CN104781257A - 哌啶基吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

哌啶基吡唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐，具有优良的LCAT-激活效果，并且可用作动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏局部缺血、心血管障碍和由血管生成引起的再狭窄)、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、外周血管疾病(包括糖尿病性血管并发症)、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病的治疗剂或预防剂的活性成分，特别是抗动脉硬化剂的活性成分，其中R为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

Description

哌啶基吡唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有优良的LCAT-激活效果(优选，可逆的LCAT-激活效果)的哌啶基吡唑并吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐。
背景技术
对于发达国家，由高血压、脂血异常(dyslipidemia)、糖尿病等引起的心血管疾病(例如，心脏病、脑血管疾病和肾病)为显著的问题。抗高血压药、抗脂血异常药和抗糖尿病药物分别用于治疗疾病高血压、脂血异常和高血糖。在临床环境中，α和β阻断剂、利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和A-II拮抗剂等用作抗脂血异常药物；HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、烟酸衍生物、普罗布考和贝特类药物等用作抗脂血异常药物；和胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、列酮类和DPP4抑制剂等用作抗糖尿病药物。这些药物有助于调节血压或在血液中的脂质或葡萄糖水平。但是，即使使用这些药物也不能对由于心脏病、脑血管疾病和肾病引起的死亡率产生大的改善。因此，仍需要开发用于这些疾病的更好的治疗药物。
心血管疾病的直接风险因素是与动脉壁增厚相关的动脉粥样硬化。该增厚由在动脉壁中在巨噬细胞等中氧化的低密度脂蛋白(下文中，称为LDL)胆固醇的累积引起的斑形成而引起(非专利文献1和2)。该斑动脉粥样硬化抑制血液流动并且促进形成血液凝块。
许多流行病学研究的结果指示，脂蛋白的血清浓度与例如脂血异常和动脉硬化的疾病相关(例如，非专利文献3)。在血液中提高浓度的LDL胆固醇和在血液中降低浓度的高密度脂蛋白(下文中，称为HDL)胆固醇二者为冠心病的风险因素。
在外周组织中，HDL促进胆固醇流出，进而通过在HDL上的卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(下文中，称为LCAT)酯化，以产生胆甾醇基酯。LCAT的提高的活性促进胆固醇从巨噬细胞流出(例如，非专利文献4和5)。因此，认为提高LCAT活性的药物可用作药物，用于治疗或预防疾病，例如脂血异常和动脉硬化。
作为小分子，已知肽化合物(例如，非专利文献6)和例如在专利文献1中描述的化合物为此类提高LCAT活性的药物。
在专利文献2中描述的化合物已知为具有吡唑并吡啶骨架的化合物。然而，专利文献2未提及LCAT-激活效果，尽管该文献公开了抗LPA受体效果。
引用列举
专利文献
专利文献1：WO2008/002591
专利文献2：WO2012/028243
非专利文献
非专利文献1：Ross，R.，Annu.Rev.Physiol.1995，第57卷，第791-804页
非专利文献2：Steinberg，D.，J.Biol.Chem.1997，第272卷，第20963-20966页
非专利文献3：Badimon，J.Clin.Invest.，1990，第85卷，第1234-1241页
非专利文献4：Matsuura，F.，J.Clin.Invest.2006，第116卷，第1435-1442页
非专利文献5：Yvan-Charvet，L.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2007，第27卷，第1132-1138页
非专利文献6：Iwata，A.，Atherosclerosis(动脉粥样硬化).2011，第218卷，第300-307页
发明概述
技术问题
关于安全性和效力，具有LCAT-激活效果的目前已知的化合物不太令人满意。因此，强烈需要安全性和效力优良的LCAT激活剂。
解决问题的方案
本发明人已进行各种合成和研究，目的是得到新的抗动脉硬化药物，其具有优良的LCAT-激活效果，并且直接促进胆固醇从巨噬细胞流出。结果是，通过发现具有特定结构的吡唑并吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐具有优良的LCAT-激活效果，本发明人已完成本发明。
本发明提供了一种具有优良的LCAT-激活效果(优选，可逆的LCAT-激活效果)的哌啶基吡唑并吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐以及包含所述化合物的药物。
具体地，本发明涉及：
(1)通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中R表示任选取代的芳基(所述取代基为1-3个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基)或任选取代的杂芳基(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基；和所述杂芳基任选被一个任选取代的杂芳基进一步取代(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；和所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基和C1-6烷氧基))；
(2)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的芳基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和C1-3烷氧基)；
(3)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的苯基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基)；
(4)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的苯基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基)；
(5)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的杂芳基(所述杂芳基为5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为一个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-3烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基和苄氧基羰基；和所述杂芳基任选被一个取代的杂芳基进一步取代(所述杂芳基为5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为一个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；和所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基和C1-3烷氧基))；
(6)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、哒嗪基(pyridazyl)、唑基或噻唑基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、氟原子、C1-3烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基和苄氧基羰基，并且所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、唑基或噻唑基任选被一个取代的噻唑基进一步取代(所述取代基为氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基))；
(7)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的吡啶基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基)；
(8)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物或盐选自：
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈；
5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[4,4'-双(三氟甲基)-2,5'-二-1,3-噻唑-2'-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苄腈；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-[4-(4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄基酯；
4-羟基-3-{1-[2-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯；
6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；和
3-[1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
(9)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物或盐选自：
(-)-4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；和
(-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
(10)一种药物组合物，所述组合物包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(11)根据(10)的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病；
(12)根据(10)的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防动脉硬化；
(13)根据(10)的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防脂血异常；
(14)根据(10)的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病；
(15)根据(10)的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病；
(16)一种LCAT激活剂，所述激活剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(17)一种可逆的LCAT激活剂，所述激活剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(18)一种抗动脉硬化剂，所述抗动脉硬化剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(19)一种用于动脉硬化的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(20)一种用于降低血液中LDL胆固醇浓度的药剂，所述药剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(21)一种用于升高血液中HDL胆固醇浓度的药剂，所述药剂包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(22)一种药物组合物，所述组合物包含根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的载体；
(23)根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途；
(24)根据(23)的用途，其中所述用途为用于制备用于治疗或预防动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病的药物组合物，；
(25)根据(23)的用途，其中所述用途为用于制备用于治疗或预防动脉硬化的药物组合物；
(26)根据(23)的用途，其中所述用途为用于制备用于治疗或预防脂血异常的药物组合物；
(27)根据(23)的用途，其中所述用途为用于制备用于治疗或预防由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病的药物组合物；
(28)根据(23)的用途，其中所述用途为用于制备药物组合物，用于治疗或预防由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病；
(29)一种用于激活LCAT的方法，所述方法包括给予人有效量的根据(1)-(6)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；
(30)一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给予人有效量的根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；
(31)根据(30)的方法，其中所述疾病为动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病；
(32)根据(30)的方法，其中所述疾病为动脉硬化；
(33)根据(30)的方法，其中所述疾病为脂血异常；
(34)根据(30)的方法，其中所述疾病为由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病；
(35)根据(30)的方法，其中所述疾病为由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病；
(36)用于治疗或预防疾病的方法的根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；
(37)根据(36)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病；
(38)根据(36)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为动脉硬化；
(39)根据(36)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为脂血异常；
(40)根据(36)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病；和
(41)根据(36)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病。
下文中，将定义在本发明的化合物(I)中的取代基。
本发明的化合物(I)包括式(I)表示的化合物和为其互变异构体的式(Ix)表示的化合物二者：
[式2]
除非另外指定，否则为了方便，在本申请中，包括任何这样的互变异构体的化合物(I)也用结构式(I)及其相应的化学名称表示。本申请的化合物(I)还包括本发明的化合物(I)的另外的互变异构体(酰胺-亚氨酸)的任何异构体。为了方便，在本申请中，包括任何这样的互变异构体的化合物(I)也用结构式(I)及其相应的化学名称表示。
在本发明的化合物(I)中，"C1-6烷基"指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。其实例可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。C1-6烷基优选为具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-3烷基)，更优选甲基或异丙基。
在本发明的化合物(I)中，"C1-6烷氧基"指通过以上提及的"C1-6烷基"键合的氧原子。其实例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。C1-6烷氧基优选为通过以上提及的"C1-3烷基"键合的氧原子(C1-3烷氧基)，更优选甲氧基或异丙氧基。
在本发明的化合物(I)中，卤素原子指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子，更优选氯原子。
在本发明的化合物(I)中，"C2-7烷氧基羰基"指通过以上提及的"C1-6烷氧基"键合的羰基，优选通过以上提及的"C1-3烷氧基"键合的羰基(C2-4烷氧基羰基)。"C2-7烷氧基羰基"可更优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基，甚至更优选为乙氧基羰基。
在本发明的化合物(I)中，"二(C1-6烷基)氨基"指通过两个相同或不同的以上提及的"C1-6烷基"键合的氨基。其实例可包括二甲基氨基和二乙基氨基。二(C1-6烷基)氨基优选为二甲基氨基。
在本发明的化合物(I)中，"二(C1-6烷基)氨基羰基"指通过以上提及的"二(C1-6烷基)氨基"键合的羰基。其实例可包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。二(C1-6烷基)氨基羰基优选为二甲基氨基羰基。
在本发明的化合物(I)中，"C3-7环烷基"指具有3-7个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选具有3-6个碳原子的环状饱和烃基(C3-6环烷基)，更优选环丙基。
在本发明的化合物(I)中，"C3-7环烷氧基"指通过以上提及的"C3-7环烷基"键合的氧原子。其实例可包括环丙氧基和环丁氧基。C3-7环烷氧基优选为环丁氧基。
在本发明的化合物(I)中，"芳基"为例如苯基或萘基，优选苯基。
在本发明的化合物(I)中，"任选取代的芳基(所述取代基为1-3个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基)"优选为被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的芳基：氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和C1-3烷氧基，更优选被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的苯基：氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和甲氧基，甚至更优选被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的苯基：氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基，特别优选被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的苯基：氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基，最优选4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基或3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在本发明的化合物(I)中，"杂芳基(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子；和所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子)"可为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基或喹啉基。杂芳基优选为杂芳基(所述杂芳基为5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为一个氮原子；和所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子)，更优选吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基或噻唑基。
在本发明的化合物(I)中，"任选取代的杂芳基(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基；和所述杂芳基此外为一个任选取代的杂芳基(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；和所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基和C1-6烷氧基))"优选为被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基或噻唑基：氯原子、氟原子、C1-3烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基和苄氧基羰基，并且任选被一个取代的噻唑基进一步取代(所述取代基为氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基)，更优选被1个或2个选自以下的相同或不同的基团取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或唑基：氯原子、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、异丙氧基、乙氧基羰基和苄氧基羰基，甚至更优选5-氯吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、4-苄氧基羰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)-5-氰基吡啶-2-基、6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-3-基、5-异丙氧基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡嗪-2-基、2-异丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基或4-(三氟甲基)-5-乙氧基羰基唑-2-基。
本发明的化合物(I)具有碱性基团，因此可与药理学上可接受的酸形成酸-加成盐。在本发明中，"其药理学上可接受的盐"的实例可包括：氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐，当放置在大气中时，通过吸收水可形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物(I)或其药理学上可接受的盐，当放置在溶剂中时，可形成溶剂合物。这样的溶剂合物也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物(I)具有光学异构体，基于分子中的不对称中心。除非另外指定，否则本发明化合物的这些异构体和这些异构体的混合物均用一个式(即，通式(I))表示。因此，应理解的是，甚至这些异构体和这些异构体的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物(I)可以非自然比率含有组成这样的化合物的一个或多个原子的同位素。同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。或者，化合物可用放射性同位素(例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。这样的放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂、研究试剂，例如，测定试剂和诊断试剂，例如，体内诊断成像剂。应理解的是，本发明化合物的所有同位素变体包括在本发明的范围内，无论是否具有放射性。
本发明的有益效果
本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的LCAT-激活效果，并且在用于动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏局部缺血、心血管障碍和由血管生成引起的再狭窄)、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、外周血管疾病(包括糖尿病性血管并发症)、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病的治疗剂或预防剂(特别是，抗动脉硬化剂)中可用作活性成分。
附图简述
[图1]图1显示在本发明的测试实施例1和2中用于测定LCAT激活的50％有效浓度(EC50)的剂量-响应曲线。
实施方案的描述
下文中，将描述用于制备本发明的化合物(I)的典型的方法和用于制备本发明化合物的(I)的起始化合物。然而，本发明不旨在局限于这些方法。
制备方法1
制备方法1为由化合物(II)制备本发明的化合物(I)的方法。
[式3]
在这些式中，R如上定义，并且R1表示甲基或乙基。
化合物(II)具有作为互变异构体的化合物(IIx)。在本发明中，化合物(II)还包括所有的异构体，基于互变异构体。具体地，化合物(II)包括所有的化合物(II)、化合物(IIx)以及化合物(II)和化合物(IIx)任意比例的混合物。另外，通过化合物(II)的化合物名称表示的化合物包括所有的化合物(II)、化合物(IIx)以及化合物(II)和化合物(IIx)任意比例的混合物。
[式4]
(步骤1)
该步骤涉及在加热下，在对反应物惰性的溶剂中或在不存在溶剂下，化合物(II)与化合物(III)缩合，以产生化合物(I)。
用于该步骤的溶剂可为有机酸，例如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或它们的混合溶剂。溶剂优选为有机酸，更优选乙酸。
该步骤的反应温度通常为40℃至150℃，优选50℃至130℃，更优选60℃至溶剂的回流温度。
该步骤的反应时间通常为5分钟-72小时，优选15分钟-24小时，更优选30分钟-3小时。
制备方法2
本发明化合物的中间体(II)可通过例如以下方法来制备：
[式5]
在这些式中，R如上定义，并且R2表示甲基或乙基。
(步骤2-1)
该步骤涉及在惰性溶剂中，使用碱，化合物(IV)与乙腈反应，以产生化合物(V)。
用于该步骤的溶剂可为醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；脂族烃，例如己烷；或它们的混合溶剂。溶剂优选为醚，更优选四氢呋喃。
用于该步骤的碱可优选为无机碱，例如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；或有机金属碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂。碱更优选为氢化钠或正丁基锂。
该步骤的反应温度优选为-100℃至0℃，更优选-78℃至-40℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-3小时，更优选15分钟-2小时。
在该步骤中用作原料的化合物(IV)市售可得或可根据常规方法，通过本领域已知的苯甲酸化合物的酯化(步骤2-5)而制备。或者，化合物(IV)可根据后面提及的方法，通过本领域已知的4-乙氧基羰基哌啶的芳基化或杂芳基化(步骤2-6)而制备。
(步骤2-2)
该步骤涉及在惰性溶剂中，化合物(V)与肼化合物反应，以产生化合物(II)。
用于该步骤的溶剂可为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或它们的混合溶剂。溶剂优选为醇，更优选乙醇。
用于该步骤的肼化合物可为例如无水肼、一水合肼、盐酸肼、乙酸肼、硫酸肼、硝酸肼、氢溴酸肼、草酸肼或磷酸肼。肼化合物优选为一水合肼或乙酸肼。
该步骤的反应温度优选为20℃至120℃，更优选50℃至溶剂的回流温度。
该步骤的反应时间优选为10分钟-24小时，更优选1小时-5小时。
(步骤2-3)
该步骤涉及在惰性溶剂中，化合物(VI)的羧基与氯化剂反应，以产生化合物(VII)。
不特别限制用于该步骤的试剂和反应条件，只要它们为用于由具有羧基的化合物制备酰氯化合物的通常反应的试剂和条件即可。
用于该步骤的溶剂可为卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；或醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚。溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃。
用于该步骤的氯化剂优选为亚硫酰氯或草酰氯，更优选草酰氯。
该步骤的反应温度优选为-30℃至50℃，更优选-10℃至25℃。
该步骤的反应时间为10分钟-6小时。
(步骤2-4)
该步骤涉及在惰性溶剂中，在碱存在下，化合物(VII)与化合物(VIII)反应，以产生化合物(V)。
用于该步骤的溶剂为醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚或1,4-二氧杂环己烷。溶剂优选为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，更优选四氢呋喃。
用于该步骤的碱优选为正丁基锂。
该步骤的反应温度优选为-100℃至50℃，更优选-78℃至0℃。
该步骤的反应时间优选为10分钟-6小时，更优选30分钟-2小时。
(步骤2-5)
(i)该步骤涉及在惰性溶剂中，化合物(VI)与烷基化试剂反应，以产生化合物(IV)。
用于该步骤的溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或酰胺，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺。溶剂优选为醇或酰胺，更优选甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
该步骤可在碱存在下进行。这样的碱可为无机碱，例如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；有机金属碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂；或有机碱、例如三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶或2,6-二甲基吡啶。碱优选为无机碱，更优选碳酸钾。
用于该步骤的酯化剂可为例如重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、烷基卤化物、烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯或烷基三氟甲磺酸酯，优选三甲基甲硅烷基重氮甲烷、甲基碘或乙基碘。
该步骤的反应温度优选为-20℃至50℃，更优选0℃至30℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-48小时，更优选30分钟-15小时。
(ii)或者，该步骤涉及在惰性溶剂中，在缩合剂和碱存在下，化合物(VI)与醇反应，以产生化合物(IV)。
用于该步骤的溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇或甘油；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或酰胺，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺。溶剂优选为醇或酰胺，更优选甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺。
用于该步骤的缩合剂可为碳二亚胺，例如1,3-二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；以上提及的碳二亚胺与以下给出的碱组合；以上提及的碳二亚胺与N-羟基化合物组合；或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉。缩合剂优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
用于该步骤的碱可为无机碱，例如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；有机金属碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂；或有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶或2,6-二甲基吡啶。碱优选为有机碱，更优选二甲基氨基吡啶。
该步骤的反应温度优选为-20℃至50℃，更优选-5℃至30℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-48小时，更优选30分钟-15小时。
(步骤2-6)
(i)该步骤涉及在惰性溶剂中，在钯催化剂以外的配体和碱存在下，使用钯催化剂，化合物(IX)与芳基化剂或杂芳基化剂通过Buchwald-Hartwig反应来反应，以产生化合物(IV)。
不特别限制用于该步骤的钯催化剂、配体、碱和反应条件，只要它们为用于通常的Buchwald-Hartwig反应的试剂和条件即可。试剂和条件描述于例如A.R.Muci，S.L.Buchwald，Top.Curr.Chem.2002，第219卷，第131页。
用于该步骤的溶剂为醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；或芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯。溶剂优选为甲苯或二氧杂环己烷，更优选甲苯。
用于该步骤的钯催化剂优选为乙酸钯(II)或二亚苄基丙酮钯(0)。
用于该步骤的配体优选为2-(二-叔丁基膦基)联苯、三-叔丁基膦、三环己基膦、1,3-双(二苯基膦酰基)丙烷、2,2'-双(二苯基磷烷基(phosphanyl))1,1'-联萘、2-(二环己基膦酰基)联苯或2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，更优选2-(二-叔丁基膦基)联苯、三-叔丁基膦或2,2'-双(二苯基磷烷基)1,1'-联萘。
用于该步骤的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾，更优选叔丁醇钠。
用于该步骤的芳基化剂或杂芳基化剂指式R-Cl、R-Br或R-I表示的化合物，优选用式R-Cl或R-Br表示(其中R如上定义)。
该步骤的反应温度优选为20℃至150℃，更优选50℃至溶剂的回流温度。
该步骤的反应时间优选为30分钟-12小时，1小时-4小时。
(ii)或者，该步骤涉及在惰性溶剂中，在碱存在下，化合物(IX)与芳基化剂或杂芳基化剂反应，以产生化合物(IV)。
用于该步骤的溶剂可为卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；酰胺，例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；或亚砜，例如二甲基亚砜。溶剂优选为酰胺或亚砜，更优选N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
用于该步骤的碱可为有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶或2,6-二甲基吡啶。碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶或二甲基氨基吡啶。
用于该步骤的芳基化剂或杂芳基化剂指式R-F、R-Cl或R-Br表示的化合物，优选式R-F或R-Cl表示的化合物(其中R如上定义)。
该步骤的反应温度优选为20℃至200℃。
为了促进该步骤的反应，可将反应溶液加热，并且还可使用微波辐照。
该步骤的反应时间优选为5分钟-120小时，更优选10分钟-96小时。
制备方法3
本发明化合物的中间体(II)还可通过以下方法制备：
[式6]
在这些式中，R如上定义，并且Boc表示叔丁氧基羰基。
(步骤3-1)
该步骤涉及从在WO2011/045344的小册子中描述的化合物(X)除去Boc，以产生化合物(XI)。
用于从化合物(X)除去Boc的试剂的实例包括如在例如P.G.Wuts，T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的Greene保护基团)，第三版，2006，John Wiley&Sons，Inc.中描述的能除去Boc的试剂。
用于该步骤的溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，更优选乙酸乙酯。
用于该步骤的试剂优选为盐酸或三氟乙酸，更优选盐酸。
该步骤的反应温度优选为0℃至100℃，更优选0℃至50℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-24小时，更优选10分钟-6小时。
(步骤3-2)
该步骤涉及化合物(XI)与芳基化剂或杂芳基化剂反应，以产生化合物(II)。
该步骤可在与步骤2-6的(ii)相同的条件下进行。
制备方法4
本发明化合物的中间体(II)还可通过以下方法制备：
[式7]
在这些式中，R如上定义；Boc表示叔丁氧基羰基；和Cbz表示苄氧基羰基。
(步骤4-1)
该步骤涉及在惰性溶剂中，使用碱，在WO2007/111323的小册子中描述的化合物(XII)与乙腈反应，以产生化合物(XIII)。
该步骤可在与步骤2-1相同的条件下进行。
(步骤4-2)
该步骤涉及在惰性溶剂中，化合物(XIII)与肼化合物反应，以产生化合物(XIV)。
该步骤可在与步骤2-2相同的条件下进行。
(步骤4-3)
该步骤涉及用Boc保护化合物(XIV)的哌啶环上的氮原子，以产生化合物(XV)，并且可根据在N.Suryakiran，P.Prabhakar，Y.Venkateswarlu Synth.Commun.，2008，第38卷，第177-185页描述的方法或其等同方法进行。
用于该步骤的溶剂优选为二氯甲烷。
用于该步骤的试剂优选为三氯化铋。
该步骤的反应温度为0℃至100℃，更优选0℃至50℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-6小时，更优选10分钟-3小时。
(步骤4-4)
该步骤涉及从化合物(XV)除去Cbz，以产生化合物(XVI)。
用于从化合物(XV)除去Cbz的试剂的实例包括如在例如P.G.Wuts，T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的Greene保护基团)，第三版，2006，John Wiley&Sons，Inc.中描述的能除去Cbz的试剂。
用于该步骤的溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，更优选甲醇。
用于该步骤的试剂为钯-碳、氢氧化钯-碳、盐酸或三氟乙酸，更优选钯-碳。
该步骤的反应温度优选为0℃至100℃，更优选0℃至50℃。
该步骤的反应时间优选为5分钟-24小时，更优选1小时-10小时。
(步骤4-5)
该步骤涉及化合物(XVI)与芳基化剂或杂芳基化剂反应，以产生化合物(XVII)。
该步骤可在与步骤2-6的(ii)相同的条件下进行。
(步骤4-6)
该步骤涉及从化合物(XVII)除去Boc，以产生化合物(II)。
该步骤可在与步骤3-1相同的条件下进行。
制备方法5
制备方法5为用于从本领域已知的化合物(X)制备本发明的化合物(I)的方法。
[式8]
在这些式中，R如上定义，并且Boc表示叔丁氧基羰基。
(步骤5-1)
该步骤涉及在对反应物惰性的溶剂中或在不存在溶剂下，在加热下，在WO2011/045344的小册子中描述的化合物(X)与化合物(III)缩合，以产生化合物(XVIII)。
该步骤可在与步骤1相同的条件下进行。
(步骤5-2)
该步骤涉及从化合物(XVIII)除去Boc基团，以产生化合物(XIV)。
该步骤可在与步骤3-1相同的条件下进行。
(步骤5-3)
该步骤涉及化合物(XIV)与芳基化剂或杂芳基化剂反应，以产生化合物(I)。
该步骤可在与步骤2-6的(ii)相同的条件下进行。然而，当杂芳基化剂为N-氧化物化合物时，反应可在与步骤2-6的(ii)相同的条件下进行，接着与还原剂反应，以产生化合物(I)。
用于反应的还原剂为例如，铁粉、钯-碳、阮内镍或氧化钯，更优选铁粉。
用于反应的溶剂为例如乙酸、醇溶剂、THF或水，优选乙酸。
反应温度优选为0℃至100℃，更优选20℃至100℃。
反应时间优选为5分钟-24小时，更优选1小时-5小时。
如果需要，在反应完成后，可通过常规方法将以上提及的每一个步骤的产物作为游离化合物或其盐从反应混合物分离，例如，(1)直接浓缩反应溶液的方法，(2)滤除不溶性物质(例如催化剂)和浓缩滤液的方法，(3)向反应溶液中加入水和与水不混溶的溶剂(例如，二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯或甲苯)以萃取产物的方法，或(4)通过过滤收集结晶的或沉淀的产物的方法。如果需要，可通过常规方法纯化分离的产物，例如，重结晶、再沉淀或各种层析技术。或者，每一个步骤的产物可用于随后的步骤，无需分离或纯化。
本发明的化合物(I)作为游离化合物或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物分离和纯化。本发明化合物(I)的药理学上可接受的盐可通过常规方法，通过化合物(I)的形成盐的反应而制备。通过施用通常的化学操作，例如萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶或各种层析技术，进行分离和纯化。
通过利用异构体之间的物理化学性质的差异，可分离各种异构体。例如，外消旋混合物可转化为光学纯的异构体，通过例如使用旋光性碱或酸来制备非对映异构体盐的分级结晶，或使用手性柱的层析法。另外，非对映异构混合物可通过例如分级结晶或各种层析技术来分离。或者，旋光性化合物还可使用适当的旋光性原料来制备。
本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的剂型的实例可包括：口服给药形式，例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂和糖浆剂；和肠胃外给药形式，例如注射剂和栓剂。这些制剂可全身或局部给予。
包含本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的口服药物的形式的实例包括片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳液剂、糖浆剂和酏剂。包含本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的肠胃外药物的形式的实例包括注射剂、软膏、凝胶剂、霜剂、贴剂、气溶胶、吸入剂、喷剂、滴眼剂和栓剂。使用根据药理学上可接受的添加剂的需要，适当选择的添加剂，可根据常规方法制备这些形式的药物，所述添加剂例如赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、增溶剂、悬浮剂、缓冲剂和湿润剂。
本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐给予的剂量根据接受者(温血动物，例如，人)的症状、体重和年龄、给予方法等而不同。例如，在口服给予的情况下，单一剂量为0.01mg/kg体重(优选0.03mg/kg体重)作为下限和300mg/kg体重(优选100mg/kg体重)作为上限，并且期望根据症状，一天给予一次至若干次。在静脉内给予的情况下，单一剂量为0.01mg/kg体重(优选0.03mg/kg体重)作为下限和300mg/kg体重(优选100mg/kg体重)作为上限，并且期望根据症状，一天给予一次至若干次。
下文中，参考实施例、测试实施例和制剂实施例来更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不打算局限于这些实施例。在以下给出的实施例中，己烷表示正己烷；THF表示四氢呋喃；和DMF表示N,N'-二甲基甲酰胺。
实施例
(参考实施例1)3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈
[式9]
将五滴DMF加入到1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(1.10g，5.33mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，随后在0℃下向其中加入草酰氯(0.60mL，6.88mmol)，将混合物搅拌25分钟。随后，减压蒸除反应溶液中的溶剂，以得到酰氯化合物。
在-78℃下，向氰基乙酸(800mg，9.41mmol)和2,2'-联吡啶(5mg，0.03mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，7.50mL，20.18mmol)，随后，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。在-78℃下，向所得到的反应溶液中逐滴加入以上得到的酰氯化合物在无水THF(10mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60(梯度)]，以得到标题化合物(138mg，收率：11％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19-8.17(1H，m)，7.50-7.46(1H，m)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，6.65-6.61(1H，m)，4.33(2H，dt，J＝13Hz，3Hz)，3.56(2H，s)，2.98-2.91(2H，m)，2.81(1H，tt，J＝12Hz，4Hz)，1.99(2H，dd，J＝15Hz，3Hz)，1.72(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例2)3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式10]
将一水合肼(0.20mL，4.12mmol)加入到在参考实施例1中制备的3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈(138mg，0.60mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中，加热下，将混合物搅拌回流5小时。让反应溶液静置，直到达到室温，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-94/6(梯度)]，以得到标题化合物(130mg，收率：89％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.18(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝4Hz)，7.50(1H，t，J＝8Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，t，J＝6Hz)，5.18(1H，s)，4.45(2H，brs)，4.31(2H，d，J＝13Hz)，2.85(2H，t，J＝13Hz)，2.70(1H，t，J＝12Hz)，1.87(2H，d，J＝13Hz)，1.55-1.44(2H，m)。
(参考实施例3)3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
[式11]
(1)使用1-苯基哌啶-4-甲酸(1.01g，4.92mmol)代替1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，通过与在参考实施例1中相同的反应，得到3-氧代-3-(1-苯基哌啶-4-基)丙腈。
(2)使用在(1)中得到的化合物代替3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，通过与在参考实施例2中相同的反应，得到标题化合物(648mg，收率：54％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.19(1H，brs)，7.23(2H，t，J＝8Hz)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，6.78(1H，t，J＝7Hz)，5.25(1H，brs)，4.40(1H，brs)，4.15(1H，brs)，3.73(2H，d，J＝13Hz)，2.75(2H，td，J＝12Hz，2Hz)，2.68-2.58(1H，m)，1.98-1.91(2H，m)，1.67(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例4)3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式12]
在-78℃下，向无水乙腈(1.10mL，21.01mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，7.60mL，20.44mmol)。在与上述相同的温度下搅拌20分钟后，在-78℃下，向其中逐滴加入1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/097576的小册子中描述的化合物，1.70g，6.85mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
将一水合肼(1.00mL，20.58mmol)加入到得到的残余物在乙醇(50mL)中的溶液中，加热下，将混合物搅拌回流3小时。让反应溶液在室温下静置，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-94/6(梯度)]，以得到标题化合物(1.52g，收率：86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，7.39(1H，t，J＝8Hz)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，6.46(1H，d，J＝7Hz)，5.19(1H，brs)，4.45-4.23(4H，m)，2.81(2H，t，J＝12Hz)，2.68(1H，brs)，2.29(3H，s)，1.88(2H，d，J＝13Hz)，1.50(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例5)3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式13]
使用1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/097576的小册子中描述的化合物，1.02g，4.11mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(480mg，收率：45％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.11(1H，brs)，7.93(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，5.18(1H，s)，4.41(2H，brs)，4.23(2H，d，J＝13Hz)，2.80(2H，td，J＝13Hz，2Hz)，2.67(1H，t，J＝11Hz)，2.13(3H，s)，1.86(2H，d，J＝12Hz)，1.50(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例6)3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式14]
使用1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/097576的小册子中描述的化合物，1.49g，6.00mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.07g，收率：69％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝5Hz)，6.67(1H，s)，6.44(1H，d，J＝4Hz)，5.19(1H，brs)，4.49-4.26(4H，m)，2.84(2H，t，J＝12Hz)，2.70(1H，brs)，2.21(3H，s)，1.87(2H，d，J＝12Hz)，1.54-1.44(2H，m)。
(参考实施例7)3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式15]
使用1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/097576的小册子中描述的化合物，2.64g，10.64mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(2.20g，收率：80％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.09(1H，d，J＝5Hz)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，6.90(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，5.24(1H，s)，3.41(2H，d，J＝13Hz)，2.76(2H，t，J＝12Hz)，2.61(1H，t，J＝12Hz)，2.24(3H，s)，1.92(2H，d，J＝12Hz)，1.69(2H，tt，J＝18Hz，6Hz)。
(参考实施例8)3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式16]
使用1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.04g，3.61mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.10g，收率：98％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝7Hz)，5.21(1H，brs)，4.36(3H，d，J＝12Hz)，2.95(2H，t，J＝12Hz)，2.75(1H，brs)，1.91(2H，d，J＝12Hz)，1.51(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例9)1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯
[式17]
将甲基碘(0.30mL，4.82mmol)加入到1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(1.00g，3.65mmol)和碳酸钾(800mg，5.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌6小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙醚萃取两次。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(梯度)]，以得到标题化合物(1.03g，收率：98％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.38(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，4.33-4.28(2H，m)，3.71(3H，s)，3.10-3.05(2H，m)，2.61(1H，tt，J＝11Hz，4Hz)，2.04-1.98(2H，m)，1.80-1.71(2H，m)。
(参考实施例10)3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式18]
在-78℃下，向无水乙腈(0.60mL，11.5mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，4.00mL，10.8mmol)，随后，将混合物在与上述相同的温度下搅拌20分钟。随后，在-78℃下，向其中逐滴加入在参考实施例9中制备的1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.03g，3.57mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取三次。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
将一水合肼(1.00mL，20.6mmol)加入到得到的残余物在乙醇(30mL)中的溶液中，加热下，将混合物搅拌回流3小时。让反应溶液在室温下静置，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-94/6(梯度)]，以得到标题化合物(880mg，收率：79％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，8.39(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，5.20(1H，brs)，4.51-4.25(4H，m)，3.01(2H，t，J＝12Hz)，2.78(1H，brs)，1.90(2H，d，J＝12Hz)，1.49(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(参考实施例11)3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式19]
使用1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g，3.31mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(765mg，收率：81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，8.51(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，8.05(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.16(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，5.21(1H，brs)，4.45(2H，brs)，3.52(2H，d，J＝13Hz)，2.95(2H，t，J＝11Hz)，2.71-2.60(1H，m)，1.92(2H，d，J＝11Hz)，1.65(2H，dq，J＝12Hz，3Hz)。
(参考实施例12)3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式20]
使用1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g，5.94mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.16g，收率：57％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，8.54(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2Hz)，5.21(1H，brs)，4.55-4.36(2H，m)，4.02(2H，d，J＝14Hz)，3.11-2.96(2H，m)，2.73(1H，t，J＝12Hz)，1.93(2H，t，J＝11Hz)，1.67(2H，dq，J＝12Hz，3Hz)。
(参考实施例13)1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式21]
在氮气气氛下，将叔丁醇钠(0.936g，9.74mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.364g，0.585mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.178g，0.195mmol)加入到哌啶-4-甲酸乙酯(2.45g，15.6mmol)和2-溴-3-氯吡啶(1.50g，7.79mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加热下，将混合物搅拌回流4小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取两次。得到的有机层用盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10]，以得到标题化合物(0.813g，收率：39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.17(1H，dd，J＝5Hz，2Hz)，7.58(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.81-3.76(2H，m)，2.92-2.85(2H，m)，2.54-2.45(1H，m)，2.05-1.85(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例14)3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式22]
使用在参考实施例13中制备的1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(813mg，3.03mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(667mg，收率：79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(1H，dd，J＝5Hz，2Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，5.53(1H，s)，3.90-3.85(2H，m)，2.95-2.88(2H，m)，2.80-2.71(1H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.93-1.82(2H，m)。
(参考实施例15)1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式23]
将二异丙基乙基胺(2.16mL，12.7mmol)加入到哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g，12.7mmol)和2-氯-6-甲氧基吡啶(1.48mL，12.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌，同时使用由Biotage Japan Ltd制造的引发剂(Initiator)(R)，在150℃下使用微波辐照3小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝90/10]，以得到标题化合物(365mg，收率：11％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39(1H，t，J＝8Hz)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，6.05(1H，d，J＝8Hz)，4.25-4.19(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，2.97-2.89(2H，m)，2.55-2.47(1H，m)，2.00-1.94(2H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例16)3-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式24]
使用在参考实施例15中制备的1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，1.89mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(386mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.40(1H，t，J＝8Hz)，6.28(1H，d，J＝8Hz)，6.01(1H，d，J＝8Hz)，5.44(1H，s)，4.39-4.33(2H，m)，3.82(3H，s)，2.92-2.85(2H，m)，2.81-2.75(1H，m)，1.98-1.91(2H，m)，1.71-1.61(2H，m)。
(参考实施例17)1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式25]
使用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g，8.85mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.12g，收率：42％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.29(1H，d，J＝5Hz)，6.81(1H，s)，6.75(1H，d，J＝5Hz)，4.28-4.25(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.06-3.01(2H，m)，2.60-2.54(1H，m)，2.04-1.99(2H，m)，1.81-1.72(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例18)3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式26]
使用在参考实施例17中制备的1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.12g，3.70mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.02g，收率：89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.29(1H，d，J＝5Hz)，6.82(1H，s)，6.76(1H，d，J＝5Hz)，5.47(1H，s)，4.44-4.37(2H，m)，3.03-2.95(2H，m)，2.88-2.79(1H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.75-1.64(2H，m)。
(参考实施例19)1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式27]
将叔丁醇钠(1.25g，13.0mmol)、2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(0.485g，0.779mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.238g，0.260mmol)加入到哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g，10.4mmol)和2-溴-5-氯吡啶(2.00g，10.4mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加热下，将混合物搅拌回流1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用甲苯萃取两次。得到的有机层用盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝85/15]，以得到标题化合物(1.47g，收率：53％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，d，J＝3Hz)，7.40(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，4.18-4.10(4H，m)，2.99-2.93(2H，m)，2.55-2.49(1H，m)，2.01-1.96(2H，m)，1.80-1.71(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例20)3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式28]
在-78℃下，向无水乙腈(0.71mL，17.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，6.10mL，16.4mmol)，随后，将混合物在与上述相同的温度下搅拌20分钟。随后，在-78℃下，向其中逐滴加入在参考实施例19中制备的1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.47g，5.47mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸-甲醇混合溶液萃取两次。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
将一水合肼(0.795mL，16.4mmol)加入到得到的残余物在乙醇(20mL)中的溶液中，将混合物在50℃下搅拌2小时。让反应溶液在室温下静置，随后，减压蒸除溶剂。将得到的残余物悬浮于乙酸乙酯中。滤除不溶性物质，减压蒸除滤液中的溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝95/5-93/7(梯度)]，以得到标题化合物(0.484g，收率：32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(1H，d，J＝3Hz)，7.41(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，5.47(1H，s)，4.32-4.26(2H，m)，2.97-2.89(2H，m)，2.84-2.75(1H，m)，2.03-1.98(2H，m)，1.74-1.64(2H，m)。
(参考实施例21)1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式29]
使用2-溴-5-氟吡啶(2.35g，13.4mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(2.24g，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.04(1H，d，J＝3Hz)，7.26-7.22(1H，m)，6.63(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，4.18-4.08(4H，m)，2.96-2.89(2H，m)，2.54-2.47(1H，m)，2.02-1.97(2H，m)，1.82-1.73(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例22)3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式30]
使用在参考实施例21中制备的1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.24g，8.88mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.46g，收率：63％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.97(1H，d，J＝3Hz)，7.40-7.34(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，5.44(1H，s)，4.26-4.20(2H，m)，2.94-2.87(2H，m)，2.81-2.73(1H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.73-1.62(2H，m)。
(参考实施例23)1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式31]
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.79g，9.34mmol)加入到1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸盐酸盐(1.14g，3.89mmol)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1.42g，11.6mmol)和乙醇(546μL，9.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。随后，减压蒸除反应溶液中的溶剂。得到的残余物在乙酸乙酯中的溶液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5-60/40(梯度)]，以得到标题化合物(1.07g，收率：96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.55-7.50(1H，m)，7.25-7.19(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，4.50-4.43(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.15-3.06(2H，m)，2.62-2.54(1H，m)，2.08-2.00(2H，m)，1.86-1.75(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例24)3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式32]
使用在参考实施例23中制备的1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g，3.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.01g，收率：98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.94(1H，br s)，8.01(1H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.56-7.48(2H，m)，7.27(1H，d，J＝9Hz)，7.25-7.18(1H，m)，5.20(1H，s)，4.61-4.54(2H，m)，4.13(2H，brs)，3.04-2.89(2H，m)，2.83-2.73(1H，m)，1.96-1.90(2H，m)，1.60-1.50(2H，m)。
(参考实施例25)1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式33]
使用3-氯-6-(丙-2-基氧基)哒嗪(在WO2009/119537的小册子中描述的化合物，2.70g，15.6mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(3.05g，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝10Hz)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，5.44-5.37(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.12-4.07(2H，m)，3.03-2.97(2H，m)，2.56-2.48(1H，m)，2.03-1.98(2H，m)，1.85-1.77(2H，m)，1.37(6H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例26)3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式34]
使用在参考实施例25中制备的1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(3.05g，10.4mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(2.53g，收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.35(1H，d，J＝10Hz)，6.91(1H，d，J＝10Hz)，5.45(1H，s)，5.27-5.20(1H，m)，4.21-4.16(2H，m)，3.02-2.94(2H，m)，2.85-2.75(1H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.77-1.67(2H，m)，1.35(6H，d，J＝6Hz)。
(参考实施例27)4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[式35]
使用哌啶-1,4-二甲酸1-苄基酯4-甲基酯(在WO2007/111323的小册子中描述的化合物，15.80g，56.98mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(10.38g，收率：61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.29(5H，m)，5.44(1H，s)，5.14(2H，s)，4.65(2H，brs)，4.32-4.17(2H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.77-2.68(1H，m)，1.97-1.86(2H，m)，1.66-1.52(2H，m)。
(参考实施例28)4-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸苄基酯
[式36]
根据在文献(Synth.Commun.，2008，第38卷，第177-185页)中描述的方法进行参考实施例28。将三氯化铋(0.543g，1.73mmol)加入到在参考实施例27中制备的4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(10.35g，34.4mmol)和二碳酸二-叔丁酯(11.29g，51.7mmol)在二氯甲烷(105mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(梯度)]，以得到标题化合物(12.26g，收率：89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.28(5H，m)，5.28-5.22(3H，m)，5.14(2H，s)，4.34-4.15(2H，m)，2.95-2.71(3H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.71-1.49(2H，m)，1.64(9H，s)。
(参考实施例29)[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
[式37]
将10％钯-碳(M类型，湿产物，2.50g)加入到在参考实施例28中制备的4-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸苄基酯(12.25g，30.59mmol)在甲醇(130mL)中的溶液中，在氢气气氛下，将混合物在室温下搅拌8小时。滤除反应溶液中的催化剂，减压蒸除得到的滤液中的溶剂，以得到标题化合物(8.50g)。
MS(ESI)m/z：267(M+H)+。
(参考实施例30){3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
[式38]
将N,N-二异丙基乙基胺(1.18mL，6.76mmol)加入到在参考实施例29中制备的(3-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.600g，2.25mmol)和2-氯-5-氰基吡啶(0.468g，3.38mmol)在N-甲基吡咯烷酮(12mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌71小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(梯度)]，以得到标题化合物(0.387g，收率：49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41-8.39(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.64-6.60(1H，m)，5.28-5.22(3H，m)，4.51-4.45(2H，m)，3.07-2.99(2H，m)，2.95-2.87(1H，m)，2.05-1.99(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.65(9H，s)。
(参考实施例31)6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
[式39]
将三氟乙酸(4mL)加入到在参考实施例30中制备的{3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(0.381g，1.03mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。通过加入1N氢氧化钠水溶液，中和反应溶液，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝90/10]，以得到标题化合物(0.211g，收率：76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，8.47-8.45(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.97-6.93(1H，m)，5.18(1H，s)，4.56-4.32(4H，m)，3.08-2.99(2H，m)，2.83-2.72(1H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)。
(参考实施例32)2-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈
[式40]
使用2-氯-4-氰基吡啶(0.390g，2.82mmol)代替2-氯-5-氰基吡啶，采用与在参考实施例30中描述的方法相同的方式，通过在60℃下反应2小时，并且进一步在100℃下反应6.5小时，得到{3-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯的粗产物。
使用以上得到的粗产物代替{3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯，通过采用与在参考实施例31中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.119g，收率：24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，8.27(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.33-7.31(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，5.18(1H，s)，4.45(2H，brs)，4.41-4.34(2H，m)，3.00-2.91(2H，m)，2.79-2.71(1H，m)，1.92-1.85(2H，m)，1.53-1.44(2H，m)。
(参考实施例33)3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐
[式41]
在冰冷却下，将盐酸(4M在二氧杂环己烷中的溶液，31.7mL，127mmol)逐滴加入到4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在WO2011/045344的小册子中描述的化合物，13.5g，50.7mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到反应溶液中，将混合物搅拌10分钟。随后，通过过滤收集得到的沉淀物，以得到标题化合物(12.5g，收率：100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.06-8.85(2H，m)，5.71(1H，s)，3.34-3.26(2H，m)，3.03-2.91(3H，m)，2.11-2.03(2H，m)，1.85-1.73(2H，m)。
(参考实施例34)3-[1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式42]
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(0.750mL，5.02mmol)加入到在参考实施例33中制备的3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(0.400g，1.67mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的悬浮液中，将混合物在室温下搅拌10分钟。随后，向其中加入3,6-二氯哒嗪(0.249g，1.67mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，并且在60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝95/5-90/10(梯度)]，以得到标题化合物(0.330g，收率：71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，br s)，7.49(1H，d，J＝10Hz)，7.41(1H，d，J＝10Hz)，5.19(1H，brs)，4.43(2H，brs)，4.39-4.31(2H，m)，3.05-2.98(2H，m)，2.81-2.73(1H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.58-1.49(2H，m)。
(参考实施例35)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
[式43]
使用5-氟吡啶-3-甲腈(0.204g，1.67mmol)代替3,6-二氯哒嗪，通过采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.167g，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝3Hz)，8.28(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，dd，J＝3Hz，2Hz)，5.20(1H，brs)，4.45(2H，brs)，3.94-3.87(2H，m)，2.93-2.85(2H，m)，2.73-2.64(1H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)。
(参考实施例36)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-3-氟吡啶-2-甲腈
[式44]
使用3,5-二氟吡啶-2-甲腈(0.234g，1.67mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在室温下反应3小时，得到标题化合物(0.276g，收率：58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，8.32-8.30(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝14Hz，2Hz)，5.19(1H，s)，4.47(2H，brs)，4.11-4.04(2H，m)，3.13-3.05(2H，m)，2.82-2.74(1H，m)，1.95-1.87(2H，m)，1.62-1.51(2H，m)。
(参考实施例37)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈
[式45]
使用5-氟吡啶-2-甲腈(0.133g，1.09mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，将反应在室温下进行18小时。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取两次。随后，有机层用水和盐水洗涤。得到的有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将乙酸乙酯和己烷的混合溶剂加入到得到的残余物中，通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物(0.121g，收率：54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.17(1H，brs)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，7.72(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，5.21(1H，br s)，4.36(2H，brs)，4.07-3.97(2H，m)，3.05-2.95(2H，m)，2.80-2.68(1H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.63-1.51(2H，m)。
(参考实施例38)6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈
[式46]
使用6-氯-2-甲基吡啶-3-甲腈(0.319g，2.09mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在室温下反应4小时，得到标题化合物(0.458g，收率：78％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.61(1H，d，J＝9Hz)，6.68(1H，d，J＝9Hz)，5.43(1H，s)，4.61-4.53(2H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.92-2.83(1H，m)，2.50(3H，s)，2.00-1.94(2H，m)，1.67-1.54(2H，m)。
(参考实施例39)6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-氯吡啶-3-甲腈
[式47]
使用2,6-二氯吡啶-3-甲腈(0.217g，1.25mmol)代替3,6-二氯哒嗪，通过采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.245g，收率：65％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.71(1H，d，J＝9Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，5.44(1H，s)，4.55-4.46(2H，m)，3.14-3.07(2H，m)，2.94-2.83(1H，m)，2.05-1.96(2H，m)，1.68-1.56(2H，m)。
(参考实施例40)6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈
[式48]
使用6-氯吡啶-2-甲腈(0.152g，1.10mmol)代替3,6-二氯哒嗪，通过采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.150g，收率：51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝9Hz，7Hz)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝7Hz)，5.19(1H，s)，4.42(2H，br s)，4.35-4.28(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.79-2.70(1H，m)，1.93-1.87(2H，m)，1.55-1.44(2H，m)。
(参考实施例41)3-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苄腈
[式49]
使用3-氟苄腈(253mg，2.09mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在130℃下反应3小时，得到标题化合物(49.0mg，收率：44％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.38-7.34(1H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.10-7.07(1H，m)，5.46(1H，s)，3.86-3.80(2H，m)，2.90-2.82(2H，m)，2.79-2.70(1H，m)，2.05-1.97(2H，m)，1.82-1.71(2H，m)。
(参考实施例42)3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式50]
使用1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g，3.84mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.93g，收率：85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，td，J＝8Hz，1Hz)，7.00(1H，td，J＝7Hz，1Hz)，5.21(1H，brs)，4.39(1H，brs)，4.20-4.13(2H，m)，3.22-3.20(2H，m)，2.84-2.69(1H，m)，1.96-1.90(2H，m)，1.66-1.54(2H，m)。
(参考实施例43)3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式51]
使用1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g，3.62mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.58g，收率：54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H，brs)，7.75(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.44(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.27(1H，td，J＝8Hz，1Hz)，7.05(1H，td，J＝8Hz，1Hz)，5.21(1H，s)，4.40(1H，br s)，4.09-4.02(2H，m)，3.25(2H，m)，2.78(1H，m)，1.98-1.91(2H，m)，1.68-1.56(2H，m)。
(参考实施例44)3-[1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式52]
使用1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g，4.01mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.99g，收率：95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，8.12(1H，s)，7.69(1H，s)，5.21(1H，s)，4.45-4.25(3H，m)，2.92(2H，td，J＝13Hz，2Hz)，2.82-2.66(1H，m)，2.29(3H，s)，1.91-1.89(2H，m)，1.57-1.46(2H，m)。
(参考实施例45)3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式53]
使用1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2005/19200的小册子中描述的化合物，0.470g，2.01mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(397mg，收率：81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，8.32-8.29(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.35-7.30(1H，m)，7.21-7.17(1H，m)，5.21(1H，s)，4.45(2H，brs)，3.82-3.73(2H，m)，2.83-2.73(2H，m)，2.69-2.57(1H，m)，1.96-1.87(2H，m)，1.70-1.57(2H，m)。
(参考实施例46)1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式54]
使用3-氯-6-甲氧基哒嗪(6.00g，41.5mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(7.23g，收率：66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.04(1H，d，J＝10Hz)，6.84(1H，d，J＝10Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz.2Hz)，4.14-4.09(2H，m)，4.03(3H，s)，3.07-2.99(2H，m)，2.57-2.50(1H，m)，2.05-1.99(2H，m)，1.86-1.77(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例47)3-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式55]
使用在参考实施例46中制备的1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(7.22g，27.2mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(4.82g，收率：65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，7.40(1H，d，J＝10Hz)，7.00(1H，d，J＝10Hz)，5.19(1H，s)，4.41(2H，brs)，4.22-4.14(2H，m)，3.89(3H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.76-2.64(1H，m)，1.94-1.83(2H，m)，1.62-1.49(2H，m)。
(参考实施例48)3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式56]
使用1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2011/41152的小册子中描述的化合物，4.93g，20.5mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(4.73g，收率：92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(1H，d，J＝4Hz)，6.57(1H，d，J＝4Hz)，5.47(1H，s)，5.00(2H，brs)，4.10-4.02(2H，m)，3.16-3.06(2H，m)，2.83-2.74(1H，m)，2.06-1.98(2H，m)，1.85-1.72(2H，m)。
(参考实施例49)3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式57]
使用1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.500g，1.99mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.549g，收率：100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，d，J＝6Hz)，5.98(1H，d，J＝6Hz)，5.47(1H，s)，4.87-4.76(2H，m)，4.72(2H，brs)，3.89(3H，s)，3.01-2.92(2H，m)，2.87-2.78(1H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.69-1.58(2H，m)。
(参考实施例50)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式58]
使用5-溴-2-甲氧基吡啶(1.000g，5.319mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.906g，收率：65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81-7.78(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.67(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.89(3H，s)，3.47-3.41(2H，m)，2.77-2.69(2H，m)，2.45-2.36(1H，m)，2.08-1.99(2H，m)，1.96-1.84(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例51)3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式59]
使用在参考实施例50中制备的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.900g，3.41mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.917g，收率：99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，7.80-7.78(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.70(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，5.22(1H，brs)，4.37(2H，brs)，3.77(3H，s)，3.57-3.51(2H，m)，2.70-2.63(2H，m)，2.60-2.52(1H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.72-1.62(2H，m)。
(参考实施例52)1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯
[式60]
将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M在己烷中的溶液，2.7mL，5.40mmol)加入到1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸(1.13g，4.91mmol)在THF(13mL)和甲醇(6.5mL)(2:1，v/v)中的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸(适量)加入到反应溶液中，以停止反应。随后，减压蒸除溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到得到的残余物中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝80/20]，以得到标题化合物(1.06g，收率：88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.50-7.46(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，3.83-3.76(2H，m)，3.71(3H，s)，3.02-2.94(2H，m)，2.60-2.51(1H，m)，2.06-1.99(2H，m)，1.88-1.77(2H，m)。
(参考实施例53)4-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苄腈
[式61]
使用在参考实施例52中制备的1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.052g，4.306mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.000g，收率：87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，7.57-7.52(2H，m)，7.05-7.00(2H，m)，5.19(1H，brs)，4.35(2H，brs)，3.99-3.90(2H，m)，2.99-2.89(2H，m)，2.78-2.65(1H，m)，1.94-1.84(2H，m)，1.62-1.49(2H，m)。
(参考实施例54)3-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式62]
使用1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在US2011/53948的小册子中描述的化合物，0.847g，3.20mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.821g，收率：94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.10(1H，brs)，7.87-7.85(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，5.18(1H，brs)，4.40(2H，brs)，4.18-4.09(2H，m)，3.72(3H，s)，2.81-2.72(2H，m)，2.69-2.58(1H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.59-1.47(2H，m)。
(参考实施例55)3-[1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式63]
使用1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/97576的小册子中描述的化合物，0.704g，2.66mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.723g，收率：99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H，brs)，7.91(1H，d，J＝6Hz)，6.28(1H，d，J＝2Hz)，6.24(1H，dd，J＝6Hz，2Hz)，5.18(1H，s)，4.43(2H，brs)，4.34-4.26(2H，m)，3.77(3H，s)，2.87-2.79(2H，m)，2.73-2.64(1H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1.55-1.44(2H，m)。
(参考实施例56)1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式64]
使用3-溴-5-甲氧基吡啶(1.000g，5.32mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.010g，收率：72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，d，J＝2Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)，6.71-6.69(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，3.68-3.62(2H，m)，2.90-2.82(2H，m)，2.50-2.43(1H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例57)3-[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式65]
使用在参考实施例56中制备的1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.003g，3.80mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.881g，收率：85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，6.87-6.84(1H，m)，5.21(1H，s)，4.45(2H，brs)，3.82-3.75(2H，m)，3.79(3H，s)，2.83-2.75(2H，m)，2.67-2.59(1H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.68-1.58(2H，m)。
(参考实施例58)3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式66]
使用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.276g，1.67mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在室温下反应92小时，得到标题化合物(0.343g，收率：66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，5.20(1H，s)，4.41(2H，brs)，4.00-3.93(2H，m)，2.99-2.91(2H，m)，2.76-2.67(1H，m)，1.96-1.89(2H，m)，1.66-1.56(2H，m)。
(参考实施例59)6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-4-甲基吡啶-3-甲腈
[式67]
使用6-氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.255g，1.67mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在室温下反应67小时，得到标题化合物(0.410g，收率：87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，8.37(1H，s)，6.89(1H，s)，5.18(1H，s)，4.54-4.39(4H，m)，3.06-2.98(2H，m)，2.83-2.75(1H，m)，2.33(3H，s)，1.92-1.86(2H，m)，1.52-1.42(2H，m)。
(实施例1)4-羟基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式68]
将三氟乙酰乙酸乙酯(1.50g，8.15mmol)加入到在参考实施例3中制备的3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(648mg，2.67mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中，将混合物在60℃下搅拌2小时30分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-96/4(梯度)]，并且通过硅胶层析法进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(430mg，收率：42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.51(1H，s)，7.21(2H，dd，J＝9Hz，7Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，s)，3.79(2H，d，J＝10Hz)，3.16-3.07(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.69-2.61(2H，m)，1.96-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
(实施例2)4-羟基-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式69]
使用在参考实施例2中制备的3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(130mg，0.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-88/12(梯度)]，并且通过硅胶柱层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(35mg，收率：17％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.50(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5Hz)，7.53-7.49(1H，m)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，6.74(1H，s)，6.60(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，4.45(2H，d，J＝13Hz)，3.28-3.17(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.81-2.69(3H，m)，1.92-1.62(4H，m)；
MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(实施例3)4-羟基-3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式70]
使用在参考实施例4中制备的3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.52g，5.91mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(900mg，收率：39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.51(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝9Hz，7Hz)，6.74(1H，s)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，6.47(1H，d，J＝7Hz)，4.46(2H，d，J＝13Hz)，3.26-3.17(1H，m)，3.17(3H，s)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.77-2.68(3H，m)，1.91-1.64(4H，m)；
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(实施例4)4-羟基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式71]
使用在参考实施例5中制备的3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(480mg，1.87mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝50/50-0/100(梯度)]，用乙酸乙酯重结晶，以得到标题化合物(183mg，收率：25％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.52(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.39(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.75(1H，s)，4.40(2H，d，J＝10Hz)，3.28-3.19(1H，m)，2.92(1H，d，J＝17Hz)，2.79-2.72(3H，m)，2.17(3H，s)，1.92-1.65(4H，m)；
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(实施例5)4-羟基-3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式72]
使用在参考实施例6中制备的3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.07g，4.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(570mg，收率：35％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝5Hz)，6.73(1H，s)，6.69(1H，s)，6.45(1H，d，J＝5Hz)，4.48-4.41(2H，m)，3.18-3.15(1H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.80-2.70(3H，m)，2.21(3H，s)，1.90-1.63(4H，m)；
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(实施例6)4-羟基-3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式73]
使用在参考实施例7中制备的3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(2.15g，8.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(梯度)]，用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂洗涤，以得到标题化合物(1.08g，收率：33％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.32(1H，s)，10.50(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.50(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，6.72(1H，s)，3.50(2H，d，J＝10Hz)，3.13(1H，t，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.75-2.63(3H，m)，2.27(3H，s)，1.96-1.74(4H，m)；
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(实施例7)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式74]
使用在参考实施例8中制备的3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.10g，3.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(810mg，收率：51％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.53(1H，s)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，6.78(1H，s)，4.52(2H，d，J＝12Hz)，3.29(1H，brs)，2.96-2.86(3H，m)，2.75(1H，d，J＝17Hz)，1.94(1H，d，J＝12Hz)，1.79-1.65(3H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(实施例8)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式75]
将三氟乙酰乙酸乙酯(1.50g，8.15mmol)加入到在参考实施例10中制备的3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(880mg，2.83mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中，将混合物在60℃下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取三次。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-96/4(梯度)]，并且通过硅胶柱层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(610mg，收率：48％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.50(1H，s)，8.42(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，6.75(1H，s)，4.58(2H，s)，2.98-2.87(4H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.90(1H，d，J＝12Hz)，1.75-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(实施例9)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式76]
使用在参考实施例11中制备的3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(765mg，2.46mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(440mg，收率：40％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.34(1H，s)，10.50(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4Hz)，8.06(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.17(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，6.73(1H，s)，3.65-3.57(2H，m)，3.16(1H，t，J＝12Hz)，2.94-2.87(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.97-1.73(4H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(实施例10)3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式77]
使用在参考实施例12中制备的3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.16g，3.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(703mg，收率：43％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.31(1H，s)，10.51(1H，s)，8.57(1H，dd，J＝2Hz，1Hz)，8.19(1H，d，J＝2Hz)，6.76(1H，s)，4.20-4.12(2H，m)，3.30-3.21(1H，m)，2.98-2.87(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.75(4H，m)；
MS(FAB)m/z：484(M+H)+。
(实施例11)3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式78]
使用在参考实施例14中制备的3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(667mg，2.40mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(165mg，收率：17％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H，s)，10.51(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝5Hz，2Hz)，7.80(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.00(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.74(1H，s)，3.88-3.81(2H，m)，3.21-3.12(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.69(3H，m)，1.98-1.86(3H，m)，1.80-1.74(1H，m)；
MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
(实施例12)4-羟基-3-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式79]
使用在参考实施例16中制备的3-[1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.386g，1.41mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(324mg，收率：56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27(1H，s)，10.51(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9Hz)，6.75(1H，s)，6.54(1H，s)，6.42(1H，d，J＝9Hz)，4.48-4.38(2H，m)，3.76(3H，s)，3.28-3.20(1H，m)，2.92-2.70(4H，m)，1.92-1.86(1H，m)，1.78-1.67(3H，m)；
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(实施例13)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式80]
使用在参考实施例18中制备的3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.02g，3.28mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.645g，收率：44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21(1H，s)，10.50(1H，s)，8.33(1H，d，J＝5Hz)，7.12(1H，s)，6.85(1H，d，J＝5Hz)，6.75(1H，s)，4.61-4.52(2H，m)，3.33-3.23(1H，m)，2.95-2.85(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.92-1.86(1H，m)，1.77-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(实施例14)3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式81]
将三氟乙酰乙酸乙酯(1.28g，6.97mmol)加入到在参考实施例20中制备的3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.484g，1.74mmol)在乙酸(8mL)中的溶液中，将混合物在60℃下搅拌1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取两次。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(梯度)]，并且通过硅胶柱层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/80-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(0.283g，收率：39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.51(1H，s)，8.11(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.75(1H，s)，4.46-4.38(2H，m)，3.28-3.20(1H，m)，2.93-2.79(3H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.75-1.61(3H，m)；
MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
(实施例15)3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式82]
使用在参考实施例22中制备的3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.46g，5.59mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-95/5(梯度)]。将乙酸乙酯加入到得到的粗产物中，将所得到的悬浮液搅拌。通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物(0.647g，收率：29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.50(1H，s)，8.09(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，ddd，J＝10Hz，7Hz，2Hz)，6.90(1H，dd，J＝10Hz，3Hz)，6.73(1H，s)，4.39-4.33(2H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.82-2.68(3H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.80-1.63(3H，m)；
MS(ESI)m/z：400(M+H)+。
(实施例16)4-羟基-3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式83]
使用在参考实施例24中制备的3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.01g，3.44mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(415mg，收率：28％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.21(1H，s)，10.49(1H，s)，8.03(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.57-7.49(2H，m)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.22-7.17(1H，m)，6.75(1H，s)，4.76-4.69(2H，m)，3.18-3.13(1H，m)，2.96-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.97-1.89(1H，m)，1.80-1.67(3H，m)；
MS(ESI)m/z：432(M+H)+。
(实施例17)4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式84]
使用在参考实施例26中制备的3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(2.53g，8.37mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。将乙醇加入到得到的残余物中，将所得到的悬浮液在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，通过过滤收集所得到的沉淀物，以得到标题化合物(1.16g，收率：32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.50(1H，s)，7.40(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，d，J＝10Hz)，6.73(1H，s)，5.28-5.21(1H，m)，4.35-4.28(2H，m)，3.28-3.18(1H，m)，2.93-2.77(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.67(4H，m)，1.31(6H，d，J＝6Hz)；
MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(实施例18)4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐
[式85]
在室温下，向在实施例17中制备的4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(100mg，0.227mmol)在乙醇(2mL)中的悬浮液中逐滴加入1N盐酸(0.295mL，0.295mmol)。随后，减压蒸除反应溶液中的溶剂。将THF加入到得到的残余物中，将所得到的悬浮液搅拌。通过过滤收集所得到的沉淀物，以得到标题化合物(88.0mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.55(1H，s)，8.06-7.99(1H，m)，7.60-7.52(1H，m)，6.82(1H，s)，5.15-5.09(1H，m)，4.37-4.30(2H，m)，3.39-3.32(1H，m)，3.30-3.19(2H，m)，2.92(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.01-1.95(1H，m)，1.89-1.74(3H，m)，1.36(6H，d，J＝6Hz)；
MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(实施例19)5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
[式86]
使用在参考实施例37中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(121mg，0.451mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。将乙醇(2mL)加入到反应溶液中，将所得到的悬浮液搅拌30分钟。通过过滤收集所得到的沉淀物，以得到标题化合物(68.5mg，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.51(1H，s)，8.45(1H，d，J＝3Hz)，7.75(1H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.75(1H，s)，4.20-4.11(2H，m)，3.32-3.22(1H，m)，3.02-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.83-1.68(3H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例20)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}2-甲基吡啶-3-甲腈
[式87]
使用在参考实施例38中制备的6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈(0.458g，1.62mmol)代替5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈，通过采用与在实施例19中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.195g，收率：29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.51(1H，s)，7.77(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.76(1H，s)，4.65-4.58(2H，m)，3.33-3.25(1H，m)，2.97-2.87(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.47(3H，s)，1.94-1.88(1H，m)，1.76-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
(实施例21)2-氯-6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
[式88]
使用在参考实施例39中制备的6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-氯吡啶-3-甲腈(0.245g，0.809mmol)代替5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈，通过采用与在实施例19中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.131g，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.52(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，4.56-4.47(2H，m)，3.37-3.28(1H，m)，3.08-2.98(2H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.95-1.90(1H，m)，1.78-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(实施例22)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
[式89]
使用在参考实施例40中制备的6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈(0.150g，0.559mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式，进行反应2小时。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝40/60-20/80(梯度)]，以得到标题化合物(0.112g，收率：49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.51(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝9Hz，7Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，6.76(1H，s)，4.50-4.43(2H，m)，3.32-3.23(1H，m)，2.94-2.84(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.93-1.87(1H，m)，1.76-1.61(3H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例23)3-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苄腈
[式90]
使用在参考实施例41中制备的3-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苄腈(65.0mg，0.243mmol)代替6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈，通过采用与在实施例22中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(41.5mg，收率：42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.52(1H，s)，7.41-7.35(2H，m)，7.32-7.29(1H，m)，7.15-7.12(1H，m)，6.74(1H，s)，3.97-3.91(2H，m)，3.21-3.12(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.81-2.68(3H，m)，1.94-1.69(4H，m)；
MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
(实施例24)3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式91]
使用在参考实施例42中制备的3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.93g，3.28mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.50g，收率：36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.51(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，td，J＝8Hz，1Hz)，7.02(1H，td，J＝7Hz，1Hz)，6.77(1H，s)，4.27-4.25(2H，m)，3.32-3.25(1H，m)，3.21-3.13(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
(实施例25)3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式92]
使用在参考实施例43中制备的3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.58g，1.94mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝97/3-80/20(梯度)]，以得到标题化合物(0.40g，收率：47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.27(1H，s)，10.52(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.46-7.45(1H，m)，7.30-7.25(1H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.78(1H，s)，4.20-4.11(2H，m)，3.32-3.18(3H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.98-1.73(4H，m)；
MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
(实施例26)4-羟基-3-[1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式93]
使用在参考实施例44中制备的3-[1-(6-甲基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.99g，3.83mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(梯度)]，以得到标题化合物(571mg，收率：38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.51(1H，s)，8.14(1H，s)，7.70(1H，s)，6.75(1H，s)，4.51-4.49(2H，m)，3.31-3.21(1H，m)，2.93-2.81(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.30(3H，s)，1.94-1.61(4H，m)；
MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
(实施例27)4-羟基-3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式94]
使用在参考实施例45中制备的3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.393g，1.62mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(103mg，收率：17％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.51(1H，s)，8.33(1H，d，J＝3Hz)，7.98(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.37-7.33(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，6.73(1H，s)，3.91-3.84(2H，m)，3.19-3.11(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.77-2.72(2H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.95-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(实施例28)4-羟基-3-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式95]
使用在参考实施例47中制备的3-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(4.81g，17.5mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。随后，减压蒸除反应溶液中的溶剂，接着与甲苯共沸两次。将乙醇(100mL)加入到得到的固体中，将所得到的悬浮液在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，通过过滤收集固体。向其中再次加入乙醇(100mL)，将混合物在100℃下进一步搅拌3小时。冷却至室温后，通过过滤收集固体。将得到的固体再次悬浮于乙醇(100mL)中，将悬浮液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，通过过滤收集固体，以得到标题化合物(2.04g，收率：28％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.50(1H，s)，7.42(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，6.73(1H，s)，4.36-4.29(2H，m)，3.90(3H，s)，3.27-3.20(1H，m)，2.93-2.79(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.68(4H，m)；
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(实施例29)4-羟基-3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式96]
使用在参考实施例48中制备的3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.438g，1.76mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.086g，收率：13％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.51(1H，s)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，6.81(1H，d，J＝4Hz)，6.75(1H，s)，4.05-3.96(2H，m)，3.27-3.17(1H，m)，3.08-2.98(2H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.94-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：388(M+H)+。
(实施例30)4-氢-3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式97]
使用在参考实施例49中制备的3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.536g，1.95mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.305g，收率：38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.49(1H，s)，8.09(1H，d，J＝6Hz)，6.74(1H，s)，6.05(1H，d，J＝6Hz)，4.85-4.77(2H，m)，3.84(3H，s)，3.32-3.22(1H，m)，2.93-2.81(3H，m)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.92-1.85(1H，m)，1.75-1.57(3H，m)；
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(实施例31)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
[式98]
使用在参考实施例31中制备的6-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈(0.206g，0.768mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶，洗脱液：乙酸乙酯]。通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，以得到标题化合物(0.037g，收率：12％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.50(1H，s)，8.50-8.48(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.00-6.96(1H，m)，6.75(1H，s)，4.65-4.56(2H，m)，3.37-3.29(1H，m)，3.01-2.93(2H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.94-1.87(1H，m)，1.77-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例32)4-羟基-3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式99]
使用在参考实施例51中制备的3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.913g，3.34mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.345g，收率：25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.51(1H，s)，7.82-7.80(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.73-6.70(2H，m)，3.78(3H，s)，3.65-3.59(2H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.66-2.59(2H，m)，1.96-1.81(3H，m)，1.78-1.72(1H，m)；
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(实施例33)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈
[式100]
使用在参考实施例32中制备的2-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(0.114g，0.425mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。得到的残余物通过薄层硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝92/8]，并且通过硅胶柱层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(0.080g，收率：46％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.50(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.37-7.34(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，6.74(1H，s)，4.56-4.48(2H，m)，3.32-3.25(1H，m)，2.93-2.85(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.85(1H，m)，1.75-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例34)3-[1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式101]
使用在参考实施例34中制备的3-[1-(6-氯哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.323g，1.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.158g，收率：33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.49(1H，s)，7.52(1H，d，J＝10Hz)，7.43(1H，d，J＝10Hz)，6.73(1H，s)，4.52-4.45(2H，m)，3.35-3.26(1H，m)，3.00-2.85(3H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.81-1.65(3H，m)；
MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
(实施例35)4-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苄腈
[式102]
使用在参考实施例53中制备的4-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苄腈(0.994g，3.72mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，采用与在实施例1中描述的方法相同的方式进行反应。随后，将乙醇(60mL)加入到反应溶液中，通过过滤收集沉淀物。将乙醇(50mL)加入到得到的固体中，将所得到的悬浮液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物(0.668g，收率：44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.48(1H，s)，7.59-7.54(2H，m)，7.06-7.02(2H，m)，6.71(1H，s)，4.12-4.02(2H，m)，3.29-3.19(1H，m)，2.94-2.84(3H，m)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.93-1.67(4H，m)；
MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
(实施例36)4-羟基-3-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式103]
使用在参考实施例54中制备的3-[1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.815g，2.98mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.460g，收率：38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.47(1H，s)，7.87(1H，d，J＝3Hz)，7.25(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，6.69(1H，s)，4.31-4.23(2H，m)，3.73(3H，s)，3.21-3.12(1H，m)，2.88(1H，d，J＝17Hz)，2.75-2.63(3H，m)，1.91-1.65(4H，m)；
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(实施例37)5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
[式104]
使用在参考实施例35中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈(0.161g，0.600mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.080g，收率：33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.50(1H，s)，8.61(1H，d，J＝3Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)，7.81-7.79(1H，m)，6.73(1H，s)，4.07-3.99(2H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.92-2.82(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.69(4H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例38)3-氟-5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
[式105]
使用在参考实施例36中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-3-氟吡啶-2-甲腈(0.270g，0.943mmol)代替4-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苄腈，通过采用与在实施例35中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.128g，收率：32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21(1H，s)，10.50(1H，s)，8.36-8.33(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝14Hz，2Hz)，6.74(1H，s)，4.25-4.16(2H，m)，3.35-3.26(1H，m)，3.11-3.01(2H，m)，2.88(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.84-1.68(3H，m)；
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(实施例39)4-羟基-3-[1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式106]
使用在参考实施例55中制备的3-[1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.716g，2.62mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到白色固体状的标题化合物(0.407g，收率：38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.49(1H，s)，7.92(1H，d，J＝6Hz)，6.72(1H，s)，6.30(1H，d，J＝2Hz)，6.25(1H，dd，J＝6Hz，2Hz)，4.48-4.41(2H，m)，3.78(3H，s)，3.26-3.18(1H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.79-2.70(3H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.78-1.62(3H，m)；
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(实施例40)4-羟基-3-[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式107]
使用在参考实施例57中制备的3-[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.870g，3.18mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.495g，收率：38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.50(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，d，J＝2Hz)，6.89-6.87(1H，m)，6.72(1H，s)，3.93-3.86(2H，m)，3.80(3H，s)，3.20-3.11(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.79-2.70(3H，m)，1.94-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(实施例41)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式108]
使用在参考实施例58中制备的3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(0.338g，1.09mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.228g，收率：47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.26(1H，s)，10.50(1H，s)，8.45(1H，d，J＝3Hz)，7.64(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.74(1H，s)，4.14-4.05(2H，m)，3.30-3.21(1H，m)，2.97-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.94-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(实施例42)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲腈
[式109]
使用在参考实施例59中制备的6-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.405g，1.43mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例35中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(0.179g，收率：30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.49(1H，s)，8.40(1H，s)，6.92(1H，s)，6.74(1H，s)，4.65-4.55(2H，m)，3.36-3.27(1H，m)，3.00-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.34(3H，s)，1.93-1.87(1H，m)，1.76-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
(参考实施例60)4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐
[式110]
使用4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(在WO2011/045344的小册子中描述的化合物，1g，4.42mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到固体(1.27g，收率：71％)。
在0℃下，向得到的固体(400mg，0.989mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的溶液中加入4N盐酸在二氧杂环己烷(0.742mL，2.97mmol)中的溶液，将混合物在室温下搅拌80分钟。将己烷加入到反应溶液中，通过过滤收集得到的沉淀物，以得到标题化合物(366mg，定量)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.55(1H，s)，9.00-8.89(1H，m)，8.67-8.51(1H，m)，6.85(1H，br s)，3.41-3.29(2H，m)，3.27-3.15(1H，m)，3.05-2.87(2H，m)，2.92(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.11-1.72(4H，m)。
(实施例43)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式111]
将N,N-二异丙基乙基胺(59.8μL，0.352mmol)和3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(80.2mg，0.439mmol)加入到在参考实施例60中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(100mg，0.293mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化铵水溶液和盐水按照该顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(梯度)]，以得到标题化合物(39.8mg，收率：30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.21(1H，s)，10.51(1H，s)，7.81(1H，d，J＝10Hz)，7.46(1H，d，J＝10Hz)，6.76(1H，s)，4.72-4.61(2H，m)，3.42-3.34(1H，m)，3.12-3.01(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.89(1H，m)，1.80-1.65(3H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(实施例44)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式112]
使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80.3mg，0.440mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(45.2mg，收率：34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.50(1H，s)，8.73-8.71(2H，m)，6.76(1H，s)，4.92-4.81(2H，m)，3.39-3.33(1H，m)，3.07-2.97(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.97-1.90(1H，m)，1.80-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(参考实施例61)1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式113]
使用1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸(1.07g，3.89mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，并且使用乙基碘(0.42mL，5.22mmol)代替甲基碘，通过采用与在参考实施例9中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.06g，收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.62(1H，s)，6.78(1H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，3.18-3.11(2H，m)，2.61(1H，tt，J＝11Hz，4Hz)，2.04-1.97(3H，m)，1.77-1.68(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例62)3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式114]
使用在参考实施例61中制备的1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.06g，3.50mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(512mg，收率：47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，8.90(1H，br s)，8.57(1H，s)，7.25(1H，s)，5.17(1H，brs)，4.34(1H，brs)，4.13-4.04(2H，m)，3.14-3.00(2H，m)，2.79(1H，brs)，1.92-1.84(2H，m)，1.46(2H，dq，J＝12Hz，4Hz)。
(实施例45)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式115]
使用在参考实施例62中制备的3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(512mg，1.64mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(335mg，收率：45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.52(1H，s)，8.64(1H，s)，7.33(1H，s)，6.79(1H，s)，3.68-3.36(3H，m)，3.03(2H，brs)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93(1H，d，J＝11Hz)，1.75-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(实施例46)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式116]
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(135mg，0.440mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(141mg，收率：76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.52(1H，s)，8.50(2H，m)，6.77(1H，s)，4.64-4.61(2H，m)，3.42-3.35(1H，m)，3.05(2H，t，J＝14Hz)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.92(1H，d，J＝12Hz)，1.79-1.65(3H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(实施例47)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式117]
使用2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(140mg，0.742mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(145mg，收率：69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.54(1H，s)，6.80(1H，s)，4.04(2H，dd，J＝13Hz，6Hz)，3.44-3.30(3H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.96-1.76(4H，m)；
MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
(实施例48)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(下文中，称为化合物48-a)
[式118]
和3-{1-[4,4'-双(三氟甲基)-2,5'-二-1,3-噻唑-2'-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(下文中，称为化合物48-b)
[式119]
将氯化铜(II)(2.90g，21.57mmol)加入到2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑(3.05g，18.14mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中，随后在0℃下，向其中逐滴加入亚硝酸异戊酯(3.60mL，27.04mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，并且在50℃下搅拌2小时。随后，减压蒸除反应溶液中的溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(梯度)]，以得到油(1.12g)。
将在参考实施例60中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(62mg，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(40μL，0.24mmol)加入到得到的油(55mg)在二甲基亚砜(2mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌5小时，并且进一步在0℃下搅拌2小时30分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝70/30-10/90(梯度)]，以得到标题化合物48-a(6mg，收率：6％)和化合物48-b(18mg，收率：16％)。
化合物48-a
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.53(1H，s)，7.54(1H，s)，6.79(1H，s)，4.05-3.96(2H，m)，3.40-3.20(1H，m)，3.14(2H，t，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.94-1.74(4H，m)；
MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
化合物48-b
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27(1H，s)，10.54(1H，s)，8.61(1H，s)，6.80(9H，s)，4.10(2H，d，J＝13Hz)，3.33-3.18(3H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.99-1.74(4H，m)；
MS(ESI)m/z：607(M+H)+。
(实施例49)(-)-4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮和(+)-4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式120]
将在实施例8中制备的4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(180mg，0.401mmol)在THF和己烷(1/1)(60mL)中的混合溶液分成6份通过快速LC纯化[SP1；由Biotage Japan Ltd.制造，柱：Chiralflash IA(30mm内径×100mm)；由Daicel Corporation制造，洗脱液：THF/己烷＝50/50，流速：10mL/分钟]，以得到首先洗脱的化合物(下文中，称为化合物49-1)(83.0mg，收率：46％)和第二个洗脱的化合物(下文中，称为化合物49-2)(81.5mg，收率：45％)中的每一个。
通过HPLC[柱：Chiralpak IA(4.6mm内径×150mm)；由DaicelCorporation制造，洗脱液：THF/己烷＝50/50]测量每一种化合物的光学纯度。
化合物49-1：
光学纯度：99％或更高(保留时间：3.4分钟)；
[α]D 25＝-10°(DMF，c＝1.04)。
化合物49-2：
光学纯度：99％或更高(保留时间：6.0分钟)
[α]D 25＝+10°(DMF，c＝1.02)。
(实施例50)(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮和(+)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式121]
将在实施例14中制备的3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(220mg，0.529mmol)在乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)中的混合溶液吸附在硅胶上，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物填充在柱中，通过快速LC纯化[SP1；由Biotage Japan Ltd.制造，柱：Chiralflash IA(30mm内径×100mm)；由Daicel Corporation制造，洗脱液：2-丙醇(下文中，称为IPA)/己烷＝20/80-30/70(梯度)，流速：12mL/分钟]，以得到首先洗脱的化合物(下文中，称为化合物50-1)(93.0mg，收率：42％)和第二个洗脱的化合物(下文中，称为化合物50-2)(91.0mg，收率：41％)中的每一个。
通过HPLC[柱：Chiralpak IA(4.6mm内径×150mm)；由DaicelCorporation制造，洗脱液：IPA/己烷＝40/60]测量每一种化合物的光学纯度。
化合物50-1：
光学纯度：99％或更高(保留时间：3.7分钟)；
[α]D 25＝-14°(DMF，c＝1.01)。
化合物50-2：
光学纯度：99％或更高(保留时间：7.3分钟)
[α]D 25＝+14°(DMF，c＝1.00)。
(参考实施例63)1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式122]
使用2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(在J.Med.Chem.，2010，第53卷，第8421-8439页中描述的化合物，1.00g，4.46mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(544mg，收率：41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，6.42(1H，t，J＝74Hz)，4.22-4.17(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，3.04-2.97(2H，m)，2.59-2.52(1H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.84-1.75(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例64)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式123]
使用在参考实施例63中制备的1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(526mg，1.75mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(462mg，收率：85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，brs)，8.00(1H，d，J＝3Hz)，7.42(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.03(1H，t，J＝74Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，5.18(1H，brs)，4.39(2H，brs)，4.30-4.22(2H，m)，2.92-2.84(2H，m)，2.74-2.66(1H，m)，1.91-1.85(2H，m)，1.56-1.46(2H，m)。
(实施例51)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式124]
使用在参考实施例64中制备的3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(458mg，1.48mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(300mg，收率：45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.49(1H，s)，8.02(1H，d，J＝3Hz)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.05(1H，t，J＝74Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.72(1H，s)，4.44-4.36(2H，m)，3.27-3.19(1H，m)，2.92-2.86(1H，m)，2.84-2.77(2H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.85(1H，m)，1.79-1.63(3H，m)；
MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
(参考实施例65)1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式125]
使用2-溴-5-(丙-2-基氧基)吡啶(在WO2009/81789的小册子中描述的化合物，1.00g，4.63mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(803mg，收率：59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(1H，d，J＝3Hz)，7.18-7.13(1H，m)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，4.41-4.33(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.10-4.05(2H，m)，2.95-2.86(2H，m)，2.52-2.45(1H，m)，2.04-1.98(2H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.30(6H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例66)3-{1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式126]
使用在参考实施例65中制备的1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(796mg，2.72mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(726mg，收率：89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝3Hz)，7.22(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.80(1H，d，J＝9Hz)，5.20(1H，brs)，4.46-4.38(1H，m)，4.33(2H，brs)，4.18-4.10(2H，m)，2.81-2.73(2H，m)，2.69-2.59(1H，m)，1.91-1.84(2H，m)，1.58-1.48(2H，m)，1.22(6H，d，J＝6Hz)。
(实施例52)4-羟基-3-{1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式127]
使用在参考实施例66中制备的3-{1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(721mg，2.39mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(377mg，收率：36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.48(1H，s)，7.84(1H，d，J＝3Hz)，7.24(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.71(1H，s)，4.47-4.39(1H，m)，4.31-4.24(2H，m)，3.20-3.13(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.73-2.65(2H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.85(1H，m)，1.82-1.65(3H，m)，1.23(6H，d，J＝6Hz)；
MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(参考实施例67)1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式128]
使用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.43mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.02g，收率：76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.45(1H，d，J＝3Hz)，8.31-8.29(1H，m)，7.34-7.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，3.75-3.69(2H，m)，2.99-2.92(2H，m)，2.55-2.48(1H，m)，2.10-2.05(2H，m)，1.93-1.84(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例68)3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式129]
使用在参考实施例67中制备的1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.01g，3.33mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(608mg，收率：59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝3Hz)，8.26-8.24(1H，m)，7.57-7.55(1H，m)，5.21(1H，brs)，4.46(2H，brs)，3.97-3.90(2H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.72-2.64(1H，m)，1.96-1.90(2H，m)，1.67-1.57(2H，m)。
(实施例53)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式130]
使用在参考实施例68中制备的3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(602mg，1.93mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(353mg，收率：41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27(1H，s)，10.50(1H，s)，8.61(1H，d，J＝3Hz)，8.27-8.25(1H，m)，7.60-7.57(1H，m)，6.74(1H，s)，4.09-4.03(2H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.92-2.83(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.96-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(参考实施例69)1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式131]
使用5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(在J.Med.Chem.，2010，第53卷，第8421-8439页中描述的化合物，1.00g，4.46mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(361mg，收率：27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.83-7.79(1H，m)，7.38-7.32(1H，m)，7.33(1H，t，J＝74Hz)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.55-3.49(2H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.10-2.01(2H，m)，1.95-1.83(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例70)3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式132]
使用在参考实施例69中制备的1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(355mg，1.18mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(323mg，收率：88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，7.89(1H，d，J＝3Hz)，7.57(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.54(1H，t，J＝74Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，5.22(1H，brs)，4.37(2H，brs)，3.71-3.65(2H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.65-2.56(1H，m)，1.96-1.88(2H，m)，1.70-1.61(2H，m)。
(实施例54)3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式133]
使用在参考实施例70中制备的3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(319mg，1.03mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(180mg，收率：39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.50(1H，s)，7.91(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.55(1H，t，J＝74Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，6.72(1H，s)，3.81-3.73(2H，m)，3.18-3.08(1H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.76-2.66(3H，m)，1.95-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
(参考实施例71)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式134]
将叔丁醇钠(2.29g，23.8mmol)、乙酸钯(II)(428mg，1.91mmol)和三-叔丁基膦(370μL，1.52mmol)加入到哌啶-4-甲酸乙酯(3.52mL，22.9mmol)和1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(4.25g，19.1mmol)在甲苯(122mL)中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌30分钟。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10]，以得到标题化合物(3.17g，收率：56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.07-7.00(2H，m)，6.95-6.87(2H，m)，6.41(1H，t，J＝75Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.61-3.55(2H，m)，2.84-2.73(2H，m)，2.47-2.39(1H，m)，2.08-1.99(2H，m)，1.95-1.83(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例72)3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式135]
在-78℃下，向无水乙腈(1.71mL，32.8mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，11.8mL，31.7mmol)，随后，将混合物在与上述相同的温度下搅拌15分钟。随后，在-78℃下，向其中逐滴加入在参考实施例71中制备的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(3.17g，10.6mmol)在无水THF(13mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
将一水合肼(1.54mL，31.7mmol)加入到得到的残余物在乙醇(93mL)中的溶液中，将混合物在105℃下搅拌4小时。让反应溶液在室温下静置，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-97.5/2.5(梯度)]，以得到标题化合物(2.98g，收率：91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，7.04-7.01(2H，m)，7.04(1H，t，J＝75Hz)，6.99-6.95(2H，m)，5.21(1H，brs)，4.38(2H，brs)，3.69-3.63(2H，m)，2.74-2.67(2H，m)，2.63-2.54(1H，m)，1.94-1.88(2H，m)，1.69-1.59(2H，m)。
(实施例55)3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式136]
将三氟乙酰乙酸乙酯(5.64mL，38.5mmol)加入到在参考实施例72中制备的3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(2.97g，9.63mmol)在乙酸(52mL)中的溶液中，将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸除溶剂，接着与甲苯共沸两次。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100(梯度)]，并且通过硅胶柱层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-40/60(梯度)]，以得到标题化合物(1.84g，收率：43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.50(1H，s)，7.06-7.02(2H，m)，7.05(1H，t，J＝75Hz)，7.01-6.97(2H，m)，6.72(1H，s)，3.78-3.71(2H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.69-2.61(2H，m)，1.94-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
(实施例56)(-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮和(+)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式137]
将在实施例55中制备的3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(1.51g)在乙酸乙酯(32mL)和甲醇(32mL)中的混合溶液吸附在硅胶(16g)上，随后，减压蒸除溶剂。得到的残余物分成8份填充在柱中，通过快速LC纯化[Purif-α2；由Shoko Science Co.，Ltd.制造，柱：Chiralflash IA(30mm内径×100mm)；由Daicel Corporation制造，洗脱液：IPA/己烷＝30/70，流速：12mL/分钟]，以得到首先洗脱的化合物(下文中，称为化合物56-1)(677mg，收率：45％)和第二个洗脱的化合物(下文中，称为化合物56-2)(667mg，收率：45％)中的每一个。
通过HPLC[柱：Chiralpak IA(4.6mm内径×150mm)；由DaicelCorporation制造，洗脱液：THF/己烷＝50/50]测量每一种化合物的光学纯度。
化合物56-1：
光学纯度：99％或更高(保留时间：5.6分钟)。
[α]D 25＝-28°(DMF，c＝1.01)。
化合物56-2：
光学纯度：99％或更高(保留时间：9.2分钟)。
[α]D 25＝+28°(DMF，c＝1.01)。
(参考实施例73)1-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式138]
使用5-溴-2-(丙-2-基氧基)吡啶(1.00g，4.63mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(912mg，收率：67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.81-7.77(1H，m)，7.31-7.26(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9Hz)，5.23-5.15(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.47-3.41(2H，m)，2.76-2.69(2H，m)，2.44-2.37(1H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.32(6H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例74)3-{1-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式139]
使用在参考实施例73中制备的1-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(909mg，3.11mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(860mg，收率：92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，7.77(1H，d，J＝3Hz)，7.41(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.61(1H，d，J＝9Hz)，5.22(1H，brs)，5.17-5.06(1H，m)，4.36(2H，brs)，3.56-3.49(2H，m)，2.70-2.48(3H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.72-1.61(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6Hz)。
(实施例57)4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式140]
使用在参考实施例74中制备的3-{1-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(856mg，2.84mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(443mg，收率：36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.50(1H，s)，7.79(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.71(1H，s)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，5.17-5.09(1H，m)，3.64-3.57(2H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.65-2.58(2H，m)，1.96-1.81(3H，m)，1.78-1.72(1H，m)，1.25(6H，d，J＝6Hz)；
MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(参考实施例75)1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式141]
使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1.00g，4.15mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，通过采用与在参考实施例71中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(791mg，收率：60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.13-7.08(2H，m)，6.93-6.87(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.63-3.58(2H，m)，2.84-2.76(2H，m)，2.47-2.40(1H，m)，2.07-1.99(2H，m)，1.92-1.83(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例76)3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式142]
使用在参考实施例75中制备的1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(788mg，2.48mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(734mg，收率：91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，brs)，7.19-7.14(2H，m)，7.04-6.99(2H，m)，5.22(1H，brs)，4.35(2H，brs)，3.76-3.69(2H，m)，2.80-2.72(2H，m)，2.67-2.56(1H，m)，1.95-1.87(2H，m)，1.68-1.57(2H，m)。
(实施例58)4-羟基-3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式143]
使用在参考实施例76中制备的3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(731mg，2.24mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(400mg，收率：38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.50(1H，s)，7.21-7.16(2H，m)，7.06-7.00(2H，m)，6.72(1H，s)，3.86-3.78(2H，m)，3.18-3.09(1H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.76-2.66(3H，m)，1.95-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
(参考实施例77)1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式144]
使用1-溴-4-乙氧基苯(1.00g，4.97mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，通过采用与在参考实施例71中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(717mg，收率：52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93-6.88(2H，m)，6.85-6.80(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，3.51-3.45(2H，m)，2.74-2.66(2H，m)，2.42-2.35(1H，m)，2.07-1.98(2H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例78)3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式145]
使用在参考实施例77中制备的1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(709mg，2.56mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(631mg，收率：86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，6.90-6.87(2H，m)，6.81-6.77(2H，m)，5.22(1H，brs)，4.36(2H，brs)，3.93(2H，q，J＝7Hz)，3.53-3.48(2H，m)，2.65-2.58(2H，m)，2.58-2.49(1H，m)，1.93-1.88(2H，m)，1.71-1.61(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(实施例59)3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式146]
使用在参考实施例78中制备的3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(626mg，2.19mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(308mg，收率：33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.49(1H，s)，6.92-6.88(2H，m)，6.82-6.78(2H，m)，6.70(1H，s)，3.94(2H，q，J＝7Hz)，3.62-3.55(2H，m)，3.10-3.02(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.60-2.52(2H，m)，1.96-1.81(3H，m)，1.78-1.72(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7Hz)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(参考实施例79)5-溴-2-(二氟甲氧基)苄腈
[式147]
参考实施例79根据在WO2012/7868的小册子中描述的方法进行。
将氯(二氟)乙酸钠(9.62g，63.1mmol)和碳酸铯(12.3g，37.9mmol)加入到5-溴-2-羟基苄腈(5.00g，25.2mmol)在DMF(50mL)和水(5mL)中的混合溶液中，将混合物在100℃下搅拌30分钟。将水加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-98/2]，以得到标题化合物(3.83g，收率：61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(1H，d，J＝3Hz)，7.72(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.25-7.22(1H，m)，6.64(1H，t，J＝71Hz)。
(参考实施例80)1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式148]
使用在参考实施例79中制备的5-溴-2-(二氟甲氧基)苄腈(1.50g，6.05mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，通过采用与在参考实施例71中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(442mg，收率：23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.20-7.17(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，6.54(1H，t，J＝72Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.62-3.57(2H，m)，2.89-2.82(2H，m)，2.50-2.44(1H，m)，2.08-2.02(2H，m)，1.91-1.81(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例81)5-[4-(氰基乙酰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苄腈
[式149]
在-78℃下，向无水乙腈(218μL，4.18mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.69M在己烷中的溶液，1.50mL，4.04mmol)。在与上述相同的温度下搅拌15分钟后，在-78℃下，向其中逐滴加入在参考实施例80中制备的1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(437mg，1.35mmol)在无水THF(6mL)中的溶液，将混合物在与上述相同的温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40]，以得到标题化合物(147mg，收率：34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.19(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，6.55(1H，t，J＝72Hz)，3.70-3.64(2H，m)，3.55(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，2.80-2.73(1H，m)，2.08-2.02(2H，m)，1.87-1.78(2H，m)。
(参考实施例82)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苄腈
[式150]
使用在参考实施例81中制备的5-[4-(氰基乙酰基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苄腈(143mg，0.448mmol)代替3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，通过采用与在参考实施例2中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(132mg，收率：88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，7.41(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，t，J＝73Hz)，5.20(1H，brs)，4.42(2H，brs)，3.81-3.75(2H，m)，2.84-2.76(2H，m)，2.67-2.59(1H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.65-1.55(2H，m)。
(实施例60)2-(二氟甲氧基)-5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苄腈
[式151]
使用在参考实施例82中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苄腈(127mg，0.381mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(62mg，收率：35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26(1H，s)，10.49(1H，s)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.35(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，t，J＝73Hz)，6.72(1H，s)，3.93-3.85(2H，m)，3.20-3.12(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.79-2.72(2H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：472(M+H)+。
(参考实施例83)1-[6-(环丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式152]
使用5-溴-2-(环丁氧基)吡啶(在WO2009/68194的小册子中描述的化合物，1.50g，6.59mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.29g，收率：64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80-7.76(1H，m)，7.32-7.25(1H，m)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，5.13-5.04(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.47-3.40(2H，m)，2.77-2.68(2H，m)，2.49-2.36(3H，m)，2.17-1.98(4H，m)，1.95-1.77(3H，m)，1.72-1.57(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例84)3-{1-[6-(环丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式153]
使用在参考实施例83中制备的1-[6-(环丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.28g，4.20mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.18g，收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝3Hz)，7.42(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.64(1H，d，J＝9Hz)，5.22(1H，brs)，5.07-4.98(1H，m)，4.36(2H，brs)，3.57-3.49(2H，m)，2.70-2.48(3H，m)，2.40-2.30(2H，m)，2.06-1.86(4H，m)，1.80-1.54(4H，m)。
(实施例61)3-{1-[6-(环丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式154]
使用在参考实施例84中制备的3-{1-[6-(环丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.18g，3.75mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(618mg，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.48(1H，s)，7.78(1H，d，J＝3Hz)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.69(1H，s)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，5.07-5.00(1H，m)，3.64-3.57(2H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.65-2.58(2H，m)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.71(7H，m)，1.66-1.56(1H，m)；
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
(参考实施例85)5-溴-2-(三氟甲氧基)苄腈
[式155]
将三乙胺(1.14mL，8.18mmol)和丙基膦酸酐(环状三聚物)(约1.7M在乙酸乙酯中的溶液，4.8mL，8.18mmol)以该顺序加入到5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.00g，7.43mmol)和羟胺盐酸盐(568mg，8.18mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中，将混合物在100℃下搅拌8小时。将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-98/2]，以得到标题化合物(1.71g，收率：86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(1H，d，J＝3Hz)，7.78(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.31-7.27(1H，m)。
(参考实施例86)1-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式156]
使用在参考实施例85中制备的5-溴-2-(三氟甲氧基)苄腈(1.70g，6.40mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，通过采用与在参考实施例71中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(894mg，收率：41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25-7.21(1H，m)，7.11-7.07(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.66-3.59(2H，m)，2.93-2.85(2H，m)，2.53-2.44(1H，m)，2.08-2.01(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例87)5-[4-(氰基乙酰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈
[式157]
使用在参考实施例86中制备的1-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(886mg，2.59mmol)代替1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例81中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(660mg，收率：76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27-7.23(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，3.73-3.68(2H，m)，3.55(2H，s)，2.94-2.87(2H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.09-2.03(2H，m)，1.86-1.77(2H，m)。
(参考实施例88)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈
[式158]
使用在参考实施例87中制备的5-[4-(氰基乙酰基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈(656mg，1.94mmol)代替3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，通过采用与在参考实施例2中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(670mg，收率：98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.42(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝9，3Hz)，5.20(1H，s)，4.46(2H，brs)，3.88-3.82(2H，m)，2.91-2.83(2H，m)，2.70-2.62(1H，m)，1.94-1.87(2H，m)，1.64-1.55(2H，m)。
(实施例62)5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苄腈
[式159]
使用在参考实施例88中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苄腈(665mg，1.89mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(344mg，收率：37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.48(1H，s)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.47-7.43(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.72(1H，s)，4.00-3.93(2H，m)，3.23-3.16(1H，m)，2.92-2.79(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.92-1.69(4H，m)；
MS(ESI)m/z：490(M+H)+。
(参考实施例89)5-溴-2,3-双(二氟甲氧基)吡啶
[式160]
使用5-溴吡啶-2,3-二醇(4.00g，21.1mmol)代替5-溴-2-羟基苄腈，通过采用与在参考实施例79中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(2.02g，收率：33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.58(1H，d，J＝2Hz)，6.23-6.21(1H，m)，5.87(1H，t，J＝72Hz)，5.07(1H，t，J＝73Hz)。
(参考实施例90)1-[5,6-双(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式161]
使用在参考实施例89中制备的5-溴-2,3-双(二氟甲氧基)吡啶(1.94g，6.70mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，通过采用与在参考实施例71中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(138mg，收率：6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.72-7.69(1H，m)，7.33(1H，t，J＝73Hz)，7.24-7.22(1H，m)，6.59(1H，t，J＝74Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.57-3.51(2H，m)，2.90-2.83(2H，m)，2.51-2.44(1H，m)，2.11-2.04(2H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例91)3-{1-[5,6-双(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式162]
使用在参考实施例90中制备的1-[5,6-双(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(135mg，0.369mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(113mg，收率：82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝3Hz)，7.52(1H，t，J＝73Hz)，7.45(1H，d，J＝3Hz)，7.25(1H，t，J＝73Hz)，5.21(1H，s)，4.46(2H，brs)，3.77-3.69(2H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.96-1.89(2H，m)，1.70-1.58(2H，m)。
(实施例63)3-{1-[5,6-双(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式163]
使用在参考实施例91中制备的3-{1-[5,6-双(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(110mg，0.293mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(50mg，收率：33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.49(1H，s)，7.80(1H，d，J＝3Hz)，7.54(1H，t，J＝73Hz)，7.48(1H，d，J＝3Hz)，7.26(1H，t，J＝73Hz)，6.72(1H，s)，3.86-3.80(2H，m)，3.19-3.11(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.80-2.72(2H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.95-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
(参考实施例92)2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
[式164]
将氯化镧(III)-双(氯化锂)络合物(0.6M在THF中的溶液，16.7mL，10mmol)加入到1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(2g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，向其中加入甲基溴化镁(1.12M在THF中的溶液，10.7mL，12mmol)，将混合物搅拌1小时。将10％柠檬酸水溶液加入到反应溶液中，减压蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，通过Celite硅藻土滤除不溶性物质。用乙酸乙酯萃取两次后，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。将(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵的内盐(2.86g，12mmol)加入到得到的残余物在THF(20mL)中的溶液中，将混合物在60℃下搅拌2小时。减压蒸除反应溶液中的溶剂，将乙酸乙酯加入到残余物中。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝98/2-80/20(梯度)]，以得到标题化合物(1.00g，收率：51％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.45(1H，dd，J＝2，1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.43(1H，dd，J＝8，1Hz)，5.42-5.41(1H，m)，5.22-5.19(1H，m)，2.14(3H，brs)。
(参考实施例93)1-[5-异丙基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式165]
使用在参考实施例92中制备的2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(1.00g，5.05mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到产物。
将10％钯-碳(300mg)加入到得到的产物在乙醇(10mL)中的溶液中，在氢气气氛下，将混合物搅拌2小时。通过Celite硅藻土过滤反应溶液，减压蒸除滤液中的溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝95/5-60/40]，以得到标题化合物(201mg，收率：14％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.06(1H，d，J＝2Hz)，7.36(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.64(1H，d，J＝9Hz)，4.20-4.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，2.94-2.88(2H，m)，2.81(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.53-2.47(1H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.81-1.73(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.21(6H，d，J＝7Hz)。
(实施例64)4-羟基-3-{1-[5-异丙基吡啶-2-基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式166]
使用在参考实施例93中制备的1-[5-异丙基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(201mg，0.727mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到产物。使用得到的产物代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(73.4mg，收率：30％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.49(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.73(1H，s)，4.43-4.34(2H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.83-2.69(3H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.62(4H，m)，1.17(6H，d，J＝7Hz)；
MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
(参考实施例94)3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式167]
使用5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(310mg，1.70mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在80℃下反应，得到标题化合物(273mg，收率：52％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，8.64(2H，s)，5.21(1H，brs)，4.50(1H，brs)，4.06-4.02(2H，m)，3.04-2.99(2H，m)，2.75(1H，brs)，1.95-1.91(2H，m)，1.66-1.58(2H，m)。
(实施例65)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式168]
使用在参考实施例94中制备的3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(273mg，0.874mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(201mg，收率：51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.52(1H，s)，8.67(2H，s)，6.77(1H，s)，4.19-4.15(2H，m)，3.32-3.22(1H，m)，3.03-2.88(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.94-1.69(4H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(参考实施例95)1-(2-环丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式169]
使用5-溴-2-环丙基嘧啶(954mg，4.79mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(724mg，收率：55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.56(2H，td，J＝8，4Hz)，2.82(2H，td，J＝12，3Hz)，2.49-2.40(1H，m)，2.20-2.13(1H，m)，2.08-2.01(2H，m)，1.93-1.82(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.03-0.97(4H，m)。
(参考实施例96)3-[1-(2-环丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式170]
使用在参考实施例95中制备的1-(2-环丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(724mg，2.63mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(434mg，收率：58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.17(1H，brs)，8.93(2H，s)，8.36(2H，s)，5.21(1H，s)，4.18-4.08(2H，m)，3.73(2H，d，J＝13Hz)，2.76(2H，td，J＝12，2Hz)，1.95-1.87(2H，m)，1.69-1.57(2H，m)，0.94-0.83(4H，m)。
(实施例66)3-[1-(2-环丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式171]
使用在参考实施例96中制备的3-[1-(2-环丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(434mg，1.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(138mg，收率：21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.51(1H，s)，8.37(2H，s)，6.73(1H，s)，3.85-3.83(2H，m)，3.43-3.35(1H，m)，2.92-2.87(1H，m)，2.78-2.65(3H，m)，2.13-2.05(1H，m)，1.93-1.67(4H，m)，0.95-0.83(4H，m)；
MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
(参考实施例97)1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式172]
使用5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶(1050mg，5.20mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(170mg，收率：12％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.12(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.33-3.12(2H，m)，3.15(6H，s)，2.69(2H，td，J＝12，3Hz)，2.42-2.34(1H，m)，2.05-1.98(2H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例98)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺
[式173]
使用在参考实施例97中制备的1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯(145mg，0.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(80mg，收率：53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，8.18(2H，s)，5.22(1H，brs)，4.56-4.03(2H，m)，3.50-3.37(2H，m)，3.30-3.16(1H，m)，3.08(6H，s)，2.64-2.63(2H，m)，1.93-1.89(2H，m)，1.72-1.62(2H，m)。
(实施例67)3-{1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式174]
使用在参考实施例98中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(80mg，0.278mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(42mg，收率：36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.51(1H，s)，8.20(2H，s)，6.72(1H，s)，3.49-3.47(2H，m)，3.32-3.28(1H，m)，3.06(6H，s)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，2.63-2.59(2H，m)，1.94-1.83(3H，m)，1.75-1.72(1H，m)；
MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
(参考实施例99)1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式175]
使用5-溴-2-二甲基氨基吡啶(2.07g，10.3mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，并且使用2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.27g，0.905mmol)代替2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.45g，收率：51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(1H，d，J＝3Hz)，7.22(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.51(1H，d，J＝9Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，3.37(2H，dt，J＝12，4Hz)，3.03(6H，s)，2.68(2H，td，J＝12，3Hz)，2.42-2.34(1H，m)，2.05-2.00(2H，m)，1.94-1.85(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例100)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-2-胺
[式176]
使用在参考实施例99中制备的1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.10g，3.97mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(905mg，收率：80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，8.94(1H，brs)，7.83(1H，d，J＝3Hz)，7.29(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.59(1H，d，J＝9Hz)，5.23(1H，brs)，4.37(1H，brs)，4.12(1H，brs)，3.51-3.37(1H，m)，2.93(6H，s)，2.66-2.54(2H，m)，1.96-1.85(2H，m)，1.72-1.62(2H，m)。
(实施例68)3-{1-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式177]
使用在参考实施例100中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-2-胺(905mg，3.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(389mg，收率：29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31(1H，s)，10.52(1H，s)，7.85(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.74(1H，s)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，3.50-3.40(2H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.94(6H，s)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，2.61-2.52(2H，m)，1.97-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(参考实施例101)5-氟-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
[式178]
在室温下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(下文中，称为EDC，2.67g，13.93mmol)、一水合1-羟基苯并三唑(140mg，0.91mmol)和二甲基胺(2.0M在THF中的溶液，10.0mL，20.0mmol)加入到5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.93g，9.27mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40(梯度)]，以得到标题化合物(1.32g，收率：61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71(1H，dd，J＝9，5Hz)，7.22-7.17(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝8，2Hz)，3.13(3H，s)，2.82(3H，s)。
(参考实施例102)5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
[式179]
使用在参考实施例101中制备的5-氟-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg，1.70mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在80℃下反应，得到标题化合物(400mg，收率：63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，brs)，7.51(1H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，d，J＝2Hz)，5.19(1H，brs)，4.40(2H，brs)，3.95-3.92(2H，m)，2.96(3H，s)，2.94-2.88(2H，m)，2.73(3H，s)，2.72-2.65(1H，m)，1.91-1.88(2H，m)，1.62-1.52(2H，m)。
(实施例69)5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
[式180]
使用在参考实施例102中制备的5-[4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(400mg，1.05mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(236mg，收率：43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.53(1H，s)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.08(1H，d，J＝7Hz)，6.87(1H，s)，6.81(1H，s)，4.14-4.01(2H，m)，3.37-3.27(1H，m)，3.05-2.68(10H，m)，1.92-1.67(4H，m)；
MS(ESI)m/z：520(M+H)+。
(参考实施例103)3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式181]
使用1-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(在WO2010/97576的小册子中描述的化合物，1.66g，6.61mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.44g，收率：84％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.15(1H，s)，7.05-6.94(4H，m)，5.21(1H，s)，4.40(1H，brs)，3.62-3.59(2H，m)，2.68(2H，td，J＝12，2Hz)，2.57(1H，brs)，1.93-1.90(2H，m)，1.70-1.60(2H，m)。
(实施例70)3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式182]
使用在参考实施例103中制备的3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.44g，5.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.14g，收率：52％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H，s)，10.51(1H，s)，7.06-6.97(4H，m)，6.72(1H，s)，3.70-3.68(2H，m)，3.13-3.05(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.66-2.59(2H，m)，1.95-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
(参考实施例104)3-[1-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式183]
使用5-氯-3-环丙基-1,2,4-唑(240mg，1.66mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在100℃下反应，得到标题化合物(398mg，收率：87％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.16(1H，s)，5.19(1H，s)，4.50(1H，s)，3.94-3.91(2H，m)，3.21-3.10(3H，m)，2.74-2.66(1H，m)，1.92-1.80(2H，m)，1.68-1.47(2H，m)，0.96-0.74(4H，m)。
(实施例71)3-[1-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式184]
使用在参考实施例104中制备的3-[1-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(398mg，1.45mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(155mg，收率：26％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.52(1H，s)，6.78(1H，s)，4.06-3.98(2H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.16-3.11(2H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.92-1.83(2H，m)，1.81-1.65(3H，m)，0.97-0.79(4H，m)；
MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(参考实施例105)1-(2-叔丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式185]
使用5-溴-2-叔丁基嘧啶(2.50g，11.62mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(2.19g，收率：65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，3.64-3.59(2H，m)，2.89-2.82(2H，m)，2.50-2.43(1H，m)，2.09-2.01(2H，m)，1.93-1.82(2H，m)，1.38(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例106)3-[1-(2-叔丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式186]
使用在参考实施例105中制备的1-(2-叔丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.19g，7.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.84g，收率：81％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.18(1H，s)，8.45(2H，s)，5.25(1H，s)，4.36(2H，brs)，3.80-3.77(2H，m)，2.79(2H，td，J＝12，2Hz)，2.69-2.58(1H，m)，1.94-1.91(2H，m)，1.68-1.60(2H，m)，1.31(9H，s)。
(实施例72)3-[1-(2-叔丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式187]
使用在参考实施例106中制备的3-[1-(2-叔丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.84g，6.13mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.65g，收率：61％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.51(1H，s)，8.47(2H，s)，6.74(1H，s)，3.89-3.87(2H，m)，3.30-3.20(1H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.79-2.70(3H，m)，1.94-1.71(4H，m)，1.32(9H，s)；
MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
(参考实施例107)1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[式188]
使用2-溴-5-乙基吡啶(1.02g，5.48mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(703mg，收率：49％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03(1H，d，J＝2Hz)，7.33(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，4.20-4.09(4H，m)，2.94-2.88(2H，m)，2.54-2.46(3H，m)，2.01-1.97(2H，m)，1.82-1.74(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.19(3H，t，J＝8Hz)。
(参考实施例108)3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式189]
使用在参考实施例107中制备的1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(703mg，2.68mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(488mg，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.13(1H，brs)，7.95(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.78(1H，d，J＝9Hz)，5.18(1H，s)，4.44(2H，brs)，4.26-4.23(2H，m)，2.81(2H，td，J＝12，2Hz)，2.71-2.62(1H，m)，2.46(2H，q，J＝8Hz)，1.88-1.85(2H，m)，1.55-1.46(2H，m)，1.12(3H，t，J＝8Hz)。
(实施例73)3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式190]
使用在参考实施例108中制备的3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(488mg，1.80mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(300mg，收率：41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24(1H，s)，10.50(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2Hz)，7.40(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，6.73(1H，s)，4.38(2H，d，J＝10Hz)，3.20(1H，t，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.78-2.68(3H，m)，2.49-2.43(2H，m)，1.91-1.83(1H，m)，1.80-1.61(3H，m)，1.13(3H，t，J＝8Hz)；
MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
(参考实施例109)3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[式191]
使用5-溴-2-氟吡啶(310mg，1.70mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在80℃下反应，得到标题化合物(440mg，收率：80％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.12(1H，s)，8.15(1H，d，J＝3Hz)，7.64(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，5.18(1H，s)，4.43(2H，brs)，4.29-4.25(2H，m)，2.92-2.87(2H，m)，2.74-2.70(1H，m)，1.89-1.85(2H，m)，1.53-1.45(2H，m)。
(实施例74)3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式192]
使用在参考实施例109中制备的3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(440mg，1.37mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(275mg，收率：44％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.48(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2Hz)，7.67(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.73(1H，s)，4.40(2H，d，J＝11Hz)，3.29-3.21(1H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.86-2.79(2H，m)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.86(1H，d，J＝11Hz)，1.77-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
(参考实施例110)3-{1-[2,6-二(丙-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式193]
使用4-氯-2,6-二(丙-2-基)嘧啶(600mg，3.02mmol)代替3,6-二氯哒嗪，采用与在参考实施例34中描述的方法相同的方式，通过在85℃下反应，得到标题化合物(614mg，收率：83％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，s)，6.46(1H，s)，5.19(1H，s)，4.53-4.36(4H，m)，2.94-2.80(3H，m)，2.77-2.71(2H，m)，1.92-1.85(2H，m)，1.50-1.42(2H，m)，1.19(6H，d，J＝7Hz)，1.17(6H，d，J＝7Hz)。
(实施例75)3-{1-[2,6-二(丙-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式194]
使用在参考实施例110中制备的3-{1-[2,6-二(丙-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(614mg，1.87mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(243mg，收率：28％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.50(1H，s)，6.75(1H，s)，6.48(1H，s)，4.61(2H，s)，2.91-2.71(6H，m)，1.93-1.86(1H，m)，1.78-1.56(3H，m)，1.20(6H，d，J＝7Hz)，1.18(6H，d，J＝7Hz)；
MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
(参考实施例111)1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
[式195]
使用2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(1.10g，4.55mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，通过采用与在参考实施例13中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.07g，收率：74％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.09(1H，d，J＝3Hz)，7.35-7.33(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9Hz)，4.22-4.13(4H，m)，3.03-2.96(2H，m)，2.57-2.50(1H，m)，2.03-1.97(2H，m)，1.81-1.72(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)。
(参考实施例112)3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
[式196]
使用在参考实施例111中制备的1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.07g，3.36mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，通过采用与在参考实施例4中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(1.13g，收率：130％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.14(1H，s)，8.92(1H，s)，8.13(1H，d，J＝3Hz)，7.57(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，5.20(1H，s)，4.41-4.10(4H，m)，2.95-2.90(2H，m)，2.72(1H，s)，1.90-1.87(2H，m)，1.55-1.47(2H，m)。
(实施例76)4-羟基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式197]
使用在参考实施例112中制备的3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.13g，4.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，通过采用与在实施例1中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(560mg，收率：32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.50(1H，s)，8.15(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，dd，J＝9，3Hz)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，6.73(1H，s)，4.47-4.43(2H，m)，3.31-3.21(1H，m)，2.93-2.81(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.91-1.85(1H，m)，1.78-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(实施例77)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
[式198]
使用6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(160mg，0.668mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(132mg，收率：59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21(1H，s)，10.51(1H，s)，7.88(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，4.55(2H，d，J＝13Hz)，3.86(3H，s)，3.04-2.84(4H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.94-1.87(1H，m)，1.77-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：508(M+H)+。
(实施例78)5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡嗪-2-甲腈
[式199]
使用5-氯吡嗪-2-甲腈(93mg，0.666mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(70mg，收率：39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.53(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，6.79(1H，s)，4.65(2H，brs)，3.33-3.27(1H，m)，3.13-3.02(2H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.98-1.91(1H，m)，1.81-1.62(3H，m)；
MS(ESI)m/z：406(M-H)-。
(实施例79)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式200]
使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(145mg，0.794mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(165mg，收率：79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.52(1H，s)，8.34(1H，d，J＝6Hz)，7.12(1H，d，J＝6Hz)，6.78(1H，s)，4.60(2H，brs)，3.09-2.96(3H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.98-1.90(1H，m)，1.81-1.62(3H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(实施例80)4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式201]
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(180mg，0.986mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(142mg，收率：60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.51(1H，s)，8.70(1H，d，J＝5Hz)，7.01(1H，d，J＝5Hz)，6.78(1H，s)，4.80(2H，brs)，3.34-3.26(1H，m)，3.03-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.95-1.58(4H，m)；
MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(实施例81)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-甲腈
[式202]
使用2-氯噻唑-5-甲腈(100mg，0.692mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(95mg，收率：52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26(1H，s)，10.53(1H，s)，8.03(1H，s)，6.78(1H，s)，4.13-4.00(2H，m)，3.33-3.21(3H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.98-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：411(M-H)-。
(实施例82)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯
[式203]
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(128mg，0.376mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(82mg，收率：43％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.50(1H，s)，8.49(1H，s)，7.18(1H，s)，6.75(1H，s)，4.61(2H，brs)，3.87(3H，s)，3.36-3.27(1H，m)，3.04-2.98(2H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.92-1.89(1H，m)，1.76-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：508(M+H)+。
(参考实施例113)6-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
[式204]
在室温下，将EDC(650mg，3.39mmol)和二甲基胺(2.0M在THF中的溶液，2.30mL，4.60mmol)加入到6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(516mg，2.29mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷萃取。得到的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(梯度)]，以得到标题化合物(246mg，收率：43％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，3.18(3H，s)，2.89(3H，s)。
(实施例83)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
[式205]
使用在参考实施例113中制备的6-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(246mg，0.973mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(113mg，收率：34％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.50(1H，s)，7.84(1H，d，J＝9Hz)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，6.76(1H，s)，4.54(2H，d，J＝13Hz)，3.33-3.27(1H，m)，3.01-2.92(5H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.77(3H，s)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.91-1.89(1H，m)，1.76-1.61(3H，m)；
MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
(参考实施例114)2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[式206]
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(610mg，2.70mmol)代替6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，通过采用与在参考实施例113中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(170mg，收率：25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.73(1H，s)，7.33(1H，s)，3.14(3H，s)，2.84(3H，s)。
(实施例84)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
[式207]
使用在参考实施例114中制备的2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(170mg，0.673mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(18mg，收率：8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.51(1H，s)，8.45(1H，s)，6.90(1H，s)，6.76(1H，s)，4.62(2H，d，J＝38Hz)，3.33-3.30(1H，m)，3.06-2.93(5H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.79(3H，s)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.93-1.55(4H，m)；
MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
(实施例85)2-[4-(4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄基酯
[式208]
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(2.00g，8.87mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，并且使用苄基溴(1.00mL，8.42mmol)代替甲基碘，通过采用与在参考实施例9中描述的方法相同的方式反应，得到产物(2.94g)。
使用得到的产物(400mg)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(210mg，收率：44％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.50(1H，s)，8.49(1H，s)，7.46-7.35(5H，m)，7.19(1H，s)，6.76(1H，s)，5.34(2H，s)，4.66-4.55(2H，m)，3.03-2.96(3H，m)，2.89(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.91-1.89(1H，m)，1.75-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：584(M+H)+。
(实施例86)3-{1-[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式209]
使用6-氯-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.665mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在80℃下反应，得到标题化合物(91mg，收率：28％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.51(1H，s)，6.76(1H，s)，5.84(1H，s)，4.52(2H，brs)，3.31-3.24(1H，m)，3.05(6H，s)，2.92-2.83(3H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.90-1.88(1H，m)，1.76-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
(实施例87)4-羟基-3-{1-[2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式210]
使用4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶(160mg，0.814mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在50℃下反应，得到标题化合物(82mg，收率：27％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.52(1H，s)，7.14(1H，s)，6.78(1H，s)，4.50(2H，brs)，3.30-3.23(1H，m)，2.98(2H，brs)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，2.41(3H，s)，1.93-1.91(1H，m)，1.79-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
(实施例88)4-羟基-3-{1-[2-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式211]
使用4-氯-2-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(140mg，0.623mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(125mg，收率：54％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.17(1H，s)，10.51(1H，s)，7.13(1H，s)，6.78(1H，s)，4.60(2H，brs)，3.29-3.22(1H，m)，3.07-2.87(4H，m)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.94-1.92(1H，m)，1.79-1.60(3H，m)，1.23(6H，d，J＝7Hz)；
MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
(实施例89)4-羟基-3-[1-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式212]
使用2-氯-5-苯基噻唑(150mg，0.767mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在100℃下反应，得到标题化合物(41mg，收率：13％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.53(1H，s)，7.61(1H，s)，7.48(2H，d，J＝7Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.22(1H，t，J＝7Hz)，6.79(1H，s)，4.11-4.01(2H，m)，3.29-3.22(1H，m)，3.12(2H，t，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.00-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
(实施例90)4-羟基-3-[1-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式213]
使用2-氯-4-苯基噻唑(145mg，0.741mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在100℃下反应，得到标题化合物(16mg，收率：5％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.50(1H，s)，7.84(2H，d，J＝7Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.29-7.22(2H，m)，6.77(1H，s)，4.08(2H，d，J＝12Hz)，3.08(3H，t，J＝12Hz)，2.88(1H，d，J＝17Hz)，2.71(1H，d，J＝17Hz)，1.99-1.70(4H，m)；
MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
(实施例91)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯
[式214]
使用2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯(130mg，0.534mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(43mg，收率：20％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.51(1H，s)，6.77(1H，s)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.09(2H，d，J＝13Hz)，3.21-3.12(3H，m)，2.87(1H，d，J＝16Hz)，2.70(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.91(1H，m)，1.81-1.66(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7Hz)；
MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
(实施例92)3-{1-[2-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式215]
使用4-氯-2-环丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(140mg，0.629mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(146mg，收率：65％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.14(1H，s)，10.48(1H，s)，7.04(1H，s)，6.75(1H，s)，4.69(2H，brs)，3.27-3.20(1H，m)，3.01-2.87(2H，m)，2.87(1H，d，J＝17Hz)，2.70(1H，d，J＝17Hz)，2.03-1.97(1H，m)，1.89-1.87(1H，m)，1.74-1.55(3H，m)，0.96-0.92(4H，m)；
MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
(实施例93)3-{1-[2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式216]
使用4-氯-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(140mg，0.621mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在50℃下反应，得到标题化合物(135mg，收率：64％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.50(1H，s)，6.75(1H，s)，6.49(1H，s)，4.58(2H，brs)，3.33-3.26(1H，m)，3.08(6H，s)，2.97-2.87(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.91-1.88(1H，m)，1.76-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
(实施例94)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-(三氟)吡啶-2-甲腈
[式217]
将N,N-二异丙基乙基胺(89.8μL，0.528mmol)和6-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(在US2008/275057的小册子中描述的化合物，136mg，0.660mmol)加入到在参考实施例60中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐(150mg，0.440mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的溶液中，将混合物搅拌，同时使用由Biotage Japan Ltd制造的引发剂(Initiator)(R)，使用微波在60℃下辐照20分钟。将反应溶液倒入水中，接着用乙酸乙酯萃取两次。得到的有机层用水和盐水按照该顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝88/12-0/10梯度)]，以得到标题化合物(43.1mg，收率：21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.51(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9Hz)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，4.56-4.54(2H，m)，3.38-3.27(1H，m)，3.09-2.98(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.97-1.60(4H，m)；
MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(实施例95)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
[式218]
使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(在WO2006/68618的小册子中描述的化合物，136mg，0.66mmol)代替6-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，并且使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(78.8μL，0.528mmol)代替N,N-二异丙基乙基胺，通过采用与在实施例94中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(38.4mg，收率：18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.18(1H，s)，10.51(1H，s)，8.72(1H，s)，7.33(1H，s)，6.76(1H，s)，4.71(2H，brs)，3.41-3.30(1H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.90(1H，m)，1.80-1.60(3H，m)；
MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(实施例96)3-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式219]
使用2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(121mg，0.66mmol)代替6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈，通过采用与在实施例95中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(90mg，收率：44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.23(1H，s)，10.50(1H，s)，8.39-8.35(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝14，2Hz)，6.75(1H，s)，4.44-4.35(2H，m)，3.35-3.25(1H，m)，3.09-3.00(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.96-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
(参考实施例115)4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸盐
[式220]
使用三氟乙酸(3.0mL)代替盐酸，并且使用二氯甲烷(4.5mL)代替1,4-二氧杂环己烷，采用与在参考实施例60中描述的方法相同的方式，进行反应。将反应溶液逐滴加入到乙醚(50mL)中，通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物(1.31g，收率：60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45(1H，s)，10.57(1H，s)，8.71(1H，s)，8.35(1H，s)，6.84(1H，s)，3.41-3.19(2H，m)，3.07-2.95(2H，m)，2.91(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，2.06-2.03(1H，m)，1.93-1.71(4H，m)。
(实施例97)3-{1-[6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式221]
使用在参考实施例115中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸盐(300mg，0.717mmol)代替4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐，并且使用2,6-二氟-3-(三氟甲基)吡啶(160mg，0.874mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，通过采用与在实施例43中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(313mg，收率：93％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.50(1H，s)，7.91(1H，t，J＝10Hz)，6.86(1H，d，J＝9Hz)，6.76(1H，s)，4.47-4.45(2H，m)，3.32-3.28(1H，m)，3.01(2H，t，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.92-1.90(1H，m)，1.78-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
(实施例98)3-{1-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(下文中，称为化合物98-a)
[式222]
和3-{1-[6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(下文中，称为化合物98-b)
[式223]
使用2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(190mg，0.880mmol)代替2,6-二氟-3-(三氟甲基)吡啶，采用与在实施例97中描述的方法相同的方式，通过在50℃下反应，得到标题化合物98-a(17mg，收率：5％)和化合物98-b(318mg，收率：92％)。
化合物98-a
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H，s)，10.51(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.76(1H，s)，3.79-3.76(2H，m)，3.32-3.16(1H，m)，3.02-2.86(3H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.00-1.71(4H，m)；
MS(ESI)m/z：482(M-H)-。
化合物98-b
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(1H，s)，10.51(1H，s)，7.87(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，6.79(1H，s)，4.51-4.48(2H，m)，3.44-3.38(1H，m)，3.06-2.95(2H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，2.73(1H，d，J＝16Hz)，1.93-1.90(1H，m)，1.78-1.59(3H，m)；
MS(ESI)m/z：484(M+H)+。
(参考实施例116)4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式224]
在0℃下，将N,N-二异丙基乙基胺(9.37mL，55.1mmol)逐滴加入到在参考实施例115中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸盐(19.2g，45.9mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中，将混合物搅拌30分钟。向其中加入二氯甲烷(600mL)，将混合物搅拌1小时。随后，通过过滤收集沉淀物，减压干燥，以得到标题化合物(12.6g，收率：91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.46(1H，s)，6.63(1H，s)，3.07-2.95(3H，m)，2.87(1H，d，J＝17Hz)，2.71(1H，d，J＝17Hz)，2.50-2.44(2H，m)，1.77-1.50(4H，m)。
(实施例99)3-[1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式225]
将过氧化氢脲(301mg，3.20mmol)和三氟乙酸酐(426μL，3.04mmol)加入到5-环丙基-2-氟吡啶(在WO2008/76705的小册子中描述的化合物，209mg，1.52mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释，随后用饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液和盐水按照该顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
将得到的残余物、在参考实施例116中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(385mg，1.27mmol)和N,N-二异丙基胺(323μL，1.90mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液搅拌，同时使用由Biotage Japan Ltd制造的引发剂(Initiator)(R)，使用微波在60℃下辐照1.5小时。将反应溶液倒入水中，通过过滤收集沉淀物，在60℃下减压干燥，以得到粗产物(345mg)。
将一部分(140mg)得到的粗产物和铁(71.5mg，1.28mmol)在乙酸(5mL)中的悬浮液在70℃下搅拌1小时50分钟。减压蒸除溶剂，将乙酸乙酯加入到残余物中。滤除所得到的固体。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水按照该顺序洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[NH-硅胶柱，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝95/5-80/20(梯度)]，并且通过硅胶层析进一步纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝88/12-0/100(梯度)]，以得到标题化合物(37.2mg，收率：14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H，s)，10.49(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，dd，J＝9，2Hz)，6.77(1H，d，J＝9Hz)，6.72(1H，s)，4.41-4.32(2H，m)，3.25-3.15(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16Hz)，2.76-2.68(2H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，1.90-1.62(4H，m)，1.30-1.20(1H，m)，0.88-0.83(2H，m)，0.60-0.54(2H，m)；
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
(实施例100)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
[式226]
使用在参考实施例116中制备的4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(150mg，0.493mmol)代替4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮盐酸盐，并且使用2-氟吡啶-3-甲腈(72.2mg，0.592mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪，采用与在实施例43中描述的方法相同的方式，通过在60℃下反应，得到标题化合物(107mg，收率：54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.30(1H，s)，10.51(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝5，2Hz)，8.07(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.91(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.75(1H，s)，4.45-4.36(2H，m)，3.31-3.22(1H，m)，3.08-2.97(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.74(4H，m)；
MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(实施例101)2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
[式227]
使用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(在WO2005/105092的小册子中描述的化合物，163mg，0.789mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，通过采用与在实施例100中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(150mg，收率：48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.27(1H，s)，10.52(1H，s)，8.73-8.72(1H，m)，8.53-8.52(1H，m)，6.77(1H，s)，4.72-4.62(2H，m)，3.40-3.30(1H，m)，3.24-3.15(2H，m)，2.91(1H，d，J＝17Hz)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，2.01-1.75(4H，m)；
MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(实施例102)4-羟基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式228]
使用2-氯-5-(三氟甲基)-4-碘吡啶(380mg，1.24mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，采用与在实施例100中描述的方法相同的方式，通过在60℃下反应，得到标题化合物(430mg，收率：60％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.19(1H，s)，10.51(1H，s)，8.30(1H，s)，7.55(1H，s)，6.76(1H，s)，4.57(2H，brs)，3.17(1H，s)，2.99-2.86(3H，m)，2.73(1H，d，J＝17Hz)，1.90-1.88(1H，m)，1.74-1.58(3H，m)；
MS(ESI)m/z：576(M+H)+。
(实施例103)4-羟基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮的光学异构体
[式229]
在实施例102中制备的4-羟基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(150mg，0.260mmol)在IPA-己烷(3/7)(5mL)中的混合溶液通过快速LC纯化[SP1；由Biotage Japan Ltd.制造，柱：Chiralflash IA(30mm内径×100mm)；由Daicel Corporation制造，洗脱液：IPA/己烷＝30/70-40/60，流速：12mL/分钟]，以得到首先洗脱的化合物(下文中，称为化合物103-1)(73mg，收率：49％)和第二个洗脱的化合物(下文中，称为化合物103-2)(72mg，收率：48％)中的每一个。
通过HPLC[柱：Chiralpak IA(4.6mm内径×150mm)；由DaicelCorporation制造，洗脱液：IPA/己烷＝40/60]测量每一种化合物的光学纯度。
化合物103-1：
光学纯度：99％或更高(保留时间：5.1分钟)。
化合物103-2：
光学纯度：99％或更高(保留时间：12.6分钟)。
(参考实施例117)6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
[式230]
将过氧化氢脲(0.815g，8.66mmol)和三氟乙酸酐(1.15mL，8.24mmol)加入到5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(在WO2009/42694的小册子中描述的化合物，0.71g，4.12mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。将10％硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，接着用二氯甲烷萃取两次。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝88/12-0/100(梯度)]，以得到产物。
将得到的产物在磷酰氯(10mL)中的溶液在70℃下搅拌2小时，并且在回流下进一步搅拌2小时。将反应溶液倒入冰中，接着用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝99/1-90/10(梯度)]，以得到标题化合物(62mg，收率：7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H，d，J＝2Hz)，8.28(1H，d，J＝2Hz)。
(实施例104)6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
[式231]
使用在参考实施例117中制备的6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(62mg，0.300mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，通过采用与在实施例100中描述的方法相同的方式反应，得到标题化合物(53.6mg，收率：45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.28(1H，s)，10.51(1H，s)，8.80(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，d，J＝2Hz)，6.76(1H，s)，4.19-4.09(2H，m)，3.34-3.24(1H，m)，3.18-3.09(2H，m)，2.90(1H，d，J＝17Hz)，2.72(1H，d，J＝17Hz)，1.98-1.72(4H，m)；
MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(实施例105)4-羟基-3-[1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
[式232]
使用3-氯-6-苯基哒嗪(113mg，0.592mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，采用与在实施例100中描述的方法相同的方式，通过在60℃下反应2小时，并且在100℃下进一步反应2小时，得到标题化合物(43.6mg，收率：19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.25(1H，s)，10.52(1H，s)，8.07-8.02(2H，m)，7.95(1H，d，J＝10Hz)，7.52-7.39(4H，m)，6.77(1H，s)，4.67-4.57(2H，m)，3.40-3.28(1H，m)，3.04-2.87(3H，m)，2.74(1H，d，J＝16Hz)，1.97-1.68(4H，m)；
MS(ESI)m/z：459(M+H)+。
(测试实施例1)LCAT活性测量(体外)
通过密度梯度离心，由健康人的血浆得到由HDL3(1.125<比重<1.210g/mL)组成的部分。将得到的部分对磷酸盐-缓冲的盐水(pH 7.4)透析，并且用作酶来源和LCAT的受体。通过在二甲基亚砜中溶解，制备每一种测试药物。将含有DTNB(Ellman试剂，最终浓度：0.5mM)、巯基乙醇(最终浓度：12.5mM)和0.6％牛血清白蛋白的[14C]胆固醇加入到含有1mg/mL HDL3的磷酸盐-缓冲的盐水(pH 7.4)中，并且以不同的浓度向其中进一步加入测试药物，以调节总量至80μL。将该混合物在37℃下孵育约16小时。随后，向其中加入己烷和异丙醇(混合比＝3:2)的混合溶液，以停止反应。搅拌后，收集己烷层，将该层蒸发至干。向其中加入氯仿溶液(浓度：10mg/mL)，将混合物点在薄层硅胶板上，并且使用己烷、乙醚和乙酸乙酯(混合比＝85:15:2)的混合溶液展开。使用成像分析仪BAS-2500(由Fujifilm Corp.制造)，测量相应于胆固醇油酸酯的部分的放射性。类似地处理和测定未补充测试药物的样品。根据以下给出的表达式计算，相对于在未补充测试药物的样品中的LCAT活性，LCAT激活的EC50值。结果示于表1。
[表达式1]
Y = Bottom + ( Top - Bottom ) 1 + 10 LogEC 50 - X
其中X表示测试药物的浓度的对数；
Y表示测试药物的响应性(LCAT活性)；
Top表示最大值(最大坪值)；
Bottom表示最小值(最小坪值)；和
EC50表示50％有效浓度。
表1
由这些结果可见，本发明的化合物具有优良的LCAT-激活效果，并且可用作药物，用于治疗或预防疾病，例如脂血异常和动脉硬化。
(测试实施例2)LCAT活性测量(血浆)
人、猕猴或人LCAT转基因小鼠的血浆用作酶来源和LCAT的受体。通过在二甲基亚砜中溶解，制备每一种测试药物。将含有DTNB(Ellman试剂，最终浓度：0.5mM)、巯基乙醇(最终浓度：12.5mM)和0.6％牛血清白蛋白的[14C]胆固醇加入到5μL每一种血浆和45μLPBS中，并且以不同的浓度向其中进一步加入测试药物，以调节总量至80μL。将该混合物在37℃下孵育约16小时。随后，向其中加入己烷和异丙醇(混合比＝3:2)的混合溶液，以停止反应。加入水和搅拌后，收集己烷层，将该层蒸发至干。向其中加入氯仿溶液(浓度：10mg/mL)，将混合物点在薄层硅胶板上，并且使用己烷、乙醚和乙酸乙酯(混合比＝85:15:2)的混合溶液展开。使用成像分析仪BAS-2500(由Fujifilm Corp.制造)，测量相应于胆固醇油酸酯的部分的放射性。类似地处理和测定未补充测试药物的样品。根据以下给出的表达式计算，相对于在未补充测试药物的样品中的LCAT活性，LCAT激活的EC50值。
[表达式2]
Y = Bottom + ( Top - Bottom ) 1 + 10 LogEC 50 - X
其中X表示测试药物的浓度的对数；
Y表示测试药物的响应性(LCAT活性)；
Top表示最大值(最大坪值)；
Bottom表示最小值(最小坪值)；和
EC50表示50％有效浓度。
(测试实施例3)LCAT活性测量(离体)
测量接受每一种测试药物的猕猴或人LCAT转基因小鼠的血浆中的LCAT活性。将含有DTNB(Ellman试剂，最终浓度：0.26mM)、巯基乙醇(最终浓度：2mM)和0.6％牛血清白蛋白的[14C]胆固醇加入到25μL每一种血浆中，以调节总量至40μL。将该混合物在37℃下孵育1小时。随后，向其中加入己烷和异丙醇(混合比＝3:2)的混合溶液，以停止反应。加入水和搅拌后，收集己烷层，将该层蒸发至干。向其中加入氯仿溶液(浓度：10mg/mL)，将混合物点在薄层硅胶板上，并且使用己烷、乙醚和乙酸乙酯(混合比＝85:15:2)的混合溶液展开。使用成像分析仪BAS-2500(由Fujifilm Corp.制造)，测量相应于胆固醇油酸酯的部分的放射性。计算与给予前的LCAT活性相比，在每一个时间点LCAT激活的变化速率。
(测试实施例4)在猕猴中的药物效力测试
将每一种测试药物溶解于丙二醇(Sigma-Aldrich Corp.)-吐温80(Sigma-Aldrich Corp.)混合溶液[4/1(v/v)]或0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中，将溶液口服给予猕猴，保持1或7天。在1或7天给予阶段，在给予前和给予后收集血液，得到血浆。使用市售可得的测定试剂盒(Cholesterol-E Wako，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)测量在血浆中的胆固醇含量。通过HPLC(柱：LipopropackXL，由Tosoh Corp.制造)分析脂蛋白分布。根据以下计算表达式来计算HDL胆固醇和非-HDL胆固醇的含量。
HDL胆固醇的含量＝在血浆中胆固醇的含量×(HDL胆固醇的峰面积/峰的总和)
非-HDL胆固醇的含量＝在血浆中胆固醇的含量×(非-HDL胆固醇的峰面积/峰的总和)
由给予前和给予后24小时的AUC确定，与给予前相比，在给予单一剂量的10mg/kg之后，HDL水平的提高率(％)。结果示于表2。
表2
(测试实施例5)在人LCAT转基因小鼠中的药物效力测试
将每一种测试药物溶解于丙二醇-吐温80混合溶液[4/1(v/v)]或0.5％(w/v)甲基纤维素水溶液中，将溶液口服给予人LCAT转基因小鼠，持续1、4或7天。在1、4或7天给予阶段，在给予前和给予后收集血液，得到血浆。使用市售可得的测定试剂盒(Cholesterol-EWako，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)测量在血浆中的胆固醇含量。通过HPLC(柱：LipopropackXL，由Tosoh Corp.制造)分析脂蛋白分布。根据以下计算表达式来计算HDL胆固醇和非-HDL胆固醇的含量。
HDL胆固醇的含量＝在血浆中胆固醇的含量×(HDL胆固醇的峰面积/峰的总和)
非-HDL胆固醇的含量＝在血浆中胆固醇的含量×(非-HDL胆固醇的峰面积/峰的总和)
由这些结果可见，本发明的化合物呈现优良的LCAT-激活效果，并且可用作药物，用于治疗或预防疾病，例如脂血异常和动脉硬化。
(制剂实施例1)硬胶囊
每一个标准两件式硬明胶胶囊壳填充100mg粉末形式的实施例1的化合物、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，以制备单位胶囊，进而洗涤，随后干燥。
(制剂实施例2)软胶囊
制备放入可消化的油(例如，大豆油、棉籽油或橄榄油)中的实施例2的化合物的混合物，使用正排量泵注入明胶壳，以得到含有100mg活性成分的软胶囊，进而洗涤，随后干燥。
(制剂实施例3)片剂
根据常规方法，使用100mg实施例3的化合物、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，制备片剂。
如果需要，可将片剂包衣。
(制剂实施例4)混悬剂
制备混悬剂，以在5mL中含有100mg粉碎成细粉末的实施例4的化合物、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(日本药典)和0.025mL香草醛。
(制剂实施例5)注射剂
在10重量％的丙二醇中搅拌实施例6的化合物(1.5重量％)，随后用可注射水调节至固定体积，随后灭菌，以制备注射剂。
工业实用性
本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的LCAT-激活效果，特别是在用于动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病(包括急性冠脉综合征、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏局部缺血、心血管障碍和由血管生成引起的再狭窄)、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、外周血管疾病(包括外周动脉疾病和糖尿病性血管并发症)、脂血异常、LCAT不足、低-HDL-胆固醇血症、糖尿病、高血压、代谢综合征、阿尔茨海默病、角膜混浊或肾病的治疗剂或预防剂(特别是，抗动脉硬化剂)中，可用作活性成分。

Claims (41)

1. 通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
其中R表示任选取代的芳基(所述取代基为1-3个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基)或任选取代的杂芳基(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、苯基、C2-7烷氧基羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基；和所述杂芳基任选被一个任选取代的杂芳基进一步取代(所述杂芳基为任选与苯环进一步稠合的5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为1个或2个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；和所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基和C1-6烷氧基))。
2. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的芳基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和C1-3烷氧基)。
3. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的苯基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基)。
4. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的苯基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：二氟甲氧基、三氟甲氧基和氰基)。
5. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的杂芳基(所述杂芳基为5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为一个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-3烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基和苄氧基羰基；和所述杂芳基任选被一个取代的杂芳基进一步取代(所述杂芳基为5元环或6元环；在所述杂芳基的环上的杂原子为一个氮原子，并且所述环任选还含有一个氮原子、氧原子或硫原子；和所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：卤素原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基和C1-3烷氧基))。
6. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、唑基或噻唑基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、氟原子、C1-3烷基、环丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧基羰基和苄氧基羰基，并且所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、唑基或噻唑基任选被一个取代的噻唑基进一步取代(所述取代基为氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基))。
7. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R为取代的吡啶基(所述取代基为1个或2个选自以下的相同或不同的基团：氯原子、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基)。
8. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物或盐选自：
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[6-(丙-2-基氧基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈；
5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[4,4'-双(三氟甲基)-2,5'-二-1,3-噻唑-2'-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[5-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
5-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苄腈；
4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
4-羟基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-[4-(4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄基酯；
4-羟基-3-{1-[2-(丙-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
2-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯；
6-{4-[4-羟基-6-氧代-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；和
3-[1-(5-环丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
9. 权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物或盐选自：
(-)-4-羟基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；
(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；和
(-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羟基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
10. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
11. 权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病。
12. 权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防动脉硬化。
13. 权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防脂血异常。
14. 权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病。
15. 权利要求10的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病。
16. 一种LCAT激活剂，所述激活剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
17. 一种可逆的LCAT激活剂，所述激活剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
18. 一种抗动脉硬化剂，所述抗动脉硬化剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
19. 一种用于动脉硬化的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
20. 一种用于降低血液中LDL胆固醇浓度的药剂，所述药剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
21. 一种用于升高血液中HDL胆固醇浓度的药剂，所述药剂包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
22. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的载体。
23. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途。
24. 权利要求23的用途，其中所述用途为用于制备治疗或预防动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病的药物组合物。
25. 权利要求23的用途，其中所述用途为用于制备治疗或预防动脉硬化的药物组合物。
26. 权利要求23的用途，其中所述用途为用于制备治疗或预防脂血异常的药物组合物。
27. 权利要求23的用途，其中所述用途为用于制备治疗或预防由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病的药物组合物。
28. 权利要求23的用途，其中所述用途为用于制备治疗或预防由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病的药物组合物。
29. 一种用于激活LCAT的方法，所述方法包括给予人有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
30. 一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括给予人有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
31. 权利要求30的方法，其中所述疾病为动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病。
32. 权利要求30的方法，其中所述疾病为动脉硬化。
33. 权利要求30的方法，其中所述疾病为脂血异常。
34. 权利要求30的方法，其中所述疾病为由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病。
35. 权利要求30的方法，其中所述疾病为由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病。
36. 用于治疗或预防疾病的方法中的利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
37. 权利要求36的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为动脉硬化、动脉硬化性心脏病、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、脂血异常、低-HDL-胆固醇血症或肾病。
38. 权利要求36的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为动脉硬化。
39. 权利要求36的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为脂血异常。
40. 权利要求36的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为由血液中提高浓度的LDL胆固醇引起的疾病。
41. 权利要求36的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病为由血液中降低浓度的HDL胆固醇引起的疾病。
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