CN115919859A - 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115919859A
CN115919859A CN202211405779.6A CN202211405779A CN115919859A CN 115919859 A CN115919859 A CN 115919859A CN 202211405779 A CN202211405779 A CN 202211405779A CN 115919859 A CN115919859 A CN 115919859A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutical composition
alkoxy
methyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202211405779.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115919859B (zh
Inventor
李瑶
王利
林洪军
余彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN115919859A publication Critical patent/CN115919859A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115919859B publication Critical patent/CN115919859B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂包含1‑600mg活性成分M。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗癌症相关药物中的应用。

Description

一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分M。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗癌症相关药物中的应用。
背景技术
大约5％的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3％，BRCA2基因2％)。BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70％)，而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70％)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologousrecombinant repair，HRR)，最终导致癌变。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂对PARP蛋白有“诱捕”作用，导致与受损DNA结合的PARP蛋白被困在DNA上下不来了，直接造成其他的DNA修复蛋白也结合不上来了，最终导致细胞死亡。目前已有多款PARP抑制剂被成功开发，如奥拉帕利，卢卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反应限制了其与化疗药物联合使用的能力。这可能与上市的PARP抑制剂缺少对PARP家族的选择性有关，这些副作用包括端锚聚合酶抑制引起的肠道毒性和PARP-2抑制导致的血液毒性。因此开发高选择性的PARP-1抑制剂，降低非选择性的PARP抑制剂的相关毒副作用具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述药物组合物或药物制剂的制剂规格为1-600mg。本发明还涉及所述药物组合物或药物制剂用于制备治疗癌症相关药物中的应用。
本发明化合物具有良好的口服性能、疗效好、毒副作用低、良好的安全性、选择性高、药代动力学好、生物利用度高、对CYP酶无抑制的优点。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的活性成分M和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(II-1)或(II-2)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0003937054350000021
X选自CRx、C(Rx)2、O、N或NRx；在一些实施方案中，X选自CRx；
Y选自N、C或CH；在某些实施方案中，Y选自N、C；在某些实施方案中，Y选自C；
Figure BDA0003937054350000022
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；在某些实施方案中，v选自1、2；在某些实施方案中，v选自1；
X1、X2、X3各自独立选自N或CRx；在某些实施方案中，X1选自N，X2、X3选自CRx；在某些实施方案中，X1、X2、X3选自N；在某些实施方案中，X1选自N，X2选自N，X3选自CRx；在某些实施方案中，X1选自N，X2选自CRx，X3选自N；在某些实施方案中，X1、X2、X3选自CRx；在某些实施方案中，X1选自CRx，X2、X3选自N；在某些实施方案中，X1选自CRx，X2选自N，X3选自CRx；在某些实施方案中，X1选自CRx，X2选自CRx、X3选自N；
条件是，当
Figure BDA0003937054350000031
表示双键，v选自1时，X、X1、X2、X3不同时选自CRx；
X4选自O或者S；在某些实施方案中，X4选自O；在某些实施方案中，X4选自S；
X5选自N或CRx；在某些实施方案中，X5选自N；在某些实施方案中，X5选自CRx；在某些实施方案中，X5选自CH；
每个Rx各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、-(CH2)r-C3-6单环环烷基、-(CH2)r-C5-7双环螺环环烷基、-(CH2)r-(4-6元杂环烷基)、-(CH2)r-(7-9元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)r-C3-4单环环烷基、-(CH2)r-C5-6双环螺环环烷基、-(CH2)r-(4-5元杂环烷基)、-(CH2)r-(7-8元双环螺环杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D、F、Cl、氰基、羟基、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D，或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；在某些实施方案中，每个Rx各自独立地选自H、D；
R1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、-(CH2)r-C3-6单环环烷基、-(CH2)r-C5-7双环螺环环烷基、-(CH2)r-(4-6元杂环烷基)、-(CH2)r-(6-9元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R1选自F、Cl、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C2-3烯基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、-(CH2)r-C3-4单环环烷基、-(CH2)r-C5-7双环螺环环烷基、-(CH2)r-(4-5元杂环烷基)、-(CH2)r-(6-8元双环螺环杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R1选自氰基、C1-2烷基、C2-3烯基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、C3-4单环环烷基、4-5元杂环烷基，所述的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基的基团取代；在某些实施方案中，R1选自氰基、C1-2烷基、C2-3烯基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、C3-4单环环烷基；
每个r各自独立选自0、1、2或3；在某些实施方案中，每个r各自独立选自0、1；在某些实施方案中，r选自0；
R2、R3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基或C1-6烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基或C1-4烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、羟基C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基或C1-2烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-4元环烷基、4元杂环烷基；在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D、F、羟基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基或C1-2烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-4元环烷基；在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D、C1-2烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-4元环烷基在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D、C1-2烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-4元环烷基；在某些实施方案中，R2、R3各自独立选自H、D；
每个R4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R4各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基；或者同碳原子上的两个R4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R4各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基；或者同碳原子上的两个R4与所连接碳原子一起形成＝O；在某些实施方案中，每个R4各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH2D、-CH2CHD2、-CH2CD3、-CHDCH2D、-CHDCHD2、-CHDCD3、-CD2CH2D、-CD2CHD2、-CD2CD3；或者同碳原子上的两个R4与所连接碳原子一起形成＝O；
每个R5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；在某些实施方案中，每个R5各自独立选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基；在某些实施方案中，每个R5各自独立选自D、F、Cl、氰基、氨基、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，每个R5各自独立选自D、F、Cl、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、或氘代C1-2烷基；在某些实施方案中，每个R5各自独立选自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH2D、-CH2CHD2、-CH2CD3、-CHDCH2D、-CHDCHD2、-CHDCD3、-CD2CH2D、-CD2CHD2、-CD2CD3；
q选自0、1、2或3；在某些实施方案中，q选自0、1或2；在某些实施方案中，q选自0或1；在某些实施方案中，q选自0；
p选自0、1、2或3；在某些实施方案中，p选自0、1或2；在某些实施方案中，p选自0或1；在某些实施方案中，p选自0；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的5元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环并环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的10元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷、含有1、2、3、4个氮原子的6元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的8元饱和杂环桥环、含有1、2、3、4个氮原子的7元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的9元饱和的杂环螺环、含有1、2、3、4个氮原子的11元饱和的杂环螺环；在某些实施方案中，B环为含有1-2个氮原子的6元饱和单环杂环烷；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自Ra的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自Ra的取代基取代；在某些实施方案中，A环选自含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2、3个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自Ra的取代基取代；在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000051
选自
Figure BDA0003937054350000052
或者
A选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自Rb的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8-10元双环并环杂芳环、8-10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1、2、3个选自Rb的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自Rb的取代基取代；在某些实施方案中，A选自含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的8元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的9元双环并环杂芳环、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的10元双环并环杂芳环、8元双环并环芳环、9元双环并环芳环、10元双环并环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1个选自Rb的取代基取代；在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000061
选自
Figure BDA0003937054350000062
在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000063
选自
Figure BDA0003937054350000064
或者
Figure BDA0003937054350000065
选自
Figure BDA0003937054350000066
在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000067
选自
Figure BDA0003937054350000068
在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000069
选自
Figure BDA00039370543500000610
Figure BDA0003937054350000071
Figure BDA0003937054350000072
在某些实施方案中，
Figure BDA0003937054350000073
选自
Figure BDA0003937054350000074
R5a选自氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；在某些实施方案中，R5a选自氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基；在某些实施方案中，R5a选自氰基、氨基、羟基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，R5a选自氰基、氘代C1-2烷基；
Ra选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；在某些实施方案中，Ra选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，Ra选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCH2F、-OCHFCHF2、-OCHFCF3、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH2D、-CH2CHD2、-CH2CD3、-CHDCH2D、-CHDCHD2、-CHDCD3、-CD2CH2D、-CD2CHD2、-CD2CD3、-OCHD2、-OCH2D、-OCD3、-OCH2CH2D、-OCH2CHD2、-OCH2CD3、-OCHDCH2D、-OCHDCHD2、-OCHDCD3、-OCD2CH2D、-OCD2CHD2、-OCD2CD3；
Rb选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；在某些实施方案中，Rb选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，Rb选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)Ra1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，Rb选自-C(O)N(Ra1)2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、C1-2烷基、卤代C1-2烷基；在某些实施方案中，Rb选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)Ra1、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3；
Rc选自-C(O)Ra2、-NHRa2、-C(O)N(Ra2)2、-C(O)NHRa2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)Ra2、-NRa1Ra2、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；或者Rc选自-C(O)N(Ra2)2、-C(O)NHRa2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)Ra2、-NRa1Ra2、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；在某些实施方案中，Rc选自-C(O)N(Ra2)2、-C(O)NHRa2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)Ra2、-NRa1Ra2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2、3、4、5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳基、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、或氘代C1-2烷氧基；在某些实施方案中，Rc选自-C(O)N(Ra2)2、-C(O)NHRa2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)Ra2、-NRa1Ra2、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1、2、3、4个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳基、含有1、2个氮、氧、硫原子的4元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的5元单环杂环烷基、含有1、2个氮、氧、硫原子的6元单环杂环烷基、4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1、2、3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHFCH2F、-OCHFCHF2、-OCHFCF3、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH2D、-CH2CHD2、-CH2CD3、-CHDCH2D、-CHDCHD2、-CHDCD3、-CD2CH2D、-CD2CHD2、-CD2CD3、-OCHD2、-OCH2D、-OCD3、-OCH2CH2D、-OCH2CHD2、-OCH2CD3、-OCHDCH2D、-OCHDCHD2、-OCHDCD3、-OCD2CH2D、-OCD2CHD2、-OCD2CD3；
每个Ra1各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；或者每个Ra1各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra1各自独立地选自H、D、C1-4烷基、C3-6单环环烷基、C5-11双环螺环环烷基、C6-8双环桥环环烷基、C7-10双环并环环烷基、4-6元杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C6-8双环桥环杂环烷基、C7-10双环并环杂环烷基、C1-4烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra1各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6单环环烷基、C5-7双环螺环环烷基、4-6元杂环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra1各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-4单环环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、
Figure BDA0003937054350000091
甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3；
每个Ra2各自独立地选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷基-C3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-5单环烷基、C1-2烷基-C3-5单环烷基、C5-9螺环环烷基、C5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-4烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、C1-4烷基-O-C3-4环烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-2烷基、氘代C1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，Ra2各自独立地选自C3-5单环烷基、C1-2烷基-C3-5单环烷基、C5-9螺环环烷基、C5-9桥环环烷基、4-6元单杂环烷基、5-9元螺环杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-4烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、C1-3烷基-O-C3-4环烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-2烷基、氘代C1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷基-C3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷基-C3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，Ra2各自独立地选自C3-6单环环烷基、C1-4烷基-C3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C5-9螺环环烷基、C5-9桥环环烷基、C5-11双环螺环环烷基、C6-8双环桥环环烷基、C7-10双环并环环烷基、4-6元单杂环烷基、6-9元双环螺环杂环烷基、C6-8双环桥环杂环烷基、C7-10双环并环杂环烷基、C1-4烷氧基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、或氘代C1-4烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-4烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-6单环环烷基、C1-2烷基-C3-5单环烷基、C5-9螺环环烷基、C5-9桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C5-7双环螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C1-2烷基、氘代C1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-6单环环烷基、C1-2烷基-C3-5单环烷基、C5-9螺环环烷基、C5-9桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C5-7双环螺环环烷基、4-6元单杂环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自卤素、氘、C1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-4单环环烷基、-CH2-C3-4单环环烷基、C6-9螺环环烷基、C5-8桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C1-2烷基、氘代C1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自C3-4单环环烷基、-CH2-C3-4单环环烷基、C6-9螺环环烷基、C5-8桥环环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、4-6元单杂环烷基、C1-2烷基-O-C1-2烷基、卤代C1-4烷基、或氘代C1-4烷基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C1-2烷基的取代基取代；在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自环丙基、环丁基、
Figure BDA0003937054350000101
Figure BDA0003937054350000111
甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHFCH2F、-CHFCHF2、-CHFCF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、
Figure BDA0003937054350000112
在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自
Figure BDA0003937054350000113
在某些实施方案中，每个Ra2各自独立地选自环丙基、
Figure BDA0003937054350000114
作为选择，2个Ra2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；在某些实施方案中，2个Ra2与连接的N原子一起形成4、5、6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1、2、3个选自F、Cl、氘、C1-2烷基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4、5个选自氮、氧、硫的杂原子；在某些实施方案中，所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3、4个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2、3个选自氮、氧、硫的杂原子；所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1、2个选自氮、氧、硫的杂原子；
在一些实施方案中，化合物的结构选自表S-1所示结构之一；
表S-1化合物结构
Figure BDA0003937054350000115
Figure BDA0003937054350000121
Figure BDA0003937054350000131
Figure BDA0003937054350000141
在一些实施方案中，活性成分M选自如下结构
Figure BDA0003937054350000142
所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含10mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含20mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含50mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含60mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含70mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含80mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含90mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含100mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含150mg活性成分M；
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含200mg活性成分M。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)结构：
Figure BDA0003937054350000151
X选自CRx或N，条件是，X、X1、X2不同时选自CRx；
其他基团定义与前文一致。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0003937054350000152
选自
Figure BDA0003937054350000153
Figure BDA0003937054350000161
Figure BDA0003937054350000162
选自
Figure BDA0003937054350000163
Figure BDA0003937054350000164
其他基团定义与前文一致。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含5mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含10mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含20mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含50mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含60mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含70mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含80mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含90mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含100mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含150mg活性成分M；在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂包含200mg活性成分M。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，活性成分M的含量为0.5％-90％；在一些实施方案中为1％-90％；在一些实施方案中为1％-80％；在一些实施方案中为1％-70％；在一些实施方案中为1％-60％；在一些实施方案中为1％-50％；在一些实施方案中为1％-40％；在一些实施方案中为1％-30％；在一些实施方案中为1％-20％；在一些实施方案中为1％-10％；在一些实施方案中为5％-90％；在一些实施方案中为5％-80％；在一些实施方案中为5％-70％；在一些实施方案中为5％-60％；在一些实施方案中为5％-50％；在一些实施方案中为5％-40％；在一些实施方案中为5％-30％；在一些实施方案中为5％-20％；在一些实施方案中为5％-10％；在一些实施方案中为10％-90％；在一些实施方案中为10％-80％；在一些实施方案中为10％-70％；在一些实施方案中为10％-60％；在一些实施方案中为10％-50％；在一些实施方案中为10％-40％；在一些实施方案中为10％-30％；在一些实施方案中为10％-20％；在一些实施方案中为10％。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，药用赋形剂包含填充剂、崩解剂中的一种或两种。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，药用赋形剂包含填充剂、崩解剂中的一种或两种，活性成分M的含量为为0.5％-90％；在一些实施方案中为1％-90％；在一些实施方案中为1％-80％；在一些实施方案中为1％-70％；在一些实施方案中为1％-60％；在一些实施方案中为1％-50％；在一些实施方案中为1％-40％；在一些实施方案中为1％-30％；在一些实施方案中为1％-20％；在一些实施方案中为1％-10％；在一些实施方案中为5％-90％；在一些实施方案中为5％-80％；在一些实施方案中为5％-70％；在一些实施方案中为5％-60％；在一些实施方案中为5％-50％；在一些实施方案中为5％-40％；在一些实施方案中为5％-30％；在一些实施方案中为5％-20％；在一些实施方案中为5％-10％；在一些实施方案中为10％-90％；在一些实施方案中为10％-80％；在一些实施方案中为10％-70％；在一些实施方案中为10％-60％；在一些实施方案中为10％-50％；在一些实施方案中为10％-40％；在一些实施方案中为10％-30％；在一些实施方案中为10％-20％；在一些实施方案中为10％。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，活性成分M药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，活性成分M药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种。
本发明任一所述的药物组合物或药物制剂，活性成分M药用赋形剂包含填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂，进一步还含有pH调节剂。
本发明任一所述药物组合物或药物制剂，活性成分M药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中活性成分M的含量为0.5％-99％，在一些实施方案中活性成分M的含量为为0.5％-90％；在一些实施方案中为1％-90％；在一些实施方案中为1％-80％；在一些实施方案中为1％-70％；在一些实施方案中为1％-60％；在一些实施方案中为1％-50％；在一些实施方案中为1％-40％；在一些实施方案中为1％-30％；在一些实施方案中为1％-20％；在一些实施方案中为1％-10％；在一些实施方案中为5％-90％；在一些实施方案中为5％-80％；在一些实施方案中为5％-70％；在一些实施方案中为5％-60％；在一些实施方案中为5％-50％；在一些实施方案中为5％-40％；在一些实施方案中为5％-30％；在一些实施方案中为5％-20％；在一些实施方案中为5％-10％；在一些实施方案中为10％-90％；在一些实施方案中为10％-80％；在一些实施方案中为10％-70％；在一些实施方案中为10％-60％；在一些实施方案中为10％-50％；在一些实施方案中为10％-40％；在一些实施方案中为10％-30％；在一些实施方案中为10％-20％；在一些实施方案中为10％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中填充剂含量为50％-90％；在一些实施方案中为60％-90％；在一些实施方案中为70％-90％；在一些实施方案中为50％-80％；在一些实施方案中为60％-80％；在一些实施方案中为70％-85％；在一些实施方案中为75％-82％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的组合物；在一些实施方案中，微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:2；在一些实施方案中，微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:1.5。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的组合物；在一些实施方案中，微晶纤维素含量为总含量的30％-50％；在一些实施方案中，微晶纤维素含量为总含量的30％-40％；在一些实施方案中，微晶纤维素含量为总含量的30％；在一些实施方案中，甘露醇含量为总含量的30％-60％；在一些实施方案中，甘露醇含量为总含量的40％-60％；在一些实施方案中，甘露醇含量为总含量的45％-52％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，在一些实施方案中，含量为总含量的1％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中粘合剂选自共聚维酮；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中助流剂选自二氧化硅；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中润滑剂选自硬脂富马酸钠；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含共聚维酮、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、硬脂富马酸钠；在一些实施方案中，进一步还包含富马酸。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种，其中包含：
(i)活性成分M，含量为0.5％-99％；在一些实施方案中活性成分M的含量为为0.5％-90％；在一些实施方案中为1％-90％；在一些实施方案中为1％-80％；在一些实施方案中为1％-70％；在一些实施方案中为1％-60％；在一些实施方案中为1％-50％；在一些实施方案中为1％-40％；在一些实施方案中为1％-30％；在一些实施方案中为1％-20％；在一些实施方案中为1％-10％；在一些实施方案中为5％-90％；在一些实施方案中为5％-80％；在一些实施方案中为5％-70％；在一些实施方案中为5％-60％；在一些实施方案中为5％-50％；在一些实施方案中为5％-40％；在一些实施方案中为5％-30％；在一些实施方案中为5％-20％；在一些实施方案中为5％-10％；在一些实施方案中为10％-90％；在一些实施方案中为10％-80％；在一些实施方案中为10％-70％；在一些实施方案中为10％-60％；在一些实施方案中为10％-50％；在一些实施方案中为10％-40％；在一些实施方案中为10％-30％；在一些实施方案中为10％-20％；在一些实施方案中为10％
(ii)填充剂，填充剂为微晶纤维素和甘露醇的组合物，填充剂含量为50％-90％，在一些实施方案中为60％-90％；在一些实施方案中为70％-90％；在一些实施方案中为50％-80％；在一些实施方案中为60％-80％；在一些实施方案中为70％-85％；在一些实施方案中为75％-82％；进一步，在一些实施方案中，微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:2；在一些实施方案中，微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:1.5；
(iii)崩解剂交联羧甲基纤维素钠，含量为1％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％；
(iv)粘合剂共聚维酮,含量为1％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％-5％；在一些实施方案中，含量为总含量的3％
(v)润滑剂硬脂富马酸钠,含量为0.1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％；
(vi)助流剂二氧化硅,含量为0.1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.1％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-2％；在一些实施方案中，含量为总含量的0.5％-1％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％-3％；在一些实施方案中，含量为总含量的1％。
本发明任一项所述的药物组合物或药物制剂，包含前述任何一种实施方案中的活性成分M和药用赋形剂，其中包含：
(i)活性成分M，含量可以为0.5％-99％；以及任选地，
(ii)药用辅料包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。
(iii)填充剂包括且不限于微晶纤维素、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、预胶化淀粉、磷酸二氢钙、淀粉的一种或多种。
(iv)粘合剂包括且不限于聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素的一种或多种。
(v)润湿剂包括且不限于水、乙醇的一种或多种。
(vi)崩解剂包括且不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的一种或多种。
(vii)助流剂包括且不限于滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁的一种或多种。
(viii)润滑剂包括且不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠。
(ix)进一步还可以包含矫味剂、抗氧剂、防腐剂、遮光剂、薄膜包衣预混剂中的一种或多种。
任选地，如上所述的药物制剂，粘合剂加入方式可以是溶液状态加入，也可呈粉末状态加入；崩解剂加入方式可以是内加、外加或内外加。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含5mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含10mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含20mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含25mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含30mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含40mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含50mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含75mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含100mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含125mg活性成分M；
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含150mg活性成分M。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含200mg活性成分M。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含250mg活性成分M。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂包含350mg活性成分M。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本申请公开的化合物或药物组合物,治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选癌症。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，治疗有效量的实例包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂的制剂规格包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，该药物组合物的制剂规格包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂的单位制剂中活性成分M的量包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些实施方案中，该药物组合物或药物制剂的单位制剂中活性成分M的量包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将活性成分M以1-800mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、120mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、240mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的药物组合物或药物制剂，该试剂盒包含本发明所述药物组合物中活性成分M的量包括但不限于1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药(活性成分M)的重量。
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。例如“C1-6烷基”、“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等；所述的亚烷基可以任选进一步被的取代基所取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，除非特殊说明，亚炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2-6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
Figure BDA0003937054350000241
Figure BDA0003937054350000242
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指取代的或未取代的6至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至10元芳香环，进一步优选6至9元芳香环，进一步优选6至8元芳香环；芳基环可以稠合于芳基环和非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点。“x-y元芳基”表示芳基总环原子数为x至y个，可以是苯基稠和非芳香环，其中具有芳香性的环为连接的位点。比如“7-12元芳基”，表示芳基作为连接位点，总的环原子个数为7-12个，例如苯并环丁基，苯并环戊基。非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
Figure BDA0003937054350000243
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代
“杂环烷基”是指包含1、2、3、4、5个选自N、S、O、P、Si杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点在非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S、P包括其氧化态C＝O、N-O、S＝O、S(＝O)2、P＝O、P(＝O)2。杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环，也可以是含杂原子的环与含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指取代或未取代的、包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，还可以是杂芳基与环烷基或者杂环烷基稠和，其中杂芳基为连接位点。“x-y元杂芳基”表示杂芳基总环原子数为x至y个，可以是5-6元杂芳基，也可以是5-6元杂芳基稠和其他环(例如环烷基、杂环烷基、芳香性环)，其中具有杂芳香性的环为连接的位点。比如“5-12元杂芳基”，表示杂芳基作为连接位点，总的环原子个数为5-12个，例如吡啶并环丁基，吡啶并环戊基。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
Figure BDA0003937054350000251
Figure BDA0003937054350000252
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“芳香环”是指含或不含N、S、O、P、Si等杂原子的具有芳香性的环系统，其定义包括芳基和杂芳基，芳香环可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure BDA0003937054350000261
Figure BDA0003937054350000262
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环可以是螺环的其非限定性实例包括
Figure BDA0003937054350000263
，所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“双环螺环环烷基”是指形成螺环的两个环均为环烷基。
“双环螺环杂环烷基”是指形成螺环的两个环至少其中一个环为杂环烷基。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure BDA0003937054350000264
；所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure BDA0003937054350000271
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
Figure BDA0003937054350000272
表示链接位点。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
附图说明
图1为小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的肿瘤生长曲线。
图2为小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型的动物体重变化曲线。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
RuPhos-Pd-G3：CAS No.为1445085-77-7的催化剂。
实施例1
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-yl)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物1)
Figure BDA0003937054350000291
第一步：
将5-溴-2-甲基-1,3-二氢异吲哚-1-酮(600mg,2.65mmol),N-Boc-哌嗪(593mg,3.18mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中,加入Cs2CO3(1.73g,5.31mmol)和RuPhos-Pd-G3(89mg,0.11mmol),氮气保护下100℃反应过夜,之后加水(15mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,使用无水Na2SO4干燥,过滤旋干,使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1),得到标题化合物1A(720mg，81.9％)为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝332.2、276.1[M+H]+.
第二步：
将1A(720mg,2.17mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物1B(580mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝232.2[M+H]+.
第三步：
将6-甲基-5-硝基烟酸乙酯(10g，47.6mmol)和二氧化硒(21.14g，190.5mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)中，100℃回流过夜，反应结束后用垫有硅藻土的漏斗过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0％～40％)，得化合物1C(10.104g，94.7％)，黄色油状物。
LCMS(ESI)m/z＝225.1[M+1]+
第四步：
将氢化钠(2.695g，112.3mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，0℃搅拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3mmol)，滴加完成后保持0℃搅拌20min，升温至40℃搅拌10min，转移至干冰乙醇浴中，将化合物1C(10.48g，46.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，滴加入反应瓶中，保持干冰乙醇浴，搅拌1h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝0～10％)，得化合物1D(11.57g，76.8％)，两种异构体的混合物，黄色油状物。
LC-MS(ESI)m/z＝323.1[M+1]+
第五步：
将化合物1D(11.57g，35.9mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入10％钯碳催化剂(1g)，氢气置换三次，室温搅拌过夜，用垫有硅藻土的漏斗过滤，用无水乙醇洗涤硅藻土，滤液浓缩，所得残留物中加入4M盐酸-二氧六环溶液(60ml)，室温搅拌1h，浓缩，所得残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物1E(4.28g，42.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.62(d,1H),7.75(s,1H),4.38–4.29(m,2H),3.24(dd,1H),2.97(dd,1H),2.62–2.53(m,1H),1.83–1.64(m,1H),1.55–1.35(m,1H),1.33(dd,3H),0.94(t,3H).
第六步：
将化合物1E(4.28g，17.3mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309g，19.0mmol)溶于二氧六环(86ml)中，100℃回流反应3.5h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)和乙酸乙酯(120ml)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：乙酸乙酯:石油醚＝0～50％)，得化合物1F(3.375g，79.5％)，淡黄色固体。
LC-MS(ESI)m/z＝247.1[M+1]+
第七步：
将化合物1F(3.375g，13.72mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，-78℃搅拌。分批加入氢化锂铝(1.564g，41.16mmol)，-78℃搅拌20min，升温至-40℃，搅拌20min，反应结束后，加入1M盐酸，调节体系pH至中性，减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml，溶解残留物，超声震荡10min，过滤，收集滤液，滤饼重新用甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml溶解，重复这一过程8次，合并滤液，浓缩，得化合物1G(2.8g，100％)，淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.62(d,1H),5.44(t,1H),4.61(d,2H),2.57–2.51(m,2H),1.18(t,3H).
第八步：
将1G(100mg,0.49mmol)加入到二氯甲烷(2.5mL)中，加入DMF(1mL)助溶，在0℃下滴加氯化亚砜(350mg,2.94mmol)，室温下反应1小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，直接旋干得标题化合物1H(109mg,粗品)用于下一步反应
LC-MS(ESI):m/z＝223.1、225.1[M+H]+.
第九步：
将1H(109mg，0.49mmol)、1B(131mg,0.49mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(316mg,2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL x 3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)并使用硅胶制备板分离(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物1(39mg，19.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.41(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.12–6.93(m,2H),4.33(s,2H),3.65(s,2H),3.30–3.25(m,4H),3.01(s,3H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝418.3[M+H]+.
实施例2
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0003937054350000311
第一步：
将5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(600mg,2.76mmol),N-Boc-哌嗪(618mg,3.32mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中,加入Cs2CO3(1.8g,5.53mmol)和RuPhos-Pd-G3(93mg,0.11mmol),氮气保护下100℃反应过夜,之后加水(15mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,使用无水Na2SO4干燥,过滤旋干,使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1),得到标题化合物2A(779mg，87.7％)为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝323.1、267.1[M+H]+.
第二步：
将2A(779mg,2.42mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲胺水溶液(750mg,40％)溶液，室温下反应4小时，将悬浊液浓缩，加入饱和氯化铵溶液，使用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物2B(760mg,97.9％).
LC-MS(ESI):m/z＝322.2[M+H]+.
第三步：4-(5-(甲氨酰)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸盐酸盐叔丁酯盐酸盐(2C)
tert-butyl 4-(5-(methylcarbamoyl)pyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate hydrochloride(2C)
将2B(760mg,2.37mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物2C(523mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝222.1[M+H]+.
第四步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物2)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpyrazine-2-carboxamide(化合物2)
将1H(109mg，0.49mmol)、2C(127mg,0.49mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(316mg,2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物2(80mg，40.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.59(s,1H),8.43–8.38(m,1H),8.32(q,1H),8.26(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),3.70(s,4H),3.65(s,2H),2.77(d,3H),2.60–2.52(m,4H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝408.2[M+H]+.
实施例3
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物3)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物3)
Figure BDA0003937054350000321
第一步：5-溴匹考林酰肼(3B)
5-bromopicolinohydrazide(3B)
将水合肼(694mg,13.89mmol)添加到5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(1g,4.63mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加热回流1小时。将反应液减压浓缩后滤出固体，用甲醇洗涤并干燥，得到标题化合物3B(880mg,88.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝216.1,218.1[M+H]+.
第二步：N'-乙酰-5-溴哌考林酰肼(3C)
N'-acetyl-5-bromopicolinohydrazide(3C)
将3B(880mg，4.07mmol)和三乙胺(1.14mL，8.15mmol)加入到DCM(15mL)中，25℃下滴加Ac2O(0.44mL，4.48mmol)，反应搅拌1.5小时，然后将反应液倾倒到冰水中，滤出固体并用水洗涤，干燥后得到标题化合物3C(1g，95.1％)
LC-MS(ESI):m/z＝257.1，259.1[M+H]+.
第三步：2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(3D)
2-(5-bromopyridin-2-yl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole(3D)
将3C(1g，3.88mmol)和三乙胺(3.2mL，23.3mmol)加入到DCM(15mL)中，然后加入TsCl(884mg，4.65mmol)，在室温下反应3小时，TLC监测反应完全后加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，并用DCM(20mL x 2)萃取，合并有机层使用无水硫酸钠干燥后浓缩，使用硅胶色谱柱纯化(EA:PE(v/v)＝0：1～1：0)得到标题化合物3D(810mg，87.1％)
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H]+.
第四步：4-(6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3E)
benzyl 4-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(3E)
将3D(400mg，1.67mmol)、苄基-1-哌嗪碳酸酯(440mg，2.00mmol)、碳酸铯(1.63g，5.00mmol)和RuPhos-Pd-G3(56mg，0.04mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)中，经氮气置换后，于100℃下反应过夜，TLC监测原料反应完全，将反应液过滤，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(EA:PE(v/v)＝0：1～1：0)，得到标题化合物3E(494mg，78.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+
第五步：2-甲基-5-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑(3F)
2-methyl-5-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole(3F)
将3E(250mg，0.66mmol)溶解到甲醇中，加入钯碳催化剂(10％，100mg)，反应在氢气条件下进行2小时，过滤后旋干得到标题化合物3F(160mg，99.0％)
第六步：3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物3)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物3)
将1H(50mg，0.22mmol)、3F(66mg,0.27mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg,0.02mmol)和DIPEA(144mg,1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM(10mL x3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物3(56mg，57.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.45–8.37(m,2H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.45(dd,1H),3.66(s,2H),3.45–3.34(m,4H),2.60–2.52(m,9H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H]+.
实施例4
N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物4)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picol inamide(化合物4)
Figure BDA0003937054350000341
第一步：4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4A)
tert-butyl 4-(6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(4A)
将5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.16g,10mmol),N-Boc-哌嗪(2.03g,11mmol)溶解到1,4-二氧六环(100mL)中,加入Cs2CO3(6.5g,20mmol)和RuPhos-Pd-G3(253mg,0.3mmol),氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液，加入少量无水乙醇，加热溶解，再加入大量石油醚，冷却后收集析出的晶体，得到标题化合物4A(2.37g，73.4％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝321.1[M+H]+.
第二步：4-(6-(环丙氨酰)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4B)
tert-butyl 4-(6-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(4B)
将化合物4A(400mg,1.24mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH(30mg,1.24mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相，使用无水Na2SO4干燥,过滤旋干,向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(565mg,1.49mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(2mL)，最后加入过量环丙胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物4B(309mg，71.5％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝347.2[M+H]+.
第三步：N-环丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(4C)
N-cyclopropyl-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(4C)
将4B(309mg,0.89mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物4C(200mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝247.1[M+H]+.
第四步：N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物4)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picol inamide(化合物4)
将1H(100mg，0.44mmol)、4C(200mg,0.81mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物4(76mg，38.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.32(d,1H),8.23(d,1H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.39(dd,1H),3.65(s,2H),2.90–2.80(m,1H),2.56(d,4H),2.54(d,4H),1.19(t,3H),0.66(dd,2H),0.63(q,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H]+.
实施例5
3-乙基-7-((4-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物5)
3-ethyl-7-((4-(6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物5)
Figure BDA0003937054350000351
第一步：4-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5A)
tert-butyl 4-(6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(5A)
将化合物4A(400mg,1.24mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH(30mg,1.24mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相，使用无水Na2SO4干燥,过滤旋干,向剩余固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(565mg,1.49mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(2mL)，最后加入过量吡咯烷，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物5A(362mg，80.5％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+.
第三步：(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐(5B)
(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)(pyrrolidin-1-yl)methanone(5B)
将5A(360mg,1mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应四个小时，旋干得到标题化合物5B(243mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝261.1[M+H]+.
第四步：3-乙基-7-((4-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物5)
3-ethyl-7-((4-(6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物5)
将1H(100mg，0.44mmol)、5B(243mg,0.93mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL,2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应过夜，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物5(64mg，34.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),7.75(s,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),3.77–3.68(m,2H),3.65(s,2H),3.47(t,2H),3.31(s,2H),2.56(dt,4H),2.54(d,2H),1.89–1.75(m,4H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例6
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物6)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-methyl picolinamide(化合物6)
Figure BDA0003937054350000361
第一步：4-(5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6B)
tert-butyl 4-(5-fluoro-6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(6B)
将5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(2.34g,10mmol),N-Boc-哌嗪(2.03g,11mmol)溶解到1,4-二氧六环(100mL)中,加入Cs2CO3(6.5g,20mmol)和RuPhos-Pd-G3(253mg,0.3mmol),氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3),浓缩滤液，加入少量无水乙醇，加热溶解，再加入大量石油醚，冷却后收集析出的晶体，得到标题化合物6B(1.89g，56.5％)为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝340.2[M+H]+.
第二步：4-(5-(甲氨酰)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6C)
tert-butyl 4-(5-(methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate(6C)
将6B(400mg,1.18mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲胺水溶液(0.5mL,40％)溶液，室温下反应4小时，浓缩体系，加入饱和氯化铵溶液，使用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物6C(384mg,96.7％).
LC-MS(ESI):m/z＝339.2[M+H]+.
第三步：4-(5-(甲氨酰)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(6D)
tert-butyl 4-(5-(methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate hydrochloride(6D)
将6C(380mg,1.12mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入HCl·dioxane(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物6D(255mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H]+.
第四步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物6)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-methylpyrazine-2-carboxamide(化合物6)
将1H(100mg，0.44mmol)、6D(255mg,1.07mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(316mg,2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物6(78mg，41.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.40(d,1H),8.25(q,1H),8.13(t,1H),7.75(s,1H),7.62(d,1H),7.21(dd,1H),3.65(s,2H),3.39(t,4H),2.75(d,3H),2.56(d,2H),2.54(s,4H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝425.3[M+H]+.
实施例7
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物7)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)acet amide(化合物7)
Figure BDA0003937054350000371
第一步：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐(7B)
1-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine hydrochloride(7B)
将4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg,2.60mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应四个小时，旋干得到标题化合物7B(602mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝209.1[M+H]+.
第二步：3-乙基-7-((4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(7C)
3-ethyl-7-((4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(7C)
将1H(300mg,1.34mmol)、7B(600mg,2.87mmol)溶解于无水乙腈(20mL)中，加入碘化钾(15mg,0.05mmol)和DIPEA(1mL)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，可观察到有大量黄色固体生成，LCMS检测原料完全消失后，将体系浓缩，加入20mL乙酸乙酯，超声震荡，过滤收集滤渣即得到化合物7C(247mg，46.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+H]+.
第三步：3-乙基-7-((4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(7D)
3-ethyl-7-((4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(7D)
将7C(247mg,0.62mmol)、溶解于无水甲醇(20mL)中，加入钯碳(50mg,10％)和水合肼(0.5mL)，于75℃下反应4小时，LCMS监测反应，反应结束后，过滤除去钯碳，旋干后即得到目标化合物7D，为白色固体(204mg，89.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第四步：N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物7)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)acet amide(化合物7)
将化合物7D(100mg,0.27mmol)，溶解于THF(10mL)中，加入乙酸酐(27.5mg，0.27mmol)和两滴吡啶，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，浓缩体系，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物7(81mg，72.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.29(s,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.81(d,1H),7.78(d,1H),7.46(dd,1H),4.53(s,2H),3.81(s,4H),3.00(s,4H),2.65–2.51(m,,2H),2.05(s,3H),1.20(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝407.2[M+H]+.
实施例8
甲基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物8)
methyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate(化合物8)
Figure BDA0003937054350000381
将化合物7D(100mg,0.27mmol)，溶解于甲醇(10mL)中，加入(Boc)2O(70.6mg，0.32mmol)，室温下搅拌24h，LCMS监测反应完全后，浓缩体系，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物8(82mg，71.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.92(s,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.81(s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.48(dd,1H),4.53(s,2H),3.65(s,3H),3.43(s,4H),3.13(d,4H),2.64–2.53(m,2H),1.20(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝423.2[M+H]+.
实施例9
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(化合物9)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide(化合物9)
Figure BDA0003937054350000391
将环丙基甲酸(86.1mg,1mmol)溶解于10mL DMF中,搅拌下HATU(570mg,1.5mmol)，30min后，加入7D(240mg,0.65mmol)和DIPEA(420mg,3.25mmol)室温下反应4h，LCMS监测，反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物9(181mg,63.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.49(s,1H),8.40(d,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),3.64(s,2H),3.32(s,3H),3.14(t,4H),2.56(m,4H),2.54–2.52(m,2H),2.01–1.89(m,1H),1.19(t,3H),0.79(t,2H),0.77–0.70(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H]+.
实施例10
N-环丁基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物10)
N-cyclobutyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picoli namide(化合物10)
Figure BDA0003937054350000401
第一步:4-(6-(环丁基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10B)
tert-butyl 4-(6-(cyclobutylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(10B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量环丁胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物10B(336mg，93.3％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+.
第二步：N-环丁基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(10C)
N-cyclobutyl-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(10C)
将10B(336mg,0.93mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物10C(251mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H]+.
第三步：N-环丁基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物10)
N-cyclobutyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picoli namide(化合物10)
将1H(150mg，0.67mmol)、10C(251mg,0.85mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物10(128mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),7.81(d,1H),7.75(q,1H),7.68–7.60(m,1H),7.39(dd,1H),4.41(h,1H),3.66(s,2H),3.39–3.32(m,4H),2.56(dd,4H),2.54(d,2H),2.22–2.16(m,2H),2.15–2.10(m,2H),1.69–1.58(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例11 5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)吡啶甲酰胺(化合物11)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1R,2S)-2-fluor ocyclopropyl)picolinamide(化合物11)
Figure BDA0003937054350000411
第一步：叔丁基-4-(6-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(11B)
tert-butyl-4-(6-(((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(11B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量11D，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物11B(312mg，85.7％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第二步：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(11C)
N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(11C)
将11B(312mg,0.86mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物11C(215mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)吡啶甲酰胺(化合物11)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1R,2S)-2-fluor ocyclopropyl)picolinamide(化合物11)
将1H(150mg，0.67mmol)、11C(215mg,0.72mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物11(128mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.40(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.41(dd,1H),4.90–4.65(m,1H),3.65(s,2H),3.35(t,4H),2.94–2.80(m,1H),2.56(dd,4H),2.54(d,2H),1.29–1.19(m,1H),1.17(t,3H),1.15–1.03(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例12 5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物12)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoro-N-methyl picolinamide(化合物12)
Figure BDA0003937054350000421
第一步：4-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(12A)
methyl 4-amino-5-bromopicolinate(12A)
将4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(1.52g,10mmol)溶解于50mL二氯乙烷中,搅拌下加入NBS(1.78g,10mmol)，室温下反应过夜，LCMS监测，反应结束后向加入50mL水稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到标题化合物12A(1.76g，76％),为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝231.0/233.0[M+H]+.
第二步：4-氟-5-溴吡啶甲酸甲酯(12B)
methyl 5-bromo-4-fluoropicolinate(12B)
在冰水浴条件下向塑料瓶中的氟化氢吡啶溶液(50mL,65-70％w/w)中加入NaNO2固体(3.15g,46mmol),搅拌下加入12A(1.76g，7.6mmol)，30℃条件下搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，加入200mL水淬灭并用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂后使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到标题化合物12B(747mg，42.1％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝233.9/235.9[M+H]+.
第三步：4-(4-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12C)
tert-butyl 4-(4-fluoro-6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(12C)
将12B(747mg,3.19mmol),N-Boc-哌嗪(653mg,3.51mmol)溶解到1,4-二氧六环(30mL)中,加入Cs2CO3(2.07g,6.38mmol)和RuPhos-Pd-G3(86mg,0.1mmol),氮气保护下100℃反应过夜，LCMS检测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤收集滤液，滤渣用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，浓缩滤液，过滤旋干,使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1),得到标题化合物12C(706mg，67.2％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝340.1[M+H]+.
第四步：4-(4-氟-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12D)
tert-butyl 4-(4-fluoro-6-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(12D)
将12C(706mg,2.08mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入甲胺水溶液(1mL,40％)溶液，室温下反应4小时，浓缩体系，加入饱和氯化铵溶液，使用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到标题化合物12D(384mg,96.7％).
LC-MS(ESI):m/z＝339.2[M+H]+.
第五步：4-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(12E)
4-fluoro-N-methyl-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(12E)
将12D(338mg,1.0mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(2mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物12E(243mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H]+.
第六步：甲基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物12)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoro-N-methyl picolinamide(化合物12)
将1H(100mg，0.44mmol)、12E(243mg,0.89mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(316mg,2.45mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应8小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物12(80mg，42.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.59(d,1H),8.55–8.53(m,1H),8.36(d,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),4.50(s,2H),3.88–3.55(m,4H),3.41–3.13(m,4H),2.81(d,3H),2.62–2.53(m,2H),1.20(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝425.2[M+H]+.
实施例13N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶甲酰胺(化合物13)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fl uoropicolinamide(化合物13)
Figure BDA0003937054350000441
第一步:5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶甲酸锂(13B)
lithium 5-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-4-fluoropicolinate(13B)
将化合物12C(340mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物13B(331mg,100％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝332.2[M+H]+.
第二步:4-(6-(环丙基氨基甲酰基)-4-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13C)
tert-butyl 4-(6-(cyclopropylcarbamoyl)-4-fluoropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(13C)
将化合物13B(331mg,1mmol)分散在DMF(10mL)中，搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量环丙胺，室温下反应4h，LCMS监测反应完全，后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物13C(321mg，87.9％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第三步：N-环丙基-4-氟-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(13D)
N-cyclopropyl-4-fluoro-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(13D)
将13C(321mg,0.88mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物13D(275mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
第四步：N-环丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶甲酰胺(化合物13)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fl uoropicolinamide(化合物13)
将1H(150mg，0.67mmol)、13D(275mg,0.92mmol)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物13(134mg，44.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.53(d,1H),8.47–8.37(m,1H),8.24(d,1H),7.75(s,1H),7.69(d,1H),7.62(s,1H),3.66(s,2H),3.23(t,4H),2.90–2.83(m,1H),2.61–2.56(m,4H),2.54(d,2H),1.18(t,3H),0.72–0.66(m,2H),0.66–0.59(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例14 1-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物14)
1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3-methylurea(化合物14)
Figure BDA0003937054350000451
第一步：4-(6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14B)
tert-butyl 4-(6-(3-methylureido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(14B)
N2保护下将化合物14A(558mg,2mmol)溶解于20mL DMF中，冰水浴冷却后加入320mg氢化钠(60％)，保持冰浴搅拌反应1h，再加入CDI(486mg,3mmol)，继续下搅拌反应30min，可观察到体系颜色变浅。最后加入过量的甲胺四氢呋喃溶液，室温反应2h，反应结束后后向体系中加入100mL乙酸乙酯，水洗(100mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA(v/v)＝1:0～1:1)得到标题化合物14B(233mg,34.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.2[M+H]+.
第二步：1-甲基-3-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)脲盐酸盐(14C)
1-methyl-3-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)urea hydrochloride(14C)
将14B(233mg,0.69mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物14C(175mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝236.2[M+H]+.
第三步：1-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物14)
1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3-methylurea(化合物14)
将1H(120mg，0.54mmol)、14C(175mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物14(104mg，45.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.92(s,1H),8.39(d,1H),7.95–7.85(m,1H),7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.62(d,1H),7.39(dd,1H),7.21(d,1H),3.64(s,2H),3.07(t,4H),2.70(d,3H),2.57–2.54(m,4H),2.54–2.51(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝422.2[M+H]+.
实施例15：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物15)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物15)
Figure BDA0003937054350000461
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(15B)
2-methyl-6-(piperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine(15B)
在氮气保护下，将6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(15A)(300mg，1.42mmol)、哌嗪(610mg，7.08mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(129.6mg，0.142mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(63.3mg，0.212mmol)与叔丁醇钠(271.7mg,2.83mmol)一起加至反应瓶中，加入甲苯(20mL)后升温至110℃反应过夜。TLC监测反应完毕后，将反应液经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗净，有机相浓缩后所得残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇：浓氨水(v/v/v)＝100:10:0.5)得到浅黄色固体15B(270mg，87.8％)。
LC-MS(ESI):218.2[M+H]+
第二步：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物15)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物15)
化合物1H(50mg，0.225mmol)、15B(53.7mg,0.247mmol)、N,N-二异丙基乙胺(145mg,2.24mmol)、碘化钾(3.71mg,0.0225mmol)全部加至反应试管中，加入干燥乙腈(3mL)后升温至80度反应约5小时。TLC监测反应结束后加入水(5mL)，用乙酸乙酯(3mL×10)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。粗品经制备HPLC分离纯化，方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间10min。得化合物15(22mg，24.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.59(s,1H),8.49(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.74(d,1H),7.62(s,1H),3.74(s,2H),3.42–3.29(m,5H),2.76–2.62(m,5H),2.41(s,3H),1.27(t,3H).
LC-MS(ESI):404.1[M+H]+
实施例16：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺(化合物16)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(piperidin-4-yl)picolinamide(化合物16)
Figure BDA0003937054350000471
第一步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(16A)
Methyl5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinate(16A)
将中间体1H(3.20g，14.4mmol)，5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(4.23g，14.4mmol)，碘化钾(478mg，2.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.5ml，71.96mmol)，溶于乙腈(150ml)中，80℃回流反应2h。反应结束后，浓缩，加入水(80ml)和二氯甲烷(150ml)和甲醇(15ml)萃取，分离有机相，水相用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机相，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)＝0％～15％)，得化合物16A(4.24g，72.1％)。
LCMS m/z＝408.2[M+1]+
第二步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(16B)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinic acid(16B)
将化合物16A(4.24g，10.4mmol)溶于四氢呋喃(80ml)和水(80ml)中，加入氢氧化锂(750mg，31.2mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后用1M盐酸调节体系pH至4～5，浓缩，所得残留物C18柱色谱纯化(洗脱剂比例：甲醇：0.1％三氟乙酸水＝30％)，得化合物16B(4.01g,100％),淡黄色固体。
LCMS m/z＝394.2[M+1]+
第三步：叔丁基4-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺基)哌啶-1-羧酸酯(16C)
tert-butyl4-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamido)piperidine-1-carboxylate(16C)
将化合物16B(1g，2.54mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(609mg，3.05mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(962mg，2.54mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.31ml，7.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(12mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷＝0％～15％)得到产物(16C)(563mg，38.5％)。
LCMS m/z＝576.3[M+1]+
第四步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺(化合物16)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(piperidin-4-yl)picolinamide
将化合物16C(563mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7，浓缩后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物16(351mg，产率75.5％，保留时间约为6.5min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,1H),8.27(d,1H),7.91(d,1H),7.83(s,1H),7.76(d,1H),7.37(d,1H),4.06–3.90(m,1H),3.74(s,2H),3.44–3.37(m,4H),3.22–3.06(m,2H),2.84–2.73(m,2H),2.72–2.55(m,6H),2.10–1.83(m,2H),1.75–1.50(m,2H),1.36–1.20(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1]+
实施例17：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺(化合物17)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)picolinamide(化合物17)
Figure BDA0003937054350000481
第一步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺(化合物17)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)picolinamide(化合物17)
将化合物16(50mg,0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％碳酸氢铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物17(30mg，产率58％，保留时间约为8.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.26(s,1H),8.11(d,1H),7.83(d,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.39(d,1H),3.77–3.67(m,1H),3.65(s,2H),3.35–3.31(m,4H),2.70(d,2H),2.60–2.51(m,6H),2.15(s,3H),2.04–1.89(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.66–1.52(m,2H),1.27–1.11(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝490.3[M+1]+
实施例18：(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物18)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物18)
Figure BDA0003937054350000491
第一步：叔丁基(R)-3-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-羧酸盐(18A)
tert-butyl(R)-3-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamido)pyrrolidine-1-carboxylate(18A)
将化合物16B(0.5g，1.27mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(283mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品产物(18A)(700mg，98％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1]+
第二步：(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物18)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物18)
将化合物18A(700mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7,用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物18(400mg，产率68％，保留时间约为6.6min)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.26(d,2H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,1H),4.33(s,1H),3.65(s,2H),3.37–3.31(m,4H),3.06–2.79(m,3H),2.77–2.62(m,2H),2.60–2.52(m,6H),2.04–1.95(m,1H),1.70–1.51(m,1H),1.22–1.14(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝462.2[M+1]+
实施例19：(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物19)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物19)
Figure BDA0003937054350000501
第一步：(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物19)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物19)
将化合物18(50mg,0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物19(32mg，产率58％，保留时间约为8.1min).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,1H),4.46–4.29(m,1H),3.65(s,2H),3.45–3.24(m,4H),2.71–2.58(m,2H),2.59–2.52(m,6H),2.47–2.41(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.26(s,3H),2.22–2.11(m,1H),1.72–1.61(m,1H),1.22–1.15(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1]+
实施例20：(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物20)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物20)
Figure BDA0003937054350000502
第一步：叔丁基(S)-3-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺基)吡咯烷-1-羧酸盐(20A)
tert-butyl(S)-3-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamido)pyrrolidine-1-carboxylate(20A)
将化合物16B(0.5g，1.27mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(283mg，1.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(330mg，2.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(10mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品产物(20A)(700mg，98％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1]+
第二步：(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物20)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物20)
将化合物20A(700mg，1.27mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7,用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物20(401mg，产率68％，保留时间约为6.6min)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(s,2H),7.83(d,1H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.40(d,1H),4.32(s,1H),3.65(s,2H),3.38–3.30(m,4H),2.98–2.82(m,3H),2.76–2.59(m,2H),2.58–2.52(m,6H),2.08–1.89(m,1H),1.70–1.57(m,1H),1.21–1.13(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝462.2[M+1]+
实施例21：(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物21)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物21)
Figure BDA0003937054350000511
第一步：(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物21)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide(化合物21)
将化合物20(50mg,0.11mmol)和多聚甲醛(50mg)加入到甲醇(2mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反应12小时后加入氰基硼氢化钠(50mg,0.8mmol)，室温下反应1h。旋干后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％乙酸铵的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物21(33mg，产率58％，保留时间约为8.1min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),7.82(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(d,J 1H),4.46–4.32(m,1H),3.65(s,2H),3.37–3.31(m,4H),2.70–2.59(m,2H),2.59–2.52(m,6H),2.47–2.42(m,1H),2.35–2.28(m,1H),2.26(s,3H),2.22–2.12(m,1H),1.76–1.60(m,1H),1.22–1.14(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝476.2[M+1]+
实施例22：N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物22)
N-(azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物22)
Figure BDA0003937054350000521
第一步：叔丁基3-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(22A)
tert-butyl3-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamido)azetidine-1-carboxylate(22A)
将化合物16B(1g，2.54mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(525mg，3.05mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(962mg，2.54mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.31ml，7.54mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束后加入水(10ml)和乙酸乙酯(12mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残留物硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂比例：甲醇:二氯甲烷＝0％～15％)得到产物(22A)(500mg，36％)。
LCMS m/z＝548.3[M+1]+
第二步：N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物22)
N-(azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物22)
将化合物22A(500mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min，反应结束后浓缩，用三乙胺调节pH>7，浓缩后用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物22(300mg，产率73％，保留时间约为6.5min)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,1H),8.30(d,1H),7.90(d,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.37(d,1H),3.95–3.90(m,1H),3.88–3.83(m,1H),3.74(s,2H),3.44–3.39(m,3H),3.31–3.30(m,4H),2.75–2.56(m,6H),1.32–1.20(m,3H).
MS M/Z(ESI)：m/z＝448.2[M+1]+
实施例23：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺(化合物23)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide(化合物23)
Figure BDA0003937054350000531
第一步:4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23B)
tert-butyl 4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(23B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入1-甲基-4-氨基吡唑盐酸盐(336mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物23B(351mg，90.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H]+.
第二步：N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(23C)
N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(23C)
将23B(351mg,0.90mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物23C(274mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺(化合物23)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide(化合物23)
将1H(150mg，0.67mmol)、23C(274mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物23(141mg，48.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),10.55(s,1H),8.56(d,1H),8.39(d,1H),8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.81(s,1H),7.79(d,1H),7.71(s,1H),7.53(dd,1H),4.55(s,2H),3.81(s,3H),3.81–3.64(m,4H),3.24–3.04(m,4H),2.62–2.54(m,2H),1.20(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H]+.
实施例24：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲酰胺(化合物24)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)picolinamide(化合物24)
Figure BDA0003937054350000541
第一步：4-(6-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24B)
tert-butyl 4-(6-((2-methoxyethyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(24B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入过量2-甲氧基乙胺，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物24B(282mg，77.5％)，为白色片状晶体。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第二步：N-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(24C)
N-(2-methoxyethyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(24C)
将24B(282mg,0.77mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物24C(225mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲酰胺(化合物24)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)picolinamide(化合物24)
将1H(120mg，0.54mmol)、24C(225mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物24(91mg，37.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.40(d,1H),8.32(d,1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.47–3.40(m,4H),3.35(t,4H),3.27(s,3H),2.61–2.51(m,4H),2.55–2.50(m,2H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例25：N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物25)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物25)
Figure BDA0003937054350000551
第一步：4-(6-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(25B)
tert-butyl 4-(6-((3,3-difluorocyclobutyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(25B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入3,3-二氟环丁胺(214mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物25B(332mg,83.6％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝397.2[M+H]+.
第二步：N-(3,3-二氟环丁基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(25C)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(25C)
将25B(332mg,0.83mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物25C(275mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝297.2[M+H]+.
第三步：N-(3,3-二氟环丁基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物25)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物25)
将1H(160mg，0.72mmol)、25C(275mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物25(114mg,23.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.91(d,1H),8.41(d,1H),8.27(s,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),4.36–4.21(m,1H),3.66(s,2H),3.36(t,4H),2.93–2.80(m,4H),2.64–2.55(m,4H),2.55–2.51(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝483.2[M+H]+.
实施例26：N-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(化合物26)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(化合物26)
Figure BDA0003937054350000561
第一步：4-(6-(3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺)哌嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(26B)
tert-butyl 4-(6-(3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(26B)
将3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(214mg,2mmol)用DMF(10mL)溶解，搅拌下加入HATU(1140mg,3mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入14A(278mg,1mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物26B(254mg，64.1％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝397.2[M+H]+.
第二步：3,3-二氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(26C)
3,3-difluoro-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclobutane-1-carboxamide(26C)
将26B(254mg,0.64mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应两个小时，旋干得到标题化合物26C(197mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝297.2[M+H]+.
第三步：N-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(化合物26)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide(化合物26)
将1H(120mg，0.54mmol)、26C(197mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH(v/v)＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH(v/v)＝1:0～10:1)得到化合物26(84mg，32.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.41(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.96(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.64(s,2H),3.26–3.17(m,1H),3.14(t,4H),2.86–2.68(m,4H),2.58–2.54(m,4H),2.54–2.50(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝483.2[M+H]+.
实施例27：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物27)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
Figure BDA0003937054350000571
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(27B)
2-methyl-6-(piperazin-1-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine
将6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg,0.94mmol)、哌嗪(89mg,1.07mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)、JohnPhos(12.45mg,0.028mmol)、叔丁醇钠(226mg,2.35mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在N2保护下与100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品；Flash快速柱层析(MeOH:DCM＝9％)得到浅棕色27B(119mg,0.55mmol)，收率58.3％。
第二步：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物27)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
将27B(119mg,0.55mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(122.47mg,0.55mmol)、二异丙基乙胺(213mg,1.65mmol)、KI(46mg,0.28mmol)加至反应瓶内，与80℃下搅拌5h。反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物27(17mg,8％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.40(d,1H),7.75(s,1H),7.70(d,1H),7.64(d,2H),7.07(d,1H),3.65(s,2H),3.45(s,4H),2.57-2.52(m,6H),2.28(s,3H),1.18(t,3H).
实施例28：3-乙基-7-((4-(2-甲基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物28)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物28)
Figure BDA0003937054350000581
第一步：2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H吡唑[3,4-b]吡啶(28B)
2-methyl-5-(piperazin-1-yl)-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridine(28B)
将5-溴-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg,0.94mmol)、哌嗪(178mg,2.07mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.028mmol)、JohnPhos(12.45mg,0.028mmol)、叔丁醇钠(226mg,2.35mmol)、甲苯(10mL)加至反应瓶内，在N2保护下与100℃下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品；Flash快速柱层析(MeOH:DCM＝9％)得到浅棕色28B(130mg,0.55mmol)，收率63.7％。
第二步：3-乙基-7-((4-(2-甲基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物28)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物28)
将28B(140mg,0.64mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(143mg,0.64mmol)、二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)、KI(53mg,0.32mmol)加至反应瓶内，与100℃下搅拌5h。反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物28(17mg,7％)。
LCMS m/z＝404.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.53(d,1H),8.41(d,1H),8.14(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.34(d,1H),4.12(s,3H),3.66(s,2H),3.12(s,4H),2.61(d,4H),2.58–2.52(m,2H),1.18(t,3H).
实施例29：7-((4-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物29)
7-((4-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物29)
Figure BDA0003937054350000591
第一步：5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶(29B)
5-bromo-2-(dimethoxymethyl)pyridine(29B)
将化合物29A(1.5g,8.04mmol)溶于甲醇(30mL)中，再加入三甲氧基甲烷(3.41g,32.16mmol)和对甲基苯磺酸(0.028g,0.16mmol)，升温至75℃反应3h，反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29B(1.5g，80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝232.1[M+1]+
第二步：4-(6-(二甲氧基甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(29C)
benzyl 4-(6-(dimethoxymethyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(29C)
在氮气保护下，将化合物29B(1.5g,6.46mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(1.71g,7.75mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.27g,0.32mmol)和碳酸铯(6.31g,19.38mmol)，升温至100℃反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29C(1.3g，54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝372.3[M+1]+
第三步：4-(6-甲酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(29D)
benzyl 4-(6-formylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(29D)
将化合物29C(1.3g,3.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入4M盐酸(0.64g,17.57mmol)，升温至50℃反应5h，反应结束后，用碳酸氢钠调节pH至6，加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29D(1.1g，97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝326.2[M+1]+
第四步：4-(6-乙炔基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(29E)
benzyl 4-(6-ethynylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(29E)
将化合物29D(800mg,2.46mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.71g,3.70mmol)和碳酸钾(0.68g,4.92mmol)，室温下反应12h，反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29E(0.75g，95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.2[M+1]+
第五步：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(29F)
benzyl 4-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(29F)
将化合物29E(750mg,2.33mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.54g,4.66mmol)加入到DMF(8mL)中，再加入五水硫酸铜(II)(0.12g,0.47mmol)，L-抗坏血酸钠(0.18g,0.93mmol)和水(2mL)，升温至100℃反应2h，反应结束加乙酸乙酯(20ml)稀释反应体系，水(5ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29F(0.75g，88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+1]+
第六步：1-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪(29G)
1-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazine(29G)
在氢气保护下，将化合物29F(0.75g,2.06mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯炭(0.033g,0.31mmol)和氢氧化钯(0.043g,0.31mmol)，室温下反应5h。反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物29G(0.35g，74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝231.2[M+1]+
第七步：7-((4-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物29)
7-((4-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物29)
在氮气保护下，将化合物29G(0.12g,0.54mmol)加入烧瓶中，加入DMSO(2mL)。然后加入7-(氯甲基)-3-乙基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮(100mg,0.45mmol)，乙基二异丙胺(0.35g,2.7mmol)，碘化钾(0.015g,0.090mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物29(40mg，21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝417.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.98(s,1H),11.82(s,1H),8.41(d,1H),8.32(d,1H),8.15(s,1H),7.84–7.76(m,1H),7.75(d,1H),7.64(d,1H),7.42(dd,1H),3.66(s,2H),3.27(d,4H),2.62–2.56(m,4H),2.54(dd,2H),1.18(t,3H).
实施例30：7-((4-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物30)
7-((4-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物30)
Figure BDA0003937054350000611
第一步：5-溴-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(30B)
5-bromo-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)pyridine(30B)
将化合物30A(1.5g,7.50mmol)和乙二醇(1.40g,22.5mmol)溶于甲苯(25mL)中，加入对甲苯磺酸(2.58g,15mmol)，加热回流10h。反应结束加乙酸乙酯(30ml)稀释反应体系，饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30B(1.5g，82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝244.0[M+1]+
第二步：4-(6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(30C)
benzyl 4-(6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(30C)
在氮气保护下，将化合物30B(1.5g,6.15mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(1.63g,7.38mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，再加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.26g,0.31mmol)，升温至100℃，反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(30ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30C(1.8g，76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+1]+
第三步：4-(6-乙酰基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(30D)
benzyl 4-(6-acetylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(30D)
将化合物30C(1.8g,4.69mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入4M盐酸(0.17g,4.69mmol)，升温至100℃反应2h，反应结束后，用碳酸氢钠调节pH至6，加乙酸乙酯(50ml)稀释反应体系，水(10ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30D(1.3g，82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.1[M+1]+
第四步：4-(6-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(30E)
Benzyl-4-(6-(3-(dimethylamino)acryloyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(30E)
将化合物30D(500mg,1.47mmol)加入到(二甲氧基甲基)二甲胺(9.00g,75.53mmol)中，升温至110℃反应15h，反应结束直接浓缩得到化合物30E粗品(0.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+1]+
第五步：4-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(30F)
benzyl 4-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(30F)
将化合物30E(500mg,1.27mmol)溶于乙醇(10mL)中，再加入水合肼(0.64g,12.79mmol)，升温至85℃反应2h，反应结束后，直接浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30F(0.42g，91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝364.1[M+1]+
第六步：1-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪(30G)
1-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazine(30G)
在氢气保护下，将化合物30F(300mg,0.83mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入钯炭(0.013g,0.12mmol)和氢氧化钯(0.017g,0.12mmol)，室温下反应过夜，反应结束后，过滤，收集有机相，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物30G(0.15g，79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝230.1[M+1]+
第七步：7-((4-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物30)7-((4-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物30)
在氮气保护下，将化合物30G(0.07g,0.31mmol)加入烧瓶中，加入DMSO(2mL)。然后加入7-(氯甲基)-3-乙基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮(0.07g,0.31mmol)，乙基二异丙胺(0.24g,1.86mmol)，碘化钾(0.01g,0.062mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物30(30mg，23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),11.83(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),7.88–7.53(m,4H),7.38(dd,1H),6.68(d,1H),3.67(s,2H),3.28–3.12(m,4H),2.68–2.56(m,4H),2.55(dd,2H),1.19(t,3H).
实施例31：3-乙基-7-((4-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物31)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物31)
Figure BDA0003937054350000621
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(31B)
在氮气保护下，将化合物31A(100mg,0.47mmol)和哌嗪(49mg,0.57mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(460mg,1.41mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg,0.024mmol)，升温至100℃反应过夜，反应结束加乙酸乙酯(10ml)稀释反应体系，水(2ml)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：MeOH:DCM＝0％～10％)得化合物31B(0.05g，49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝218.1[M+1]+
第二步：3-乙基-7-((4-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物31)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物31)
在氮气保护下，将化合物31B(50mg,0.22mmol)加入烧瓶中，加入DMSO(2mL)。然后加入7-(氯甲基)-3-乙基-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮(47.8mg,0.22mmol)，乙基二异丙胺(170,1.32mmol)，碘化钾(7.3mg,0.043mmol)。升温至100℃，并在此温度下反应1h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min d.洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物31(23mg，26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.40(d,1H),8.19(dd,1H),7.75(d,1H),7.63(d,1H),7.59–7.52(m,2H),3.66(s,2H),3.12(t,4H),2.61–2.51(m,6H),2.40(s,3H),1.18(t,3H).
实施例32：3-乙基-7-((4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)(化合物32)
3-ethyl-7-((4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-napht hyridin-2(1H)-one(化合物32)
Figure BDA0003937054350000631
第一步:4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(32B)
tert-butyl 4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(32B)
将化合物4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(321mg,1mmol),1-甲基-1H-吡唑-3-胺(145mg,1.5mmol)，Brettphos Pd G3(45.3mg,0.05mmol)和叔丁醇钠(192mg,2mmol)溶解到1,4-二氧六环中，N2保护下95℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，过滤，收集滤液。使用硅胶色谱柱分离(DCM:MeOH＝20:1)得到标题化合物32B(289mg，82.1％)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝359.2[M+H]+.
第二步：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺盐酸盐(32C)
N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-aminehydrochloride(32C)
将32B(289mg,0.82mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物32C(225mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+.
第三步：3-乙基-7-((4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)(化合物32)
3-ethyl-7-((4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-napht hyridin-2(1H)-one(化合物32)
将1H(100mg，0.45mmol)、32C(225mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物32(88mg，44.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,1H),7.79(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,1H),7.30(dd,1H),7.21(d,1H),6.17(d,1H),3.70(s,3H),3.64(s,2H),3.02(t,4H),2.58–2.54(m,4H),2.54–2.50(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝445.2[M+H]+.
实施例33：N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物33)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide(化合物33)
Figure BDA0003937054350000641
第一步：4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(33A)
tert-butyl 4-(6-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(33A)
将化合物1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(378mg,3mmol)溶解在二氯亚砜(20mL)中，70摄氏度下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用DCM(20mL)溶解，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，DCM萃取(10mL×3),饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物33A(277mg，42.5％)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H]+.
第二步：1-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(33B)
1-methyl-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamidehydrochloride(33B)
将33A(277mg,0.71mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物33B(233mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H]+.
第三步：N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物33)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide(化合物33)
将1H(120mg，0.54mmol)、33B(233mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物33(86mg，33.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.22(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),8.08(d,1H),8.02(d,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,1H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),3.17(s,4H),2.59–2.55(m,4H),2.55–2.52(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H]+.
实施例34：(1R,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物34)
Figure BDA0003937054350000651
第一步：4-(6-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34A)
tert-butyl4-(6-((1R,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(34A)
将化合物(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(312mg,3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70摄氏度下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用DCM(20mL)溶解，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，DCM萃取(10mL×3),饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物34A(389mg，53.3％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+H]+.
第二步：(1R,2R)-2-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(34B)
(1R,2R)-2-fluoro-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide hydrochloride(34B)
将34A(389mg,1.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物34B(294mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第三步：(1R,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物34)
将1H(180mg，0.8mmol)、34B(294mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物34(121mg，33.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.65(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.62(d,1H),7.37(dd,1H),4.96–4.73(m,1H),3.64(s,2H),3.15(t,4H),2.55(t,4H),2.55-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.52-1.38(m,1H),1.18(t,3H),1.25-1.15(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例35：(1S,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物35)
Figure BDA0003937054350000661
第一步：4-(6-((1S,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(35A)
tert-butyl4-(6-((1S,2R)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(35A)
将化合物(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-羧酸(312mg,3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70℃下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用DCM(20mL)溶解，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，DCM萃取(10mL×3),饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物35A(421mg，58.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+H]+.
第二步：(1S,2R)-2-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(35B)
(1S,2R)-2-fluoro-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide hydrochloride(35B)
将35A(421mg,1.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入HCl·dioxane(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物35B(314mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第三步：(1S,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物35)
(1S,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物35)
将1H(180mg，0.8mmol)、35B(300mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物35(111mg，32.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.52(s,1H),8.40(d,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),2.74–5.01(m,1H),3.65(s,2H),3.15(t,4H),2.58(t,4H),2.54–2.53(m,2H),2.27–2.03(m,1H),1.68–1.54(m,1H),1.18(t,3H),1.15–1.08(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例36：(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(化合物36)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide(化合物36)
Figure BDA0003937054350000671
第一步:(S)-4-(6-(1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(36A)
tert-butyl(S)-4-(6-(1-methylpyrrolidine-3-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(36A)
将化合物(S)-1-甲基吡咯烷-3-羧酸(387mg,3mmol)溶解在二氯亚砜(10mL)中，70摄氏度下回流反应1h，减压蒸馏除去溶剂。再用DCM(20mL)溶解，加入4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)和三乙胺，室温搅拌过夜，加入0.1M(20mL)盐酸溶液淬灭反应，DCM萃取(10mL×3),饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝2:1)得到标题化合物36A(352mg，45.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H]+.
第二步：(S)-1-甲基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(36B)
(S)-1-methyl-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidine-3-carboxamide hydrochloride(36B)
将36A(352mg,0.9mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物36B(282mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H]+.
第三步：(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(化合物36)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide(化合物36)
将1H(180mg，0.8mmol)、36B(282mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物36(132mg，37.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.15(s,1H),8.40(d,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),3.64(s,2H),3.15(t,4H),3.13–3.05(m,2H),2.75(t,1H),2.55(t,4H),2.55–2.53(m,2H),2.47(dd,1H),2.40(q,1H),2.24(s,3H),2.04–1.89(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]+.
实施例37：环丙基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(化合物37)
Cyclopropyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate(化合物37)
Figure BDA0003937054350000691
第一步:4-(6-((环丙氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(37A)
tert-butyl 4-(6-((cyclopropoxycarbonyl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(37A)
N2保护下将化合物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)溶解于20mL DMF中，冰水浴冷却后加入320mg NaH(60％)，保持冰浴搅拌反应1h，再加入CDI(486mg,3mmol)，继续下搅拌反应30min，可观察到体系颜色变浅。最后加入过量的环丙醇，室温反应2h，反应结束后后向体系中加入100mL乙酸乙酯，水洗(100mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物37A(253mg,35.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.2[M+H]+.
第二步：环丙基(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯盐酸盐(37B)
cyclopropyl(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate hydrochloride(37B)
将37A(253mg,0.7mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物37B(200mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H]+.
第三步：环丙基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(化合物37)
Cyclopropyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate(化合物37)
将1H(150mg，0.67mmol)、37B(200mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物37(76mg，25.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.88(d,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.81(s,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.48(dd,1H),4.53(s,2H),4.05(tt,1H),3.15(t,4H),2.65(t,4H),2.62–2.53(m,2H),1.20(t,3H),0.83–0.57(m,4H).
LC-MS(ESI):m/z＝449.2[M+H]+.
实施例38：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺(化合物38)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(spiro[3.3]hepta n-2-yl)picolinamide(化合物38)
Figure BDA0003937054350000701
第一步：4-(6-(螺[3.3]庚-2-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38B)
tert-butyl 4-(6-(spiro[3.3]heptan-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(38B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入螺[3.3]庚烷-2-胺(222mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物38B(322mg,80.5％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝401.2[M+H]+.
第二步：5-(哌嗪-1-基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺盐酸盐(38C)
5-(piperazin-1-yl)-N-(spiro[3.3]heptan-2-yl)picolinamidehydrochloride(38C)
将38B(332mg,0.8mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物38C(267mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝301.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺(化合物38)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(spiro[3.3]hepta n-2-yl)picolinamide(化合物38)
将1H(180mg，0.8mmol)、38C(267mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物38(141mg,36.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.62–8.35(m,2H),8.25(d,1H),7.81(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),4.26(s,1H),3.65(s,2H),3.34(t,4H),2.61–2.52(m,6H),2.32–2.24(m,2H),2.13–1.98(m,4H),1.90(t,2H),1.79(q,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝487.2[M+H]+.
实施例39：N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物39)
N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)pipe razin-1-yl)picolinamide(化合物39)
Figure BDA0003937054350000711
第一步：4-(6-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39B)
tert-butyl 4-(6-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(39B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入双环[1.1.1]戊-1-胺(166mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物39B(292mg,78.5％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝373.2[M+H]+.
第二步：N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐39C)
N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(39C)
将39B(292mg,0.78mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物39C(239mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝273.2[M+H]+.
第三步：N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物39)
N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物39)
将1H(120mg，0.6mmol)、39C(239mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物39(87mg,26.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.75(s,1H),8.40(d,1H),8.24(d,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.39(dd,1H),3.65(s,2H),3.34(t,4H),2.60–2.52(m,6H),2.43(s,1H),2.07(s,6H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝459.2[M+H]+.
实施例40：N-(环丙基甲基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物40)
N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物40)
Figure BDA0003937054350000721
第一步：4-(6-((环丙基甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40B)
tert-butyl 4-(6-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(40B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基甲胺(140mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物40B(332mg,92.2％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+.
第二步：N-(环丙基甲基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(40C)
N-(cyclopropylmethyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamide hydrochloride(40C)
将40B(332mg,0.92mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物40C(281mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝261.2[M+H]+.
第三步：N-(环丙基甲基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物40)
N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物40)
将1H(180mg，0.8mmol)、40C(281mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物40(143mg,39.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.47–8.35(m,2H),8.28(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.66(s,2H),3.34(t,4H),3.14(t,2H),2.66–2.52(m,6H),1.19(t,3H),1.12–0.95(m,1H),0.49–0.33(m,2H),0.30–0.16(m,2H).
LC-MS(ESI):m/z＝447.2[M+H]+.
实施例41：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶酰胺(化合物41)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2R)-2-fluor ocyclopropyl)picolinamide(化合物41)
Figure BDA0003937054350000731
第一步：4-(6-(((1S,2R)-2-氟环丙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41B)
tert-butyl 4-(6-(((1S,2R)-2-fluorocyclopropyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(41B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入环丙基甲胺(150mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，搅拌下向体系中加入50mL水，可观察到有大量白色固体析出，继续搅拌10min，过滤并在真空下干燥后得到目标化合物41B(327mg,89.8％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+.
第二步：N-((1S,2R)-2-氟环丙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(41C)
N-((1S,2R)-2-fluorocyclopropyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(41C)
将41B(327mg,0.9mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物41C(271mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶酰胺(化合物41)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2R)-2-fluor ocyclopropyl)picolinamide(化合物41)
将1H(160mg，0.7mmol)、41C(271mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物41(118mg,37.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.40(d,1H),8.31(d,1H),8.27(d,1H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.41(dd,1H),4.89–4.65(m,1H),3.65(s,2H),3.35(t,4H),2.90–2.82(m,1H),2.62–2.52(m,6H),1.24–1.19(m,1H),1.18(t,3H),1.15–1.03(m,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+.
实施例42：3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物42)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物42)
Figure BDA0003937054350000741
第一步：4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(42A)
benzyl 4-(6-cyanopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(42A)
将5-溴代氯硝腈(1.0g,5.45mmol),哌嗪-1-羧酸苄酯(1.4g,6.54mmol)溶解到1,4-二氧六环(10mL)中,加入Cs2CO3(5.3g,16.35mmol)和RuPhos-Pd-G3(182mg,0.22mmol),氮气保护下100℃反应过夜,之后加水(15mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,使用无水Na2SO4干燥,过滤旋干,使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1),得到标题化合物42A(1.6g,91.1％)为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝323.1[M+H]+.
第二步：4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(42B)
benzyl 4-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(42B)
将42A(500mg,1.55mmol)溶于乙醇(5mL)后滴加的甲醇钠(0.29mL,5.4mol/L),在室温下搅拌1小时,TLC监测反应完全后,加入乙酰肼(689mg,9.3mmol)回流过夜,浓缩后使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物42B(220mg,37.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.1[M+H]+.
第三步：1-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪(42C)
1-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazine(42C)
将42B(220mg,1.55mmol)溶解于甲醇(5mL)中,加入Pd/C(44mg),在H2环境下室温反应两个小时,过滤后旋干得到标题化合物42C(120mg,84.7％).
LC-MS(ESI):m/z＝223.1[M+H]+.
第四步：3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物42)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物42)
将1H(100mg,0.45mmol)、42C(110mg,0.45mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中,加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(291mg,2.25mmol),经氮气置换后,于80℃下反应2小时,LCMS检测原料反应完全,有产物生成,将体系浓缩后送去HPLC制备,制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤,制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％氨水)b.梯度洗脱,流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物42(30mg,15.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.41(d,1H),8.34(d,1H),7.84(d,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,1H),3.66(s,2H),3.36–3.32(m,4H,overlapped withH2O peak),2.61–2.52(m,6H),2.31(s,3H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝431.2[M+H]+.
实施例43：3-乙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物43)
3-ethyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one
Figure BDA0003937054350000751
第一步：6-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(43B)
6-bromo-2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazine(43B)
将43A(1.0g,5.71mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(2.7g,14.26mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(4mL)加至封管内，与80℃下搅拌16h。反应结束后反相柱纯化得到(43B)(460mg,30％)。
LCMS m/z＝266.0[M+1]+
第二步：4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43C)
tert-butyl 4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazine-1-carboxylate(43C)
将化合物43B(800mg,3.01mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg,4.52mmol)、Pd2(dba)3(287mg,0.30mmol)、JohnPhos(90mg,0.30mmol)、叔丁醇钠(723mg,7.52mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后Flash快速柱层析(EA:PE＝20％)得到4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43C)(330mg,29％)。
LCMS m/z＝372.1[M+1]+
第三步：6-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(43D)
6-(piperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazine(43D)
将化合物43C(330mg,0.89mmol)、CF3COOH(3mL)加至反应瓶内，与25℃下搅拌1h。反应结束后减压浓缩得到粗品(43D)(240mg,100％)，直接投下一步。
第四步：3-乙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物43)
3-ethyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物43)
将47D(240mg,0.88mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(235mg,1.06mmol)、DIPEA(341mg,2.64mmol)、KI(29mg,0.18mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物(化合物43)(27mg,7％)。
LCMS m/z＝458.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.99(s,1H),8.46(s,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.76(s,1H),7.64(d,1H),3.67(s,2H),3.33(s,4H),2.62–2.54(m,6H),1.19(t,3H).
实施例44：3-乙基-7-((4-(2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物44)
3-ethyl-7-((4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-o ne(化合物44)
Figure BDA0003937054350000771
第一步：6-溴-2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪(44B)
6-bromo-2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazine(44B)
将43A(800mg,4.55mmol)、溴丁酮(687mg,4.55mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(4mL)加至封管内，与80℃下搅拌16h。反应结束后反相柱纯化得到(44B)(320mg,31％)。
LCMS m/z＝226.0[M+1]+
第二步：4-(2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(44C)
tert-butyl 4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazine-1-carboxylate(44C)
将化合物44B(220mg,0.97mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(361mg,1.94mmol)、Pd2(dba)3(89mg,0.10mmol)、JohnPhos(29mg,0.10mmol)、叔丁醇钠(233mg,2.42mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后Flash快速柱层析(EA:PE＝80％)得到4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(44C)(71mg,22％)。
LCMS m/z＝332.2[M+1]+
第三步：2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(44D)
2-ethyl-6-(piperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyrazine(44D)
将化合物44C(70mg,0.21mmol)、CF3COOH(3mL)加至反应瓶内，与25℃下搅拌1h。反应结束后直接减压浓缩得到粗品(44D)(48mg,100％),直接投下一步。
第四步：3-乙基-7-((4-(2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物44)
3-ethyl-7-((4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-o ne(化合物44)
将44D(48mg,0.21mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(71mg,0.32mmol)、DIPEA(81mg,0.63mmol)、KI(7mg,0.04mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物44(4mg,5％)。
LCMS m/z＝418.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.68(s,1H),8.42(d,1H),7.85(s,1H),7.74(d,2H),7.64(s,1H),3.66(s,2H),3.28(s,4H),2.72(q,2H),2.62–2.53(m,6H),1.25(t,3H),1.19(t,3H).
实施例45：7-((4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物45)
7-((4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(化合物45)
Figure BDA0003937054350000781
第一步：3-溴-1,1-二氟丙烷-2-酮(45B)
3-bromo-1,1-difluoropropan-2-one(45B)
将45A(5g，40.27mmol)溶于无水的四氢呋喃中，置换氮气三次，补加二溴甲烷(14g，80.54mmol)，将反应体系冷却至-78℃，滴加甲基锂(80.54mmol)，在-78℃下反应2h。反应结束在0℃下加氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂比例：EA/PE＝0％～20％)得化合物45B(5.01g，72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝173.2[M+1]+
第二步：6-溴-2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(45C)
6-bromo-2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazine(45C)
将45B(1g,5.78mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(0.33g,1.90mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)加至封管内，与100℃下搅拌16h。反应结束后反相柱纯化得到(45C)(250mg,53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝248.0[M+1]+
第三步：4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45D)
tert-butyl 4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazine-1-carboxylate(45D)
将化合物45C(250mg,1.01mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(96mg,0.10mmol)、JohnPhos(30mg,0.10mmol)、叔丁醇钠(290mg,3.03mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与110℃搅拌4h。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA:PE＝20％)得到目标化合物(45D)(150mg,42％)。
LC-MS(ESI):m/z＝354.2[M+1]+
第四步：4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45E)
tert-butyl 4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazine-1-carboxylate(45E)
将化合物45D(150mg，0.42mmol)加入到50mL反应瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(2ml)，在室温下反应2h，反应结束直接浓缩得到化合物45E粗品(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝254.2[M+1]+
第五步：7-((4-(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物45)
7-((4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyri din-2(1H)-one(Compound 45)
将45E(150mg，0.42mmol)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(114mg，0.51mmol)、DIPEA(318mg,2.52mmol)、KI(16.6mg,0.1mmol)、乙腈(4mL)加至反应瓶内，与80℃下搅拌2h。LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物45(50mg,27％)。
LCMS m/z＝440.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.37(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,2H),7.31(s,1H),6.85(t,1H),3.74(s,2H),3.40(s,4H),2.76(d,2H),2.71(s,4H),1.33(d,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-111.39.
实施例46：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基))吡啶酰胺(化合物46)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-phenylazetidi n-3-yl)picolinamide(化合物46)
Figure BDA0003937054350000791
第一步：(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(46B)
tert-butyl(1-phenylazetidin-3-yl)carbamate(46B)
将化合物46A(1g，5.79mmol)溶于1,4-二氧六环中，在氮气下添加碘苯(2.36g,11.58mmol)、Pd2(dba)3(530mg,0.58mmol)、XantPhos(340mg,0.58mmol)、碳酸铯(5.66g,17.37mmol)加至反应瓶内，在氮气保护下与100℃搅拌过夜。反应结束后经乙酸乙酯萃取反应液三次、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后快速柱层析(EA/PE＝0-20％)得到目标化合物(46B)(350mg,18％)
LC-MS(ESI):m/z＝249.2[M+1]+
第二步：1-苯基氮杂环丁烷-3-胺(46C)
1-phenylazetidin-3-amine(46C)
将化合物46B(0.25g，1.01mmol)加入到50mL反应瓶中，加入二氯甲烷(3ml)/三氟乙酸(3ml)，在室温下反应2h，反应结束直接浓缩得到化合物46C粗品(0.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝149.1[M+1]+
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基))吡啶酰胺(化合物46)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-phenylazetidi n-3-yl)picolinamide(化合物46)
将5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(100mg，0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，添加化合物46C(60mg，0.38mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)到反应体系中，室温下反应过夜反应，LCMS监控反应，反应完毕后直接将反应体系送制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。保留时间7.0min得化合物46(10mg，5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝524.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.93(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,1H),8.14(s,1H),8.04(d,1H),7.82(s,1H),7.22(d,3H),6.77(t,1H),6.50(d,2H),5.13–4.95(m,1H),4.32(t,2H),3.94–3.66(m,4H),3.41(s,4H),2.70(d,5H),1.29(t,3H).
实施例47：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物47)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物47)
Figure BDA0003937054350000801
第一步：2-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(47B)
2-methyl-6-(piperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridine(47B)
将6-溴-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶(600mg,2.84mmol),哌嗪(1.2g,14.2mmol)溶解到甲苯(10mL)中,加入叔丁醇钠(546mg,5.69mmol)、JohnPhos(127mg,0.43mmol)醋酸钯(260mg,0.28mmol),氮气保护下100℃反应过夜，直接过滤旋干,使用硅胶色谱柱分离(MeOH:DCM＝0:1～1:1),得到标题化合物47B(610mg，99.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H]+.
第二步：3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物47)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one(化合物47)
将1H(50mg，0.22mmol)、47B(120mg,0.56mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，加入碘化钾(4mg,0.02mmol)和DIPEA(144mg,1.12mmol)，经氮气置换后，于80℃下反应2小时，LCMS检测原料反应完全，有产物生成，将体系浓缩，送去HPLC制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％氨水)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d洗脱时间20min。制备液浓缩冻干得到化合物47(12mg，13.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.40(d,1H),7.87(d,1H),7.75(s,1H),7.64–7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.28(d,1H),7.12(dd,1H),3.66(s,2H),3.08–2.99(m,4H),2.60–2.52(m,6H),2.27(s,3H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝403.2[M+H]+.
实施例48：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶甲酰胺(化合物48)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-py razol-3-yl)picolinamide(化合物48)
Figure BDA0003937054350000811
第一步:4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(48B)
tert-butyl 4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(48B)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL),搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入1-甲基-3-氨基吡唑(196mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物48B(351mg，90.6％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝387.2[M+H]+.
第二步：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(48C)
N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(48C)
将48B(351mg,0.90mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物48C(276mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H]+.
第三步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺(化合物48)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-py razol-4-yl)picolinamide(化合物48)
将1H(150mg，0.67mmol)、48C(276mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物48(144mg，50.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.03(s,1H),8.41(d,1H),8.35(d,1H),7.93(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.61(d,1H),7.45(dd,1H),6.58(d,1H),3.76(s,3H),3.66(s,2H),3.40(t,4H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H]+.
实施例49：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺(化合物49)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide(化合物49)
Figure BDA0003937054350000821
第一步：1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑(49A)
1-(methyl-d3)-3-nitro-1H-pyrazole(49A)
将化合物3-硝基-1H-吡唑(1.13g,10mmol)溶解DMF(20mL)中，加入DBU(1.67g,11mmol)和CD3I(1.45g,10mmol)室温下搅拌反应16h，反应结束后，向体系中加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(4×80mL),有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE:EA＝1:0～4:1)后得到目标化合物49A(864mg，66.4％)，为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝131.2[M+H]+.
第二步：1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-胺(49B)
1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-amine(49B)
将49A(520mg,4mmol)溶解于甲醇(80mL)中，加入Pd/C(100mg,10％)，H2置换后室温下反应4个小时，过滤，滤液旋干得到标题化合物49B，无需纯化(387mg,96.7％).
LC-MS(ESI):m/z＝101.2[M+H]+.
第三步:4-(6-((1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(49C)
tert-butyl 4-(6-((1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(49C)
将化合物4A(321mg,1mmol)溶解到THF(10mL)和H2O(1mL)中，加入LiOH·H2O(45mg,1.1mmol)，室温下搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂，向所得固体中加入DMF(10mL)，搅拌下加入HATU(570mg,1.5mmol),室温搅拌，待固体完全溶解，加入DIEPA(1mL)，最后加入49B(200mg,2mmol)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后向体系中加入50mL乙酸乙酯，水洗(50mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物49C(338mg，87.2％)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H]+.
第四步：N-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(49D)
N-(1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamidehydrochloride(49D)
将49C(338mg,0.87mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入盐酸二氧六环(5mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物49D(243mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝290.2[M+H]+.
第五步：5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺(化合物49)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide(化合物49)
将1H(150mg，0.67mmol)、49D(243mg,粗品)分散于无水乙腈(10mL)中，加入碘化钾(8mg,0.05mmol)和DIPEA(0.5mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到化合物49(122mg，46.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),10.02(s,1H),8.41(d,1H),8.35(d,1H),7.93(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.61(d,1H),7.45(dd,1H),6.58(d,1H),3.66(s,2H),3.40(t,4H),2.60–2.52(m,6H),1.19(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]+.
实施例50：(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物50)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物50)
(R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物51)
(R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(化合物51)
Figure BDA0003937054350000841
第一步：4-(6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50C)
tert-butyl 4-(6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(50C)
将2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(488mg,4mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(556mg,2mmol)溶解到DMF(20mL),搅拌下加入HATU(2.28g,6mmol),和DIEPA(3mL)，室温下搅拌过夜，LCMS监测反应完全后，向体系中加入100mL乙酸乙酯，水洗(80mL×4)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，使用硅胶色谱柱分离(PE:EA＝1:0～1:1)得到标题化合物50C(589mg，77.1％)，为黄色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝383.2[M+H]+.
第二步：2,2-二氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(50D)
2,2-difluoro-N-(5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide hydrochloride(50D)
将50C(589mg,1.54mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入HCl·dioxane(8mL,4M)溶液，室温下反应4个小时，旋干得到标题化合物50D(494mg,粗品).
LC-MS(ESI):m/z＝283.2[M+H]+.
第三步：N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(50E)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide(50E)
将1H(260mg，1.2mmol)、50D(494mg,粗品)分散于无水乙腈(20mL)中，加入碘化钾(16mg,0.05mmol)和DIPEA(2mL)，经氮气置换后，于80℃下反应4小时，LCMS检测原料反应完全，将体系浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液(30mL)，使用DCM:MeOH＝10:1的混合溶液(20mL×3)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(DCM:MeOH＝1:0～10:1)得到50E(246mg，46.2％).
经手性拆分后得到化合物50(65mg)、化合物51(74mg)。分析方法：仪器：岛津LC-30AD sf；色谱柱：Chiralpak OJ-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A为CO2，B为MeOH(0.05％DEA)；梯度：B 5-40％；流速：3mL/min,背压：100bar；柱温：35℃；波长：220纳米。拆分方法：仪器：Waters 150SFC；色谱柱：Chiralpak色谱柱；流动相：A用于CO2，B用于EtOH(0.1％NH3·H2O)；梯度：40％B相等度洗脱；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220纳米；循环时间：4.5分钟；样品制备：化合物浓度为1mg/ml，溶于乙腈中。注射剂：每次注射5毫升。后处理：分离后的组分通过旋转蒸发仪在水浴30℃下干燥，然后在-80℃下通过冻干机将溶剂干燥，得到化合物50和化合物51；保留时间：化合物50：2.201min；和化合物51：2.500min。
化合物50：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.72(s,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.89(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.24–3.05(m,4H),2.98–2.85(m,1H),2.55(t,6H),2.05–1.87(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝469.2[M+H]+
化合物51：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93–11.74(m,1H),10.72(s,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.89(d,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.40(dd,1H),3.65(s,2H),3.16(t,4H),2.95–2.87(m,1H),2.60–2.52(m,6H),2.05–1.87(m,2H),1.18(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝469.2[M+H]+
实施例52：N-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物52)
N-(2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)me thyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物52)
Figure BDA0003937054350000851
第一步：2-(乙烯基)苯甲酸乙酯(52B)
2-(vinyloxy)ethyl benzoate(52B)
乙二醇乙烯基醚(52A)(22.0g,249.70mmol)于二氯甲烷(330mL)中，然后往反应液中加入三乙胺(75.80g,749.10mmol)，加入完毕后反应液降温至0℃左右，称取苯甲酰氯(42.12g,299.64mmol)搅拌下然后将苯甲酰氯缓慢加入到反应液中，滴加完毕后室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入水(300mL)和二氯甲烷(400mL),分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品柱层层析(洗脱剂：PE：EA＝40:1 to 20:1 to 15:1)纯化后得目标化合物52B(47.0g，收率：97.73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–7.93(m,2H),7.66–7.50(m,1H),7.50–7.32(m,2H),6.54–6.49(m,1H),4.57–4.55(m,2H),4.27–4.22(m,1H),4.08–4.01(m,1H),4.04–3.98(m,2H).
第二步：2-(2,2-二氟环丙氧基)苯甲酸乙酯(52C)
2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl benzoate(52C)
化合物52B(19.2g,98.99mmol)溶于甲苯(150mL)中，然后加入催化量的氟化钾(460mg)，加入完毕后N2保护下加热至105℃，然后称取三甲基硅烷基-2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯(50.00g,199.78mmol)缓慢加入至反应液中，加入完毕后再该温度下继续反应1h。TLC跟踪反应(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)，反应完毕后降温至室温，往反应液中加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得目标化合物(6.90g,收率：28.52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–8.04(m,2H),7.59–7.55(m,1H),7.46–7.43(m,2H),4.51–4.49(m,2H),3.95–3.93(m,2H),3.78–3.59(m,1H),1.69–1.35(m,2H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ＝-128.47(d),-146.94(d).
第三步：2-(2,2-二氟环丙氧基)乙烷-1-醇(52D)
2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethan-1-ol(52D)
化合物52C(6.90g,28.49mmol)于甲醇(50mL)中，然后缓慢加入氢氧化钠水溶液(4.56g,113.96mmol；4eq)[氢氧化钠水溶液的配置：称取4.56g氢氧化钠固体溶于10毫升的纯化水冷却至室温]，加入完毕后室温搅拌2h，TLC监控反应(PE：EA＝10:1)。反应完毕后往反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)，分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得目标化合物(2.42g,收率：61.50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81–3.76(m,2H),3.73–3.69(m,2H),3.68–3.64(m,1H),1.58–1.49(m,2H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ＝-128.62(d),-146.91(d).
第四步：2-(2,2-二氟环丙氧基)甲基磺酸乙酯(52E)
2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl methanesulfonate(52E)
化合物52D(2.42g,17.52mmol,粗品)溶于二氯甲烷(80mL)，然后加入三乙胺(3.55g,35.04mmol)，加入完毕后氮气保护下降温至0℃，然后将甲磺酰氯(2.41g,21.02mmol)缓慢加入到反应液中，加入完毕后室温搅拌20h。反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(100ml)和纯化水(100mL)，分离出水相，有机相再用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并有机相，有机相再用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得目标化合物粗品52E(3.48g,91.87％)该粗品直接用于后面反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.38(m,2H),3.89–3.86(m,2H),3.63–3.76(m,1H),3.05(s,3H),1.63–1.50(m,1H),1.50–1.35(m,1H).
第五步：2-(2-叠氮乙氧基)-1,1-二氟环丙烷(52F)
2-(2-azidoethoxy)-1,1-difluorocyclopropane(52F)
化合物52E(3.48g,16.10mmol)溶于DMF(20mL)中，称取叠氮化钠(3.14g,48.30mmol)加入到反应液中，加入完毕后加热至60℃反应过夜。反应完毕后，往反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后得目标化合物52F粗品(2.05g,78.05％)，该粗品直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82–3.74(m,2H),3.72–3.64(m,1H),3.44–3.41(m,2H),1.68–1.39(m,2H).
第六步：2-(2,2-二氟环丙氧基)乙烷-1-胺(52G)
2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethan-1-amine(52G)
化合物52F(0.24g,1.47mmol)于乙酸乙酯(6mL)，然后加入三苯基膦(0.579g,2.20mmol)，加入完毕后室温搅拌16h。反应完毕后往反应液中加入氯化氢/1,4-dioxane(2mL)，然后继续搅拌1h，将反应液真空减压浓缩得油状物，然后加入乙酸乙酯(5mL)溶解，溶解后加入反溶剂石油醚(5mL),加入完毕后室温搅拌10min,过滤，滤饼用混合溶剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)(5mL)洗涤，过滤干燥后得目标化合物52G的粗品盐酸盐(0.17g)该物质直接用于下一步反应。
第七步：4-(6-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)氨甲酰)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(52H)
tert-butyl-4-(6-((2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(52H)
化合物52G(0.39g,1.24mmol)于DMF(10mL)中，然后依次加入HATU(0.67g,1.75mmol)和二异丙基乙胺(0.45g,3.51mmol)，加入完毕后室温搅拌30min，然后往反应液中加入5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸锂(0.16g,1.17mmol)(参考专利US2018141923合成)，然后室温搅拌18h。反应完毕后将反应液缓慢加入到水中(50mL),然后乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:1)后得目标化合物52H(0.19g,收率：38％)。
LCMS m/z＝427.2[M+1]+
第八步：N-(2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(52I)
N-(2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamide(52I)
化合物52H(0.19g,0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后室温搅拌下加入氯化氢/1,4-dioxane溶液(5mL)，加入完毕后室温反应搅拌过夜，反应完毕后反应液直接浓缩干得目标化合物52I的盐酸盐(0.19g)。该盐酸盐直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝327.1[M+1]+
第九步：N-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物52)
N-(2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物52)
化合物52I(0.17g,0.52mmol),化合物1H(0.12g,0.52mmol)溶于DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(0.6mL)和碘化钾(0.17g,1.04mmol),加料完毕后加热至65℃反应1h，反应完毕后往反应液中加入水(40mL)然后加入乙酸乙酯(150mL)萃取，然后分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂及：二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得目标化合物(0.095g,35.64％)。
LCMS m/z＝513.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.57–8.38(m,2H),8.29–8.28(m,1H),7.85–7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.38(m,1H),4.11–3.82(m,1H),3.77–3.62(m,4H),3.50–3.46(m,2H),3.41–3.33(m,4H),2.57–2.54(m,6H),1.73–1.62(m,1H),1.57–1.48(m,1H),1.20–1.17(m,3H).
实施例53：N-(2-环丙氧基乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物53)
N-(2-cyclopropoxyethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物53)
Figure BDA0003937054350000881
第一步：2-环丙氧基苯甲酸乙酯(53A)
2-cyclopropoxyethyl benzoate(53A)
超干二氯甲烷(50mL)于500mL的三口瓶中，置换氮气保护，然后加入二乙基锌正己烷溶液(1.0M/L)(150mL，150mmol)，加入完毕后用乙腈干冰浴降温，内温降至-40℃后往反应液中缓慢加入二碘甲烷的二氯甲烷溶液(26.78g，100mmol)(26.78g二碘甲烷溶于20mL二氯甲烷中)，加入完毕后保持低温下(-40℃左右)搅拌30min，然后将化合物52B(9.61g,50mmol)(9.61g化合物52B溶于20mL二氯甲烷中)溶液缓慢加入到反应液中，加入完毕后缓慢升温至室温，然后室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，然后在加入乙酸乙酯(600mL)，过滤，滤液分离出水相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:15)后得目标化合物53A(5.90g,收率：57.21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–8.05(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.45–7.42(m,2H),4.47–4.45(m,2H),3.85–3.83(m,2H),3.40–3.37(m,1H),0.65–0.54(m,2H),0.52–0.48(m,2H).
第二步：2-环丙氧基乙烷-1-醇(53B)
2-cyclopropoxyethan-1-ol(53B)
化合物53A(5.90g,28.61mmol)于甲醇(50mL)中，然后缓慢加入配置好的氢氧化钠水溶液(4.58g,114.44mmol；4eq)[氢氧化钠水溶液的配置：称取4.58g氢氧化钠固体溶于10毫升的纯化水冷却至室温待用]，加入完毕后室温搅拌过夜，TLC监控反应(PE：EA＝10:1)，反应完毕后往反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(150mL×3),分离出水相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL),无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得目标化合物53B粗品(1.29g,44.15％)，该粗品直接用于后面反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72–3.69(m,2H),3.66–3.50(m,2H),3.34–3.31(m,1H),2.43(s,1H),0.69–0.55(m,2H),0.54–0.36(m,2H).
第三步：2-环丙氧基乙基甲烷磺酸盐(53C)
2-cyclopropoxyethyl methanesulfonate(53C)
化合物53B(1.29g,12.63mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，然后加入三乙胺(3.83g,37.89mmol)，加入完毕后氮气保护下降温至0℃，然后缓慢加入甲基磺酰氯(1.74g,15.12mmol)，加入完毕后自然升温至室温搅拌过夜。反应完毕后往反应液中加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)，然后分离出有机相，水相再用二氯甲烷(200mL)萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压(40℃)浓缩后得目标化合物53C粗品(1.77g,收率：77.76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48–4.24(m,2H),3.89–3.73(m,2H),3.40–3.26(m,1H),0.65–0.52(m,2H),0.52–0.41(m,2H).
第四步：2-叠氮乙氧基环丙烷(53D)
(2-azidoethoxy)cyclopropane(53D)
化合物53C(1.77g,9.82mmol)溶于DMF(10mL)中，然后称取叠氮化钠(1.92g,29.46mmol)加入到反应液中，加入完毕后加热至60℃反应过夜。反应完毕后后，往反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得目标化合物53D粗品(0.48g,收率：38.45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77–3.60(m,2H),3.40–3.26(m,3H),0.63–0.59(m,2H),0.52–0.50(m,2H).
第五步：2-(环丙氧基)乙烷-1-胺(53E)
2-cyclopropoxyethan-1-amine(53E)
化合物53D(0.31g,2.44mmol)于乙酸乙酯(6mL)，然后加入三苯基膦(0.770g,2.94mmol)，加入完毕后室温搅拌16h。反应完毕后往反应液中加入氯化氢/1,4-dioxane(2mL)，然后继续搅拌1h，将反应液真空减压浓缩得油状物，然后加入乙酸乙酯(5mL)溶解，溶解后加入反溶剂石油醚(5mL),加入完毕后室温搅拌10min,过滤，滤饼用混合溶剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)(5mL)洗涤，过滤干燥后得目标化合物53E的粗品盐酸盐(0.24g)该物质直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝102.2[M+1]+
第六步：4-(6-((2-(环丙氧基)乙基)氨甲酰)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(53F)
tert-butyl 4-(6-((2-cyclopropoxyethyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(53F)
化合物53E(0.24g,2.08mmol)于DMF(10mL)中，然后依次加入HATU(0.99g,2.49mmol)和二异丙基乙胺(0.54g,4.16mmol)，加入完毕后室温搅拌30min，然后往反应液中加入5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸锂(0.65g,2.08mmol)(参考专利US2018141923合成)，然后室温搅拌18h。反应完毕后将反应液缓慢加入到水中(50mL),然后乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，粗品柱层层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝3:1)后得目标化合物53F(0.19g,收率：24％)。
LCMS m/z＝391.2[M+1]+
第七步：N-(2-(环丙氧基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(53G)
N-(2-cyclopropoxyethyl)-5-(piperazin-1-yl)picolinamide(53G)
化合物53F(0.19g,0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后室温搅拌下加入氯化氢/1,4-dioxane溶液(5mL)，加入完毕后室温反应搅拌过夜，反应完毕后反应液直接浓缩干得目标化合物53G的盐酸盐(0.15g)。该盐酸盐直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝291.2[M+1]+
第八步：N-(2-环丙氧基)乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物53)
N-(2-cyclopropoxyethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide(化合物53)
化合物53G(0.15g,0.52mmol),化合物1H(0.10g,0.45mmol)溶于DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(0.5mL)和碘化钾(0.03g,0.21mmol),加料完毕后加热至80℃反应3h，反应完毕后往反应液中加入水(40mL)然后加入乙酸乙酯(150mL)萃取，然后分离出有机相，水相再用乙酸乙酯(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得粗品，进一步prep.HPLC纯化得到目标化合物53(25.1mg,10.20％)。
LCMS m/z＝477.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),8.31(s,1H),7.92(d,1H),7.85(s,1H),7.79(s,1H),7.38(d,1H),4.55(s,1H),3.76(s,2H),3.70–3.68(m,2H),3.58–3.57(m,2H),3.43–3.33(m,4H),2.70(s,6H),1.32–1.28(m,3H),0.56(s,2H),0.49–0.48(m,2H).
制剂实施例
1、制剂1-1：规格50mg/片：
原辅料名称 用量(mg/片) 比例(％) 作用
化合物4 50 10 主药
共聚维酮 15 3 粘合剂
二氧化硅 5 1 助流剂
交联羧甲基纤维素钠 15 3 崩解剂
微晶纤维素 150 30 填充剂
甘露醇 260 52 填充剂
硬脂富马酸钠 5 1 润滑剂
合计 500 100 /
2、制剂1-2：规格50mg/片：
Figure BDA0003937054350000901
Figure BDA0003937054350000911
3、制剂1-3：规格50mg/片：
原辅料名称 用量(mg/片) 比例(％) 作用
化合物4(气流粉碎) 50 10 主药
共聚维酮 15 3 粘合剂
二氧化硅 5 1 助流剂
富马酸 35 7 pH调节剂
交联羧甲基纤维素钠 15 3 崩解剂
微晶纤维素 150 30 填充剂
甘露醇 225 45 填充剂
硬脂富马酸钠 5 1 润滑剂
合计 500 100 /
以上处方制剂1-3采用工艺：
1).称量：按照处方称量各原辅料(原料药折算含量)。
2).混合：将主药、粘合剂、助流剂、pH调节剂、崩解剂、填充剂混合5min，加入润滑剂混合2min。
3).压片：将2中粉末以
Figure BDA0003937054350000912
浅凹型冲，控制片重为500mg、硬度为70±30N/mm2进行压片。
4、制剂1-4：规格50mg/片
原辅料名称 用量(mg/片) 比例(％) 作用
化合物4 50 12.5 主药
微晶纤维素 306 76.5 填充剂
聚维酮K30 20 5.0 粘合剂
交联聚维酮 20 5.0 崩解剂
硬脂酸镁 4 1.0 润滑剂
合计 400 100 /
处方工艺如下：
预混：将化合物4与微晶纤维素混合1分钟后使用粉碎整粒机进行过筛，过筛后与交联聚维酮置湿法制粒机中混合5min得混合物；
粘合剂配制：配制8.7％聚维酮溶液；
制粒：运行湿法制粒机，缓缓加入8.7％聚维酮溶液，继续搅拌约120秒，制成软材。
整粒干燥：将软材用摇摆颗粒机过14目筛湿整粒，得湿颗粒；将湿颗粒于烘箱80℃干燥，控制水分在3.5％以下，用摇摆颗粒机过14目筛干整粒，得整粒后干颗粒，备用。
总混：取整粒后干颗粒，置料斗混合机中，再加入硬脂酸镁，混合8分钟，得总混颗粒。
压片：按理论片重使用
Figure BDA0003937054350000921
浅凹型冲进行压片，控制片重为理论片重的±5％以内，硬度70N～130N，得素片。
5、制剂1-5：规格10mg/片
原辅料名称 用量(mg/片) 比例(％) 作用
化合物4 10 12.5 主药
聚维酮K30 4 5 粘合剂
交联聚维酮 4 5 崩解剂
微晶纤维素PH101 61.2 76.5 填充剂
硬脂酸镁 0.8 1 润滑剂
合计 80 100 /
6、制剂1-6：规格100mg/片
原辅料名称 用量(mg/片) 比例(％) 作用
化合物4 100 12.5 主药
聚维酮K30 40 5 粘合剂
交联聚维酮 40 5 崩解剂
微晶纤维素PH101 612 76.5 填充剂
硬脂酸镁 8 1 润滑剂
合计 800 100 /
处方制剂1-5、1-6采用处方制剂1-4相似的处方工艺制备得到。在制剂制备过程以纯化水作为润湿剂。
生物测试例
1、PARP1酶活性测试实验
PARP1化学荧光检测试剂盒购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1XPBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取测试缓冲液稀释的不同浓度的化合物2.5μL和12.5μL底物混合溶液(1.25μL10XPARP测试缓冲液；1.25μL10X PARP测试混合液；2.5μL Activated DNA，7.5μL双蒸水)至微孔板。将PARP1酶稀释到2ng/μL，取10μL至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟；
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取50μL至微孔板，读取化学发光值。
根据公式[(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％]计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC50值。
测试结果：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用，实施例化合物对PARP-1酶活的IC50值小于100μM。其中，部分实施例的测试结果如表1所示。
表1 PARP-1酶活
Figure BDA0003937054350000931
Figure BDA0003937054350000941
结论：本发明化合物在体外对PARP-1酶活性具有显著抑制作用。
2、PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性测试实验
PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15化学荧光检测试剂盒均购自BPS Bioscience。将试剂盒中的组蛋白溶液用1X PBS稀释5倍，取25μL组蛋白稀释液至微孔板中，于4℃孵育过夜。孵育结束后，PBST(0.05％Tween-20)洗板3次，取100μL封闭液至微孔板中，于25℃孵育90分钟；孵育结束后，PBST洗板3次。取2.5μL测试缓冲液稀释的化合物4和5μL底物混合溶液至微孔板。取5μL稀释后的PARP酶至微孔板，反应体系于25℃孵育60分钟。
孵育结束后，PBST洗板3次。将Streptavidin-HRP用封闭液稀释50倍，然后取25μL至微孔板，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混匀ELISA ECL底物A和底物B，取25μL至微孔板，读取化学发光值。
根据公式[(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100％]计算抑制率，其中RLUsample为化合物孔读值，RLUmax为溶剂对照孔读值，RLUmin为不含PARP1酶对照孔读值，使用GraphPad Prism软件通过四参数(log(inhibitor)vs.response--Variable slope)进行曲线拟合并计算IC50值。
测试结果：本发明的化合物4在体外对PARP2酶活性的抑制作用较弱，其对应的IC50值为27.47nM；化合物4在体外对PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性的抑制作用很弱，对应的IC50值均大于500nM。具体的测试结果如表2所示。
表2 PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活
化合物 PARP酶 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]>
4 PARP2 27.47
4 PARP5A 6076
4 PARP5B 576
4 PARP6 6860
4 PARP7 5356
4 PARP14 7064
4 PARP15 4304
结论：本发明的化合物4在体外对PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14与PARP15酶活性的抑制作用远弱于对PARP1的抑制作用，表明其具有良好的PARP1抑制选择性。
3、MDA-MB-436细胞活性测试实验
人乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz'sL-15(添加10μg/mL胰岛素、16μg/mL谷胱甘肽、10％胎牛血清和1％双抗)，培养于37℃、无CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到4000个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用公式[(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))×100％]计算获得，其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为溶剂对照组的平均值，RLUblank为无细胞孔平均值。应用GraphPadPrism软件，计算IC50值。
测试结果:本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有显著抑制作用，IC50值小于100nM，进一步的IC50值小于50nM，更进一步的IC50值小于20nM，最优异的IC50值小于10nM。10μM下对乳腺瘤细胞MDA-MB-436最大抑制率高达70％以上，进一步的高达80％以上，进一步90％，最优的95％以上。其中，部分实施例结果如表3所示。
表3 MDA-MB-436细胞抑制活性
Figure BDA0003937054350000951
Figure BDA0003937054350000961
结论：本发明化合物对乳腺瘤细胞MDA-MB-436具有较好的抑制活性。
4、小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型
人乳腺癌MDA-MB-436细胞置于Leibovitz's L-15培养基(添加10μg/mL胰岛素、16μg/mL谷胱甘肽、10％胎牛血清和1％双抗)，在37℃条件下培养。一周两次用胰酶进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数后接种。将0.2mL(10×106个)MDA-MB-436细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于BALB/c裸小鼠(来源于北京维通利华实验动物技术有限公司)的右后背，肿瘤平均体积达到约180mm3时开始分组给药(记为Day0)。溶媒组给予5％DMSO、30％PEG400与65％的20％磺丁基-β-环糊精溶液，给药组给予化合物4(Day0-Day10:1mg/kg；Day11-Day28:0.1mg/kg)，给药频率为每天一次，给药周期为29天，设置停药观察期14天。分组后开始每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物4的抑瘤疗效用TGI(％)＝[1–(某处理组给药结束时平均瘤体积–该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积–溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％进行评价。肿瘤生长曲线与动物体重变化曲线分别如图1与图2所示。
测试结果：给药28天后，给予化合物4组的TGI为119％；停药后给予化合物4组的动物肿瘤未再次生长。给予化合物4组的动物体重无明显降低。
结论：在小鼠MDA-MB-436皮下体内移植瘤模型中，本发明的化合物4具有良好的肿瘤生长抑制以及诱导肿瘤消退的药效，且耐受性良好。
5、大鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4.给药信息
Figure BDA0003937054350000971
注：静脉给药溶媒:10％DMA+10％Solutol+80％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+30％PEG400+65％(20％SBE-CD)
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；DMSO：二甲基亚砜；SBE-CD：β环糊精)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。其中，部分实施例测试结果如表5所示。
表5.测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
Figure BDA0003937054350000972
-：不适用。
结论：化合物4各规格制剂均具有良好的大鼠体内药代动力特征。
6、犬药代动力学测试
试验动物：雄性Beagle犬，9～11kg，0.5～3.0周岁，3只/组。购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，9只犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表6.给药信息
Figure BDA0003937054350000973
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。灌胃组样品采集时间点为:0,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表7.测试化合物在犬血浆中药代动力学参数
Figure BDA0003937054350000981
结论：本发明化合物各规格制剂在犬体内具有良好的药代特征。
7、制剂稳定性考察
7.1高温(60℃)考察试验
取制剂1-4样品裸片放置高温60℃考察，在5天、10天分别取样检测。试验结果如下：
Figure BDA0003937054350000982
7.2高湿(RH92.5％)考察试验
取制剂1-4样品裸片放置高湿RH92.5％考察，在5天、10天分别取样检测。试验结果如下：
Figure BDA0003937054350000983
7.3加速试验
取制剂1-4样品模拟市售包装放置40℃±2℃，RH75％±5％考察，取样检测。试验结果如下：
Figure BDA0003937054350000984
Figure BDA0003937054350000991
结论：本发明化合物制剂组合物均具有良好的高温、高湿、加速稳定性。

Claims (25)

1.一种药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure FDA0003937054340000011
X选自CRx、C(Rx)2、O、N或NRx；
Y选自N、C或CH；
Figure FDA0003937054340000012
表示单键或者双键；
v选自1、2或3；
X1、X2、X3各自独立选自N或CRx；条件是，当
Figure FDA0003937054340000013
表示双键，v选自1时，X、X1、X2、X3不同时选自CRx；
X4选自O或者S；
X5独立选自N或CRx；
每个Rx各自独立地选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-(3-12元杂环烷基)；或者同一个碳原子上的两个Rx一起形成＝O；
R1选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2或3；
R2、R3各自独立选自H、D、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基或C1-6烷基；或者R2、R3与所连接的碳原子一起形成C3-5元环烷基、4-5元杂环烷基；
R4选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基；或者同碳原子上的两个R4与所连接碳原子一起形成＝O；
R5选自D、卤素、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；
q选自0、1、2或3；p选自0、1、2或3；
B环为含有1-2个氮原子的5-6元饱和单环杂环烷、含有1-2个氮原子的5-6元部分不饱和单环杂环烷、含有1-4个氮原子的6-8元饱和杂环桥环、含有1-4个氮原子的5-10元饱和的杂环并环、或者含有1-4个氮原子的5-11元饱和的杂环螺环；
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的5元单环杂芳环、含有2-5个氮、氧、硫原子的6元单环杂芳环、2-吡啶基，所述的杂芳环、2-吡啶基进一步被1个选自Ra的取代基取代；或者
A环选自含有1-5个氮、氧、硫原子的7-10元双环杂芳环、7-10元双环芳环，所述的杂芳环、芳环任选进一步被1-3个选自Rb的取代基取代；或者
Figure FDA0003937054340000021
选自
Figure FDA0003937054340000022
R5a选自氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；
Ra选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；
Rb选自-C(O)N(Ra1)2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、＝O、D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；
Rc选自-C(O)Ra2、-NHRa2、-C(O)N(Ra2)2、-C(O)NHRa2、-NRa1C(O)ORa1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1C(O)Ra2、-NRa1Ra2、-NRa1C(O)N(Ra1)2、-C(＝S)N(Ra1)2、-S(O)2N(Ra1)2、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、含有1-4个氮、氧、硫原子的4-7元单环杂环烷基、3-7元单环环烷基，所述的杂芳基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、氰基、羟基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基；
Ra1各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；
Ra2各自独立地选自C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C1-6烷基-C3-12环烷基、含有1-5个氮、氧、硫原子的5-6元单环杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、或氘代C1-6烷氧基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、苯基的取代基取代；
作为选择，2个Ra2与连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、C1-6烷基的取代基取代；
无特别说明时，以上所述的杂环烷、杂环烷基、杂芳基、杂芳环含有1-5个选自氮、氧、硫的杂原子；
所述药物组合物或药物制剂包含1-600mg活性成分M，所述赋型剂选自填充剂、崩解剂中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-300mg活性成分M。
3.根据权利要求2所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-200mg活性成分M。
4.根据权利要求3所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5-100mg活性成分M。
5.根据权利要求4所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含5mg活性成分M。
6.根据权利要求4所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含10mg活性成分M。
7.根据权利要求4所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含50mg活性成分M。
8.根据权利要求4所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含100mg活性成分M。
9.根据权利要求3所述的药物组合物或药物制剂，其中所述药物组合物或药物制剂包含200mg活性成分M。
10.根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)结构：
Figure FDA0003937054340000031
X选自CRx或N，条件是，X、X1、X2不同时选自CRx。
11.根据权利要求1或10所述的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure FDA0003937054340000041
选自：
Figure FDA0003937054340000042
Figure FDA0003937054340000043
选自：
Figure FDA0003937054340000044
12.根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，其中所述的药物组合物或药物制剂包含活性成分M和药用赋形剂，所述的活性成分M选自通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物的结构选自表S-1所示结构之一。
13.根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，活性成分M选自如下结构，
Figure FDA0003937054340000051
14.一种药物组合物或药物制剂，包含权利要求1-13任一项所述的活性成分M和药用赋形剂，其中活性成分M的含量为0.5％-90％，优选5％-20％。
15.根据权利要求14所述的药物组合物或药物制剂，包含权利要求1所述的活性成分M和药用赋形剂，药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选活性成分M的含量为5％-15％。
16.根据权利要求15所述的药物组合物或药物制剂，药用赋形剂进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种。
17.一种药物组合物或药物制剂，包含权利要求1-13任一项所述的活性成分M和药用赋形剂，其中药用赋形剂包含填充剂、崩解剂，优选还进一步含有粘合剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的药物组合物或药物制剂，其中活性成分M的含量为0.5％-99％，优选5％-20％。
19.根据权利要求17所述的药物组合物或药物制剂，其中填充剂含量为50％-90％，优选70％-85％。
20.根据权利要求19所述的药物组合物或药物制剂，其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的组合物，优选微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:2。
21.根据权利要求17所述的药物组合物或药物制剂，其中包含：
(i)活性成分M，含量为0.5％-99％；
(ii)填充剂，填充剂为微晶纤维素和甘露醇的组合物，含量为50％-90％，优选微晶纤维素与甘露醇的含量比为1:1-1:2；
(iii)崩解剂交联羧甲基纤维素钠，含量为1％-5％；
(iv)粘合剂共聚维酮,含量为1％-5％；
(v)润滑剂硬脂富马酸钠,含量为0.1％-3％；
(vi)助流剂二氧化硅,含量为0.1％-3％。
22.根据权利要求21所述的药物组合物或药物制剂，还进一步包含pH调节剂富马酸，含量为1％-10％。
23.根据权利要求17所述的药物组合物或药物制剂，其中包含：
(i)活性成分M，含量为0.5％-99％；
(ii)药用赋型剂包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种；
任选地，
填充剂包括且不限于微晶纤维素、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、预胶化淀粉、磷酸二氢钙、淀粉的一种或多种；
粘合剂包括且不限于聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素的一种或多种；
润湿剂包括且不限于水、乙醇的一种或多种；
崩解剂包括且不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙的一种或多种；
助流剂包括且不限于滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁的一种或多种；
润滑剂包括且不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠；
进一步，还可以包含矫味剂、抗氧剂、防腐剂、遮光剂、薄膜包衣预混剂中的一种或多种。
24.权利要求1-21或22-23任意一项所述的药物组合物或药物制剂用于制备治疗癌症相关药物中的应用。
25.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量活性成分M，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选癌症。
CN202211405779.6A 2022-07-14 2022-11-10 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用 Active CN115919859B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210838605 2022-07-14
CN2022108386052 2022-07-14
CN2022108401461 2022-07-15
CN202210840146 2022-07-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115919859A true CN115919859A (zh) 2023-04-07
CN115919859B CN115919859B (zh) 2024-01-05

Family

ID=86651714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211405779.6A Active CN115919859B (zh) 2022-07-14 2022-11-10 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115919859B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021260092A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Astrazeneca Ab Quinoxaline derivatives as anti-cancer drugs
CN114144413A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 Parp1抑制剂
WO2022222921A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 微境生物医药科技(上海)有限公司 含哌嗪结构的parp抑制剂、其制备方法及医药用途
WO2022223025A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114144413A (zh) * 2019-07-19 2022-03-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 Parp1抑制剂
WO2021260092A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Astrazeneca Ab Quinoxaline derivatives as anti-cancer drugs
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022222921A1 (zh) * 2021-04-22 2022-10-27 微境生物医药科技(上海)有限公司 含哌嗪结构的parp抑制剂、其制备方法及医药用途
WO2022223025A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN115919859B (zh) 2024-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10973817B2 (en) Pharmaceutical compounds
CN102171214B (zh) 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
WO2023051716A1 (zh) 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
WO2018177403A1 (zh) 1H-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
AU2016202535A1 (en) Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
BRPI0707816A2 (pt) inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso
CN114650868A (zh) Helios的小分子降解剂及其使用方法
TWI785474B (zh) 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物
WO2014151936A9 (en) Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
KR20190058550A (ko) 병용 요법
WO2013113669A1 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
TW202035422A (zh) 作為ｃｄｋ抑制劑的大環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3078942A1 (en) Pyrrolotriazine compounds and methods of inhibiting tam kinases
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
WO2023227052A1 (zh) 双环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023066363A1 (zh) Parp-1降解剂及其用途
CA3214900A1 (en) Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer
CN115919859A (zh) 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
KR20230022861A (ko) Tead 결합제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클
WO2024012572A1 (zh) 一种杂芳基衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
CN112839651A (zh) 联合疗法
CN112341390A (zh) 用于制备靶向组蛋白甲基转移酶ezh2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途
TW202408509A (zh) 雜芳基衍生物的藥物組合物及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant