을 목표로 하여 여러 가지 합성 검토를 실시하였다. 그 결과, 특정한 구조를 갖는 피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염이 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 LCAT 활성화 작용 (바람직하게는 가역적인 LCAT 활성화 작용) 을 갖는 피페리디닐피라졸로피리딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 및 이들을 함유하는 의약을 제공한다.
즉, 본 발명은
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다), 또는 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 헤테로아릴기는 1 개의 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다.) 로 치환되어 있어도 된다.) 이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(2) R 이 치환된 아릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) R 이 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-3 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 헤테로아릴기는 1 개의 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다.) 로 치환되어 있어도 된다.) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(6) R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 옥사졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 옥사졸릴기 혹은 티아졸릴기는 1 개의 치환된 티아졸릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이다) 로 치환되어 있어도 된다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(7) R 이 치환된 피리딜기 (당해 치환기는 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(8) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-4-카르보니트릴 ;
5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴 ;
4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
3-{1-[4,4'-비스(트리플루오로메틸)-2,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
4-하이드록시-3-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
3-{1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 ;
4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
4-하이드록시-3-{1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
2-[4-(4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 ;
4-하이드록시-3-{1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-카르복실산에틸 ;
6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 ; 및
3-[1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(9) (-)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
(-)-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ; 및
(-)-3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(11) 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 (10) 에 기재된 의약 조성물,
(12) 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 (10) 에 기재된 의약 조성물,
(13) 지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 (10) 에 기재된 의약 조성물,
(14) 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 (10) 에 기재된 의약 조성물,
(15) 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 (10) 에 기재된 의약 조성물,
(16) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LCAT 활성화제,
(17) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 가역적 LCAT 활성화제,
(18) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항동맥 경화제,
(19) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화의 예방제 혹은 치료제,
(20) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도 저하제,
(21) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도 상승제,
(22) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,
(23) 의약 조성물의 제조를 위한 (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용,
(24) 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (23) 에 기재된 사용,
(25) 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (23) 에 기재된 사용,
(26) 지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (23) 에 기재된 사용,
(27) 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (23) 에 기재된 사용,
(28) 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (23) 에 기재된 사용,
(29) (1) ∼ (6) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 LCAT 활성화 방법,
(30) (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법,
(31) 질환이 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환인 (30) 에 기재된 방법,
(32) 질환이 동맥 경화증인 (30) 에 기재된 방법,
(33) 질환이 지질 이상증인 (30) 에 기재된 방법,
(34) 질환이 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환인 (30) 에 기재된 방법,
(35) 질환이 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환인 (30) 에 기재된 방법,
(36) 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(37) 질환이 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환인 (36) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(38) 질환이 동맥 경화증인 (36) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(39) 질환이 지질 이상증인 (36) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(40) 질환이 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환인 (36) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 및
(41) 질환이 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환인 (36) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 에 있어서의 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명의 화합물 (I) 은 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 호변 이성체인 식 (Ix)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 화합물의 양방을 포함한다. 본원에서는 특별히 언급하지 않는 한, 편의상 어느 호변 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도 식 (I) 의 구조식, 및 그에 대응하는 화학명으로 나타낸다. 또, 본 발명 화합물 (I) 의 그 밖의 호변 이성체 (아미드-이미드산) 중 어느 이성체도 본원 화합물 (I) 에 함유되고, 본원에서는, 편의상 어느 호변 이성체를 함유하는 화합물 (I) 도 식 (I) 로 나타내는 구조식, 및 그에 대응하는 화학명으로 나타낸다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C1-6 알킬기」 는 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 포화 탄화수소기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기 또는 헥실기일 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 3 개의 직사슬 또는 분지 사슬 포화 탄화수소기 (C1-3 알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 이소프로필기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C1-6 알콕시기」 는 상기 「C1-6 알킬기」 가 결합한 산소 원자이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기일 수 있고, 바람직하게는 상기 「C1-3 알킬기」 가 결합한 산소 원자 (C1-3 알콕시기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 이소프로폭시기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 보다 바람직하게는 염소 원자이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C2-7 알콕시카르보닐기」 는 상기 「C1-6 알콕시기」 가 결합한 카르보닐기이고, 바람직하게는 상기 「C1-3 알콕시기」 가 결합한 카르보닐기 (C2-4 알콕시카르보닐기) 이고, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기일 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 에톡시카르보닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「디(C1-6 알킬)아미노기」는 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 「C1-6 알킬기」 가 결합한 아미노기이고, 예를 들어, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」 는 상기 「디(C1-6 알킬)아미노기」 가 결합한 카르보닐기이고, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐기 또는 디에틸아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C3-7 시클로알킬기」 는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기와 같은 탄소수 3 ∼ 7 개의 고리형 포화 탄화수소기이고, 바람직하게는 탄소수 3 ∼ 6 개의 고리형 포화 탄화수소기 (C3-6 시클로알킬기) 이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「C3-7 시클로알콕시기」 는 상기 「C3-7 시클로알킬기」 가 결합한 산소 원자이고, 예를 들어, 시클로프로폭시기 또는 시클로부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 시클로부톡시기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「아릴기」 는 예를 들어 페닐기 또는 나프틸기이고, 바람직하게는 페닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다)」 는 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환된 아릴기이고, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환된 페닐기이고, 더욱 더 바람직하게는 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환된 페닐기이고, 특히 바람직하게는 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환된 페닐기이고, 가장 바람직하게는 4-(디플루오로메톡시)페닐기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기 및 3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 된다.)」 는, 예를 들어, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다질기, 피롤기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기 또는 퀴놀릴기일 수 있고, 바람직하게는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해 된다.) 이고, 보다 바람직하게는 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다질기, 옥사졸릴기 또는 티아졸릴기이다.
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 「치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 헤테로아릴기는 1 개의 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다.) 이다.)」 는 바람직하게는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환되고, 추가로 1 개의 치환된 티아졸릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이다) 로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다질기, 옥사졸릴기 혹은 티아졸릴기이고, 보다 바람직하게는 염소 원자, 이소프로필기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 이소프로폭시기, 에톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기로 치환된 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기 및 옥사졸릴기이고, 더욱 더 바람직하게는 5-클로로피리딘-2-일기, 5-시클로프로필피리딘-2-일기, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일기, 4-벤질옥시카르보닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일기, 4-(트리플루오로메틸)-5-시아노피리딘-2-일기, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일기, 5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일기, 4-시아노피리딘-2-일기, 5-시아노피리딘-3-일기, 5-이소프로폭시피리딘-2-일기, 5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일기, 2-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일기 및 4-(트리플루오로메틸)-5-에톡시카르보닐옥사졸-2-일기이다.
본 발명의 화합물 (I) 은 염기성기를 갖기 때문에, 약리상 허용되는 산과의 산부가염으로 할 수 있다. 본 발명에 있어서 「그 약리상 허용되는 염」 으로는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은 대기 중에 방치됨으로써 수분을 흡수하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 용매 중에 방치됨으로써, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 에는, 분자 내의 부제 중심에 기초한 광학 이성체가 존재한다. 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물에 있어서는, 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일한 식, 즉 일반식 (I) 로 나타내고 있다. 따라서, 본 발명은 이들 이성체 및 이들 이성체의 혼합물도 모두 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 화합물을 구성하는 원자의 1 이상으로, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 상기 화합물은 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명 화합물의 모든 동위체 변이종은 방사성인지 여부에 상관없이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료제 또는 예방제, 특히 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용하다.
도 1 은 본 발명의 시험예 1 및 2 에 있어서의 LCAT 활성화의 50 ％ 효과 농도 (EC50) 를 구하기 위한 용량 반응 곡선
이하에, 본 발명의 화합물 (I) 및 본 발명의 화합물 (I) 의 제조에 사용하는 원료 화합물의 대표적인 제조 방법에 대해 설명하지만, 본 발명은 이들 방법에 한정되는 것은 아니다.
제조법 1
제조법 1 은 화합물 (II) 로부터 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
식 중, R 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, R1 은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
화합물 (II) 에는 호변 이성체인 화합물 (IIx) 가 존재한다. 본 발명에 있어서는, 화합물 (II) 는 호변 이성체에 의한 이성체도 모두 포함한다. 즉, 화합물 (II) 는 화합물 (II), 화합물 (IIx), 그리고 화합물 (II) 및 화합물 (IIx) 의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함한다. 또, 화합물 (II) 의 화합물명으로 나타내는 화합물은 화합물 (II), 화합물 (IIx), 그리고 화합물 (II) 및 화합물 (IIx) 의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함한다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(공정 1)
본 공정은 화합물 (II) 에 화합물 (III) 을 반응에 불활성인 용매 중 또는 용매의 비존재하, 가열하여 축합시킴으로써 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 혹은 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 유기산류이고, 보다 바람직하게는 아세트산이다.
본 공정의 반응 온도는 통상적으로 40 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 130 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응 시간은 통상적으로 5 분간 내지 72 시간이고, 바람직하게는 15 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 3 시간이다.
제조법 2
본 발명 화합물의 중간체 (II) 는 예를 들어 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
식 중, R 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, R2 는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
(공정 2-1)
본 공정은 화합물 (IV) 를 불활성 용매 중, 염기를 사용하여 아세토니트릴과 반응시킴으로써, 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 바람직하게는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 또는 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 혹은 n-부틸리튬과 같은 유기 금속염기일 수 있고, 보다 바람직하게는 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 0 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -78 ℃ 내지 -40 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 3 시간이고, 보다 바람직하게는 15 분간 내지 2 시간이다.
본 공정의 출발 물질인 화합물 (IV) 는 시판되는 것을 사용하거나, 또는 공지된 벤조산 화합물을 통상적인 방법에 의해 에스테르화 (공정 2-5) 함으로써 제조할 수 있다. 혹은, 공지된 4-에톡시카르보닐피페리딘을 후술하는 방법에 의해 아릴화 또는 헤테로아릴화 (공정 2-6) 함으로써 제조할 수 있다.
(공정 2-2)
본 공정은 화합물 (V) 를 불활성 용매 중, 하이드라진 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
본 공정에 사용되는 하이드라진 화합물은 무수 하이드라진, 하이드라진 1 수화물, 하이드라진염산염, 하이드라진아세트산염, 하이드라진황산염, 하이드라진질산염, 하이드라진브롬화수소산염, 하이드라진옥살산염, 또는 하이드라진인산염 등일 수 있고, 바람직하게는 하이드라진 1 수화물 또는 하이드라진아세트산염이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 10 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
(공정 2-3)
본 공정은 화합물 (VI) 의 카르복실기를 불활성 용매 중, 염소화제와 반응시킴으로써, 화합물 (VII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정에서 사용되는 시약 그리고 반응 조건은 통상적으로 카르복실기를 갖는 화합물로부터 산 클로라이드 화합물을 제조하는 반응에 사용되는 시약 및 조건이면 특별히 한정되지 않는다.
본 공정에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸-메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄또는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 사용되는 염소화제는 바람직하게는 염화티오닐 또는 염화옥살릴이고, 보다 바람직하게는 염화옥살릴이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -30 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 25 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 10 분간 내지 6 시간이다.
(공정 2-4)
본 공정은 화합물 (VII) 을 불활성 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써, 화합물 (V) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸-메틸에테르, 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르류이고, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
본 공정에 사용되는 염기는 바람직하게는 n-부틸리튬이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -100 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 2 시간이다.
(공정 2-5)
(i) 본 공정은 화합물 (VI) 을 불활성 용매 중, 알킬화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸-메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 알코올류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정은 염기 존재하에 실시할 수 있다. 그러한 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 혹은 n-부틸리튬과 같은 유기 금속염기 ; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 혹은 2,6-루티딘 등의 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 무기 염기이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨이다.
본 공정에 사용되는 에스테르화제는 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 할로겐화알킬, 알킬토실레이트, 알킬메실레이트 혹은 알킬트리플레이트 등일 수 있고, 바람직하게는 트리메틸실릴디아조메탄, 요오드화메틸 또는 요오드화에틸이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 48 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 15 시간이다.
(ii) 혹은 본 공정은 화합물 (VI) 을 불활성 용매 중, 축합제 및 염기 존재하, 알코올류와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸-메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 알코올류 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 공정에 사용되는 축합제는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드류 ; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합 ; 상기 카르보디이미드류와 N-하이드록시 화합물의 조합 ; 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드일 수 있고, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다.
본 공정에 사용되는 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산세슘과 같은 무기 염기 ; 나트륨tert-부톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 혹은 n-부틸리튬과 같은 유기 금속염기 ; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 혹은 2,6-루티딘 등의 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 유기 염기이고, 보다 바람직하게는 디메틸아미노피리딘이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -5 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 48 시간이고, 보다 바람직하게는 30 분간 내지 15 시간이다.
(공정 2-6)
(i) 본 공정은, 화합물 (IX) 를 불활성 용매 중, 팔라듐 촉매를 사용한 부흐발트·하트위그 반응에 의해, 팔라듐 촉매 외에 리간드 및 염기 존재하, 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에서 사용되는 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 그리고 반응 조건은 통상적으로 부흐발트·하트위그 반응에 사용되는 시약 및 조건이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002년, 219 권, p.131 등에 기재되어 있다.
본 공정에 사용되는 용매는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸-메틸에테르와 같은 에테르류 ; 또는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류이고, 바람직하게는 톨루엔 또는 디옥산이고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
본 공정에 사용되는 팔라듐 촉매는 바람직하게는 아세트산팔라듐 (II) 또는 팔라듐 (0) 디벤질리덴아세톤이다.
본 공정에서 사용되는 리간드는 바람직하게는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,3-비스(디페닐포스포노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스파닐)1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스포노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이고, 보다 바람직하게는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 트리-tert-부틸포스핀 또는 2,2'-비스(디페닐포스파닐)1,1'-비나프틸이다.
본 공정에서 사용되는 염기는 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시나트륨 또는 tert-부톡시칼륨이고, 보다 바람직하게는 tert-부톡시나트륨이다.
본 공정에 사용되는 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제는 식 R-Cl, 식 R-Br 또는 식 R-I 를 갖는 화합물이고, 바람직하게는 식 R-Cl 또는 식 R-Br 을 갖는 것이다 (R 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다).
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이고, 1 시간 내지 4 시간이다.
(ii) 혹은, 본 공정은 화합물 (IX) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하, 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (IV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 또는 술폭사이드류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드이다.
본 공정에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 혹은 2,6-루티딘 등의 유기 염기일 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘이다.
본 공정에 사용되는 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제는 식 R-F, 식 R-Cl 또는 식 R-Br 을 갖는 화합물이고, 바람직하게는 식 R-F 또는 식 R-Cl 을 갖는 화합물이다 (R 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다).
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 20 ℃ 내지 200 ℃ 이다.
본 공정의 반응을 촉진하기 위해서, 반응액을 가열하는 것 외에, 마이크로파를 조사할 수도 있다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 120 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 96 시간이다.
제조법 3
본 발명 화합물의 중간체 (II) 는 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
식 중, R 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
(공정 3-1)
본 공정은 WO2011/045344호 팜플렛에 기재된 화합물 (X) 에 있어서의 Boc 를 제거함으로써 화합물 (XI) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (X) 에 있어서의 Boc 의 제거에 사용되는 시약으로는, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 Boc 의 제거가 가능한 시약 등을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸 또는 톨루엔이고, 보다 바람직하게는 아세트산에틸이다.
본 공정에 사용되는 시약은 바람직하게는 염산, 트리플루오로아세트산이고, 보다 바람직하게는 염산이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
(공정 3-2)
본 공정은 화합물 (XI) 을 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 2-6 의 (ii) 와 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
제조법 4
본 발명 화합물의 중간체 (II) 는 다음의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
식 중, R 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Cbz 는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
(공정 4-1)
본 공정은 WO2007/111323호 팜플렛에 기재된 화합물 (XII) 를 불활성 용매 중, 염기를 사용하여 아세토니트릴과 반응시킴으로써, 화합물 (XIII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 2-1 과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
(공정 4-2)
본 공정은 화합물 (XIII) 을 불활성 용매 중, 하이드라진 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (XIV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 2-2 와 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
(공정 4-3)
본 공정은 화합물 (XIV) 의 피페리딘 고리 상의 질소 원자를 Boc 로 보호함으로써, 화합물 (XV) 를 제조하는 공정이고, N. Suryakiran, P. Prabhakar, Y. Venkateswarlu Synth. Commun., 2008년, 제 38 권, p.177-185 에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄이다.
본 공정에 사용되는 시약은 바람직하게는 3 염화비스무트이다.
본 공정의 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 6 시간이고, 보다 바람직하게는 10 분간 내지 3 시간이다.
(공정 4-4)
본 공정은 화합물 (XV) 에 있어서의 Cbz 를 제거함으로써 화합물 (XVI) 을 제조하는 공정이다.
화합물 (XV) 에 있어서의 Cbz 의 제거에 사용되는 시약으로는, 예를 들어, P. G. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 2006년, John Wiley ＆ Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 Cbz 의 제거가 가능한 시약 등을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸 또는 톨루엔이고, 보다 바람직하게는 메탄올이다.
본 공정에 사용되는 시약은 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 염산 또는 트리플루오로아세트산이고, 보다 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간이다.
(공정 4-5)
본 공정은 화합물 (XVI) 을 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (XVII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 2-6 의 (ii) 와 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
(공정 4-6)
본 공정은 화합물 (XVII) 에 있어서의 Boc 를 제거함으로써 화합물 (II) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 3-1 과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
제조법 5
제조법 5 는 공지된 화합물 (X) 으로부터 본 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
식 중, R 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
(공정 5-1)
본 공정은 WO2011/045344호 팜플렛에 기재된 화합물 (X) 에 화합물 (III) 을 반응에 불활성인 용매 중 또는 용매의 비존재하, 가열하여 축합시킴으로써, 화합물 (XVIII) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 1 과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
(공정 5-2)
본 공정은 화합물 (XVIII) 에 있어서의 Boc 기를 제거함으로써 화합물 (XIV) 를 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 3-1 과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
(공정 5-3)
본 공정은 화합물 (XIV) 를 아릴화제 혹은 헤테로아릴화제와 반응시킴으로써, 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 공정 2-6 의 (ii) 와 동일한 조건으로 실시할 수 있다. 단, 헤테로아릴화제가 N-옥사이드 화합물인 경우, 공정 2-6 의 (ii) 와 동일한 조건에서 실시한 후에, 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 (I) 로 할 수 있다.
반응에 사용되는 환원제는 철분, 팔라듐-탄소, 라니니켈, 산화 백금 등이고, 보다 바람직하게는 철분이다.
반응에 사용되는 용매는 아세트산, 알코올계 용매, THF, 물 등이고, 바람직하게는 아세트산이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 5 분간 내지 24 시간이고, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
상기 각 공정의 생성물은, 유리 (遊離) 화합물 또는 그 염으로서, 반응 종료 후, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 (1) 반응액을 그대로 농축하는 방법, (2) 촉매 등의 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하는 방법, (3) 반응액에 물 및 물과 혼화하지 않는 용매 (예를 들어, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 톨루엔 등) 를 첨가하여 생성물을 추출하는 방법, (4) 결정화한 또는 침전한 생성물을 여과 채취하는 방법 등에 의해, 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 단리된 생성물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 각종 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다. 또는, 각 공정의 생성물은 단리 또는 정제하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 유리 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명의 화합물 (I) 의 약리상 허용되는 염은 통상적인 방법의 조염 반응에 부여됨으로써 제조할 수 있다. 단리, 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 또는 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은, 광학 활성인 염기 혹은 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화 또는 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피 등에 의해, 광학적으로 순수한 이성체에 유도할 수 있다. 또, 디아스테레오 혼합물은 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 혹은 시럽제 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 혹은 좌제 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있고, 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 경구용 의약의 형태로는, 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 에리키실제 등을 들 수 있다. 비경구용 의약의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 첩부제 (貼付劑), 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 또는 좌제 등을 들 수 있다. 이들 형태의 의약은 부형제, 결합제, 희석제, 안정화제, 방부제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 또는 습윤화제 등의 약학적으로 허용되는 첨가제로부터, 필요에 따라 적절히 선택한 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여할 때의 투여량은 그 투여되는 자 (온혈 동물, 예를 들어 인간) 의 증상, 체중, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 100 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수 차례, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 또, 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.03 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 300 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 100 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일당 1 내지 수 차례, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에 있어서, 헥산은 n-헥산을 나타내고, THF 는 테트라하이드로푸란을 나타내고, DMF 는 N,N'-디메틸포름아미드를 나타낸다.
실시예
(참고예 1) 3-옥소-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로판니트릴
[화학식 9]
Figure pct00009
1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (1.10 g, 5.33 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에, DMF 를 5 방울 첨가하고, 염화옥살릴 (0.60 ㎖, 6.88 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 25 분간 교반하였다. 그 후, 감압하에서, 반응액의 용매를 증류 제거하여, 산 클로라이드 화합물을 얻었다.
시아노아세트산 (800 ㎎, 9.41 m㏖) 및 2,2'-비피리딜 (5 ㎎, 0.03 m㏖) 의 무수 THF (50 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 7.50 ㎖, 20.18 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하한 후, 동 온도에서 30 분간 교반한 반응액 중에, 상기로 얻어진 산 클로라이드 화합물의 무수 THF (10 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (138 ㎎, 수율 : 11 ％) 을 얻었다.
Figure pct00010
(참고예 2) 3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 10]
Figure pct00011
참고예 1 로 제조된 3-옥소-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로판니트릴 (138 ㎎, 0.60 m㏖) 의 에탄올 (20 ㎖) 용액에, 하이드라진 1 수화물 (0.20 ㎖, 4.12 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방치한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 94/6 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (130 ㎎, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00012
(참고예 3) 3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민
[화학식 11]
Figure pct00013
(1) 1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산 대신에, 1-페닐피페리딘-4-카르복실산 (1.01 g, 4.92 m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 과 동일하게 반응을 실시하여, 3-옥소-3-(1-페닐피페리딘-4-일)프로판니트릴을 얻었다.
(2) 3-옥소-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로판니트릴 대신에, (1) 로 얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 2 와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (648 ㎎, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00014
(참고예 4) 3-[1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 12]
Figure pct00015
무수 아세토니트릴 (1.10 ㎖, 21.01 m㏖) 의 무수 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 7.60 ㎖, 20.44 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/097576호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.70 g, 6.85 m㏖) 의 무수 THF (10 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 에탄올 (50 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (1.00 ㎖, 20.58 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 방치한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 94/6 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.52 g, 수율 : 86 ％) 을 얻었다.
Figure pct00016
(참고예 5) 3-[1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 13]
Figure pct00017
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/097576호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.02 g, 4.11 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (480 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00018
(참고예 6) 3-[1-(4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 14]
Figure pct00019
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/097576호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.49 g, 6.00 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.07 g, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.
Figure pct00020
(참고예 7) 3-[1-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 15]
Figure pct00021
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/097576호 팜플렛에 기재된 화합물, 2.64 g, 10.64 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.20 g, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00022
(참고예 8) 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 16]
Figure pct00023
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산메틸 (1.04 g, 3.61 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.10 g, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00024
(참고예 9) 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산메틸
[화학식 17]
Figure pct00025
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산 (1.00 g, 3.65 m㏖) 및 탄산칼륨 (800 ㎎, 5.79 m㏖) 의 DMF (10 ㎖) 용액에, 요오드화메틸 (0.30 ㎖, 4.82 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.03 g, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00026
(참고예 10) 3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 18]
Figure pct00027
무수 아세토니트릴 (0.60 ㎖, 11.5 m㏖) 의 무수 THF (30 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 4.00 ㎖, 10.8 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하한 후, 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 참고예 9 로 제조한 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산메틸 (1.03 g, 3.57 m㏖) 의 무수 THF (10 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 에탄올 (30 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (1.00 ㎖, 20.6 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 방치한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 94/6 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (880 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00028
(참고예 11) 3-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 19]
Figure pct00029
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.00 g, 3.31 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (765 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00030
(참고예 12) 3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 20]
Figure pct00031
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.00 g, 5.94 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.16 g, 수율 : 57 ％) 을 얻었다.
Figure pct00032
(참고예 13) 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 21]
Figure pct00033
피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.45 g, 15.6 m㏖) 및 2-브로모-3-클로로피리딘 (1.50 g, 7.79 m㏖) 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, 나트륨tert-부톡사이드 (0.936 g, 9.74 m㏖), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.364 g, 0.585 m㏖) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.178 g, 0.195 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.813 g, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00034
(참고예 14) 3-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 22]
Figure pct00035
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 13 으로 제조된 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (813 ㎎, 3.03 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (667 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00036
(참고예 15) 1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 23]
Figure pct00037
피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.00 g, 12.7 m㏖) 및 2-클로로-6-메톡시피리딘 (1.48 ㎖, 12.7 m㏖) 의 DMF (10 ㎖) 용액에, 디이소프로필에틸아민 (2.16 ㎖, 12.7 m㏖) 을 첨가하고, 바이오타지사 제조 Initiator (등록상표) 를 사용하여, 150 ℃ 에서 3 시간 마이크로파를 조사하면서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 90/10] 로 정제하여, 표기 화합물 (365 ㎎, 수율 : 11 ％) 을 얻었다.
Figure pct00038
(참고예 16) 3-[1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 24]
Figure pct00039
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 15 로 제조된 1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (500 ㎎, 1.89 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (386 ㎎, 수율 : 75 ％) 을 얻었다.
Figure pct00040
(참고예 17) 1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 25]
Figure pct00041
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.00 g, 8.85 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.12 g, 수율 : 42 ％) 을 얻었다.
Figure pct00042
(참고예 18) 3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 26]
Figure pct00043
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 17 로 제조된 1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.12 g, 3.70 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.02 g, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00044
(참고예 19) 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 27]
Figure pct00045
피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.00 g, 10.4 m㏖), 및 2-브로모-5-클로로피리딘 (2.00 g, 10.4 m㏖) 의 톨루엔 (50 ㎖) 용액에, 나트륨-t-부톡사이드 (1.25 g, 13.0 m㏖), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (0.485 g, 0.779 m㏖), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.238 g, 0.260 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 톨루엔으로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 85/15] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.47 g, 수율 : 53 ％) 을 얻었다.
Figure pct00046
(참고예 20) 3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 28]
Figure pct00047
무수 아세토니트릴 (0.71 ㎖, 17.0 m㏖) 의 무수 THF (60 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 6.10 ㎖, 16.4 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하한 후, 동 온도에서 20 분간 교반한 후, 참고예 19 로 제조된 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.47 g, 5.47 m㏖) 의 무수 THF (10 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산-메탄올 혼합 용액으로 2 회 추출하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 에탄올 (20 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (0.795 ㎖, 16.4 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 방치한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 현탁시켜, 불용물을 여과하고, 감압하에서 여과액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 95/5 - 93/7 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.484 g, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.
Figure pct00048
(참고예 21) 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 29]
Figure pct00049
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-5-플루오로피리딘 (2.35 g, 13.4 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.24 g, 수율 67 ％) 을 얻었다.
Figure pct00050
(참고예 22) 3-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 30]
Figure pct00051
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 21 로 제조된 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.24 g, 8.88 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.46 g, 수율 : 63 ％) 을 얻었다.
Figure pct00052
(참고예 23) 1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 31]
Figure pct00053
1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-카르복실산염산염 (1.14 g, 3.89 m㏖), N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (1.42 g, 11.6 m㏖) 및 에탄올 (546 ㎕, 9.34 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.79 g, 9.34 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사의 아세트산에틸 용액을 물로 2 회, 포화 식염수로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.07 g, 수율 : 96 ％) 을 얻었다.
Figure pct00054
(참고예 24) 3-[1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 32]
Figure pct00055
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 23 으로 제조된 1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.00 g, 3.52 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.01 g, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00056
(참고예 25) 1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 33]
Figure pct00057
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 3-클로로-6-(프로판-2-일옥시)피리다진 (WO2009/119537호 팜플렛에 기재된 화합물, 2.70 g, 15.6 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (3.05 g, 수율 : 67 ％) 을 얻었다.
Figure pct00058
(참고예 26) 3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 34]
Figure pct00059
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 25 로 제조된 1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (3.05 g, 10.4 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.53 g, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00060
(참고예 27) 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산벤질
[화학식 35]
Figure pct00061
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 피페리딘-1,4-디카르복실산4-메틸1-벤질 (WO2007/111323호 팜플렛에 기재된 화합물, 15.80 g, 56.98 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (10.38 g, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00062
(참고예 28) 4-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산벤질
[화학식 36]
Figure pct00063
참고예 28 은 문헌 (Synth. Commun., 2008년, 제 38 권, 제 177-185 페이지) 에 기재된 방법에 따라 실시하였다. 참고예 27 로 제조된 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산벤질 (10.35 g, 34.4 m㏖) 및 2 탄산디-tert-부틸 (11.29 g, 51.7 m㏖) 의 디클로로메탄 (105 ㎖) 용액에, 3 염화비스무트 (0.543 g, 1.73 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (12.26 g, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00064
(참고예 29) [3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일]카르밤산tert-부틸
[화학식 37]
Figure pct00065
참고예 28 로 제조된 4-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-3-일}피페리딘-1-카르복실산벤질 (12.25 g, 30.59 m㏖) 의 메탄올 (130 ㎖) 용액에, 10 ％ 팔라듐-탄소 (M 형, Wet 품, 2.50 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액의 촉매를 여과 분리하고, 감압하에서 얻어진 여과액의 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (8.50 g) 을 얻었다.
MS (ESI) m/z : 267 (M+H)+.
(참고예 30) {3-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-일}카르밤산tert-부틸
[화학식 38]
Figure pct00066
참고예 29 로 제조된 (3-피페리딘-4-일-1H-피라졸-5-일)카르밤산tert-부틸 (0.600 g, 2.25 m㏖) 및 2-클로로-5-시아노피리딘 (0.468 g, 3.38 m㏖) 의 N-메틸피롤리디논 (12 ㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.18 ㎖, 6.76 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 71 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.387 g, 수율 : 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00067
(참고예 31) 6-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 39]
Figure pct00068
참고예 30 으로 제조된 {3-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-일}카르밤산tert-부틸 (0.381 g, 1.03 m㏖) 의 디클로로메탄 (8 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 90/10] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.211 g, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00069
(참고예 32) 2-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-4-카르보니트릴
[화학식 40]
Figure pct00070
2-클로로-5-시아노피리딘 대신에, 2-클로로-4-시아노피리딘 (0.390 g, 2.82 m㏖) 을 사용하여, 참고예 30 에 기재된 방법과 동일하게, 60 ℃ 에서 2 시간, 추가로 100 ℃ 에서 6.5 시간 반응을 실시하여, {3-[1-(4-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-일}카르밤산tert-부틸의 미정제 생성물을 얻었다.
{3-[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-일}카르밤산tert-부틸 대신에, 상기로 얻어진 미정제 생성물을 사용하여, 참고예 31 에 기재한 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.119 g, 수율 : 24 ％) 을 얻었다.
Figure pct00071
(참고예 33) 3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민염산염
[화학식 41]
Figure pct00072
4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (WO2011/045344호 팜플렛에 기재된 화합물, 13.5 g, 50.7 m㏖) 의 아세트산에틸 (60 ㎖) 용액에, 빙랭하, 염산 (4 M 디옥산 용액, 31.7 ㎖, 127 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (40 ㎖) 을 첨가하고, 10 분간 교반한 후, 얻어진 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (12.5 g, 수율 : 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00073
(참고예 34) 3-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 42]
Figure pct00074
참고예 33 으로 제조된 3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민염산염 (0.400 g, 1.67 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 (4 ㎖) 현탁액에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.750 ㎖, 5.02 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 그 후, 3,6-디클로로피리다진 (0.249 g, 1.67 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 95/5 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.330 g, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00075
(참고예 35) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 43]
Figure pct00076
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 (0.204 g, 1.67 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.167 g, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.
Figure pct00077
(참고예 36) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-3-플루오로피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 44]
Figure pct00078
3,6-디클로로피리다진 대신에, 3,5-디플루오로피리딘-2-카르보니트릴 (0.234 g, 1.67 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 실온에서 3 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.276 g, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00079
(참고예 37) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 45]
Figure pct00080
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-플루오로피리딘-2-카르보니트릴 (0.133 g, 1.09 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게, 실온에서 18 시간 반응을 실시하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하며, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매를 첨가하고, 석출 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.121 g, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00081
(참고예 38) 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 46]
Figure pct00082
3,6-디클로로피리다진 대신에, 6-클로로-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (0.319 g, 2.09 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 실온에서 4 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.458 g, 수율 : 78 ％) 을 얻었다.
Figure pct00083
(참고예 39) 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 47]
Figure pct00084
3,6-디클로로피리다진 대신에, 2,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴 (0.217 g, 1.25 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.245 g, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00085
(참고예 40) 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-카르보니트릴
[화학식 48]
Figure pct00086
3,6-디클로로피리다진 대신에, 6-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (0.152 g, 1.10 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.150 g, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00087
(참고예 41) 3-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴
[화학식 49]
Figure pct00088
3,6-디클로로피리다진 대신에, 3-플루오로벤조니트릴 (253 ㎎, 2.09 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 130 ℃ 에서 3 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (49.0 ㎎, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00089
(참고예 42) 3-[1-(1,3-벤조옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 50]
Figure pct00090
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(1,3-벤조옥사졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.00 g, 3.84 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.93 g, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.
Figure pct00091
(참고예 43) 3-[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 51]
Figure pct00092
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.00 g, 3.62 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.58 g, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00093
(참고예 44) 3-[1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 52]
Figure pct00094
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.00 g, 4.01 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.99 g, 수율 : 95 ％) 을 얻었다.
Figure pct00095
(참고예 45) 3-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 53]
Figure pct00096
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2005/19200호 팜플렛에 기재된 화합물, 0.470 g, 2.01 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (397 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00097
(참고예 46) 1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 54]
Figure pct00098
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 3-클로로-6-메톡시피리다진 (6.00 g, 41.5 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재한 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (7.23 g, 수율 : 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00099
(참고예 47) 3-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 55]
Figure pct00100
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 46 으로 제조된 1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (7.22 g, 27.2 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (4.82 g, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00101
(참고예 48) 3-[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 56]
Figure pct00102
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2011/41152호 팜플렛에 기재된 화합물, 4.93 g, 20.5 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (4.73 g, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00103
(참고예 49) 3-[1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 57]
Figure pct00104
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산메틸 (0.500 g, 1.99 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.549 g, 수율 : 100 ％) 을 얻었다.
Figure pct00105
(참고예 50) 1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 58]
Figure pct00106
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-메톡시피리딘 (1.000 g, 5.319 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.906 g, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00107
(참고예 51) 3-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 59]
Figure pct00108
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 50 으로 제조된 1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (0.900 g, 3.41 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법을 사용하여 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.917 g, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00109
(참고예 52) 1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-카르복실산메틸
[화학식 60]
Figure pct00110
1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-카르복실산 (1.13 g, 4.91 m㏖) 의 THF (13 ㎖) 및 메탄올 (6.5 ㎖) (2 : 1, v/v) 혼합액에, (트리메틸실릴)디아조메탄 (2.0 M 헥산 용액, 2.7 ㎖, 5.40 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (적당량) 을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 80/20] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.06 g, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00111
(참고예 53) 4-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴
[화학식 61]
Figure pct00112
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 52 로 제조된 1-(4-시아노페닐)피페리딘-4-카르복실산메틸 (1.052 g, 4.306 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법을 사용하여 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.000 g, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00113
(참고예 54) 3-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 62]
Figure pct00114
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(5-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (US2011/53948호 팜플렛에 기재된 화합물, 0.847 g, 3.20 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.821 g, 수율 : 94 ％) 을 얻었다.
Figure pct00115
(참고예 55) 3-[1-(4-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 63]
Figure pct00116
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(4-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/97576호 팜플렛에 기재된 화합물, 0.704 g, 2.66 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.723 g, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00117
(참고예 56) 1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 64]
Figure pct00118
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 3-브로모-5-메톡시피리딘 (1.000 g, 5.32 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.010 g, 수율 : 72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00119
(참고예 57) 3-[1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 65]
Figure pct00120
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 56 으로 제조된 1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.003 g, 3.80 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.881 g, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.
Figure pct00121
(참고예 58) 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 66]
Figure pct00122
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.276 g, 1.67 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 실온에서 92 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.343 g, 수율 : 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00123
(참고예 59) 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 67]
Figure pct00124
3,6-디클로로피리다진 대신에, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (0.255 g, 1.67 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 실온에서 67 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.410 g, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00125
(실시예 1) 4-하이드록시-3-(1-페닐피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 68]
Figure pct00126
참고예 3 으로 제조된 3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 (648 ㎎, 2.67 m㏖) 의 아세트산 (10 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.50 g, 8.15 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 30 분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 96/4 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (430 ㎎, 수율 : 42 ％) 을 얻었다.
Figure pct00127
(실시예 2) 4-하이드록시-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 69]
Figure pct00128
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 2 로 제조된 3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (130 ㎎, 0.53 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 88/12 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (35 ㎎, 수율 : 17 ％) 을 얻었다.
Figure pct00129
(실시예 3) 4-하이드록시-3-[1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 70]
Figure pct00130
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 4 로 제조한 3-[1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.52 g, 5.91 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (900 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00131
(실시예 4) 4-하이드록시-3-[1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 71]
Figure pct00132
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 5 로 제조된 3-[1-(5-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (480 ㎎, 1.87 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/헥산 = 50/50 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하고, 아세트산에틸로부터 재결정하여, 표기 화합물 (183 ㎎, 수율 : 25 ％) 을 얻었다.
Figure pct00133
(실시예 5) 4-하이드록시-3-[1-(4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 72]
Figure pct00134
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 6 으로 제조한 3-[1-(4-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.07 g, 4.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (570 ㎎, 수율 : 35 ％) 을 얻었다.
Figure pct00135
(실시예 6) 4-하이드록시-3-[1-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 73]
Figure pct00136
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 7 로 제조한 3-[1-(3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (2.15 g, 8.36 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 50/50 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하고, 메탄올-아세트산에틸 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물 (1.08 g, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00137
(실시예 7) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 74]
Figure pct00138
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 8 로 제조한 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (1.10 g, 3.53 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (810 ㎎, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00139
(실시예 8) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 75]
Figure pct00140
참고예 10 으로 제조한 3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (880 ㎎, 2.83 m㏖) 의 아세트산 (10 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.50 g, 8.15 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 96/4 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 60/40 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (610 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.
Figure pct00141
(실시예 9) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 76]
Figure pct00142
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 11 로 제조한 3-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (765 ㎎, 2.46 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (440 ㎎, 수율 : 40 ％) 을 얻었다.
Figure pct00143
(실시예 10) 3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 77]
Figure pct00144
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 12 로 제조한 3-{1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (1.16 g, 3.36 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (703 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00145
(실시예 11) 3-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 78]
Figure pct00146
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 14 로 제조된 3-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (667 ㎎, 2.40 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (165 ㎎, 수율 : 17 ％) 을 얻었다.
Figure pct00147
(실시예 12) 4-하이드록시-3-[1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 79]
Figure pct00148
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 16 으로 제조된 3-[1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.386 g, 1.41 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (324 ㎎, 수율 : 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00149
(실시예 13) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 80]
Figure pct00150
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 18 로 제조된 3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (1.02 g, 3.28 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.645 g, 수율 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00151
(실시예 14) 3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 81]
참고예 20 으로 제조된 3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.484 g, 1.74 m㏖) 의 아세트산 (8 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세토아세트산에틸 (1.28 g, 6.97 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 95/5 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 20/80 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.283 g, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00153
(실시예 15) 3-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 82]
Figure pct00154
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 22 로 제조된 3-[1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.46 g, 5.59 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재한 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 95/5 (그래디언트)] 로 정제하였다. 얻어진 미정제 생성물에 아세트산에틸을 첨가한 현탁액을 교반하고, 석출 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.647 g, 수율 : 29 ％) 을 얻었다.
Figure pct00155
(실시예 16) 4-하이드록시-3-[1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 83]
Figure pct00156
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 24 로 제조된 3-[1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.01 g, 3.44 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (415 ㎎, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00157
(실시예 17) 4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 84]
Figure pct00158
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 26 으로 제조된 3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (2.53 g, 8.37 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가한 현탁액을 70 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 실온까지 냉각 후, 생성된 석출 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (1.16 g, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.
Figure pct00159
(실시예 18) 4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염
[화학식 85]
Figure pct00160
실시예 17 로 제조된 4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (100 ㎎, 0.227 m㏖) 의 에탄올 (2 ㎖) 현탁액에, 실온에서 1 N 염산 (0.295 ㎖, 0.295 m㏖) 을 적하하였다. 그 후 감압하에서, 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 THF 를 첨가한 현탁액을 교반하며, 생성된 석출 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (88.0 ㎎, 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00161
(실시예 19) 5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 86]
Figure pct00162
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 37 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르보니트릴 (121 ㎎, 0.451 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 반응액에 에탄올 (2 ㎖) 을 첨가한 현탁액을 30 분간 교반하고, 생성된 석출 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (68.5 ㎎, 수율 37 ％) 을 얻었다.
Figure pct00163
(실시예 20) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}2-메틸피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 87]
Figure pct00164
5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르보니트릴 대신에, 참고예 38 로 제조된 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (0.458 g, 1.62 m㏖) 을 사용하여, 실시예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.195 g, 수율 29 ％) 을 얻었다.
Figure pct00165
(실시예 21) 2-클로로-6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 88]
Figure pct00166
5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-2-카르보니트릴 대신에, 참고예 39 로 제조된 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (0.245 g, 0.809 m㏖) 을 사용하여, 실시예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.131 g, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.
Figure pct00167
(실시예 22) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 89]
Figure pct00168
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 40 으로 제조된 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-카르보니트릴 (0.150 g, 0.559 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 2 시간 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 40/60 - 20/80 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.112 g, 수율 : 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00169
(실시예 23) 3-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}벤조니트릴
[화학식 90]
Figure pct00170
6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-카르보니트릴 대신에, 참고예 41 로 제조된 3-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 (65.0 ㎎, 0.243 m㏖) 을 사용하여, 실시예 22 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (41.5 ㎎, 수율 : 42 ％) 을 얻었다.
Figure pct00171
(실시예 24) 3-[1-(1,3-벤조옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 91]
Figure pct00172
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 42 로 제조된 3-[1-(1,3-벤조옥사졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.93 g, 3.28 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.50 g, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00173
(실시예 25) 3-[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 92]
Figure pct00174
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 43 으로 제조한 3-[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.58 g, 1.94 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 97/3 - 80/20 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.40 g, 수율 : 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00175
(실시예 26) 4-하이드록시-3-[1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 93]
Figure pct00176
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 44 로 제조한 3-[1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.99 g, 3.83 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (571 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00177
(실시예 27) 4-하이드록시-3-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 94]
Figure pct00178
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 45 로 제조된 3-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.393 g, 1.62 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (103 ㎎, 수율 : 17 ％) 을 얻었다.
Figure pct00179
(실시예 28) 4-하이드록시-3-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 95]
Figure pct00180
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 47 로 제조된 3-[1-(6-메톡시피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (4.81 g, 17.5 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시한 후, 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 2 회 공비하였다. 얻어진 고체에 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가한 현탁액을 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 여과 채취한 고체에 다시 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 여러 번 에탄올 (100 ㎖) 에 현탁하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (2.04 g, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00181
(실시예 29) 4-하이드록시-3-[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 96]
Figure pct00182
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 48 로 제조된 3-[1-(1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.438 g, 1.76 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.086 g, 수율 : 13 ％) 을 얻었다.
Figure pct00183
(실시예 30) 4-하이드로-3-[1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 97]
Figure pct00184
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 49 로 제조된 3-[1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.536 g, 1.95 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.305 g, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00185
(실시예 31) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 98]
Figure pct00186
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 31 로 제조된 6-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (0.206 g, 0.768 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔, 용출 용매 : 아세트산에틸] 로 정제하여, 석출 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물 (0.037 g, 수율 : 12 ％) 을 얻었다.
Figure pct00187
(실시예 32) 4-하이드록시-3-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 99]
Figure pct00188
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 51 로 제조된 3-[1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.913 g, 3.34 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.345 g, 수율 : 25 ％) 을 얻었다.
Figure pct00189
(실시예 33) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-4-카르보니트릴
[화학식 100]
Figure pct00190
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 32 로 제조된 2-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-4-카르보니트릴 (0.114 g, 0.425 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 얻어진 잔사를 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [전개 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 92/8], 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 50/50 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (0.080 g, 수율 : 46 ％) 을 얻었다.
Figure pct00191
(실시예 34) 3-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 101]
Figure pct00192
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 34 로 제조된 3-[1-(6-클로로피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.323 g, 1.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.158 g, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00193
(실시예 35) 4-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}벤조니트릴
[화학식 102]
Figure pct00194
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 53 으로 제조된 4-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 (0.994 g, 3.72 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시한 후, 반응액에 에탄올 (60 ㎖) 을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체에 에탄올 (50 ㎖) 을 첨가한 현탁액을 100 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 실온까지 냉각 후, 석출한 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.668 g, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00195
(실시예 36) 4-하이드록시-3-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 103]
Figure pct00196
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 54 로 제조된 3-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.815 g, 2.98 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.460 g, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00197
(실시예 37) 5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 104]
Figure pct00198
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 35 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르보니트릴 (0.161 g, 0.600 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.080 g, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00199
(실시예 38) 3-플루오로-5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 105]
Figure pct00200
4-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]벤조니트릴 대신에, 참고예 36 으로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-3-플루오로피리딘-2-카르보니트릴 (0.270 g, 0.943 m㏖) 을 사용하여, 실시예 35 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.128 g, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.
Figure pct00201
(실시예 39) 4-하이드록시-3-[1-(4-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 106]
Figure pct00202
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 55 로 제조된 3-[1-(4-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.716 g, 2.62 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.407 g, 수율 : 38 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00203
(실시예 40) 4-하이드록시-3-[1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 107]
Figure pct00204
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 57 로 제조된 3-[1-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (0.870 g, 3.18 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.495 g, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00205
(실시예 41) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 108]
Figure pct00206
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 58 로 제조된 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (0.338 g, 1.09 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.228 g, 수율 : 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00207
(실시예 42) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 109]
Figure pct00208
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 59 로 제조된 6-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (0.405 g, 1.43 m㏖) 을 사용하여, 실시예 35 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (0.179 g, 수율 : 30 ％) 을 얻었다.
Figure pct00209
(참고예 60) 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염
[화학식 110]
Figure pct00210
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (WO2011/045344호 팜플렛에 기재된 화합물, 1 g, 4.42 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 고체 (1.27 g, 수율 : 71 ％) 를 얻었다.
얻어진 고체 (400 ㎎, 0.989 m㏖) 의 1,4-디옥산 (1 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 4 N 염산-디옥산 용액 (0.742 ㎖, 2.97 m㏖) 을 첨가하고, 실온하에서 80 분간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (366 ㎎, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00211
(실시예 43) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 111]
Figure pct00212
참고예 60 으로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염 (100 ㎎, 0.293 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 (0.5 ㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (59.8 ㎕, 0.352 m㏖) 및 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (80.2 ㎎, 0.439 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (39.8 ㎎, 수율 : 30 ％) 을 얻었다.
Figure pct00213
(실시예 44) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 112]
Figure pct00214
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (80.3 ㎎, 0.440 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (45.2 ㎎, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00215
(참고예 61) 1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 113]
Figure pct00216
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산 대신에, 1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산 (1.07 g, 3.89 m㏖) 을, 요오드화메틸 대신에, 요오드화에틸 (0.42 ㎖, 5.22 m㏖) 을 사용하여, 참고예 9 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.06 g, 수율 : 90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00217
(참고예 62) 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 114]
Figure pct00218
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 61 로 제조된 1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.06 g, 3.50 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (512 ㎎, 수율 : 47 ％) 을 얻었다.
Figure pct00219
(실시예 45) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 115]
Figure pct00220
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 62 로 제조된 3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (512 ㎎, 1.64 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (335 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00221
(실시예 46) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 116]
Figure pct00222
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진 (135 ㎎, 0.440 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (141 ㎎, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00223
(실시예 47) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 117]
Figure pct00224
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 (140 ㎎, 0.742 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (145 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.
Figure pct00225
(실시예 48) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)1,3-티아졸-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (이하, 화합물 48-a 로 한다)
[화학식 118]
Figure pct00226
및 3-{1-[4,4'-비스(트리플루오로메틸)-2,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (이하, 화합물 48-b 로 한다)
[화학식 119]
Figure pct00227
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (3.05 g, 18.14 m㏖) 의 아세토니트릴 용액 (80 ㎖) 에 염화구리 (II) (2.90 g, 21.57 m㏖) 를 첨가하고, 아질산이소아밀 (3.60 ㎖, 27.04 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 실온에서 1 시간, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 70/30 (그래디언트)] 로 정제하여, 유상물 (1.12 g) 을 얻었다.
얻어진 유상물 (55 ㎎) 의 디메틸술폭사이드 (2 ㎖) 용액에, 참고예 60 으로 제조한 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (62 ㎎, 0.18 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 ㎕, 0.24 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간, 추가로 0 ℃ 에서 2 시간 30 분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 70/30 - 10/90 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 48-a (6 ㎎, 수율 : 6 ％) 및 화합물 48-b (18 ㎎, 수율 : 16 ％) 를 얻었다.
화합물 48-a
Figure pct00228
화합물 48-b
Figure pct00229
(실시예 49) (-)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및 (+)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 120]
Figure pct00230
실시예 8 로 제조된 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (180 ㎎, 0.401 m㏖) 의 THF-헥산 (1/1) (60 ㎖) 혼합 용액을 6 회로 나누고, 플래시 LC [SP1 ; Biotage 사 제조, 칼럼 : Chiralflash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀 화학 공업 제조, 용출 용매 : THF/헥산 = 50/50, 유속 : 10 ㎖/분] 로 정제하고, 먼저 용출하는 화합물 (이하, 화합물 49-1 로 한다) (83.0 ㎎, 수율 : 46 ％), 및 다음으로 용출하는 화합물 (이하, 화합물 49-2 로 한다) (81.5 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 각각 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀 화학 공업 제조, 용출 용매 : THF/헥산 = 50/50] 를 사용하여 측정하였다.
화합물 49-1 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 3.4 분) ;
[α]D 25 = -10°(DMF, c = 1.04).
화합물 49-2 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 6.0 분)
[α]D 25 = +10°(DMF, c = 1.02).
(실시예 50) (-)-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및 (+)-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 121]
Figure pct00231
실시예 14 로 제조된 3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (220 ㎎, 0.529 m㏖) 의 아세트산에틸 (2 ㎖), 및 메탄올 (2 ㎖) 혼합 용액을 실리카 겔에 흡착시킨 후, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼에 충전하고, 플래시 LC [SP1 ; Biotage 사 제조, 칼럼 : Chiral flash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : 2-프로판올 (이하, IPA 로 한다)/헥산 = 20/80 - 30/70 (그래디언트), 유속 : 12 ㎖/min] 로 정제하여, 먼저 용출하는 화합물 (이하, 화합물 50-1 로 한다) (93.0 ㎎, 수율 : 42 ％), 및 다음으로 용출하는 화합물 (이하, 화합물 50-2 로 한다) (91.0 ㎎, 수율 : 41 ％) 을 각각 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : IPA/헥산 = 40/60] 를 사용하여 측정하였다.
화합물 50-1 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 3.7 분) ;
[α]D 25 = -14°(DMF, c = 1.01).
화합물 50-2 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 7.3 분)
[α]D 25 = +14°(DMF, c = 1.00).
(참고예 63) 1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 122]
Figure pct00232
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘 (J. Med. Chem., 2010년, 제 53 권, 제 8421-8439 페이지에 기재된 화합물, 1.00 g, 4.46 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (544 ㎎, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.
Figure pct00233
(참고예 64) 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 123]
Figure pct00234
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 63 으로 제조된 1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (526 ㎎, 1.75 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (462 ㎎, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.
Figure pct00235
(실시예 51) 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 124]
Figure pct00236
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 64 로 제조된 3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (458 ㎎, 1.48 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (300 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00237
(참고예 65) 1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 125]
Figure pct00238
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-5-(프로판-2-일옥시)피리딘 (WO2009/81789호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.00 g, 4.63 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (803 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.
Figure pct00239
(참고예 66) 3-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 126]
Figure pct00240
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 65 로 제조된 1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (796 ㎎, 2.72 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (726 ㎎, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.
Figure pct00241
(실시예 52) 4-하이드록시-3-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 127]
Figure pct00242
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 66 으로 제조된 3-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (721 ㎎, 2.39 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (377 ㎎, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00243
(참고예 67) 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 128]
Figure pct00244
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 4.43 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.02 g, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00245
(참고예 68) 3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 129]
Figure pct00246
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 67 로 제조된 1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.01 g, 3.33 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (608 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.
Figure pct00247
(실시예 53) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 130]
Figure pct00248
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 68 로 제조된 3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (602 ㎎, 1.93 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (353 ㎎, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.
Figure pct00249
(참고예 69) 1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 131]
Figure pct00250
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (J. Med. Chem., 2010년, 제 53 권, 제 8421-8439 페이지에 기재된 화합물, 1.00 g, 4.46 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (361 ㎎, 수율 : 27 ％) 을 얻었다.
Figure pct00251
(참고예 70) 3-{1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 132]
Figure pct00252
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 69 로 제조된 1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (355 ㎎, 1.18 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (323 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00253
(실시예 54) 3-{1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 133]
Figure pct00254
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 70 으로 제조된 3-{1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (319 ㎎, 1.03 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (180 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00255
(참고예 71) 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 134]
Figure pct00256
피페리딘-4-카르복실산에틸 (3.52 ㎖, 22.9 m㏖), 및 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 (4.25 g, 19.1 m㏖) 의 톨루엔 (122 ㎖) 용액에, 나트륨tert-부톡사이드 (2.29 g, 23.8 m㏖), 아세트산팔라듐 (II) (428 ㎎, 1.91 m㏖), 및 트리-tert-부틸포스핀 (370 ㎕, 1.52 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 90/10] 로 정제하여, 표기 화합물 (3.17 g, 수율 : 56 ％) 을 얻었다.
Figure pct00257
(참고예 72) 3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 135]
Figure pct00258
무수 아세토니트릴 (1.71 ㎖, 32.8 m㏖) 의 무수 THF (80 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 11.8 ㎖, 31.7 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하한 후, 동 온도에서 15 분간 교반한 후, 참고예 71 로 제조된 1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸 (3.17 g, 10.6 m㏖) 의 무수 THF (13 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사의 에탄올 (93 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (1.54 ㎖, 31.7 m㏖) 을 첨가하고, 105 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 방치한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 - 97.5/2.5 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (2.98 g, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00259
(실시예 55) 3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 136]
Figure pct00260
참고예 72 로 제조된 3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (2.97 g, 9.63 m㏖) 의 아세트산 (52 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세토아세트산에틸 (5.64 ㎖, 38.5 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 2 회 공비하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 40/60 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.84 g, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00261
(실시예 56) (-)-3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온, 및 (+)-3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 137]
Figure pct00262
실시예 55 로 제조된 3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (1.51 g) 의 아세트산에틸 (32 ㎖), 및 메탄올 (32 ㎖) 혼합 용액을 실리카 겔 (16 g) 에 흡착시킨 후, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 8 회로 나누어 칼럼에 충전하고, 플래시 LC [Purif-α2 ; 쇼코 사이언스사 제조, 칼럼 : Chiralflash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : IPA/헥산 = 30/70, 유속 : 12 ㎖/min] 로 정제하여, 먼저 용출하는 화합물 (이하, 화합물 56-1 로 한다) (677 ㎎, 수율 : 45 ％), 및 다음으로 용출하는 화합물 (이하, 화합물 56-2 로 한다) (667 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 각각 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : THF/헥산 = 50/50] 를 사용하여 측정하였다.
화합물 56-1 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 5.6 분).
[α]D 25 = -28°(DMF, c = 1.01).
화합물 56-2 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 9.2 분).
[α]D 25 = +28°(DMF, c = 1.01).
(참고예 73) 1-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 138]
Figure pct00263
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-(프로판-2-일옥시)피리딘 (1.00 g, 4.63 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (912 ㎎, 수율 : 67 ％) 을 얻었다.
Figure pct00264
(참고예 74) 3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 139]
Figure pct00265
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 73 으로 제조된 1-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (909 ㎎, 3.11 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (860 ㎎, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.
Figure pct00266
(실시예 57) 4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 140]
Figure pct00267
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 74 로 제조된 3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (856 ㎎, 2.84 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (443 ㎎, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00268
(참고예 75) 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 141]
Figure pct00269
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 대신에, 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.00 g, 4.15 m㏖) 을 사용하여, 참고예 71 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (791 ㎎, 수율 : 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00270
(참고예 76) 3-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 142]
Figure pct00271
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 75 로 제조된 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸 (788 ㎎, 2.48 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (734 ㎎, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00272
(실시예 58) 4-하이드록시-3-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 143]
Figure pct00273
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 76 으로 제조된 3-{1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (731 ㎎, 2.24 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (400 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.
Figure pct00274
(참고예 77) 1-(4-에톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 144]
Figure pct00275
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 대신에, 1-브로모-4-에톡시벤젠 (1.00 g, 4.97 m㏖) 을 사용하여, 참고예 71 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (717 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00276
(참고예 78) 3-[1-(4-에톡시페닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 145]
Figure pct00277
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 77 로 제조된 1-(4-에톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸 (709 ㎎, 2.56 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (631 ㎎, 수율 : 86 ％) 을 얻었다.
Figure pct00278
(실시예 59) 3-[1-(4-에톡시페닐)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 146]
Figure pct00279
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 78 로 제조된 3-[1-(4-에톡시페닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (626 ㎎, 2.19 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (308 ㎎, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00280
(참고예 79) 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 147]
Figure pct00281
참고예 79 는 WO2012/7868호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 실시하였다.
5-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 (5.00 g, 25.2 m㏖) 의 DMF (50 ㎖), 및 물 (5 ㎖) 혼합액에, 클로로(디플루오로)아세트산나트륨 (9.62 g, 63.1 m㏖), 및 탄산세슘 (12.3 g, 37.9 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 98/2] 로 정제하여, 표기 화합물 (3.83 g, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00282
(참고예 80) 1-[3-시아노-4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 148]
Figure pct00283
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 대신에, 참고예 79 로 제조된 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (1.50 g, 6.05 m㏖) 을 사용하여, 참고예 71 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (442 ㎎, 수율 : 23 ％) 을 얻었다.
Figure pct00284
(참고예 81) 5-[4-(시아노아세틸)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 149]
Figure pct00285
무수 아세토니트릴 (218 ㎕, 4.18 m㏖) 의 무수 THF (7 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (2.69 M 헥산 용액, 1.50 ㎖, 4.04 m㏖) 을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 동 온도에서 15 분간 교반한 후, 참고예 80 으로 제조된 1-[3-시아노-4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸 (437 ㎎, 1.35 m㏖) 의 무수 THF (6 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40] 로 정제하여, 표기 화합물 (147 ㎎, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00286
(참고예 82) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 150]
Figure pct00287
3-옥소-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로판니트릴 대신에, 참고예 81 로 제조된 5-[4-(시아노아세틸)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (143 ㎎, 0.448 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00288
(실시예 60) 2-(디플루오로메톡시)-5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}벤조니트릴
[화학식 151]
Figure pct00289
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 82 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴 (127 ㎎, 0.381 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (62 ㎎, 수율 : 35 ％) 을 얻었다.
Figure pct00290
(참고예 83) 1-[6-(시클로부톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 152]
Figure pct00291
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-(시클로부톡시)피리딘 (WO2009/68194호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.50 g, 6.59 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.29 g, 수율 : 64 ％) 을 얻었다.
Figure pct00292
(참고예 84) 3-{1-[6-(시클로부톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 153]
Figure pct00293
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 83 으로 제조된 1-[6-(시클로부톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.28 g, 4.20 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.18 g, 수율 : 90 ％) 을 얻었다.
Figure pct00294
(실시예 61) 3-{1-[6-(시클로부톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 154]
Figure pct00295
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 84 로 제조된 3-{1-[6-(시클로부톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (1.18 g, 3.75 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (618 ㎎, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.
Figure pct00296
(참고예 85) 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 155]
Figure pct00297
5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (2.00 g, 7.43 m㏖), 및 하이드록시아민염산염 (568 ㎎, 8.18 m㏖) 의 DMF (7.5 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (1.14 ㎖, 8.18 m㏖), 프로필포스폰산 무수물 (고리형 트리머) (ca.1.7 M 아세트산에틸 용액, 4.8 ㎖, 8.18 m㏖) 을 순차 첨가하고, 100 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 98/2] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.71 g, 수율 : 86 ％) 을 얻었다.
Figure pct00298
(참고예 86) 1-[3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 156]
Figure pct00299
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 대신에, 참고예 85 로 제조된 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (1.70 g, 6.40 m㏖) 을 사용하여, 참고예 71 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (894 ㎎, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.
Figure pct00300
(참고예 87) 5-[4-(시아노아세틸)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 157]
Figure pct00301
1-[3-시아노-4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 86 으로 제조된 1-[3-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카르복실산에틸 (886 ㎎, 2.59 m㏖) 을 사용하여, 참고예 81 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (660 ㎎, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00302
(참고예 88) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 158]
Figure pct00303
3-옥소-3-[1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로판니트릴 대신에, 참고예 87 로 제조된 5-[4-(시아노아세틸)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (656 ㎎, 1.94 m㏖) 을 사용하여, 참고예 2 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (670 ㎎, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00304
(실시예 62) 5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
[화학식 159]
Figure pct00305
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 88 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (665 ㎎, 1.89 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (344 ㎎, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.
Figure pct00306
(참고예 89) 5-브로모-2,3-비스(디플루오로메톡시)피리딘
[화학식 160]
Figure pct00307
5-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 대신에, 5-브로모피리딘-2,3-디올 (4.00 g, 21.1 m㏖) 을 사용하여, 참고예 79 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.02 g, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00308
(참고예 90) 1-[5,6-비스(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 161]
Figure pct00309
1-브로모-4-(디플루오로메톡시)벤젠 대신에, 참고예 89 로 제조된 5-브로모-2,3-비스(디플루오로메톡시)피리딘 (1.94 g, 6.70 m㏖) 을 사용하여, 참고예 71 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (138 ㎎, 수율 : 6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00310
(참고예 91) 3-{1-[5,6-비스(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 162]
Figure pct00311
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 90 으로 제조된 1-[5,6-비스(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (135 ㎎, 0.369 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (113 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.
Figure pct00312
(실시예 63) 3-{1-[5,6-비스(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 163]
Figure pct00313
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 91 로 제조된 3-{1-[5,6-비스(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (110 ㎎, 0.293 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (50 ㎎, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00314
(참고예 92) 2-브로모-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘
[화학식 164]
Figure pct00315
1-(6-브로모피리딘-3-일)에타논 (2 g, 10 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액에, 염화란탄 (III) 비스(염화리튬) 착물 (0.6 M THF 용액, 16.7 ㎖, 10 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 브롬화메틸마그네슘 (1.12 M THF 용액, 10.7 ㎖, 12 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, 감압하, 용매를 증류 제거하며, 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 아세트산에틸로 2 회 추출한 후, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 THF (20 ㎖) 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 분자 내염 (2.86 g, 12 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하며, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 98/2 - 80/20 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.00 g, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00316
(참고예 93) 1-[5-이소프로필피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 165]
Figure pct00317
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 참고예 92 로 제조된 2-브로모-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘 (1.00 g, 5.05 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 생성물을 얻었다.
얻어진 생성물의 에탄올 (10 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (300 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하, 여과액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 60/40] 로 정제하여, 표기 화합물 (201 ㎎, 수율 : 14 ％) 을 얻었다.
Figure pct00318
(실시예 64) 4-하이드록시-3-{1-[5-이소프로필피리딘-2-일]피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 166]
Figure pct00319
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 93 으로 제조된 1-[5-이소프로필피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (201 ㎎, 0.727 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 생성물을 얻었다. 3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 얻어진 생성물을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (73.4 ㎎, 수율 : 30 ％) 을 얻었다.
Figure pct00320
(참고예 94) 3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 167]
Figure pct00321
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (310 ㎎, 1.70 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 80 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (273 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00322
(실시예 65) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 168]
Figure pct00323
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 94 로 제조된 3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (273 ㎎, 0.874 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (201 ㎎, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00324
(참고예 95) 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 169]
Figure pct00325
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-시클로프로필피리미딘 (954 ㎎, 4.79 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (724 ㎎, 수율 : 55 ％) 을 얻었다.
Figure pct00326
(참고예 96) 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 170]
Figure pct00327
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 95 로 제조된 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (724 ㎎, 2.63 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (434 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.
Figure pct00328
(실시예 66) 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 171]
Figure pct00329
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 96 으로 제조된 3-[1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (434 ㎎, 1.53 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (138 ㎎, 수율 : 21 ％) 을 얻었다.
Figure pct00330
(참고예 97) 1-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 172]
Figure pct00331
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘 (1050 ㎎, 5.20 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (170 ㎎, 수율 : 12 ％) 을 얻었다.
Figure pct00332
(참고예 98) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
[화학식 173]
Figure pct00333
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 97 로 제조된 1-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (145 ㎎, 0.52 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (80 ㎎, 수율 : 53 ％) 을 얻었다.
Figure pct00334
(실시예 67) 3-{1-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 174]
Figure pct00335
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 98 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (80 ㎎, 0.278 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (42 ㎎, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.
Figure pct00336
(참고예 99) 1-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 175]
Figure pct00337
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘 (2.07 g, 10.3 m㏖) 을 사용하고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 대신에, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.27 g, 0.905 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.45 g, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00338
(참고예 100) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-2-아민
[화학식 176]
Figure pct00339
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 99 로 제조된 1-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.10 g, 3.97 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (905 ㎎, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00340
(실시예 68) 3-{1-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 177]
Figure pct00341
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 100 으로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-2-아민 (905 ㎎, 3.16 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (389 ㎎, 수율 : 29 ％) 을 얻었다.
Figure pct00342
(참고예 101) 5-플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[화학식 178]
Figure pct00343
5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.93 g, 9.27 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (이하, EDC 로 한다, 2.67 g, 13.93 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (140 ㎎, 0.91 m㏖), 및 디메틸아민 (2.0 M THF 용액, 10.0 ㎖, 20.0 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 5 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (1.32 g, 수율 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00344
(참고예 102) 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[화학식 179]
Figure pct00345
3,6-디클로로피리다진 대신에, 참고예 101 로 제조된 5-플루오로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (400 ㎎, 1.70 m㏖) 를 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 80 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (400 ㎎, 수율 : 63 ％) 을 얻었다.
Figure pct00346
(실시예 69) 5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
[화학식 180]
Figure pct00347
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 102 로 제조된 5-[4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (400 ㎎, 1.05 m㏖) 를 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (236 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00348
(참고예 103) 3-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 181]
Figure pct00349
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸 (WO2010/97576호 팜플렛에 기재된 화합물, 1.66 g, 6.61 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.44 g, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.
Figure pct00350
(실시예 70) 3-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 182]
Figure pct00351
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 103 으로 제조한 3-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.44 g, 5.53 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.14 g, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00352
(참고예 104) 3-[1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 183]
Figure pct00353
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-클로로-3-시클로프로필-1,2,4-옥사졸 (240 ㎎, 1.66 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 100 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (398 ㎎, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.
Figure pct00354
(실시예 71) 3-[1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 184]
Figure pct00355
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 104 로 제조된 3-[1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (398 ㎎, 1.45 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (155 ㎎, 수율 : 26 ％) 을 얻었다.
Figure pct00356
(참고예 105) 1-(2-tert-부틸피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 185]
Figure pct00357
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 5-브로모-2-tert-부틸피리미딘 (2.50 g, 11.62 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (2.19 g, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00358
(참고예 106) 3-[1-(2-tert-부틸피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 186]
Figure pct00359
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 105 로 제조된 1-(2-tert-부틸피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.19 g, 7.52 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.84 g, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00360
(실시예 72) 3-[1-(2-tert-부틸피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 187]
Figure pct00361
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 106 으로 제조된 3-[1-(2-tert-부틸피리미딘-5-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (1.84 g, 6.13 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.65 g, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00362
(참고예 107) 1-(5-에틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 188]
Figure pct00363
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-5-에틸피리딘 (1.02 g, 5.48 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (703 ㎎, 수율 : 49 ％) 을 얻었다.
Figure pct00364
(참고예 108) 3-[1-(5-에틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 189]
Figure pct00365
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 107 로 제조된 1-(5-에틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (703 ㎎, 2.68 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (488 ㎎, 수율 : 67 ％) 을 얻었다.
Figure pct00366
(실시예 73) 3-[1-(5-에틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 190]
Figure pct00367
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 108 로 제조된 3-[1-(5-에틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (488 ㎎, 1.80 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (300 ㎎, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.
Figure pct00368
(참고예 109) 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민
[화학식 191]
Figure pct00369
3,6-디클로로피리다진 대신에, 5-브로모-2-플루오로피리딘 (310 ㎎, 1.70 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 80 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (440 ㎎, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.
Figure pct00370
(실시예 74) 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 192]
Figure pct00371
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 109 로 제조된 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-5-아민 (440 ㎎, 1.37 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (275 ㎎, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00372
(참고예 110) 3-{1-[2,6-디(프로판-2-일)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 193]
Figure pct00373
3,6-디클로로피리다진 대신에, 4-클로로-2,6-디(프로판-2-일)피리미딘 (600 ㎎, 3.02 m㏖) 을 사용하여, 참고예 34 에 기재된 방법과 동일하게 85 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (614 ㎎, 수율 : 83 ％) 을 얻었다.
Figure pct00374
(실시예 75) 3-{1-[2,6-디(프로판-2-일)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 194]
Figure pct00375
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 110 으로 제조된 3-{1-[2,6-디(프로판-2-일)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (614 ㎎, 1.87 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (243 ㎎, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00376
(참고예 111) 1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸
[화학식 195]
Figure pct00377
2-브로모-3-클로로피리딘 대신에, 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 (1.10 g, 4.55 m㏖) 을 사용하여, 참고예 13 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.07 g, 수율 : 74 ％) 을 얻었다.
Figure pct00378
(참고예 112) 3-{1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민
[화학식 196]
Figure pct00379
1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 대신에, 참고예 111 로 제조된 1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 (1.07 g, 3.36 m㏖) 을 사용하여, 참고예 4 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (1.13 g, 수율 : 130 ％) 을 얻었다.
Figure pct00380
(실시예 76) 4-하이드록시-3-{1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 197]
Figure pct00381
3-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 대신에, 참고예 112 로 제조된 3-{1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1H-피라졸-5-아민 (1.13 g, 4.36 m㏖) 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (560 ㎎, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.
Figure pct00382
(실시예 77) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산메틸
[화학식 198]
Figure pct00383
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산메틸 (160 ㎎, 0.668 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.
Figure pct00384
(실시예 78) 5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피라진-2-카르보니트릴
[화학식 199]
Figure pct00385
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (93 ㎎, 0.666 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (70 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.
Figure pct00386
(실시예 79) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 200]
Figure pct00387
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (145 ㎎, 0.794 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (165 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.
Figure pct00388
(실시예 80) 4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 201]
Figure pct00389
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (180 ㎎, 0.986 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (142 ㎎, 수율 : 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00390
(실시예 81) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-1,3-티아졸-5-카르보니트릴
[화학식 202]
Figure pct00391
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로티아졸-5-카르보니트릴 (100 ㎎, 0.692 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (95 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.
Figure pct00392
(실시예 82) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산메틸
[화학식 203]
Figure pct00393
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산메틸 (128 ㎎, 0.376 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (82 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00394
(참고예 113) 6-클로로-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복사미드
[화학식 204]
Figure pct00395
6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (516 ㎎, 2.29 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에, EDC (650 ㎎, 3.39 m㏖) 와 디메틸아민 (2.0 M THF 용액, 2.30 ㎖, 4.60 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 4 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 70/30 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (246 ㎎, 수율 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00396
(실시예 83) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복사미드
[화학식 205]
Figure pct00397
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 참고예 113 으로 제조된 6-클로로-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복사미드 (246 ㎎, 0.973 m㏖) 를 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (113 ㎎, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.
Figure pct00398
(참고예 114) 2-클로로-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드
[화학식 206]
Figure pct00399
6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산 (610 ㎎, 2.70 m㏖) 을 사용하여, 참고예 113 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (170 ㎎, 수율 : 25 ％) 을 얻었다.
Figure pct00400
(실시예 84) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드
[화학식 207]
Figure pct00401
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 참고예 114 로 제조된 2-클로로-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드 (170 ㎎, 0.673 m㏖) 를 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (18 ㎎, 수율 : 8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00402
(실시예 85) 2-[4-(4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질
[화학식 208]
Figure pct00403
1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산 (2.00 g, 8.87 m㏖) 을 사용하고, 요오드화메틸 대신에, 브롬화벤질 (1.00 ㎖, 8.42 m㏖) 을 사용하여, 참고예 9 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여 생성물 (2.94 g) 을 얻었다.
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 얻어진 생성물 (400 ㎎) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (210 ㎎, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00404
(실시예 86) 3-{1-[6-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 209]
Figure pct00405
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 6-클로로-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (150 ㎎, 0.665 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 80 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (91 ㎎, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.
Figure pct00406
(실시예 87) 4-하이드록시-3-{1-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 210]
Figure pct00407
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (160 ㎎, 0.814 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 50 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (82 ㎎, 수율 : 27 ％) 을 얻었다.
Figure pct00408
(실시예 88) 4-하이드록시-3-{1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 211]
Figure pct00409
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (140 ㎎, 0.623 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (125 ㎎, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00410
(실시예 89) 4-하이드록시-3-[1-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 212]
Figure pct00411
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-5-페닐티아졸 (150 ㎎, 0.767 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 100 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (41 ㎎, 수율 : 13 ％) 을 얻었다.
Figure pct00412
(실시예 90) 4-하이드록시-3-[1-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 213]
Figure pct00413
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-4-페닐티아졸 (145 ㎎, 0.741 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 100 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (16 ㎎, 수율 : 5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00414
(실시예 91) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-카르복실산에틸
[화학식 214]
Figure pct00415
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-카르복실산에틸 (130 ㎎, 0.534 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (43 ㎎, 수율 : 20 ％) 을 얻었다.
Figure pct00416
(실시예 92) 3-{1-[2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 215]
Figure pct00417
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-2-시클로프로필-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (140 ㎎, 0.629 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (146 ㎎, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.
Figure pct00418
(실시예 93) 3-{1-[2-(디메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 216]
Figure pct00419
3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 4-클로로-N,N-디메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (140 ㎎, 0.621 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 50 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (135 ㎎, 수율 : 64 ％) 을 얻었다.
Figure pct00420
(실시예 94) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로)피리딘-2-카르보니트릴
[화학식 217]
Figure pct00421
참고예 60 으로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염 (150 ㎎, 0.440 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 (0.5 ㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (89.8 ㎕, 0.528 m㏖), 및 6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (US2008/275057호 팜플렛에 기재된 화합물, 136 ㎎, 0.660 m㏖) 을 첨가하고, 바이오타지사 제조 Initiator (등록상표) 를 사용하여, 60 ℃, 20 분간 마이크로파를 조사하면서 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하며, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 88/12 - 0/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (43.1 ㎎, 수율 : 21 ％) 을 얻었다.
Figure pct00422
(실시예 95) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 218]
Figure pct00423
6-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 대신에, 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (WO2006/68618호 팜플렛에 기재된 화합물, 136 ㎎, 0.66 m㏖) 을 사용하고, N,N-디이소프로필에틸아민 대신에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (78.8 ㎕, 0.528 m㏖) 을 사용하여, 실시예 94 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (38.4 ㎎, 수율 : 18 ％) 을 얻었다.
Figure pct00424
(실시예 96) 3-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 219]
Figure pct00425
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 대신에, 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (121 ㎎, 0.66 m㏖) 을 사용하고, 실시예 95 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (90 ㎎, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.
Figure pct00426
(참고예 115) 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온트리플루오로아세트산염
[화학식 220]
Figure pct00427
염산 대신에 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖) 을 사용하고, 1,4-디옥산 대신에 염화메틸렌 (4.5 ㎖) 을 사용하여, 참고예 60 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하고, 반응액을 디에틸에테르 (50 ㎖) 중에 적하하고, 침전물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (1.31 g, 수율 : 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00428
(실시예 97) 3-{1-[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 221]
Figure pct00429
4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염 대신에, 참고예 115 로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온트리플루오로아세트산염 (300 ㎎, 0.717 m㏖) 을 사용하고, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (160 ㎎, 0.874 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (313 ㎎, 수율 : 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00430
(실시예 98) 3-{1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (이하, 화합물 98-a 로 한다),
[화학식 222]
Figure pct00431
및 3-{1-[6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (이하, 화합물 98-b 로 한다)
[화학식 223]
Figure pct00432
2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 대신에, 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (190 ㎎, 0.880 m㏖) 을 사용하여, 실시예 97 에 기재된 방법과 동일하게 50 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 98-a (17 ㎎, 수율 : 5 ％), 및 화합물 98-b (318 ㎎, 수율 : 92 ％) 를 얻었다.
화합물 98-a
Figure pct00433
화합물 98-b
Figure pct00434
(참고예 116) 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 224]
Figure pct00435
참고예 115 로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온트리플루오로아세트산염 (19.2 g, 45.9 m㏖) 의 에탄올 용액 (200 ㎖) 에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.37 ㎖, 55.1 m㏖) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 30 분간 교반하였다. 디클로로메탄을 600 ㎖ 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 석출한 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조시켜, 표기 화합물 (12.6 g, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.
Figure pct00436
(실시예 99) 3-[1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 225]
Figure pct00437
5-시클로프로필-2-플루오로피리딘 (WO2008/76705호 팜플렛에 기재된 화합물, 209 ㎎, 1.52 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에 과산화수소우레아 (301 ㎎, 3.20 m㏖) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (426 ㎕, 3.04 m㏖) 을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사, 참고예 116 으로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (385 ㎎, 1.27 m㏖), 및 N,N-디이소프로필아민 (323 ㎕, 1.90 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 (3 ㎖) 용액에 바이오타지사 제조 Initiator (등록상표) 를 사용하여, 60 ℃, 1.5 시간 마이크로파를 조사하면서 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 생성된 고체를 여과 채취하며, 감압하, 60 ℃ 에서 건조시켜, (345 ㎎) 을 얻었다.
얻어진 미정제 생성물의 일부 (140 ㎎), 및 철 (71.5 ㎎, 1.28 m㏖) 의 아세트산 (5 ㎖) 현탁액을 70 ℃ 에서 1 시간 50 분 교반하였다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하며, 생성된 고체를 여과 분리하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [NH-실리카 겔 칼럼, 용출 용매 : 아세트산에틸/메탄올 = 95/5 - 80/20 (그래디언트)] 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 88/12 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (37.2 ㎎, 수율 : 14 ％) 을 얻었다.
Figure pct00438
(실시예 100) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 226]
Figure pct00439
4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온염산염 대신에, 참고예 116 으로 제조된 4-하이드록시-3-(피페리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (150 ㎎, 0.493 m㏖) 을 사용하고, 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 대신에, 2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 (72.2 ㎎, 0.592 m㏖) 을 사용하여, 실시예 43 에 기재된 방법과 동일하게 60 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (107 ㎎, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.
Figure pct00440
(실시예 101) 2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 227]
Figure pct00441
2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 대신에, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (WO2005/105092호 팜플렛에 기재된 화합물, 163 ㎎, 0.789 m㏖) 을 사용하고, 실시예 100 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (150 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.
Figure pct00442
(실시예 102) 4-하이드록시-3-{1-[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 228]
Figure pct00443
2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 대신에, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-4-요오도피리딘 (380 ㎎, 1.24 m㏖) 을 사용하여, 실시예 100 에 기재된 방법과 동일하게 60 ℃ 에서 반응을 실시하여, 표기 화합물 (430 ㎎, 수율 : 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00444
(실시예 103) 4-하이드록시-3-{1-[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온의 광학 이성체
[화학식 229]
Figure pct00445
실시예 102 로 제조된 4-하이드록시-3-{1-[4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 (150 ㎎, 0.260 m㏖) 의 IPA-헥산 (3/7) (5 ㎖) 혼합 용액을, 플래시 LC [SP1 ; Biotage 사 제조, 칼럼 : Chiralflash IA (30 ㎜ i.d.x 100 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : IPA/헥산 = 30/70 ∼ 40/60, 유속 : 12 ㎖/min] 로 정제하여, 먼저 용출하는 화합물 (이하, 화합물 103-1 로 한다) (73 ㎎, 수율 : 49 ％), 및 다음으로 용출하는 화합물 (이하, 화합물 103-2 로 한다) (72 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 각각 얻었다.
광학 순도는 HPLC [칼럼 : Chiralpak IA (4.6 ㎜ i.d.x 150 ㎜) ; 다이셀사 제조, 용출 용매 : IPA/헥산 = 40/60] 를 사용하여 측정하였다.
화합물 103-1 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 5.1 분).
화합물 103-2 :
광학 순도 99 ％ 이상 (유지 시간 : 12.6 분).
(참고예 117) 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 230]
Figure pct00446
5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (WO2009/42694호 팜플렛에 기재된 화합물, 0.71 g, 4.12 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 과산화수소우레아 (0.815 g, 8.66 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.15 ㎖, 8.24 m㏖) 을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응액에 10 ％ 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 88/12 - 0/100 (그래디언트)] 로 정제하여 생성물을 얻었다.
얻어진 생성물의 염화포스포릴 (10 ㎖) 용액을 70 ℃ 에서 2 시간, 추가로 환류하, 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 부은 후, 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 헥산/아세트산에틸 = 99/1 - 90/10 (그래디언트)] 로 정제하여, 표기 화합물 (62 ㎎, 수율 : 7 ％) 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ : 8.86 (1H, d, J=2Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz).
(실시예 104) 6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴
[화학식 231]
Figure pct00447
2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 대신에, 참고예 117 로 제조된 6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (62 ㎎, 0.300 m㏖) 을 사용하여, 실시예 100 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물 (53.6 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.
Figure pct00448
(실시예 105) 4-하이드록시-3-[1-(6-페닐피리다진-3-일)피페리딘-4-일]-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온
[화학식 232]
Figure pct00449
2-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 대신에, 3-클로로-6-페닐피리다진 (113 ㎎, 0.592 m㏖) 을 사용하여, 실시예 100 에 기재된 방법과 동일하게 60 ℃ 에서 2 시간, 추가로 100 ℃ 에서 2 시간 반응을 실시하여, 표기 화합물 (43.6 ㎎, 수율 : 19 ％) 을 얻었다.
Figure pct00450
(시험예 1) LCAT 활성의 측정 (in vitro)
밀도 구배 원심 분리를 실시하여, 정상인의 혈장으로부터 HDL3 으로 이루어지는 획분 (1.125 < 비중 < 1.210 g/㎖) 을 얻었다. 얻어진 획분을 인산 완충 생리 식염수 (pH7.4) 로 투석하고, LCAT 의 효소원 및 억셉터로서 사용하였다. 피검약은 디메틸술폭사이드에 용해하여 조제하였다. 1 ㎎/㎖ 의 HDL3 을 함유하는 인산 완충 생리 식염수 (pH7.4) 에 DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.5 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 12.5 mM), 및 0.6 ％ 우혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하고, 추가로 이것에 각종 농도의 피검약을 첨가하여, 전체량을 80 ㎕ 로 하였다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 약 16 시간 인큐베이트한 후, 헥산과 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시켰다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스포트하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개하였다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정하였다. 피검약을 첨가하지 않은 시료에 대해서도 동일하게 처리, 측정하였다. 하기의 식을 사용하여, 피검약을 첨가하지 않은 경우와 비교하여 LCAT 활성화의 EC50 치를 산출하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
[수학식 1]
Figure pct00451
식 중, X 는 피검약의 농도의 대수를 나타내고,
Y 는 피검약의 응답성 (LCAT 활성) 을 나타내고,
Top 는 최대치 (최대 평탄역) 를 나타내고,
Bottom 은 최소치 (최소 평탄역) 를 나타내고,
EC50 은 50 ％ 유효 농도를 나타낸다.
[표 1]
―――――――――――――――――――――――――――――――
시험 화합물 EC50 (μM)
―――――――――――――――――――――――――――――――
실시예 1 의 화합물 1.51
실시예 2 의 화합물 0.52
실시예 3 의 화합물 0.63
실시예 4 의 화합물 0.25
실시예 5 의 화합물 0.29
실시예 6 의 화합물 1.26
실시예 7 의 화합물 0.048
실시예 8 의 화합물 0.021
실시예 9 의 화합물 1.15
실시예 10 의 화합물 0.21
실시예 11 의 화합물 3.09
실시예 12 의 화합물 0.054
실시예 13 의 화합물 0.056
실시예 14 의 화합물 0.086
실시예 15 의 화합물 0.25
실시예 16 의 화합물 0.096
실시예 17 의 화합물 0.064
실시예 18 의 화합물 0.101
실시예 19 의 화합물 0.65
실시예 20 의 화합물 0.29
실시예 21 의 화합물 0.27
실시예 22 의 화합물 0.18
실시예 23 의 화합물 0.12
실시예 24 의 화합물 0.15
실시예 25 의 화합물 0.20
실시예 26 의 화합물 0.26
실시예 27 의 화합물 2.41
실시예 28 의 화합물 0.30
실시예 29 의 화합물 1.88
실시예 30 의 화합물 2.46
실시예 31 의 화합물 0.33
실시예 32 의 화합물 0.30
실시예 33 의 화합물 0.056
실시예 34 의 화합물 0.15
실시예 35 의 화합물 0.38
실시예 36 의 화합물 0.42
실시예 37 의 화합물 0.071
실시예 38 의 화합물 0.043
실시예 39 의 화합물 0.33
실시예 40 의 화합물 1.71
실시예 41 의 화합물 0.026
실시예 42 의 화합물 0.14
실시예 43 의 화합물 0.056
실시예 44 의 화합물 0.36
실시예 45 의 화합물 0.14
실시예 46 의 화합물 0.012
실시예 47 의 화합물 0.096
실시예 48 의 화합물 48-a 0.080
실시예 48 의 화합물 48-b 0.046
실시예 49 의 화합물 49-1 0.018
실시예 49 의 화합물 49-2 3.77
실시예 50 의 화합물 50-1 0.045
실시예 51 의 화합물 0.081
실시예 52 의 화합물 0.067
실시예 53 의 화합물 0.05
실시예 54 의 화합물 0.070
실시예 55 의 화합물 0.079
실시예 56 의 화합물 56-1 0.045
실시예 56 의 화합물 56-2 0.98
실시예 57 의 화합물 0.10
실시예 58 의 화합물 0.020
실시예 59 의 화합물 0.26
실시예 60 의 화합물 0.021
실시예 61 의 화합물 0.10
실시예 62 의 화합물 0.007
실시예 63 의 화합물 0.031
실시예 64 의 화합물 0.056
실시예 65 의 화합물 0.013
실시예 66 의 화합물 0.068
실시예 67 의 화합물 0.33
실시예 68 의 화합물 0.76
실시예 69 의 화합물 0.19
실시예 70 의 화합물 0.30
실시예 71 의 화합물 0.52
실시예 72 의 화합물 0.023
실시예 73 의 화합물 0.083
실시예 74 의 화합물 0.14
실시예 75 의 화합물 0.22
실시예 76 의 화합물 0.018
실시예 77 의 화합물 0.058
실시예 78 의 화합물 0.22
실시예 79 의 화합물 0.30
실시예 80 의 화합물 0.38
실시예 81 의 화합물 0.47
실시예 82 의 화합물 0.032
실시예 83 의 화합물 0.42
실시예 84 의 화합물 0.27
실시예 85 의 화합물 0.013
실시예 86 의 화합물 0.14
실시예 87 의 화합물 0.30
실시예 88 의 화합물 0.088
실시예 89 의 화합물 0.11
실시예 90 의 화합물 0.31
실시예 91 의 화합물 0.077
실시예 92 의 화합물 0.21
실시예 93 의 화합물 0.084
실시예 94 의 화합물 0.015
실시예 95 의 화합물 0.037
실시예 96 의 화합물 0.22
실시예 97 의 화합물 0.035
실시예 98 의 화합물 98-a 0.023
실시예 98 의 화합물 98-b 0.51
실시예 99 의 화합물 0.075
실시예 100 의 화합물 1.55
실시예 101 의 화합물 0.17
실시예 102 의 화합물 0.021
실시예 103 의 화합물 103-1 0.027
실시예 103 의 화합물 103-2 0.53
실시예 104 의 화합물 1.10
실시예 105 의 화합물 0.027
――――――――――――――――――――――――――――――.
이상으로부터, 본 발명 화합물은 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) LCAT 활성의 측정 (혈장)
인간, 게잡이 원숭이 또는 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스의 혈장을 LCAT 의 효소원 및 억셉터로서 사용하였다. 피검약은 디메틸술폭사이드에 용해하여 조제하였다. 각 혈장 5 ㎕ 와 PBS 45 ㎕ 에 DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.5 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 12.5 mM), 및 0.6 ％ 우혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하고, 추가로 이것에 각종 농도의 피검약을 첨가하여 전체량을 80 ㎕ 로 하였다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 약 16 시간 인큐베이트한 후, 헥산 및 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 물을 첨가하고 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시켰다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스포트하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개하였다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정하였다. 피검약을 첨가하지 않은 시료에 대해서도 동일하게 처리, 측정하였다. 하기의 식을 사용하여, 피검약을 첨가하지 않은 경우와 비교하여, LCAT 활성화의 EC50 치를 산출하였다.
[수학식 2]
Figure pct00452
식 중, X 는 피검약의 농도의 대수를 나타내고,
Y 는 피검약의 응답성 (LCAT 활성) 을 나타내고,
Top 는 최대치 (최대 평탄역) 를 나타내고,
Bottom 은 최소치 (최소 평탄역) 를 나타내고,
EC50 은 50 ％ 유효 농도를 나타낸다.
(시험예 3) LCAT 활성의 측정 (Ex vivo)
피검약을 투여한 게잡이 원숭이 또는 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스의 혈장 중의 LCAT 활성을 측정하였다. 각 혈장 25 ㎕ 에 DTNB (엘만 시약, 최종 농도 0.26 mM), 메르캅토에탄올 (최종 농도 2 mM), 및 0.6 ％ 우혈청 알부민을 함유하는 [14C] 콜레스테롤을 첨가하여, 전체량을 40 ㎕ 로 하였다. 이 혼합물을 37 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 헥산 및 이소프로판올의 혼합액 (혼합비 = 3 : 2) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 물을 첨가하고 교반 후 헥산층을 채취하고, 이것을 농축 건고시켰다. 이것에 클로로포름 용액 (농도 10 ㎎/㎖) 을 첨가하고, 실리카 겔 박층판에 스포트하여, 헥산, 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합액 (혼합비 = 85 : 15 : 2) 으로 전개하였다. 콜레스테롤올레에이트에 상당하는 부분의 방사능 활성을 이미징 애널라이저 BAS-2500 (후지 필름사 제조) 으로 측정하였다. 투여 전의 LCAT 활성과 비교하여, 각 시점에서의 LCAT 활성화의 변화율을 산출하였다.
(시험예 4) 게잡이 원숭이 약효 시험
피검약을 propylene glycol (Sigma-Aldrich)-Tween 80 (Sigma-Aldrich) 혼합 용액 [4/1 (v/v)], 또는 0.5 ％ (w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 용해하고, 게잡이 원숭이에 1 또는 7 일간 경구 투여하였다. 투여 1 또는 7 일간째의 투여 전 및 투여 후의 혈액을 채취하여, 혈장을 얻었다. 혈장 중 콜레스테롤 함유량은 시판되는 측정 키트 (콜레스테롤-E 와코, 와코 쥰야쿠) 를 사용하여 측정하였다. 리포단백질 프로파일을 HPLC (칼럼 : LipopropackXL, 토소 제조) 에 의해 분석하였다. HDL 콜레스테롤, 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량은 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
non-HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (non-HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
투여 전에 비해 10 ㎎/㎏ 1 회 투여 후의 HDL 의 상승률 (％) 을 투여 전 및 투여 후 24 시간의 AUC 로부터 구하고, 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
――――――――――――――――――――――――――――――――
시험 화합물 1 회 투여 후의 HDL 의 상승률
-----------------------------------------------------------------
실시예 7 의 화합물 334
실시예 8 의 화합물 531
실시예 10 의 화합물 526
실시예 50 의 화합물 50-1 433
실시예 56 의 화합물 56-1 644
――――――――――――――――――――――――――――――――.
(시험예 5) 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스 약효 시험
피검약을 propylene glycol-Tween 80 혼합 용액 [4/1 (v/v)], 또는 0.5 ％ (w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 용해하고, 인간 LCAT 트랜스제닉 마우스에 1, 4 또는 7 일간 경구 투여하였다. 투여 1, 4 또는 7 일간째의 투여 전 및 투여 후의 혈액을 채취하여, 혈장을 얻었다. 혈장 중 콜레스테롤 함유량은 시판되는 측정 키트 (콜레스테롤-E 와코, 와코 쥰야쿠) 를 사용하여 측정하였다. 리포단백질 프로파일을 HPLC (칼럼 : LipopropackXL, 토소 제조) 에 의해 분석하였다. HDL 콜레스테롤, 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량은 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
non-HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (non-HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크의 합)
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 LCAT 활성화 작용을 나타내고, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 2 분식 하드 젤라틴 캡슐의 각각에 100 ㎎ 의 분말상의 실시예 1 의 화합물, 150 ㎎ 의 락토오스, 50 ㎎ 의 셀룰로오스 및 6 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 충전함으로써, 단위 캡슐을 제조하고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
소화성 유상물, 예를 들어, 대두유, 면실유 또는 올리브유 중에 넣은 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 조제하고, 정치환 펌프로 젤라틴 중에 주입하여, 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 소프트 캡슐을 얻고, 세정 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
통상적인 방법에 따라, 100 ㎎ 의 실시예 3 의 화합물, 0.2 ㎎ 의 콜로이드성 이산화규소, 5 ㎎ 의 스테아르산마그네슘, 275 ㎎ 의 미결정성 셀룰로오스, 11 ㎎ 의 전분 및 98.8 ㎎ 의 락토오스를 사용하여 제조한다.
또한, 원하는 바에 따라 제피를 도포한다.
(제제예 4) 현탁제
5 ㎖ 중에 100 ㎎ 의 미분화한 실시예 4 의 화합물, 100 ㎎ 의 나트륨카르복실기메틸셀룰로오스, 5 ㎎ 의 벤조산나트륨, 1.0 g 의 소르비톨 용액 (닛폰 약국방) 및 0.025 ㎖ 의 바닐린을 함유하도록 제조한다.
(제제예 5) 주사제
1.5 중량％ 의 실시예 6 의 화합물을 10 중량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 LCAT 활성화 작용을 갖고, 특히, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (급성관증후군, 심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (말초 동맥 질환, 당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 지질 이상증, LCAT 결손증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 고혈압증, 메타볼릭 신드롬, 알츠하이머병, 각막 혼탁, 또는 신장 질환의 치료제 또는 예방제, 특히, 항동맥 경화제의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims (41)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00453

    [식 중, R 은 치환되어도 되는 아릴기 (당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3 개의 기이다), 또는 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C3-7 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로알콕시기, 페닐기, C2-7 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기 및 디(C1-6 알킬)아미노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 헤테로아릴기는 1 개의 치환되어도 되는 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이고, 추가로 벤젠 고리와 축합되어도 된다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 또는 2 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다.) 로 치환되어 있어도 된다.) 이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 아릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는 염소 원자, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 페닐기 (당해 치환기는 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-3 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 헤테로아릴기는 1 개의 치환된 헤테로아릴기 (당해 헤테로아릴은 5 원자 또는 6 원자 고리이다. 당해 헤테로아릴기의 고리 상의 복소 원자는 1 개의 질소 원자이고, 추가로 1 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유해도 되고, 당해 치환기는 할로겐 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 및 C1-3 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다.) 로 치환되어 있어도 된다.) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 옥사졸릴기 혹은 티아졸릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 시클로프로필기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, C1-3 알콕시기, C2-4 알콕시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이고, 추가로 당해 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 옥사졸릴기 혹은 티아졸릴기는 1 개의 치환된 티아졸릴기 (당해 치환기는 염소 원자, 불소 원자, C1-3 알킬기, 트리플루오로메틸기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이다.) 로 치환되어 있어도 된다.) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R 이 치환된 피리딜기 (당해 치환기는 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기 및 트리플루오로메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    4-하이드록시-3-{1-[6-(프로판-2-일옥시)피리다진-3-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-4-카르보니트릴 ;
    5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}피리딘-3-카르보니트릴 ;
    4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    3-{1-[4,4'-비스(트리플루오로메틸)-2,5'-비-1,3-티아졸-2'-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    3-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    4-하이드록시-3-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    3-{1-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    5-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 ;
    4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    4-하이드록시-3-{1-[5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    2-[4-(4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산벤질 ;
    4-하이드록시-3-{1-[2-(프로판-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페리딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    2-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-5-카르복실산에틸 ;
    6-{4-[4-하이드록시-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 ; 및
    3-[1-(5-시클로프로필피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (-)-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ;
    (-)-3-[1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온 ; 및
    (-)-3-{1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LCAT 활성화제.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 가역적 LCAT 활성화제.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항동맥 경화제.
  19. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥 경화의 예방제 혹은 치료제.
  20. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 LDL 콜레스테롤의 농도 저하제.
  21. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈중의 HDL 콜레스테롤의 농도 상승제.
  22. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  23. 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  24. 제 23 항에 있어서,
    동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
  25. 제 23 항에 있어서,
    동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
  26. 제 23 항에 있어서,
    지질 이상증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
  27. 제 23 항에 있어서,
    혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
  28. 제 23 항에 있어서,
    혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
  29. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 LCAT 활성화 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    질환이 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환인 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    질환이 동맥 경화증인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서,
    질환이 지질 이상증인 방법.
  34. 제 30 항에 있어서,
    질환이 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환인 방법.
  35. 제 30 항에 있어서,
    질환이 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환인 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  37. 제 36 항에 있어서,
    질환이 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 또는 신장 질환인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  38. 제 36 항에 있어서,
    질환이 동맥 경화증인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  39. 제 36 항에 있어서,
    질환이 지질 이상증인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  40. 제 36 항에 있어서,
    질환이 혈중의 LDL 콜레스테롤 농도의 증가에 의해 발생하는 질환인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  41. 제 36 항에 있어서,
    질환이 혈중의 HDL 콜레스테롤 농도의 감소에 의해 발생하는 질환인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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