TWI785474B - 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物 - Google Patents

用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物 Download PDF

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Abstract

本發明關於如式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物的合成方法、組合物以及在抑制Aurora A活性和治療Aurora A調節的癌症的用途。

Description

用作選擇性Aurora　A抑制劑的新型雜環化合物
本發明關於可以用作Aurora A選擇抑制劑新型雜環化合物、它們的合成、其藥物組合物，以及化合物和其藥物組合物在治療癌症或與癌症發生相關的疾病的用途。
Aurora激酶是一個絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，是有絲分裂的關鍵調節因子。目前已知三種Aurora激酶亞型A、B和C，其中Aurora A已經證實在不同組織起源的癌症中有牽連，且在過度表現時具有致癌性。
Aurora-A位於中心體和紡錘體，參與紡錘體的組裝，而Aurora-B是一種染色體乘客蛋白，是磷酸化組蛋白H3、染色體分離、細胞質分裂所必需的。Aurora-A和-B在各種不同的人類腫瘤中過量表現。此外，臨床研究中的報導稱某些Aurora B抑制劑和Aurora A/B雙重抑制劑在患者中出現嗜中性粒細胞減少症和骨髓細胞毒性，而某些相對選擇性的Aurora A抑制劑在臨床研究中沒有表現出這些失調症。因此，選擇性地抑制Aurora A，且減少或避免對Aurora B或Aurora A/B的雙重抑制是令人期望的。
業內仍然需要開發用於治療癌症的高選擇性Aurora A抑制劑，且仍需要提供減少或避免Aurora B或Aurora A/B的雙重抑制選擇性的Aurora A抑制劑。因此，本發明提供了可用於治療癌症的選擇性的Aurora A抑制劑，以滿足了小分子抑制Aurora A活性的需要。
本發明涉及用作Aurora A選擇抑制劑和用於治療Aurora A介導疾病的新型雜環化合物。本發明化合物具有如結構式I所示的通式化合物及其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image003
I 其中， Z選自-H、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C6-10 芳基、-C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基或C3-10 碳環基，且所述的每個雜芳基和每個雜環基含有至少一個選自N、O、S的雜原子；且每個Z均獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代； L1 和L2 均獨立地選自O、CR2a R2b 或NR2a ； 每個R2a 和R2b 均獨立地選自-H、氘、-NH2 、-CN、-OH、氧代基、羧基、-CO-C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基或-C2-6 炔基；且每個R2a 和R2b 均獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基-SO2 C1-6 烷基取代或不取代； Y1 選自CH、CRY1 或N； Y2 選自CH、CRY2 或N； Y3 選自CH、CRY3 或N；但Y1 、Y2 和Y3 不同時為N； RY1 、RY2 和RY3 均獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO-C1-6 烷基、-SO2 、-SO2 C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基；且所述的每個雜環基和每個雜芳基均獨立地任選地含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代或不取代； W1 為CRw 或N； W2 為CRw 或N； Rw 獨立地選自-H；鹵素；-NH2 ；-CN；-OH；-NO2 ；羧基；-C1-6 烷基；-C1-6 烷氧基；被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基取代的-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基； 每個X1 和X2 均獨立地選自-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 -COC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基-CO-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-CO-NR2 -C3-10 雜環基、-CO-C3-10 雜環基、-O-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-O-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-O-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-O-C3-10 雜環基、-O-C3-10 碳環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-NR2 -CO-C5-10 雜芳基、-CO-OR2 、-CONH2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、NR2 SO2 R2 、COR2 、SO2 R2 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基或C3-10 碳環基；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、 -SO2 NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-NHSO2 C1-6 烷基、-COC1-6 烷基、-CO-C1-6 烷氧基、-NHCO-C1-6 烷氧基、-O-OC1-6 烷基或羧基；且每個q選自0、1、2或3；或 X1 與X2 結合共同形成C3-10 碳環基或C3-10 雜環基，所述雜環基至少含有一個選自N、O或S的雜原子，其中所述碳環基和雜環基均獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代；或 兩個X1 連接在一起形成C3-10 碳環基或C3-10 雜環基，所述雜環基至少含有一個選自N、O或S的雜原子，且每個環系均獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； 每個R2 和R3 均獨立地選自-H、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-NH-O-C1-6 烷基、-NH-C1-6 亞烷基-O-C1-6 亞烷基、C5-10 雜環基或C5-10 碳環基；且每個雜環基含有至少一個選自N、O、S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； p為0、1、2、3或4； Y選自O、S、SO、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m CR4 R5 -(CH2 )m -；且m為0、1、2或3； R4 和R5 獨立地選自-H、氘、鹵素、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基；其中C1-6 烷基和C1-6 烷氧基分別獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-COOH、-C1-6 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 亞烷基-NHCO-C1-6 烷基、-CO-CO-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-C3-10 雜環基或-C5-10 雜芳基取代或不取代；或 R4 與R5 結合共同形成C=O、C3-10 碳環基或至少含有一個選自N、O或S雜原子的C3-10 雜環基，且每個環系獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； Ar2 為C6-10 芳基、C3-10 碳環基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基；且每個雜環基和每個雜芳基含有至少一個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；鹵素；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； Ar1 為C6-10 芳基、C3-10 碳環基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基含有至少一個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；鹵素；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Z選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基、8-元雜芳基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基或8-元碳環基；且每個雜芳基和每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Z選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、羧基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、6-元芳基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元碳環基或6-元碳環基，且每個雜芳基和每個雜環基含有1或2選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Z選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、乙烯、6-元芳基、5-元雜芳基6-元雜芳基5-元雜環基、6-元雜環基、5-元碳環基或6-元碳環基，且每個雜芳基和每個雜環基包含1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Z是-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Z為-H、氘、甲基、-CHD2 、-CH2 D、-CD3 、乙基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 或羧基。
在式I的一些實施方式中，L1 和L2 獨立地為CR2a R2b 或NR2a 。
在式I的一些實施方式中，每個R2a 和R2b 獨立地為-H、氘、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、-CO-C1-6 烷基、-COOC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基或-C2-6 炔基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2a 和R2b 獨立地為-H、氘、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、-CO-C1-3 烷基、-COOC1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-CO-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基或-C1-3 烷基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基或-SO2 C1-3 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2a 和R2b 獨立地為-H、氘、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2a 和R2b 獨立地為-H、氘、甲基、-CHD2 、-CH2 D、-CD3 、乙基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個R2a 和R2b 獨立地為-H或氘。
在式I的一些實施方式中，L1 是-CH2 -、-CH(COOH)-或-NH-，且L2 為-NH-或-CH2 -。
在式I的一些實施方式中，L1 為-CH2 -，且L2 為-NH-。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-COOH、-CONH2 、-CO-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO-C1-6 烷基、-SO2 、-SO2 C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-CO-C3-8 雜環基、C3-8 碳環基、C5-6 芳基、C3-8 雜環基或C5-6 雜芳基，每個雜環基和每個雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-COOH、-CONH2 、-CO-C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-SO-C1-3 烷基、-SO2 、-SO2 C1-3 烷基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、-CO-C3-6 雜環基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、5-元芳基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基或-SO2 C1-3 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-COOH、-CONH2 、-CO-C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-SO-C1-3 烷基、-SO2 、-SO2 C1-3 烷基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、-CO-4-元雜環基、-CO-5-元雜環基、-CO-6-元雜環基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基包含1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH-丙基、-NH-異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 或-SO2 CH3 取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH-丙基、-NH-異丙基、-N(CH3 )2 、-COOH、-CONH2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、-CO-4-元雜環基、-CO-5-元雜環基、-CO-6-元雜環基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基包含1或2選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH-丙基、-NH-異丙基、-N(CH3 )2 、-COOH、-CONH2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-CH(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、
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或
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；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，RY1 、RY2 和RY3 獨立地選自氘、-F、-Cl、-CN、-OH、甲基、乙基、異丙基、-NHCH3 、-COOH、-CON(CH3 )2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-CH(CH3 )2 、-CO-C(CH3 )3 、-COCF3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH(F)CH3 、-C(F)2 CH3 、-OCH3 、-OCF3 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CHOHCH3 、-CH2 F、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 NHCH2 CH3 、-CH2 NH-丙基、-CH2 NH-異丙基、
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Figure 02_image041
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image061
、
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、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image135
。
在式I的一些實施方式中，W1 為CRw ，且W2 為CRw 。
在式I的一些實施方式中，Rw 獨立地為-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2 ；-CN；-OH；-NO2 ；羧基；-C1-3 烷基；-C1-3 烷氧基；被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基取代的-C1-6 烷基或-C1-6 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Rw 獨立地為-H；-F；-Cl；-Br；-NH2 ；-CN；-OH；-NO2 ；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1-3 烷基或-C1-3 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Rw 獨立地為-H、氘、-F、-CN或甲基。
在式I的一些實施方式中，Rw 是-H、-F或-CN。
在式I的一些實施方式中，W1 是CH或N，且W2 為CH、CF或N。
在式I的一些實施方式中，W1 是N，且W2 為N。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 -COC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-CO-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-CO-C3-10 雜環基、-O-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-O-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-O-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-O-C3-10 雜環基、-O-C3-10 碳環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-NR2 -CO-C5-10 雜芳基、-CO-OR2 、-CONH2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、NR2 SO2 R2 、COR2 、SO2 R2 、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基；且每個基團獨立地任選地被Ra ；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-NHSO2 C1-6 烷基、-COC1-6 烷基、-CO-C1-6 烷氧基、-NHCO-C1-6 烷氧基、-O-OC1-6 烷基或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地選自-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-C3-8 雜環基、-C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-CO-C3-8 雜環基、-O-C3-10 雜環基、-O-C3-8 碳環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-6 亞烷基-C3-8 雜環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-NR2 -CO-C5-10 雜芳基、-CO-OR2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q 或2 、-SO2 NR2 R3 、-NR2 SO2 R2 、-COR2 或-SO2 R2 ；且每個基團獨立地任選地被Ra ；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、-NHSO2 C1-3 烷基、-COC1-3 烷基、-CO-C1-3 烷氧基、-NHCO-C1-3 烷氧基、-O-OC1-3 烷基或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地選自-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、羧基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、-C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-CO-OR2 、-C1-3 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-C1-3 亞烷基-C5-6 雜芳基、-CO-C3-6 雜環基、-O-C3-6 碳環基、-NR2 -C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-CO-OR2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、-NR2 SO2 R2 、-COR2 或-SO2 R2 ；且每個基團獨立地任選地被Ra ；且每個Ra 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；且每個基團獨立地任選地被1個或多個Ra 取代；且每個Ra 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地選自-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代；且每個Ra 獨立地為氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或羧基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、氘、甲基、-CHD2 、-CH2 D、-CD3 、乙基或一個或多個F取代的甲基。
在式I的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、甲基、乙基或-CF3 。
在式I的一些實施方式中，X1 和X2 均為–H。
在式I的一些實施方式中，X1 與X2 結合形成C3-8 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的C3-8 雜環基；所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，X1 與X2 結合形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基或8-元雜環基；且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，X1 與X2 結合形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基或6-元雜環基，且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，X1 與X2 結合形成3-元碳環基、4-元碳環基或5-元碳環基、其特徵在於，所述環系任選地被氘、-F、-Cl、甲基或乙基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，X1 與X2 結合形成5-元橋環。
在式I的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成C3-10 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的C3-10 雜環基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-6 碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基或8-元雜環基，且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S雜原子；所述環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基或6-元雜環基；且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；所述環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基或3-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基或5-元雜環基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成環丙基、環丁基或環戊基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，兩個X1連接在一起形成環丙基或環丁基。
在式I的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-NH-O-C1-6 烷基、-NH-C1-6 亞烷基-O-C1-6 亞烷基、C5-10 雜環基或C5-10 碳環基，每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基或-C3-6 碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH-O-C1-3 烷基、-NH-C1-3 亞烷基-O-C1-3 亞烷基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、9-元雜環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基或9-元碳環基，每個雜環基含有1或2個選自N、O或S雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3 、-NHOCH2 CH3 、-NHCH2 OCH3 、-NHOCH2 CH2 CH3 、-NHCH2 OCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 OCH3 、-NHOCH(CH3 )2 、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元碳環基或6-元碳環基，每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基，且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地選自-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基或-CH2 NH異丙基。
在式I的一些實施方式中，q為0、1或2。
在式I的一些實施方式中，p為0、1、2或3。
在式I的一些實施方式中，Y為O、S、SO、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m CR4 R5 -(CH2 )m -。
在式I的一些實施方式中，Y為O、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m CR4 R5 -(CH2 )m -。
在式I的一些實施方式中，m為0、1或2。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基；其中C1-6 烷基和C1-6 烷氧基分別獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-COOH、-C1-6 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 亞烷基-NHCO-C1-6 烷基、-CO-CO-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-C3-8 雜環基或-C5-10 雜芳基取代或不取代；或 R4 與R5 共同形成C=O、C3-8 碳環基或至少含有一個選自N、O或S雜原子的C3-8 雜環基；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-6 碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基；其中C1-6 烷基或C1-6 烷氧基分別獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-COOH、-C1-3 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 亞烷基-NHCO-C1-3 烷基、-CO-CO-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基或8-元雜芳基；且每個雜環基和每個雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S雜原子；或 R4 與R5 結合共同形成3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基、6元碳環基、7元碳環基、8-元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、7元雜環基或8元雜環基，每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 分別獨立地選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-COOH、-C1-3 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 亞烷基-NHCO-C1-3 烷基、-CO-CO-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基或6-元雜芳基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；且每個雜芳基含有1、2或3個選自N或O的雜原子；每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基或6元雜環基；且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 分別獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-NHOCH2 CH3 、-CH2 -NHCONH2 、-CO-N(CH3 )2 、-CH2 -NHCO-C1-3 烷基、-CO-CH3 、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOCH3 、-SO2 CH3 、含有1個選自N或O雜原子的3-元雜環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基;或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、4元雜環基或5元雜環基，且每個雜環基含有1個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；或 R4 與R5 結合共同形成環丙基、環丁基、環戊基、4元雜環基、5元雜環基，且每個雜環基含有1個選自O的雜原子；每個環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH丙基或–NH異丙基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 分別獨立地選自-H；氘；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的甲基、乙基、丙基；或 R4 與R5 結合共同形成環丙基、環丁基或含有一個選自O的雜原子的4元雜環基；且每個環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基或乙基取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，R4 和R5 分別獨立地選自-H、氘、-F、甲基、-CH2 D、-CHF2 、-CH2 F、-CD2 H、-CD3 、-CF3 ；或 R4 與R5 結合共同形成環丙基、環丁基或
Figure 02_image137
。
在式I的一些實施方式中，Y選自O、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 CH2 -、-CF2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CF3 )-、-CO-、-SO2 -、-CH2 -CO-、-CH2 -SO2 -、-CO-CH2 -、-SO2 -CH2 -、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、.
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
在式I的一些實施方式中，Ar2 為C6-10 芳基、C3-8 碳環基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基包含至少一個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；或被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-6 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、9-元芳基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5元-雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基、8-元雜芳基或9-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基包含1、2、3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-3 烷基；C1-3 烷氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基、8-元雜芳基、9-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基包含1、2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；-CH2 F；-CHF2 ；-CF3 ；-CH2 D；CHD2 ；-CD3 ；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH-丙基、-NH-異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、5-雜芳基或9-元雜芳基，且每個雜芳基包含1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 中的1個或多個取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Ar2 選自苯、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
、且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 中的1個或多個取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Ar2 選自
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
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、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
或
Figure 02_image279
。
在式I的一些實施方式中，Ar1 選自C6-10 芳基、C3-8 碳環基、C3-8 雜環基或C5-10 雜芳基，且每個雜環基和每個雜芳基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基或-C3-6 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Ar1 選自6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、9-元芳基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基或8-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-3 烷基；C1-3 烷氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式I的一些實施方式中，Ar1 選自5-元雜芳基或6-元雜芳基；每個雜芳基包含1、2或3個選自N或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ； -NO2 ；羰基；=O；氧代基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NH-丙基、-NH-異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 取代的甲基、乙基、丙基、異丙基。
在式I的一些實施方式中，Ar1 為含有1、2或3個選自N或S雜原子的5-元雜芳基，所述雜芳基獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 NH-甲基、-CH2 NH-乙基、-CH2 NH-丙基、-CH2 NH-異丙基、-CH2 N(CH3 )2 中的1個或多個取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Ar1 選自
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
或
Figure 02_image291
，其獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基中的1個或多個取代或不取代。
在式I的一些實施方式中，Ar1 選自
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
或
Figure 02_image305
。
在式I的一些實施方式中，所述化合物具有如式II所示的通式結構或其藥學上可接受的鹽:
Figure 02_image307
II 其特徵在於，Z、L1 、L2 、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、Y、Ar1 、Ar2 和p如上述結構式I所述。
在式I的一些實施方式中，所述化合物具有如式III、IV或V所示的通式結構或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
III                                   IV                                  V 其特徵在於，Z、L1 、L2 、Y1 、Y2 、X1 、X2 、Y、Ar1 、Ar2 和p如上述結構式I所述。
在式I的一些實施方式中，所述化合物具有如式VI所示的通式結構或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image315
VI 其特徵在於， Y2 為CH、CRY2 或N； RY2 選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO-C1-6 烷基、-SO2 、-SO2 C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基；且所述的每個雜環基和每個雜芳基均獨立地任選地含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代或不取代； 每個X1 和X2 均獨立地選自-H、氘、-CN、-OH、-NH2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 -COC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基-CO-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-CO-NR2 -C3-10 雜環基、-CO-C3-10 雜環基、-O-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-O-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-O-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-O-C3-10 雜環基、-O-C3-10 碳環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-NR2 -CO-C5-10 雜芳基、-CO-OR2 、-CONH2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、NR2 SO2 R2 、COR2 、SO2 R2 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基或C3-10 碳環基；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 ,-SO2 NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-NHSO2 C1-6 烷基、-COC1-6 烷基、-CO-C1-6 烷氧基、-NHCO-C1-6 烷氧基、-O-OC1-6 烷基或羧基；且每個q選自0、1、2或3；或 X1 與X2 共同形成C3-10 碳環基或C3-10 雜環基，所述雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，其中所述環系均獨立地任選地被氘、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代；或 兩個X1 連接在一起形成C3-10 碳環基或C3-10 雜環基，所述雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基; 每個R2 和R3 均獨立地選自-H、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-NH-O-C1-6 烷基、-NH-C1-6 亞烷基-O-C1-6 亞烷基、C5-10 雜環基或C5-10 碳環基，且每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代。 Y選自O、S、SO、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m CR4 R5 -(CH2 )m -；且m為0、1、2或3； R4 和R5 獨立地選自-H、氘、鹵素、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基；其中C1-6 烷基和C1-6 烷氧基分別獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-COOH、-C1-6 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 亞烷基-NHCO-C1-6 烷基、-CO-CO-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-C3-10 雜環基或-C5-10 雜芳基取代或不取代；或 R4 與R5 共同形成C=O、C3-10 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的C3-10 雜環基，且每個環系獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； Ar2 為C6-10 芳基、C3-8 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-10 雜芳基；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；鹵素；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； Ar1 為C6-10 芳基、C3-8 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-10 雜芳基；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
在式VI的一些實施方式中，RY2 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-SO-C1-3 烷基、-SO2 、-SO2 C1-3 烷基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、5-元芳基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基或-SO2 C1-3 烷基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，RY2 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基或6-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，RY2 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、
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、、
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或
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；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，RY2 獨立地為氘、-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、異丙基、-NH甲基、-COCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-CH(F)CH3 、-C(F)2 CH3 、-OCH3 、-OCF3 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CHOHCH3 、 -CH2 F、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基、-CH2 NH異丙基、
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、、
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或
Figure 02_image135
。
在式VI的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、羧基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、-C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-CO-OR2 、-C1-3 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-C1-3 亞烷基-C5-6 雜芳基、-CO-C3-6 雜環基、-O-C3-6 碳環基、-NR2 -C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-CO-OR2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、-NR2 SO2 R2 、-COR2 或-SO2 R；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、-NHSO2 C1-3 烷基、-COC1-3 烷基、-CO-C1-3 烷氧基、-NHCO-C1-3 烷氧基、-O-OC1-3 烷基或羧基。
在式VI的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或羧基。
在式VI的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、甲基、乙基或-CF3 。
在式VI的一些實施方式中，X1 和X2 均為-H。
在式VI的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基或8-元雜環基，且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基或6-元雜環基，且每個雜環基含有1或2選自N或O；其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基或5-元碳環基，其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、甲基或乙基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成5-元橋環。
在式VI的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基或8-元雜環基，且每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，且所述環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，兩個X1連接在一起形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基或6-元雜環基，且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；且所述環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成環丙基、環丁基或環戊基、且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，兩個X1 連接在一起形成環丙基或環丁基。
在式VI的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH-O-C1-3 烷基、-NH-C1-3 亞烷基-O-C1-3 亞烷基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、9-元雜環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基或9-元碳環基，且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3 、-NHOCH2 CH3 、-NHCH2 OCH3 、-NHOCH2 CH2 CH3 、-NHCH2 OCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 OCH3 、-NHOCH(CH3 )2 、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元碳環基或6-元碳環基，且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基或-CH2 NH異丙基。
在式VI的一些實施方式中，q為0或1。
在式VI的一些實施方式中，Y選自O、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m -CR4 R5 -(CH2 )m -。
在式VI的一些實施方式中，m為0或1。
在式VI的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基；其中C1-3 烷基或C1-3 烷氧基分別獨立地任選地氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-COOH、-C1-3 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 亞烷基-NHCO-C1-3 烷基、-CO-CO-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基取代或不取代；且每個雜芳基含有1、2或3個選自N或O的雜原子；每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、7元雜環基或8元雜環基，且每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-NHOCH2 CH3 、-CH2 -NHCONH2 、-CO-N(CH3 )2 、-CH2 -NHCO-C1-3 烷基、-CO-CH3 、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOCH3 、-SO2 CH3 、含有1個選自N或O雜原子的3-元雜環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、4元雜環基或5元雜環基，且每個雜環基含有1個選自N或O；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl;-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；或 R4 與R5 共同形成環丙基、環丁基、環戊基、4-元雜環基、5-元雜環基，且每個雜環基含有1個選自O；且=每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代或不取代。
在式VI的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H、氘、-F、甲基、-CH2 D、-CHF2 、-CH2 F、-CD2 H、-CD3 、-CF3 ；或 R4 與R5 共同形成環丙基、環丁基或
Figure 02_image137
。
在式VI的一些實施方式中，Y選自O、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 -、-CF2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CF3 )-、-CO-、-SO2 -、-CH2 -CO-、-CH2 -SO2 -、-CO-CH2 -、-SO2 -CH2 -、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image137
、
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、
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、
Figure 02_image147
、.
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
在式VI的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、9-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基、8-元雜芳基或9-元雜芳基；每個雜芳基含有1、2、3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式VI的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、5-元雜芳基或9-元雜芳基，且每個雜芳基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 或-CD3 。
在式VI的一些實施方式中，Ar2 為苯基、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
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、
Figure 02_image161
Figure 02_image163
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
，且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 或-CD3 。
在式VI的一些實施方式中，Ar2 為
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image261
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
或
Figure 02_image279
。
在式VI的一些實施方式中，Ar1 為5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基或8-元雜芳基；每個雜芳基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-3 烷基；C1-3 烷氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式VI的一些實施方式中，Ar1 為含有1或2個選自N或S雜原子的5-元雜芳基，且所述芳基獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基；-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基、-CH2 NH異丙基、-CH2 N(CH3 )2 中的一個或多個取代。
在式VI的一些實施方式中，Ar1 為
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
或
Figure 02_image291
，且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基中的一個或多個取代。
在式VI的一些實施方式中，Ar1 為
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
或
Figure 02_image305
。
在式I的一些實施方式中，所述化合物具有如式VII所示的通式結構或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image333
VII 其中， Y1 選自CH或CRY1 ； Y2 選自CH或CRY2 ； RY2 和RY2 均獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-SO-C1-6 烷基、-SO2 、-SO2 C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、C3-10 雜環基或C5-10 雜芳基；且所述的每個雜環基和每個雜芳基均獨立地任選地含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代或不取代； 每個X1 和X2 均獨立地選自-H、氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-6 亞烷基-NR2 -COC1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-CO-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-CO-NR2 -C3-10 雜環基、-CO-C3-10 雜環基、-O-C1-6 亞烷基-CO-OR2 、-O-C1-6 亞烷基-CO-NR2 R3 、-O-C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-O-C3-10 雜環基、-O-C3-10 碳環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-6 亞烷基-C3-10 雜環基、-NR2 -C1-6 亞烷基-C5-10 雜芳基、-NR2 -CO-C5-10 雜芳基、-CO-OR2 、-CONH2 、CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、NR2 SO2 R2 、COR2 、SO2 R2 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、C3-10 雜環基或C3-10 碳環基；且每個基團獨立地任選地被Ra ；且每個Ra 獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 ,-SO2 NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 烷氧基、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-NHSO2 C1-6 烷基、-COC1-6 烷基、-CO-C1-6 烷氧基、-NHCO-C1-6 烷氧基、-O-OC1-6 烷基或羧基；且每個q選自0、1、2或3；或 X1 與X2 共同形成C3-10 碳環基或C3-10 雜環基，所述雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子，其中所述碳環基和雜環基均獨立地任選地被氘、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基取代或不取代；或 每個R2 和R3 均獨立地選自-H、氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-NH-O-C1-6 烷基、-NH-C1-6 亞烷基-O-C1-6 亞烷基、C5-10 雜環基或C5-10 碳環基，且每個雜環基含有至少一個選自N、O、S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； Y選自O、S、SO、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m -CR4 R5 -(CH2 )m -，且m為0、1、2或3； R4 和R5 獨立地選自-H、氘、鹵素、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基；其中C1-6 烷基和C1-6 烷氧基分別獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-O-C1-6 烷基、-C1-6 亞烷基-COOH、-C1-6 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 亞烷基-NHCO-C1-6 烷基、-CO-CO-N(C1-6 烷基)2 、-CO-C1-6 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-C3-10 雜環基或-C5-10 雜芳基取代或不取代；或 R4 與R5 共同形成C=O、C3-10 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S雜原子的C3-10 雜環基，且每個環系獨立地任選地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代或不取代； Ar2 為C6-10 芳基、C3-8 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-10 雜芳基；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；鹵素；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基或-SO2 C1-6 烷基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； Ar1 為C6-10 芳基、C3-8 碳環基或含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的C5-10 雜芳基；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；分別獨立地被氘、鹵素、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基，氧代基、=O、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-S-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基或-C3-8 碳環基取代的C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
在式VII的一些實施方式中，RY1 和RY2 獨立地為氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-SO-C1-3 烷基、-SO2 、-SO2 C1-3 烷基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、5-元芳基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基或-SO2 C1-3 烷基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，RY1 和RY2 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基或6-元雜芳基；每個雜環基和每個雜芳基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，RY1 和RY2 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-SCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、
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、
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、
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、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image061
、、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基，甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，RY1 和RY2 獨立地選自氘、-F、-Cl、-CN、甲基、乙基、異丙基、-NH甲基、-COCH3 、-SOCH3 、-SO2 、-SO2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-COCH3 、-COCH2 CH3 、-CO-C(CH3 )2 、-CH(F)CH3 、-C(F)2 CH3 、-OCH3 、-OCF3 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CHOHCH3 、 -CH2 F、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基、-CH2 NH異丙基、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image061
、、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image135
。
在式VII的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地選自-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、羧基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、-C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-CO-OR2 、-C1-3 亞烷基-CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-NR2 CO-NR2 R3 、-C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-C1-3 亞烷基-C5-6 雜芳基-CO-C3-6 雜環基、-O-C3-6 碳環基、-NR2 -C1-3 亞烷基-NR2 R3 、-NR2 -C1-3 亞烷基-C3-6 雜環基、-CO-OR2 、-CO-NR2 OR2 、-CO-NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q R2 、-N(R2 )(C=O)q NR2 R3 、-N(R2 )(C=O)q OR2 、-SO2 NR2 R3 、-NR2 SO2 R2 、-COR2 或-SO2 R；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 烷基、-C1-3 烷氧基、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、-NHSO2 C1-3 烷基、-COC1-3 烷基、-CO-C1-3 烷氧基、-NHCO-C1-3 烷氧基、-O-OC1-3 烷基或羧基。
在式VII的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；且每個基團獨立地任選地被Ra 取代或不取代；且每個Ra 獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、-NO2 、氧代基、-CONH2 、-SO2 NH2 、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或羧基。
在式VII的一些實施方式中，每個X1 和X2 獨立地為-H、甲基、乙基或-CF3 。
在式VII的一些實施方式中，X1 和X2 均為-H。
在式VII的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基或8-元雜環基，且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基或6-元雜環基，且每個雜環基含有1或2選自N或O；其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基，甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基或5-元碳環基，其中所述環系任選地被氘、-F、-Cl、甲基或乙基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，X1 與X2 共同形成5-元橋環。
在式VII的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C2-4 烯基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-NH-O-C1-3 烷基、-NH-C1-3 亞烷基-O-C1-3 亞烷基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、9-元雜環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基或9-元碳環基，且每個雜環基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-N3 、-NO2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-NHOCH3 、-NHOCH2 CH3 、-NHCH2 OCH3 、-NHOCH2 CH2 CH3 、-NHCH2 OCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 OCH3 、-NHOCH(CH3 )2 、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元碳環基或6-元碳環基，且每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，每個R2 和R3 獨立地為-H、氘、-F、-Cl、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CD3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NHCH3 、-CH2 CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CD3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CD3 )、-CH(CF3 )2 、-CH(CD3 )2 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基或-CH2 NH異丙基。
在式VII的一些實施方式中，q為0或1。
在式VII的一些實施方式中，Y選自O、-(CH2 )m CO-(CH2 )m -、-(CH2 )m SO2 -(CH2 )m -或-(CH2 )m -CR4 R5 -(CH2 )m -。
在式VII的一些實施方式中，m為0或1。
在式VII的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自–H、氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷基；其中C1-3 烷基或C1-3 烷氧基分別獨立地任選地氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、-C1-3 烷氧基、-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-O-C1-3 烷基、-C1-3 亞烷基-COOH、-C1-3 亞烷基-NHCONH2 、-CO-N(C1-3 烷基)2 、-C1-3 亞烷基-NHCO-C1-3 烷基、-CO-CO-N(C1-3 烷基)2 、-CO-C1-3 烷基、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOC1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、5-元雜芳基或6-元雜芳基取代或不取代；且每個雜芳基含有1、2或3個選自N或O的雜原子；每個雜環基含有1或2個選自N或O的雜原子;或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、6-元碳環基、7-元碳環基、8-元碳環基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、7元雜環基或8元雜環基，且每個雜環基含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個環系獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-NHOCH2 CH3 、-CH2 -NHCONH2 、-CO-N(CH3 )2 、-CH2 -NHCO-C1-3 烷基、-CO-CH3 、-SONH2 、-SO2 NH2 、-SOCH3 、-SO2 CH3 、含有1個選自N或O雜原子的3-元雜環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；或 R4 與R5 共同形成3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基、4元雜環基或5元雜環基，且每個雜環基含有1個選自N或O；且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自-H；氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；羰基；=O；氧代基；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、-CONH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基；或 R4 與R5 共同形成環丙基、環丁基、環戊基、4-元雜環基或5-元雜環基，且每個雜環基含有1個選自O；且=每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-NH2 、-CN、-OH、羰基、=O、氧代基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基或-NH異丙基取代或不取代。
在式VII的一些實施方式中，R4 和R5 獨立地為選自–H、氘、-F、甲基、-CH2 D、-CHF2 、-CH2 F、-CD2 H、-CD3 、-CF3 ；或 R4 與R5 共同形成環丙基、環丁基或
Figure 02_image137
。
在式VII的一些實施方式中，Y選自O、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 CF2 -、-CF2 -、-CF2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CF3 )-、-CO-、-SO2 -、-CH2 -CO-、-CH2 -SO2 -、-CO-CH2 -、-SO2 -CH2 -、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
在式VII的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、7-元芳基、8-元芳基、9-元芳基、3-元雜環基、4-元雜環基、5-元雜環基、6-元雜環基、7-元雜環基、8-元雜環基、5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基、8-元雜芳基或9-元雜芳基；每個雜芳基含有1、2、3個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-NH甲基、-NH乙基、-NH丙基、-NH異丙基、-N(CH3 )2 、-SCH3 、-SO2 CH3 或3-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式VII的一些實施方式中，Ar2 為6-元芳基、5-元雜芳基或9-元雜芳基，且每個雜芳基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 或-CD3 。
在式VII的一些實施方式中，Ar2 為苯基、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
，且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2 、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 或-CD3 。
在式VII的一些實施方式中，Ar2 為
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
或
Figure 02_image279
。
在式VII的一些實施方式中，Ar1 為5-元雜芳基、6-元雜芳基、7-元雜芳基或8-元雜芳基；每個雜芳基含有1或2個選自N、O或S的雜原子；且每個基團獨立地任選地被1個或多個取代基取代或不取代，所述取代基獨立地選自氘；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-NH2 ；-NO2 ；羰基；=O；氧代基；C1-3 烷基；C1-3 烷氧基；或分別獨立地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2 、-CN、-OH、-NO2 、羧基、氧代基、=O、C1-3 烷氧基、C1-3 烷基、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3 烷基)2 、-S-C1-3 烷基、-SO2 C1-3 烷基、3-元碳環基、4-元碳環基、5-元碳環基或6-元碳環基取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在式VII的一些實施方式中，Ar1 為含有1或2個選自N或S雜原子的5-元雜芳基，且所述芳基獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基；-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 D、CHD2 、-CD3 、-CH2 NH甲基、-CH2 NH乙基、-CH2 NH丙基、-CH2 NH異丙基、-CH2 N(CH3 )2 中的一個或多個取代。
在式VII的一些實施方式中，Ar1 為
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
或
Figure 02_image291
，且每個基團獨立地任選地被氘、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2 、羰基、=O、氧代基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基中的一個或多個取代。
在式VII的一些實施方式中，Ar1 為
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
或
Figure 02_image305
。
本發明進一步提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自：
   1.             1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 步驟1:1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
   2.             1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
   3.             1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-羧酸
   4.             1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
   5.             (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
   6.             (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
   7.             4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-羧酸
   8.             (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
   9.             (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
10.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
11.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
12.           (2R,4R)-1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
13.           (2R,4R)-1-(2,6-二甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
14.           (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
15.           (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
16.           (2R,4R)-1-(2-氟-3-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
17.           (2R,4R)-1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
18.           (2R,4R)-1-(3-氯-4-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
19.           (2R,4R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
20.           (2R,4R)-1-(3,5-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
21.           (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸
22.           (2R,4R)-1-(3,4-二氯-5-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
23.           (2R,4R)-1-(3,5-二氯-4-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
24.           (2R,4R)-1-(3,5-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
25.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
26.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
27.           (2R,4R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
28.           (2S,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
29.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
30.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
31.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
32.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
33.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
34.           (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸
35.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
36.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2,6-二氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
37.           (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
38.           (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)乙醯基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
39.           (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
40.           (2R,4R)-1-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
41.           (2R,4R)-1-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
42.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
43.           (2R,4R)-1-(2,6-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
44.           (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
45.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
46.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
47.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
48.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
49.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
50.           (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
51.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
52.           1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
53.           (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
54.           1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
55.           1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
56.           1-(2,3-二氟苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
57.           1-(2,3-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
58.           1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
59.           1-(2,6-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
60.           1-(2,4-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
61.           (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
62.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
63.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
64.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
65.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
66.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
67.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
68.           (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
69.           4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
70.           (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
71.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
72.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
73.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
74.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
75.           (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
76.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
77.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
78.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
79.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
80.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
81.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
82.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
83.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
84.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二氯-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
85.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
86.           2-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸
87.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
88.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
89.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
90.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
91.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
92.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
93.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
94.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
95.           (1R,5S)-8-(3-氯-2-氟苄基)-3-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸
96.           (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
97.           1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-羧酸
98.           4-(3-氯-2-氟苄基)-7-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-羧酸
99.           (2R,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
100.        (2R,4R)-1-(2-氯-6-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
101.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
102.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
103.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-((4-氰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
104.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
105.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
106.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
107.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
108.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
109.        (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
110.        (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
111.        (S)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
112.        (S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
113.        (R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
114.        (R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
115.        4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-4-羧酸
116.        4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)哌啶-4-羧酸
117.        4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-羧酸
118.        1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
119.        (R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
120.        (S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
121.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
122.        (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸
123.        (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
124.        (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸
125.        (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
126.        (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸
127.        (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
128.        (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
129.        (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
130.        (2R,6R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-羧酸
131.        (3R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸
132.        (2R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
133.        (2R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
134.        1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
135.        (2R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
136.        (2R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
137.        1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
138.        (2R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
139.        (2R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
140.        1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
141.        (2R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
142.        (2R)-1-(2,3-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
143.        1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
144.        (2R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
145.        (2R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
146.        1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
147.        (2R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
148.        (2R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
149.        1-(3-氯-2-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
150.        (2R)-1-(3-氯-2-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
151.        (2R)-1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
152.        4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-羧酸
153.        (2R)-4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟-3-甲基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
154.        (2R)-4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-乙基-1-(2-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-羧酸
155.        4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
156.        (2R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
157.        (2R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
158.        1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
159.        (2R)-1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
160.        (2R)-1-(2,6-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
161.        1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
162.        (2R)-1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
163.        (2R)-1-(2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
164.        1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
165.        (2R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
166.        (2R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
167.        1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
168.        (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
169.        (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
170.        1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
171.        (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
172.        1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
173.        (2R,4R)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
174.        (2R,4R)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
175.        1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
176.        (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
177.        (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
178.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
179.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
180.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
181.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
182.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
183.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
184.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
185.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
186.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
187.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
188.        4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
189.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
190.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
191.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
192.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
193.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
194.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
195.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
196.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
197.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
198.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
199.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
200.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
201.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
202.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
203.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
204.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
205.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
206.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
207.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
208.        4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
209.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
210.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
211.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
212.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
213.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
214.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
215.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
216.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
217.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
218.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
219.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
220.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
221.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
222.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
223.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
224.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
225.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
226.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
227.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
228.        (2S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
229.        1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
230.        1-(二氟(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
231.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
232.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
233.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
234.        (2R,4R)-1-((4,5-二氯噻吩-2-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
235.        (2R,4R)-1-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
236.        (3R,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸
237.        (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
238.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸
239.        (3S,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸
240.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
241.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸   
242.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
243.        (2R,4R)-1-(((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
244.        1-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
245.        1-(3-(3,5-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
246.        (2R,4R)-1-(3-氯-4,5-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
247.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
248.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
249.        1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
250.        1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
251.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
252.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
253.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
254.        (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
255.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
256.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
257.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
258.        1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
259.        1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
260.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
261.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
262.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
263.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
264.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
265.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
266.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
267.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
268.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
269.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
270.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
271.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
272.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
273.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
274.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
275.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
276.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
277.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
278.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
279.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
280.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
281.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
282.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
283.        (2R,4R)-4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
284.        4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
285.        (2R,4R)-4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
286.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
287.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
288.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
289.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
290.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
291.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
292.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
293.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
294.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
295.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
296.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
297.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
298.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸
299.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
300.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
301.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
302.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
303.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
304.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
305.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
306.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
307.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
308.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
309.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
310.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
311.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
312.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸
313.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
314.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
315.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸
316.        (2R)-1-(((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
317.        (2R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
318.        (2R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
319.        (2R)-1-((3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
320.        (2R)-1-(1-(3-氯-2-氟苄基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
321.        (2R)-1-(1-(3-氯-2-氟苄基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
322.        (2R)-1-(3-(3-氯-2-氟苄基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
323.        (2R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
324.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸   
325.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
326.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
327.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
328.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
329.        (2R,4R)-1-(2,3-二氟苯n乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
330.        (2R,4R)-1-(2,3-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
331.        (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
332.        (2R,4R)-1-(2,4-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
333.        (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
334.        (2R,4R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
335.        (2R,4R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
336.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-氟-1,3-二羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
337.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
338.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
339.        (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸
340.        (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸
341.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸
342.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
343.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
344.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
345.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
346.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
347.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
348.        1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
349.        4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)哌啶-4-羧酸
350.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
351.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
352.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
353.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
354.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
355.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸
356.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸
357.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
358.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3'-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸
359.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,3'-二甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
360.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
361.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氯-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
362.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氯-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
363.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
364.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2,6-二氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)苄基)哌啶-4-羧酸
365.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
366.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
367.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
368.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
369.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
370.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
371.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
372.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
373.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
374.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
375.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
376.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
377.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
378.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
379.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
380.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
381.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
382.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
383.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
384.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
385.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
386.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
387.        4-((4-乙醯基-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
388.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
389.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
390.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
391.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
392.        4-((4-乙醯基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
393.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
394.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
395.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
396.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
397.        4-((4-乙醯基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
398.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
399.        4-((4-乙醯基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
400.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
401.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
402.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
403.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
404.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
405.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
406.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
407.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,4,5-三甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
408.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
409.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
410.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
411.        4-((4-乙醯基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
412.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
413.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
414.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
415.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
416.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
417.        4-((4-乙醯基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸
418.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
419.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
420.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
421.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
422.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
423.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3,4,5-三甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
424.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
425.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
426.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
427.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
428.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
429.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
430.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
431.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
432.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
433.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
434.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
435.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
436.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
437.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
438.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
439.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
440.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
441.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
442.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
443.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
444.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
445.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
446.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
447.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
448.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
449.        6-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸
450.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
451.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷e-1-羰基)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
452.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
453.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
454.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
455.        (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
456.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
457.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
458.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-5'-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
459.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
460.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
461.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-異丁醯-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
462.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
463.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丁醯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
464.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
465.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
466.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
467.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
468.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
469.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
470.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
471.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
472.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
473.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
474.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
475.        2-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸
476.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
477.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-羰基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
478.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
479.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
480.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
481.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
482.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
483.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
484.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
485.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
486.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
487.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
488.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
489.        (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-羰基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
490.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
491.        1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
492.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,4-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
493.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-羥基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
494.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
495.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
496.        (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2-氟-5-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
使用下面所描述的方法或本發明所屬技術領域中具通常知識者所理解的有關方法的變型，本發明的化合物可以用有機合成技術領域中具通常知識者所熟知的多種方法製備。本文中引用的參考文獻在此通過引用全部併入本文。
下文所述的合成方法旨在作為本發明的例證，而不是將本發明的主題和所要求保護的化合物的範圍限於這些實施例。如未描述起始化合物的製備，則可從商業上獲得該化合物，或可按照本文描述的已知化合物或方法進行類似的製備。本文所述任何一種通式化合物均可參照下列方案所示的方法合成。如本文所示，最終化合物是一種產物，其結構式與本文任一結構通式所描述的結構式相同。可以理解的是，通式中的任一化合物均可以通過適當選擇具有合適替代的試劑而製備。溶劑、溫度、壓力和其他反應條件可以很容易地由本發明所屬技術領域中具通常知識者進行選擇。保護基根據有機合成的標準方法進行操作(T. W. Green和P. G. M. Wuts(1999)《有機合成中的保護基》，第3版，John Wiley & Sons)。這些基團在化合物合成的特定階段被去除，使用的方法對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言是顯而易見的。
為了便於說明，合成路線1、2和3給出了製備本文所述化合物的一般合成方法。關於各反應步驟的更詳細的描述，參見下述的實施例。本發明所屬技術領域中具通常知識者理解，可以使用其他的合成途徑來合成化合物。此外，根據本發明，以下述方法制得的許多化合物可使用本發明所屬技術領域中具通常知識者熟知的常規化學法進行進一步修飾。
合成路線1
Figure 02_image344
合成路線1描述了本發明的一般合成路線，其中本文前述定義L1 、L2 、Y、Y1 、Y2 、Y3 、p、X1 、X2 、Ar1 、Ar2 和Z等基團或官能團，可以轉化為期望的最終取代基。取代基Hal是鹵化物，X3 和X4 是一個離去基團，如鹵化物或OH，它們可以很容易地轉化為離去基團，比如三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
如合成路線1所示，1與芳香雜環鹵化苄基2的親核取代反應得到3。3和4經鈀催化交叉偶聯反應可以得到5。5經脫保護反應得到6。6與7的親核取代或縮合反應可得到最終產物8。
合成路線2
Figure 02_image346
合成路線2描述了本發明的一般合成路線，其中本文前述定義L1 、L2 、Y、Y1 、Y2 、Y3 、p、X1 、X2 、Ar1 、Ar2 和Z等基團或官能團，可以轉化為期望的最終取代基。取代基Hal是鹵化物，X3 和X4 是一個離去基團，如鹵化物或OH，它們可以很容易地轉化為離去基團，比如三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。
如合成路線1所示，10與親核試劑在鹼性條件下反應生成11，鹼性條件為例如鋰二異丙胺(LDA)、鋰二(三甲基矽基)醯胺(HMDSLi)等。其他步驟的合成方法如方案1所示。
合成路線3
Figure 02_image348
合成路線3描述了本發明的一般合成路線，其中本文前述定義L1 、L2 、Y、Y1 、Y2 、Y3 、p、X1 、X2 、Ar1 、Ar2 和Z等基團或官能團，可以轉化為期望的最終取代基。取代基Hal是鹵化物，X3和X4是一個離去基團，如鹵化物或OH，它們可以很容易地轉化為離去基團，比如三氟甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。X5 為保護基團，如C1 -C4 低級烷基、PMB等。
本發明通過下述實施例進行進一步說明，這些實施例可以合成和分離為自由鹼或鹽。
另一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含至少一種治療有效量的本發明結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的輔料。在所述的藥物組合物中，結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的所述化合物或其藥學上可接受的鹽與所述輔料的重量比為0.0001~10。
本發明還提供至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物用於製備藥物的用途。
在一些實施方式中，所述藥物用於治療或預防癌症或癌轉移。
在一些實施方式中，所述藥物用作Aurora A 選擇抑制劑。
在一些實施方式中，所述癌症選自一種或多種一下病症：小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤以及組合。
在一些優選的實施方式中，所述癌症選自小細胞肺癌、前列腺癌、三陰性乳癌、子宮頸癌或頭頸癌。
本發明提供了至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物用於治療癌症或預防癌轉移的用途。
在一些實施方式中，所述癌症選自一種或多種以下病症：小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤及其組合。
在一些優選的實施方式中，所述癌症選自小細胞肺癌、前列腺癌、三陰性乳癌、子宮頸癌或頭頸癌。
本發明提供了至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物，其可用作 Aurora A選擇抑制劑。
本發明提供了至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物，其可作為藥物使用。
本發明進一步提供了一種治療患有Aurora A活性介導的疾病患者的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效治療劑量的至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物。
在一些實施方式中，所述由Aurora A活性介導的疾病是癌症。
在一些實施方式中，所述由Aurora A活性介導的疾病是小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤或其上述疾病的任意組合。
在一些實施方式中，所述癌症選自小細胞肺癌、前列腺癌、三陰性乳癌、子宮頸癌或頭頸癌。
本發明還提供了一種治療哺乳動物癌症的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效治療劑量的至少一種上述結構式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或上述的藥物組合物；所述癌症選自小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、非小細胞肺癌或非霍奇金淋巴瘤。
除非另有說明，術語「鹵素」本發明中是指氟、氯、溴或者碘。優選的，鹵素包括氟、氯和溴。術語「鹵代C1-6 烷基」、「鹵代C2-6 烯基」、「鹵代C2-6 炔基」和「鹵代C1-6 烷氧基」是指其中一個或多個（尤其是1，2或者3個）氫原子被鹵素原子取代，特別是氟或氯原子。在一些實施方案中，優選氟代C1-6 烷基、氟代C2-6 烯基、氟代C2-6 炔基和氟代C1-6 烷氧基，特別是氟代C1-3 烷基，例如CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 ；氟代C1-3 烷氧基，例如OCF3 、OCHF2 、OCH2 F、OCH2 CH2 F、OCH2 CHF2 或者OCH2 CF3 ；特別是指CF3 、OCF3 和OCHF2 。
除非另有說明，本發明中的烷基包括具有直鏈、支鏈或環狀部分的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-（2-甲基）丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基，2-甲基戊基和環己基。類似地，本發明中C1-8 烷基的定義為以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的基團。
亞烷基是指通過從上述定義的烷基中除去氫原子而獲得的雙官能基團。例如，亞甲基(即-CH2 -)，亞乙基(即-CH2 -CH2 -或-CH(CH3 )-)和亞丙基(即-CH2 -CH2 -CH2 -，-CH(-CH2 -CH3 )-或-CH2 -CH(CH3 )-)。
烯基和炔基基團包括直鏈，支鏈或環狀的烯烴和炔烴。同樣地，「C2-8 烯基」和「C2-8 炔基」是指具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的線性或分支排列的烯基或炔基。
烷氧基是由上述描述的直鏈、支鏈或環狀烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」是指含有碳環原子的未取代或取代的單環或多環芳族烴。優選的芳基是單環或雙環的6-10元芳族環系。苯基和萘基是優選的芳基。最優選的芳基是苯基。
除非另有說明，否則本文所用的術語「雜環」或「雜環基」是指含有一個或多個雜原子的未取代和取代的單環或多環非芳族，部分不飽和或完全飽和的環體系。優選的雜原子包括N、O和S，包括N-氧化物，硫氧化物和二氧化物。優選該環為三至八元並且完全飽和或具有一個或多個不飽和度。本定義中包括多個取代度，優選一個，兩個或三個取代度。
這樣的雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮雜環庚基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、噁二唑或氧氮雜基。
除非另有說明，否則本文所用的術語「雜芳基」本身或作為另一個取代基的一部分是指含有碳和至少一個雜原子的芳族環系。雜芳基可以是單環或多環的，取代或未取代的。單環雜芳基可以在環中具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可以含有1至10個雜原子。多環雜芳基環可以含有稠合的螺環或橋環，例如，環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子（碳數和雜原子）。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
除非另有說明，本文所用的術語「環烷基」本身或作為另一個取代基的一部分是指取代或未取代的單環，二環或多環非芳族飽和或部分未取代的烴基，其任選地包括亞烷基連接基，通過其環烷基可以被連接。示例性的「環烷基」基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「羰基」 、「-C=O」 、「C=O」 、「-CO」 、「-C(O)」 及「CO」 是指基團
Figure 02_image350
。
術語「氧代」是指基團=O。
每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴詞根中的任一個出現在取代基（例如芳烷基或二烷基胺基）的名稱中時，除非另有說明，其本身或作為另一取代基的一部分，應解釋為包括上面給出的「烷基」和「芳基」的限制。所指定的碳原子數（例如，Cl-6 ）應獨立地指烷基部分中的碳原子數或其中烷基作為其前綴根的較大取代基的烷基部分中的碳原子數。
「取代的」是指一個基團中的一個或多個(優選1-6個，更優選的1-3個)氫原子分別被相同的或不同的取代基所取代。具有代表性的取代基包括，但不限於，X、Cl-6 烷基、Cl-6 烷氧基、C3-20 環烷基、-OR13 、 SR13 、 =O、=S、-C(O)R13 、-C(S)R13 、=NR13 、-C(O)OR13 、-C(S)OR13 、-NR13 R14 、-C(O)NR13 R14 、氰基、硝基、-S(O)2 R13 、-OS(O2 )OR13 、-OS(O)2 R13 或-OP(O)(OR13 )(OR14 )；其中任一個X是一個獨立的鹵素（F、Cl、Br或I），R13 和R14 獨立地選自氫、低級烷基或低級鹵代烷基。優選的取代基是：–F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH3 、-SC2 H5 、甲醛基、-C(OCH3 )、氰基、硝基、CF3 、-OCF3 、胺基、二甲胺基、甲硫基、磺醯基或乙醯基。特別優選的取代基是-F、-Cl或-Br。
本文所述的化合物，例如式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）或者（VII）的某些化合物可以含有R或S構型的不對稱取代的碳原子（或掌性中心）。本發明包括外消旋混合物、相對和絕對立體異構物，以及相對和絕對立體異構物的混合物。
本文所述的化合物，當以化學名稱或繪製的結構式特別指定為R-或S-異構物時，應分別理解為主要構型為R-異構物或S-異構物。例如，在本文所述的任何實施方案中，這種R-或S-指定的異構物可以基本上不含（如通過掌性HPLC確定的小於5％，小於1％或不可檢測的）各個掌性中心的另一個異構物。 R-或S-異構物可以通過本申請中例舉的方法製備，例如通過在合成過程中使用掌性助劑如R-或S-叔丁基亞磺醯胺。本文製備優勢構型R-或S-異構物的其他方法包括但不限於立體異構物混合物（例如外消旋混合物）的掌性HPLC純化。使用HPLC分離立體異構物（例如鏡像異構物和/或非鏡像異構物）的一般方法是本領域已知的。
本文所述的化合物可以以同位素標記或富集的形式存在，其含有一個或多個原子質量或質量數不同於自然界中最為豐富的原子質量或質量數的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包括但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36C1和125I。含有這些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本發明的範圍內。在一些實施方案中，本文所述的任何化合物的一個或多個氫原子可以被氘取代以提供相應的經過標記或富集的化合物。 如本文所用，術語「受試者」（在本發明中可選地稱為「患者」）是指已經成為治療，觀察或實驗對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。
除非另有說明，否則本文使用的術語「環系」（亦可能稱之為「環系統」）包括但不限於碳環，雜環，雜芳環等，也可以僅包括雜環和/或雜芳環，並且和具體包括根據上下文需要確定哪些環，但無論如何，「環系」不包括基於C1-6 烷基或C1-3 烷基基團的環烷基，並且不包括基於C1-6 烷氧基或C1-3 烷氧基。
通式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物可具有不同的異構形式。例如，任何不對稱碳原子可以存在於(R)-、(S)-或(R、S)-構型中，優選以(R)-或(S)-構型存在。雙鍵或尤其是環上的取代基可以以順式（=Z-）或反式（=E-）形式存在。因此這些化合物可以作為異構物的混合物或優選以純異構物存在，優選以純非鏡像異構物或純鏡像異構物存在。
當使用複數形式（例如化合物、鹽）時，其包括單數（例如單一化合物、單鹽）。「化合物」不排除（例如在藥物製劑中）存在多於一種通式I、II、III或IV化合物（或其鹽），「a」僅代表不定冠詞。因此「A」可以優選地被理解為「一個或多個」，不應被理解為「一個」。
本發明中，術語「組合物」是指包括含有特定量的特定成分的產品，也包括任何直接或間接由特定量的特定成分的組合而成的任何產品。因此，以本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，本發明化合物的一些結晶形式可以以多晶型物的形式存在，並且包括在本發明中。此外，一些化合物可以與水（即水合物）或普通有機溶劑形成溶劑化物，並且這樣的溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物也可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了用於藥物，本發明化合物的鹽指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸性/陰離子鹽通常採取其中鹼性氮被無機酸或有機酸質子化的形式，代表性的有機酸或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、糖精或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽包括但不限於鋁、鈣、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發明化合物的前體藥物也包括在本發明的保護範圍內。通常情況下，這樣的前體藥物是本發明化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化成所需的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」（administering）將包括用具體公開的本發明所述的化合物，也包括用可能未具體公開的化合物，但是這些化合物在給予患者後可在體內轉化為特定的化合物，用於治療的各種病症或不適。選擇和製備合適的前體藥物的常規方法多有描述，例如1985年出版的由H.Bundgaard和Elsevier編著的《前體藥物設計》等。
本發明中，特定位置的任何取代基或變量的定義與該分子中其他位置的該取代基或變量的定義無關。應當理解，本發明化合物上的取代基和取代形式可以由本領域普通具通常知識者選擇，以提供化學穩定的並且可以通過本領域已知的技術及本文提出的那些方法容易合成的化合物。
本發明包括的所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心及因此可能產生的非鏡像異構物和旋光異構物。本發明包括所有那些可能的非鏡像異構物以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的可拆分的鏡像異構物，所有可能的幾何異構物及其藥學上可接受的鹽。
以上式I、II、III、IV、V、VI或VII未表示出在特定位置上確定的立體化學。本發明包括式I、II、III、IV、V、VI或VII的所有立體異構物及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構物的混合物以及分離的明確的立體異構物。在用於製備這些化合物的合成方法過程中，或在使用本發明所屬技術領域中具通常知識者已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構物的混合物。
除非特別說明外，當式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物存在互變異構物時，本發明包括任何可能的互變異構物和其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
當式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑合物的形式或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑合物和多晶型形式。形成溶劑化物的溶劑的種類不作特別限制，只要溶劑在藥理學上可接受即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物是酸性的時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的鹼（包括無機鹼和有機鹼）製備。當本發明化合物是鹼性的時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的酸（包括無機酸和有機酸）製備。由於式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物供製藥使用，因此它們優選以基本上純的形式提供，例如至少60％純，更適合至少75％純，特別是至少98％純（％以重量為基準）。
本發明的藥物組合物包含作為活性成分的由式I、II、III、IV、V、VI或VII（或其藥學上可接受的鹽）表示的化合物，藥學上可接受的載體和任選的其它治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑取決於具體的主體及其病症（該活性成分被施用於該病症）的性質和嚴重程度，但該組合物包括適合於口服、直腸、局部和腸胃外（包括皮下、肌內和靜脈內）給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在並且可以通過藥學領域中公知的任何方法製備。
實踐中，根據常規藥學混合技術，本發明作為活性成分的式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其前藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以與藥物載體在緊密混合（intimate admixture）中結合。取決於給藥所需的製劑形式，例如口服或腸胃外（包括靜脈內），載體可以採取多種形式。因此，本發明的藥物組合物可以作為適合於口服給藥的獨立的單位提供，例如各自含有預定量活性成分的膠囊、扁囊劑（cachets）或片劑。此外，所述組合物可以以粉末、顆粒、溶液、水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油乳液或油包水液體乳劑的形式存在。除了上述常用劑型外，式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以通過控釋裝置和/或遞送裝置給藥。該組合物可以通過任何藥學方法製備。通常，這些方法包括使活性成分與包含一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或它們兩者均勻且緊密地混合（uniformly and intimately admixing）來製備。然後可以將產品方便地塑造成所需的形式。
因此，本發明的藥物組合物可以包括藥學上可接受的載體和式I、II、III或IV的化合物或藥學上可接受的鹽。式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以與一種或多種其他治療活性化合物聯合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體例如可以是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉（terra alba）、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮氣。在製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何方便的藥物介質。例如，可以使用水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等來形成口服液體製劑（例如混懸劑、酏劑（elixirs）和溶液）；而載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於形成口服固體製劑（如粉劑、膠囊劑和片劑）。由於易於給藥，所以片劑和膠囊劑是優選的口服劑量單位，由此使用固體藥物載體。任選地，片劑可以通過標準水性或非水性技術進行包衣。
含有本發明組合物的片劑可以通過壓制或模塑來製備，任選地與一種或多種輔助成分或助劑一起製備。壓制片劑可以通過在合適的機器中壓制如粉末或顆粒的自由流動形式的活性成分來製備，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑片劑可以通過在合適的機器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物來製備。每片優選含有約0.05mg至約5g的所述活性成分，每個扁囊劑或膠囊優選含有約0.05mg至約5g的所述活性成分。例如，意圖用於對人口服給藥的製劑可以含有約0.5mg至約5g的活性劑，與合適和方便量的載體材料混合，所述載體材料可以在總組合物的約5至約95％之間變化。單位劑型通常含有約1mg至約2g之間的活性成分，典型地為25mg、50mg、l00mg、200mg、300mg、400 mg、500mg、600 mg、800 mg或l000mg。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或混懸液。合適的表面活性劑可以包含例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。 適於注射使用的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，所述組合物可以是用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末形式。在所有情況下，最終的注射劑必須是無菌的，並且必須是有效的液體，以便於注射。所述藥物組合物在製造和儲存條件下必須穩定；因此優選應該防止如細菌和真菌的微生物的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）、植物油及其合適混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以是適合於局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉（dusting powder）等。此外，所述組合物可以是適用於在透皮裝置中使用的形式。利用本發明的式I、II、III、IV、V、VI或VII表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以通過常規處理方法來製備。例如，通過混合親水性材料和水以及約5重量％至約10重量％的所述化合物來製備乳膏或軟膏，以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以是適於直腸給藥的形式及所述載體是固體。優選地，所述混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領域常用的其他材料。栓劑可以通過首先將所述組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻和成型而方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以視情況包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，可以包含其他佐劑以使製劑與目標受體的血液等滲。含有式I、II、III、IV、V、VI或VII描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
一般而言，可採用每天約0.01mg/kg體重至約150mg / kg體重的劑量水平，或者可選地約0.5mg至約7g每名患者每天的劑量水平治療上述病症。例如，通過施用每天每千克體重的約0.01至50mg的化合物，或者每名患者每天約0.5mg至約3.5g的化合物，炎症、癌症、牛皮癬、變態反應/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統（CNS）的疾病和病症可以被有效治療。
然而，應當理解的是對於任何特定患者的具體劑量水平將取決於各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物聯合以及正在進行治療的特定疾病的嚴重程度。
從以下對發明的書面描述中，這些和其他方面將變得明白。
以下實施例用以更好地理解本發明。除非另有明確說明，所有份數和百分比均以重量計，所有溫度均為攝氏。
依據本文所提供的指導和本領域中已知的合成方法，可以以多種方式製備本發明所描述的化合物。下面合成方法的描述，需要瞭解的是，除非另有說明，反應條件包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗時間和檢查程序，都可以選擇作為該反應的條件標準。有機合成領域具通常知識者知曉，分子各部分的功能應該與所用試劑和反應相容。對於本發明所屬技術領域中具通常知識者而言，與反應條件不相容的取代基是顯而易見的，因此指出了替代方法。實施例的起始材料可以在市場上獲得，也可以用標準方法從已知材料中製備。
本文中提供的實施例有助於更全面地理解本發明。下述實施例用來說明製備和實施的本發明主題的示例。然而，本發明的範圍不應被解釋為限於這些實施例所公開的僅為說明性的具體實施例。
簡寫：
CCl4 四氯化碳
EtOAc 乙酸乙酯
ACN 乙腈
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
DIBAH 二異丁基氫化鋁
EtOH 乙醇
NaBH4 硼氫化鈉
NH4 Cl 氯化銨
THF 四氫呋喃
K3 PO4 磷酸鉀
H2 氫
DIEA N,N-二異丙基乙胺
Pd/C 鈀碳催化劑
LDA 二異丙基胺基鋰
CsF 氟化銫
K2 CO3 碳酸鉀
XPhos 2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯
XPhos.Pd.G2 (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)氯化鈀(II)
Cs2 CO3 碳酸銫
HCl 鹽酸
HATU O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DAST 二乙胺基三氟化硫
SOCl2 氯化亞碸
DMAP 4-二甲胺基吡啶
HOBT 1-羥基苯並三唑
Pd2 (dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
ETCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
NCS N-氯代丁二醯亞胺
AIBN 偶氮二異丁腈
NBS N-溴代丁二醯亞胺
TFA 2,2,2-三氟乙酸
RT 室溫
min 分鐘
h 小時
INT 中間體
TLC 薄層色譜法
Prep - TLC 製備薄層色譜法
Prep - HPLC 製備高效液相色譜法
中間體的合成：
中間體A1：6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶
Figure 02_image352
在氮氣環境下，向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(20.17g, 106.15mmol)的CCl4 (300mL)溶液中加入NBS(28.49g, 160.07mmol)和過氧化苯甲醯(5.17g, 21.34mmol)，混合物在回流下攪拌過夜。反應完成後冷卻至室溫。向所得混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，加入EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到白色固體6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶(13.78g, Y=48%)。LCMS(ESI, m/z): 270[M+H]+ 。
中間體A2：2-(溴甲基)-6-氯-3-氟吡啶
Figure 02_image354
在氮氣環境下，向2-氯-3-氟-6-甲基吡啶(23.55g, 161.787mmol)的ACN(400mL)溶液中加入NBS(43.06g, 241.932mmol)和AIBN(14.10g, 85.867mmol)，混合物加熱至80℃，攪拌過夜。反應完畢後，冷卻至室溫。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用EA萃取，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的2-(溴甲基)-6-氯-3-氟吡啶(18.72g, Y=52%)。LCMS(ESI,m/z): 224,226[M+H]+ 。
中間體A3：2-(溴甲基)-6-氯-3,5-二甲基吡嗪
步驟1: (6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇
Figure 02_image356
在氮氣環境下，將6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.846g, 3.941mmol)溶於無水THF，在-30℃~-50℃下，緩慢加入DIBAH(3.9mL, 3.900mmol)1M的THF溶液。所得混合物自然升溫至室溫後，在0~10℃下，將反應液用飽和的氯化銨水溶液(20mL)淬滅。所得溶液用飽和食鹽水稀釋，並用50mL的EA萃取，分液。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~30%)洗脫純化得到白色固體702mg。LCMS(ESI, m/z): 173[M+H]+ 。
步驟2: 2-(溴甲基)-6-氯-3,5-二甲基吡嗪
Figure 02_image358
將(6-氯-3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲醇(0.642g, 3.719mmol)、三苯基膦(2.986g, 11.385mmol)的THF(40mL)溶液冷卻至0℃~10℃。向上述溶液中加入NBS(2.085g, 11.715mmol)的THF(20mL)溶液。反應液自然升溫至室溫並攪拌2h。所得溶液用飽和食鹽水稀釋，用50mL的EA萃取，分液。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~10%)洗脫純化得到白色固體的標題化合物559mg。LCMS(ESI, m/z): 235,237[M+H]+ 。
中間體A4:2-(溴甲基)-6-氯-3-甲基吡啶
步驟1: (6-氯-3-甲基吡啶2-基)甲醇
Figure 02_image360
在0o C下，向6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.046g, 11.023mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入NaBH4 (570mg, 15.066mmol)。反應液在室溫下攪拌3h。所得溶液加水淬滅，並用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(6-氯-3-甲基吡啶2-基)甲醇(1.23g, Y=71%)。LCMS(ESI, m/z):158[M+H]+ 。
步驟2: 2-(溴甲基)-6-氯-3-甲基吡啶
Figure 02_image362
0o C下，向(6-氯-3-甲基吡啶2-基)甲醇(804mg, 4.946mmol)的DCM(10mL)溶液加入三溴化磷(2.880g, 10.640mmol)，室溫下攪拌3h。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，所得混合物用EA萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的2-(溴甲基)-6-氯-3-甲基吡啶(326mg, Y=29%)。LCMS(ESI, m/z): 220[M+H]+ 。
中間體A5:2-溴-4-(溴甲基)-5-甲基噻唑
步驟1: (2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇
Figure 02_image364
0o C下，向2-溴-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯(5.179g, 21.937mmol)的甲醇(100mL)和水(10mL)溶液中加入NaBH4 (4.474g, 118.258mmol)。反應體系在室溫下攪拌3h。將所得反應液用水淬滅，用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮殘餘物通過C18反相柱層析經洗脫純化ACN/H2 O得到黃色油狀的(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(1996mg, Y=44%)。LCMS(ESI, m/z): 208[M+H]+ 。
步驟2: 2-溴-4-(溴甲基)-5-甲基噻唑
Figure 02_image366
0o C下，向(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)甲醇(1.70g, 8.170mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三苯基膦(2.37g, 9.036mmol)和四氯化碳(3.00g, 9.046mmol)。反應體系在室溫下攪拌3h。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的2-溴-4-(溴甲基)-甲基噻唑(890mg, Y=40%)。LCMS(ESI, m/z): 270[M+H]+ 。
使用上述步驟和相應的起始原料合成下列化合物。
中間體A6
Figure 02_image368
中間體A7
Figure 02_image370
中間體A8
Figure 02_image372
中間體A9
Figure 02_image374
中間體A10
Figure 02_image376
中間體A11
Figure 02_image378
中間體A12
Figure 02_image380
中間體A13
Figure 02_image382
中間體A14: 4-氯-2-(氯甲基)-6-甲基嘧啶
Figure 02_image384
2-(氯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇(1.87g, 11.792mmol)和三氯氧磷(15 mL)的混合物在80℃攪拌1h。反應結束後，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至7~8。所得混合物用DCM(50 mL)萃取，分液。有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的4-氯-2-(氯甲基)-6-甲基嘧啶(1.74 g, Y=83%)。LCMS (ESI, m/z):177 [M+H]+ 。
中間體A15: 2-溴-6-(溴甲基)-4-氟吡啶
步驟1: 2-溴-4-氟-6-甲基吡啶
Figure 02_image386
向2-溴-6-甲基吡啶4-胺基(2.08g, 11.121mmol)的氟化氫吡啶(30mL)溶液中加入亞硝酸鈉(1.42g, 20.581mmol)。反應體系加熱至55℃，並攪拌3h。反應結束，冷卻至室溫，將所得反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的2-溴-4-氟-6-甲基吡啶(669mg, Y=32%)。LCMS(ESI, m/z): 190,192 [M+H]+ 。
步驟2: 2-溴-6-(溴甲基)-4-氟吡啶
Figure 02_image388
使用類似於中間體A1合成中所描述的步驟，將2-溴-4-氟-6-甲基吡啶(341mg, 1.795mmol)轉換為棕色油狀的標題化合物(483g, Y=100%)。LCMS(ESI, m/z): 270 [M+H]+ 。
中間體A16: 2-(溴甲基)-6-氯-4-環丙基-3-氟吡啶
步驟1：6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶
Figure 02_image390
在氮氣環境下，將二異丙胺(13.54g, 133.809mmol)的THF(30mL)溶液降溫至-78℃，逐滴加入正丁基鋰(2.5M)的正己烷(47mL, 117.500mmol)溶液。反應液升溫至0℃，攪拌1h。在-78℃下加入6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(10.37g, 71.241mmol)的THF(20ml)溶液，所得溶液在-40℃下攪拌1h。
在-78℃下，加入碘(24.71g, 97.357mmol)的THF(20ml)溶液，所得溶液在-60℃下攪拌1h。反應結束後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到白色固體的6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶(13.46g, Y=70%)。LCMS(ESI, m/z): 272 [M+H]+ 。
步驟2：6-氯-4-環丙基-3-氟-2-甲基吡啶
Figure 02_image392
在氮氣環境下，向6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶(2083mg, 7.673mmol)的甲苯(30mL)和水(5mL)溶液中加入環丙基硼酸(1207mg, 14.052mmol)、醋酸鈀(353mg, 1.572mmol)、三環己基膦氟硼酸鹽(1135mg, 3.082mmol)和K3 PO4 (6319mg, 29.769mmol)。將反應體系加熱至110℃，攪拌12h。冷卻至室溫後，將所得反應液用水稀釋，加EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得白色固體6-氯-4-環丙基-3-氟-2-甲基吡啶(1.30g, Y=91%)。LCMS(ESI, m/z): 186 [M+H]+ 。
步驟3：2-(溴甲基)-6-氯-4-環丙基-3-氟吡啶
Figure 02_image394
使用類似於中間體A2合成中所描述的步驟，用6-氯-4-環丙基-3-氟-2-甲基吡啶(1.30g, 7.003mmol)合成黃色油狀的標題化合物(302mg, Y=16%)。LCMS(ESI, m/z): 264 [M+H]+ 。
中間體A17: 2-(溴甲基)-6-氯-3-氟-5-甲基吡啶
步驟1: 3-胺基-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image396
3-胺基-5-甲基-2-氰基吡啶(4.75g, 35.674mmol)的12M鹽酸(50mL)水溶液回流攪拌24h。反應完成後，減壓旋蒸溶劑。所得殘餘物中加入甲醇(100mL)和98%硫酸(10mL)。將反應體系回流24h後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH調至7~8，用DCM萃取，分液。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體3-胺基-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(4.70g, Y=72%)。LCMS(ESI, m/z): 167 [M+H]+ 。
步驟2: 3-胺基-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image398
在氮氣環境下，向3-胺基-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(8.5g, 51.150mmol)的ACN(100mL)溶液中加入NCS(9.20g, 68.897mmol)。將反應體系加熱至70℃，並攪拌12h。冷卻至室溫後，將所得反應液用水稀釋，用EA萃取，分液。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的3-胺基-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(6.17g, Y=60%)。LCMS(ESI, m/z): 201 [M+H]+ 。
步驟3: 6-氯-3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image400
使用類似於中間體A15合成中所描述的步驟1的方法，用3-胺基-6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5.96g, 29.708mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(3.67g, Y=65%)。LCMS(ESI, m/z): 204 [M+H]+ 。
步驟4: (6-氯-3-氟-5-甲基吡啶2-基)甲醇
Figure 02_image402
使用類似於中間體A5合成中所描述的步驟4的方法，用將6-氯-3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(3.57g, 18.832mmol)合成得到白色固體的標題化合物(1.60g, Y=48%)。LCMS(ESI, m/z): 176 [M+H]+ 。
步驟5:2-(溴甲基)-6-氯-3-氟-5-甲基吡啶
Figure 02_image404
使用類似於中間體A5合成中所描述的步驟1的方法，用(6-氯-3-氟-5-甲基吡啶2-基)甲醇(1.50g, 8.543mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(1.93g, Y=95%)。LCMS(ESI, m/z): 238 [M+H]+ 。
中間體A18: 2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶
步驟1: 3-胺基-5-氟-2-氰基吡啶
Figure 02_image406
向5-氟-3-硝基-2-氰基吡啶(20.01g, 119.751mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入Pd/C(9.23g, 86.732mmol)，氫氣置換，加壓反應，攪拌反應16h。反應完成後，將混合物過濾，用甲醇(200mLx3)洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，得到黃色固體的3-胺基-5-氟-2-氰基吡啶(15.42g, 94%)。LCMS(ESI, m/z): 138 [M+H]+ 。
步驟2: 3-胺基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image408
將3-胺基-5-氟-2-氰基吡啶(17.49g, 127.558mmol)的12M鹽酸(250mL)溶液回流24h。減壓蒸乾溶劑。所得殘餘物溶於甲醇(300mL)和98%硫酸(60mL)中，反應體系回流24h，冷卻至室溫。所得溶液中加入飽和的碳酸氫鈉溶液，將pH調至7~8。用DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體3-胺基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(16.60g, Y=76%)。LCMS(ESI, m/z): 171 [M+H]+ 。
步驟3: 3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image410
向3-胺基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(16.60g, 97.566mmol)的氟化氫吡啶(220mL)溶液中加入亞硝酸鈉(13.87g, 201.028mmol)。反應體系加熱至55℃，攪拌3h。冷卻至室溫後，將所得反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的3,5-二氟吡啶-2-甲酸甲酯(10.86g, Y=64%)。LCMS(ESI, m/z): 174 [M+H]+ 。
步驟4: (3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image412
0o C下，向3,5-二氟吡啶-甲酸甲酯(10.86g, 62.732mmol)的甲醇(100mL)和水(20mL)的溶液中加入NaBH4 (7.39g, 195.335mmol)。反應體系室溫下攪拌3h。將所得反應液用水淬滅，用EA萃取，分液。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(8.19g, Y=90%)。LCMS(ESI, m/z): 146 [M+H]+ 。
步驟5: 2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶
Figure 02_image414
使用類似於中間體A5合成中所描述的步驟2的方法，用(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(8.19g, 56.441mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(9.16g, Y=78%)。LCMS(ESI, m/z): 208,210 [M+H]+ 。
中間體B1：二叔丁基-哌啶-1,4-二羧酸
步驟1: 1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image416
向1-(叔丁基)4-甲基哌啶-1,4-二羧酸(4.95g, 20.35mmol)、THF(90mL)、甲醇(90mL)和水(30mL)的混合溶液中加入氫氧化鋰(2.39g, 99.715mmol)。反應體系室溫下攪拌過夜。所得混合物用1NHCl水溶液將pH值調節至5，用EA(500mL)萃取，用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到白色固體1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(4.55g, 粗品)。無需任何進一步純化可直接用於下一步。LCMS(ESI, m/z): 230 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image418
將1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(4.55g, 粗品)、4-二甲胺基吡啶(0.64g, 5.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.02g, 41.33mol)加入叔丁醇(50mL)溶液中，室溫下攪拌過夜。反應溶液加熱至30℃，並攪拌過夜。減壓旋蒸去除溶劑後，所得殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~10%)洗脫純化得到白色固體的二叔丁基哌啶-1,4-二羧酸(5.23g, Y=92%)。LCMS(ESI, m/z): 286 [M+H]+ 。
中間體B2：二叔丁基(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
步驟1: 2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image420
將2-氯-6-甲基異煙酸甲酯(99.10g, 533.924mmol)、二氧化鉑(10.46g, 46.064mmol)和醋酸(1.0L)的混合溶液用氫氣置換，並用H2 加壓。反應體系在65℃下加熱24h。將反應溶液過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物加入甲基叔丁基醚(1L)，並室溫攪拌。所得固體用甲基叔丁基醚(2×500mL)淋洗，收集濾餅並在真空下減壓乾燥，得到白色固體的標題化合物(101.70g)。LCMS(ESI, m/z): 158 [M+H]+ 。
步驟2: 1-(4-甲氧苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image422
將2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(99.62g, 514.379mmol)、碳酸鉀(284.360g, 2.058mol)，ACN(1.2L)混合後回流2h，冷卻至室溫。所得溶液逐滴加入4-甲氧基苄氯(80.556g, 514.379mmol)，攪拌過夜。過濾反應體系，將濾液減壓濃縮。殘餘物溶於EtOAc中，加入4N HCl溶液調pH值至1，分液。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到1-[(4-甲氧苄基)甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(113.09g)。LCMS(ESI, m/z): 278 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-1-(4-甲氧苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image424
通過掌性色譜法分離1-(4-甲氧苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(36.67g)。固定相：CHIRALPAKIA，柱尺寸：0.46cmI.D.×15cmL，流動相：正己烷/EtOH0.1%DIEA=75/25 (V/V)，流速:1.0mL/min，波長:UV210nm，溫度：25℃。收集第一個洗脫的鏡像異構物為標題化合物(20.01g，轉化率54.67%；Rr=2.615min；LCMS(ESI, m/z): 278 [M+H]+ )，收集第二個洗脫的鏡像異構物15.88g，Rr=4.449min；LCMS(ESI, m/z): 278 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image426
向(2R,4R)-1-(4-甲氧苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(50.75g, 182.977mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入Pd/C(10.44g, 98.102mmol),用氫氣置換，並用氫氣加壓。反應體系加熱至45℃並攪拌16h。將反應溶液過濾，濾餅用甲醇(200mL×3)淋洗。收集濾液，減壓濃縮。向殘餘物加入4M HCl/EA，室溫下攪拌2h。濾餅用EA淋洗，收集濾餅真空乾燥得白色固體的(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(32.97g, Y=93%)。LCMS(ESI, m/z): 158 [M+H]+ 。
步驟5: 1-(叔丁基)4-甲基-(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image428
(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(32.87g, 169.721mmol)、DIEA(102.58g, 793.702mmol)、DMAP(3.14g, 25.703mmol)和二碳酸二叔丁酯(56.31g, 258.011mmol)的DCM(500mL)溶液的混合液室溫下攪拌2h。所得溶液用水稀釋，用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫劑：DCM/己烷0%~100%)得到黃色油狀的1-(叔丁基)4-甲基(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(37.11g, Y=84.97%)。LCMS(ESI, m/z): 258 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image430
向1-(叔丁基)4-甲基(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(37.11g, 144.214mmol)的THF(260mL)和水(130mL)的混合物中加入氫氧化鋰(16.95g, 707.775mmol)。室溫下攪拌過夜。向所得溶液加入1N HCl水溶液將pH調至3~4，用EA萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得黃色油狀物(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(39.5g,粗品)。LCMS(ESI, m/z): 244 [M+H]+ 。
步驟7: 二-叔丁基 (2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image432
在氮氣環境下，將(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(39.5g,粗品)、DMAP(4.84g, 39.618mmol)和二碳酸二叔丁酯(63.94g, 292.972mmol)的叔丁醇(400mL)混合液室溫下攪拌過夜。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取，分液。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷0~10%)得到白色固體的二-叔丁基 (2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(35.7g, Y=73%)。LCMS(ESI, m/z): 300 [M+H]+ 。
通過上述方法用相應的起始原料合成下列化合物。
中間體 B3
Figure 02_image434
中間體B4
Figure 02_image436
中間體B5：1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
步驟1: 2-乙烯基異煙酸甲酯
Figure 02_image438
在氮氣環境下，向2-溴異煙酸甲酯(3.05 g, 14.12 mmol)的1,4-二氧六環(60 mL)中加入三丁基乙烯基錫(7.44 g, 23.46 mmol)，四三苯基膦鈀(1.72 g, 1.49 mmol)和氟化銫(4.37 g, 28.77 mmol)。反應體系在80℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，所得混合物用EA(50 mL)稀釋，過濾。收集濾液，並將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/正己烷(10%~30%)得到黃色油狀物2-乙烯基異煙酸甲酯(1.65 g)。LCMS(ESI, m/z): 164 [M+H]+ 。
步驟2: 2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image440
向2-乙烯基異煙酸甲酯(1.65 g, 10.11 mmol)的HOAc(30 mL)溶液中加入PtO2 (0.48 g, 2.11 mmol)。用氫氣置換，並用加壓H2 。在65℃下攪拌16h。所得混合物冷卻至室溫、過濾。濾餅用HOAc (3×50 mL)洗滌，減壓旋乾濾液得到淡黃色油狀的粗品2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(1.83 g)。LCMS (ESI, m/z): 172 [M+H]+ 。
步驟3:1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image442
向2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(1.83 g, 10.50 mmol)的ACN(30 mL)溶液中加入K2 CO3 (4.65 g, 33.65 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(3.05 g, 13.06 mmol)。反應體系室溫下攪拌16h。所得混合物用EA(50 mL)稀釋，過濾。濾餅用EA(3×50 mL)洗滌，真空濃縮濾液。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到無色油狀物1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(2.36 g)。LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+ 。
中間體B6：1-(3-氯-2-氟苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
步驟1：2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image444
將2,6-二甲基異煙酸甲酯(1.92g, 11.623mmol)、二氧化鉑(236 mg, 1.039 mmol)加入至醋酸(20 mL)中，體系用氫氣置換，並用H2 加壓。反應體系在65℃下加熱24h。過濾所得混合物，將濾液減壓濃縮。將殘餘物加入甲基叔丁基醚(20 mL)中，室溫下攪拌1h。收集固體，真空乾燥得到白色固體的2,6-二甲基-哌啶-4-甲酸甲酯(1.72g, Y=94%)。LCMS (ESI, m/z): 172 [M+H]+ 。
步驟2：1-(3-氯-2-氟苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image446
室溫下，向2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(520 mg, 3.037mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(830mg, 3.714mmol)和K2 CO3 (1.26g, 9.117mmol)。所得混合物室溫下攪拌3h，然後過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀物1-(3-氯-2-氟苄基)-2,6-二甲基- 哌啶-4-甲酸甲酯(500 mg, Y=52%)。LCMS (ESI, m/z): 314 [M+H]+ 。
通過上述方法用相應的起始原料合成下列化合物。
中間體B7
Figure 02_image448
中間體C1: 二叔丁基(2R,4R)-4-((6-氯-5- 氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image450
在氮氣環境下，二異丙胺(928 mg, 9.171 mmol)的THF(2 ml)溶液冷卻到-70℃~-80℃。加入正丁基鋰2.5 M的THF(4.0 ml, 10 mmol)溶液，所得溶液在0℃下攪拌30 min。然後緩慢加入中間體B2(1.28 g, 4.275 mmol)的THF(4 ml)溶液，反應體系在-50℃~-70℃下攪拌反應。
向上述反應液中加入中間體A2(1094 mg, 4.874 mmol)的溶液，在-70℃~-80℃下攪拌2 h。所得溶液用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc(100 ml×3)萃取。將有機相減壓濃縮，殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到879 mg標題化合物。LCMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+ 。
通過上述方法用相應的起始原料合成下列化合物。
中間體C2
Figure 02_image452
中間體C3
Figure 02_image454
中間體C4
Figure 02_image456
中間體C5
Figure 02_image458
中間體C6: 二-叔丁基 (2R,4R)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
步驟1: 二-叔丁基-(2R,4R)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image460
使用類似於中間體 C1合成中所描述的步驟，用中間體A18 (5.62 g, 27.019 mmol)和中間體B2(5.98 g, 19.973 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(7.47 g, Y=88% )。MS:427 [M+H]+ 。
步驟2: 2-(((2R,4R)-1,4-二(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)- 3,5-二氟吡啶-1-氧化物
Figure 02_image462
0℃，向二叔丁基-(2R,4R)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(7.47 g, 17.515 mmol)的DCM(60 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(6.12 g,35.465 mmol)。將反應體系室溫下攪拌4h。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的2-(((2R,4R)-1,4-二(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氟吡啶-1-氧化物(2.06 g Y=27%)。MS: 443 [M+1]+ 。
步驟3: 二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image464
0℃下，向2-(((2R,4R)-1,4-二(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氟吡啶-1-氧化物(2.06 g, 4.656 mmol)的DMF(10 mL)溶液中加入三氯氧磷(6.41 g, 41.805 mmol)。將反應體系室溫下攪拌4h。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸 (1.23 g Y=57%)。MS: 461 [M+1]+ 。
實施例1
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步驟1: 1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image466
向4-哌啶-甲酸甲酯(1.04 g, 7.26 mmol)的ACN(10 mL)溶液中加入K2 CO3 (3.15 g, 22.79 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2- 氟苯(1.91 g, 8.55 mmol)。將反應體系室溫下攪拌16h，用EA(50 mL)稀釋，過濾。濾餅用EA(3×50 mL)洗滌，合併濾液，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經(EA/己烷，0%-30%)洗脫純化得到無色油狀的1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.69 g)。LCMS (ESI, m/z):286[M+H]+ 。
步驟2: 4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟-苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image468
在氮氣環境下，將1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.18 g, 4.13 mmol)的THF(15 mL)溶液冷卻至-70℃，然後逐滴加入LDA的己烷(2M, 5 mL)溶液。反應體系在-70℃下攪拌30min。加入中間體A1(1.43 g, 5.32 mmol)的THF(5 mL)。反應液在-70℃下攪拌90 min。用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，用EA(3×50 mL)萃取。
有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到淡黃色油狀的4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-哌啶-4-甲酸甲酯(480 mg)。LCMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+ 。
步驟3: 4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3- 氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image470
在氮氣環境下，向4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(201 mg, 0.42 mmol)的1,4-二氧六環(10 mL)溶液中，加入3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(95 mg, 0.48 mmol)、Xphos.Pd.G2 (39 mg, 0.05 mmol)、Xphos(25 mg, 0.057 mmol)和Cs2 CO3 (282 mg, 0.87 mmol)。反應體系在110℃攪拌2h，冷卻至室溫，倒入水(50 mL)中。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併有機相，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱層析法經(EA/己烷=10%~50%)洗脫純化得到類白色固體4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2- 基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(79 mg)。LCMS(ESI, m/z): 590 [M+H]+ 。
步驟4: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3- 基)胺基)吡啶-2基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image472
向4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(79 mg, 0.13 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入TFA(5 mL)，反應體系室溫下攪拌2 h，用飽和NaHCO3 (20 mL)溶液淬滅。反應體系用DCM(20 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮濾液得到淡黃色油狀的1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(68 mg)。LCMS(ESI, m/z): 490 [M+H]+ 。
步驟5:1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image474
向1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(68 mg, 0.13 mmol)的MeOH(3 mL)和水(1 mL)的混合液中加入氫氧化鈉(46 mg, 1.15 mmol)。將反應體系在70℃下攪拌過夜，減壓濃縮。殘餘物中加入鹽酸溶液將pH調至6~7。混合物用EA(3×20 mL)萃取，減壓濃縮合併的有機相，殘餘物通過 prep-HPLC純化得到類白色固體的1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 (38 mg)。LCMS (ESI, m/z): 476 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.4, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.30-2.11 (m, 5H), 1.79 (t, J=12.5, 2H)。
實施例2
1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步驟1: 4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟-苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image476
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟2，用中間體B5(1.10 g, 3.51 mmol)和中間體A1(1.19 g, 4.43 mmol)合成得到淡黃色油狀的標題化合物(1.07 g)。LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+ 。
步驟2: 4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image478
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(208 mg, 0.41 mmol)合成得到無色油狀的標題化合物(201 mg)。LCMS (ESI, m/z): 618 [M+H]+ 。
步驟3: 1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image480
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟4，用4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-甲酸甲酯(201 mg, 0.33 mmol)合成得到淡黃色固體的標題化合物(170 mg)。LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]+ 。
步驟4: 1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image482
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(170 mg, 0.33 mmol)合成得到類白色固體的標題化合物(23 mg)。LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.64-7.47 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.53-3.36 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.05 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實施例3
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-羧酸
步驟1：4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image484
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟2，用中間體B6(604mg, 1.929mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(443 mg, Y=46%)。LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]+ 。
步驟2：1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1-((2- (三甲基矽烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image486
在氮氣環境下，向4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(391 mg, 0.779 mmol)的1,4-二氧六環(20 ml)溶液中加入5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)-1H- 吡唑-3-胺基(328 mg, 1.443 mmol)、XPhos.Pd.G2(98 mg, 0.125 mmol)、Xphos(121 mg, 0.254 mmol)和Cs2 CO3 (570 mg, 1.749 mmol)。混合物升溫至110℃攪拌反應5h。冷卻至室溫。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經乙腈/水洗脫純化得到黃色油狀的1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(295 mg, Y=58%)。LCMS (ESI, m/z): 648 [M+H]+ 。
步驟3: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image488
向1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(295mg, 0.455mmol)的DCM(1 mL)溶液中加入TFA(10 mL)。反應體系室溫下攪拌2h，用飽和的碳酸氫鈉溶液(50 mL)淬滅。所得混合物用DCM(50 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(171 mg, Y= 73%)。LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]+ 。
步驟4：1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image490
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(97 mg, 0.187 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(15 mg)。LCMS(ESI, m/z): 504[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.86 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
實施例4
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image492
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟2，用中間體B7(2.12 g, 4.963 mmol)和中間體A1(1.52 g, 6.802 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物 (904 mg)。LCMS(ESI, m/z): 467, 469 [M+H]+ 。
步驟2: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image494
在氮氣環境下，向4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2- 氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯 (151 mg, 0.31 mmol)的1,4-二氧六環(5 mL)溶液中加入2-胺基噻唑(53 mg, 0.53 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(157 mg, 0.17 mmol)、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基--[1,1'-聯苯](99 mg, 0.18 mmol)和Cs2 CO3 (346 mg, 1.06 mmol)。反應體系在110℃下攪拌4h。冷卻至室溫後，倒入水 (50 mL)中。混合液用EA(3×50 mL)萃取。合併有機相，減壓濃縮，殘餘物通過矽膠色譜分析法經EA/己烷20%~100%洗脫純化得到淡黃色固體1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(130 mg)。LCMS(ESI, m/z): 507 [M+H]+ 。
步驟3: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image496
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-(噻唑-2-基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(130 mg, 0.26 mmol)合成得到淡黃色固體的標題化合物(14 mg)。LCMS (ESI, m/z): 493 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ7.75-7.67 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.66-3.36 (m, 4H), 2.43-2.19 (m, 2H), 2.11-19.2 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
實施例5
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R, 4R)-4-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image498
在氮氣環境下，將二異丙胺(928 mg, 9.171 mmol)的THF(2 ml)溶液冷卻至-70℃~-80℃，逐滴加入正丁基鋰2.5 M的THF(4.0 ml, 10 mmol)溶液。所得溶液在0℃下攪拌30 min。然後緩慢加入中間體B2(1.28 g, 4.275 mmol)的THF(4 ml)溶液，反應體系在-50℃~-70℃下攪拌1h。
加入中間體A2(1094 mg, 4.874 mmol)的THF(4 ml)溶液，將反應液在-70℃~-80℃下攪拌2h。然後用飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取。減壓濃縮有機相。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到標題化合物879 mg。LCMS(ESI, m/z): 443 [M+H]+ 。
步驟2：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image500
在氮氣環境下，二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1071 mg, 2.418 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(553 mg, 603.899 μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(413 mg, 713.771 μmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(398 mg, 2.598 mmol)和K3 PO4 (1442 mg, 6.793 mmol)的1,4-二氧六環 (30 ml)溶液的混合物在110℃下攪拌5h。所得溶液冷卻至室溫，用飽和食鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的標題化合物0.83 g。LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁基酯
Figure 02_image502
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1.98g, 3.538mmol)的二氯甲烷(24 ml)溶液中加入三氟乙酸(4 ml)，並在室溫下攪拌4 h。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)淬滅，用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18 反相柱層析經ACN/H2 O/0.03甲酸洗脫純化得到黃色固體的標題化合物1.24 g。LCMS (ESI, m/z): 460 [M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image504
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.19 g, 2.589 mmol)、碳酸鉀(1.65 g, 11.939 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(1.38 g, 9.96 mmol)加入至ACN(30 mL)中，混合溶液室溫下攪拌6h。所得混合物經過濾並減壓濃縮。粗品通過矽膠柱色譜法經 EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到黃色固體的標題化合物1.309 g。LCMS (ESI, m/z): 602 [M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image506
(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.28 g, 2.126 mmol)的甲酸(20 mL)溶液回流攪拌4h。將所得溶液濃縮，殘餘物在0℃下溶於水(40 mL)中，用氫氧化鈉溶液(5M)將pH調至6~7。所得混合物用DCM(3×100 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經MeOH/水洗脫純化得到白色固體的標題化合物658 mg。LCMS (ESI, m/z): 490 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.56-7.42 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t,1H), 6.68 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, 2H), 1.84 (dd, J = 14.2, 10.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
使用上述製備步驟，用相應的起始原料和中間體合成表1中的以下實施例化合物。 表1
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
         6.             
Figure 02_image508
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 66.6 Hz, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 – 1.66 (m, 4H), 1.34 (t, J = 18.2 Hz, 3H). MS: 508(M+H)+
         7.             
Figure 02_image510
 4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.85 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 14.3, 6.1 Hz, 4H). MS: 492(M+H)+
         8.             
Figure 02_image512
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.34 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.18 – 3.08 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 37.2, 15.9 Hz, 6H), 0.85 (dd, J = 18.8, 11.9 Hz, 3H). MS: 504 (M+H)+
         9.             
Figure 02_image514
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.10 (s, 4H), 1.57 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.83 (s, 2H). MS: 530 (M+H)+
       10.           
Figure 02_image516
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.44-2.07 (m, 10H), 1.57 (s, 3H). MS: 486 (M+H)+
       11.           
Figure 02_image518
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ = 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.59-3.37 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.04 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.0, 3H), 1.43-1.35 (m, 1H). MS: 506 (M+H)+
       12.           
Figure 02_image520
 (2R,4R)-1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.57 – 7.35 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 3.20 – 2.86 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 31.0, 19.9 Hz, 4H), 1.30 (t, J = 19.4 Hz, 3H). MS: 474 (M+H)+
       13.           
Figure 02_image522
 (2R,4R)-1-(2,6-二甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.42 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.29 – 1.99 (m, 4H), 1.65 (d, J = 5.8 Hz, 3H). MS: 466 (M+H)+
       14.           
Figure 02_image524
 (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.61 (s, 2H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.66 – 3.38 (m, 2H), 3.08 (d, J = 45.2 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 32.8 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 58.4 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 35.4 Hz, 3H). MS: 506 (M+H)+
       15.           
Figure 02_image526
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.35 – 7.17 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.83 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 35.3, 16.3 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 5.5 Hz, 3H). MS: 474 (M+H)+
       16.           
Figure 02_image528
 (2R,4R)-1-(2-氟-3-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.30 – 3.10 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 39.6, 20.0 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 5.7 Hz, 3H). MS: 470 (M+H)+
       17.           
Figure 02_image530
 (2R,4R)-1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 17.7, 9.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 34.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 12.1 Hz, 3H). MS: 506 (M+H)+
       18.           
Figure 02_image532
 (2R,4R)-1-(3-氯-4-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 17.4, 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.46 – 3.35 (m, 1H), 3.24 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (d, J = 46.3 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 5.1 Hz, 3H). MS: 490 (M+H)+
       19.           
Figure 02_image534
 (2R,4R)-1-(4-氯-3-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (d, J = 53.4 Hz, 4H), 1.51 – 1.35 (m, 3H). MS: 490 (M+H)+
       20.           
Figure 02_image536
 (2R,4R)-1-(3,5-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 7.42 – 7.22 (m, 1H), 6.83 – 6.70 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.30 – 3.14 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.85 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 39.8, 15.4 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 8.2 Hz, 3H). MS: 506 (M+H)+
       21.           
Figure 02_image538
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (d, J = 53.4 Hz, 4H), 1.51 – 1.35 (m, 3H). MS: 506 (M+H)+
       22.           
Figure 02_image540
 (2R,4R)-1-(3,4-二氯-5-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.21 (d, J = 51.7 Hz, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 4H), 1.33 (s, 3H). MS: 524 (M+H)+
       23.           
Figure 02_image542
 (2R,4R)-1-(3,5-二氯-4-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.58 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.81 – 3.62 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 4H), 1.31 (s, 3H). MS: 524 (M+H)+
       24.           
Figure 02_image544
 (2R,4R)-1-(3,5-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (d, J = 43.1 Hz, 4H), 1.36 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS: 474 (M+H)+
       25.           
Figure 02_image546
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.05 (s, 1H), 7.48 (dt, J = 14.3, 6.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS: 487 (M+H)+
       26.           
Figure 02_image548
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 MS: 491 (M+H)+
       27.           
Figure 02_image550
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.50 (dd, J = 14.5, 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 – 1.77 (m, 4H), 1.35 (d, J = 5.8 Hz, 3H). MS: 508 (M+H)+
       28.           
Figure 02_image552
 (2S,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.38 (ddt, J = 60.4, 51.4, 7.7 Hz, 4H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.26 – 3.14 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.88 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11 – 1.78 (m, 5H), 1.72 – 1.48 (m, 1H), 1.04 – 0.81 (m, 3H). MS: 504 (M+H)+
       29.           
Figure 02_image554
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 1H). MS: 472 (M+H)+
       30.           
Figure 02_image556
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.74-7.65 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-1.99 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.35-1.26 (m, 1H). MS: 409 (M+H)+
       31.           
Figure 02_image558
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 MS: 409 (M+H)+
       32.           
Figure 02_image560
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.75 – 7.64 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.72 – 3.48 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40 – 2.17 (m, 4H), 1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H). MS: 501(M+H)+
       33.           
Figure 02_image562
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), , 6.33 (s, 1H), 4.85 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.44-3.40 (s, 1H), 3.08-3.10 (dd, J = 31.8, 13.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09-2.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.87-1.85 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 22.2 Hz, 1H). MS: 487(M+H)+
       34.           
Figure 02_image564
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 64.3 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.04 - 3.15 (m, 2H), 2.34 – 2.20 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H). MS: 506(M+H)+
       35.           
Figure 02_image566
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.71-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.63 (s, 3H). MS:504(M+H)+
       36.           
Figure 02_image568
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2,6-二氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 – 7.25 (m, 1H), 6.90 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 23.0, 12.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.21 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.92 (d, J = 20.5 Hz, 1H),2.17 (s, 3H), 2.10 – 2.07(m, 1H)1.92 – 1.82 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS: 507(M+H)+
實施例37
(2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
Figure 02_image570
向中間體C5(310 mg, 0.898 mmol)的DCM(4 ml)溶液中加入三氟乙酸(2 mL)。所得溶液室溫下攪拌1h。減壓濃縮得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(310 mg)。LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image572
向(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(310 mg, 0.898 mmol)的DMF(10ml)溶液中加入2-(三氟甲基)苯甲酸(255 mg, 1.341 mmol)、DIEA(698 mg,6.911 mmol)和HATU(689 mg,1.812 mmol)。所得溶液室溫下攪拌3h，過濾所得混合物，將濾液減壓濃縮，殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯 (451 mg, Y=97%)。LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image574
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用l-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(451 mg, 0.872 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(450 mg)。LCMS(ESI, m/z): 634 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶- 2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image576
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)-苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(450 mg, 0.699 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(391 mg)。LCMS (ESI, m/z): 534 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基l)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image578
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(191 mg, 0.367 mmol)合成得到白色固體的標題化合物11 mg。LCMS(ESI, m/z): 520 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.89 – 7.26 (m, 5H), 6.89 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 6.07 – 5.91 (m, 1H), 3.75 – 3.34 (m, 2H), 3.25 – 2.94 (m, 3H), 2.57 – 2.26 (m, 4H), 2.16 – 1.77 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 27.1, 13.7 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 31.3, 22.2, 7.1 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表2中的以下實施例。 表2
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
38
Figure 02_image580
 (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)乙醯基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 34.5, 19.0 Hz,4H), 2.86 (dd, J = 25.6, 8.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 34.9, 27.2 Hz, 4H), 1.19 (s, 3H). MS: 518 (M+H)+
實施例39
(2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
Figure 02_image582
使用類似於實施例37合成中所描述的步驟1，用中間體C5(1.54 g, 3.458 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(1.33 g)。LCMS(ESI, m/z): 345, 347 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image583
向(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯三氟乙酸鹽(1.33 g, 3.853 mmol)和K2 CO3 (1.62 g, 11.721 mmol)的THF(15 ml)溶液的混合物中加入2-(三氟甲基)苯磺醯氯(1.42 g, 5.805 mmol)。所得溶液在60℃下攪拌3h，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.07 g)。LCMS(ESI, m/z): 553,555 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image585
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.07 g, 1.927 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(2.56 g)。LCMS(ESI, m/z): 670 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image587
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.51 g, 3.746 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(812 mg)。LCMS(ESI, m/z): 570 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image589
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-甲酸甲酯(812 mg, 1.425 mmol)合成得到白色固體的標題化合物215 mg。LCMS(ESI, m/z): 556 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.22(dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.85-7.77(m, 2H), 7.59(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.01(d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.69-3.58(m, 1H), 3.47-3.35(m, 1H), 3.15(dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.99(dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.37(s, 1H), 2.21-2.10(m, 1H), 1.90(dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 1.54-1.41(m, 1H), 1.14(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
實施例40&實施例41
(2R,4R)-1-((R)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸&(2R,4R)-1-((S)-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image591
步驟1: 1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇
Figure 02_image592
在0℃下，向1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.69 g, 15.587mmol)的甲醇(20 mL)溶液加入硼氫化鈉(1.24 g, 32.778 mmol)。所得溶液在 0 ℃下攪拌反應1h，用1N HCl溶液(50 mL)淬滅，將所得反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0%~20%)洗脫純化得到黃色油狀的2.57 g 。
步驟2: 1-(1-溴乙基)-3-氯-2-氟苯
Figure 02_image594
1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(2.57 g, 14.719 mmol)、三溴化磷(4.03 g, 14.888 mmol)和4-二甲胺基吡啶(120 mg, 0.982 mmol)的DCM(20 mL)溶液的混合物在室溫下攪拌1h。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~10%)洗脫純化得到無色油狀的標題化合物2.12 g。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image596
使用類似於實施例37合成中所描述的步驟1，用中間體C5(2.10 g, 4.719 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(1.75 g)。LCMS(ESI, m/z): 345, 347 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image598
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟1，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(1.03 g, 2.984 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(756 mg, Y=51%)。LCMS(ESI, m/z): 501, 503 [M+1]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image600
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(756 mg, 1.509 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(953mg)。LCMS(ESI, m/z): 618 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5- 甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image602
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(953 mg, 1.542 mmol)合成得到黃色固體的標題化合物(421 mg)。LCMS(ESI, m/z): 518 [M+H]+ 。
步驟7: (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image604
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-1-(-1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(421 mg, 0.813 mmol)合成得到白色固體的標題化合物224 mg。LCMS(ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。
(2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸進一步通過 Prep-HPLC純化得到白色固體的實施例40(121 mg)和實施例41(87 mg)。
實施例40
LCMS(ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.85-7.53(m, 3H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.92(s, 1H), 3.64-3.42(m, 2H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.19(d, J = 37.9 Hz, 4H), 1.80(d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.59(s, 3H)。
實施例41
LCMS(ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。
1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.70(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 5.46(s, 1H), 3.67(d, J = 35.9 Hz, 1H), 3.50(s, 1H), 3.14(dd, J = 20.5, 12.4 Hz, 2H), 2.90(s, 1H), 2.40(s, 3H), 2.26(d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.11(d, J = 25.2 Hz, 1H), 1.81(s, 3H), 1.61(s, 1H), 1.45-1.11(m, 3H)。
實施例42
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 2-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇
Figure 02_image606
向2-(3-氯-2-氟苯基)醋酸(510 mg, 2.704 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入硼烷四氫呋喃錯合物(5.4 ml)。所得溶液回流攪拌3h。然後將反應體系蒸發除去溶劑，殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~30%)洗脫純化得到油狀的2-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(466 mg)。
步驟2: 3-氯-2-氟苯乙基甲磺酸酯
Figure 02_image608
在0℃~5℃下，向2-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(107 mg, 0.613 mmol)和三乙胺(183 mg, 1.808 mmol)的二氯甲烷(4 ml)溶液的混合物中逐滴加入甲磺醯氯(129 mg, 1.126 mmol。將反應體系攪拌2h，用水(10 mL)淬滅。所得溶液用DCM(3×30 mL)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到黃色油狀的3-氯-2-氟苯乙基甲磺酸酯(164 mg, 0.649 mmol)。無需任何進一步純化可直接用於下一步。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image610
向(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3- yl)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(97 mg, 0.211 mmol)、碳酸鉀(138 mg, 0.999 mmol)的ACN(4 ml)溶液的混合物中加入3-氯-2-氟苯乙基甲基磺酸酯(164 mg, 0.649 mmol)。反應體系在80℃下攪拌15h，然後過濾出固體，真空濃縮所得溶液。殘餘物通過矽膠色譜法經EA/己烷(0~70%)洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(17 mg, 0.130 mmol)。LCMS(ESI, m/z): 616 [M+1]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image612
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(17 mg, 0.130 mmol)得到白色固體的標題化合物(12 mg)。LCMS(ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.57(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.00(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.68 – 3.33(m, 5H), 3.20-3.08(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.21(d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.05(s, 2H), 1.44(s, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表3中的以下實施例。 表3
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
43
Figure 02_image614
 (2R,4R)-1-(2,6-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.68 – 3.35 (m, 6H), 2.38 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.19 (t, J = 30.8 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 13.7 Hz, 3H), -0.00 (s, 2H). MS: 520 (M+H)+
實施例44
(2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 2-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-酮
Figure 02_image616
1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.004 g, 5.817 mmol)、NBS(1.393 g, 7.827 mmol)、磷酸二氫鉀(0.282 g, 2.072 mmol)和乙醇(12 mL)的混合液回流3h。將反應體系蒸發去除溶劑，殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到棕色油狀的2-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(297 mg, 1.181 mmol)。LCMS (ESI, m/z): 251,253 [M+1]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image618
0℃下，向(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(156 mg, 0.339 mmol)、2-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(109 mg, 0.433 mmol)的THF(8 ml)溶液的混合液中加入三乙胺(362 mg, 3.577 mmol)。將所得溶液室溫下攪拌過夜。將反應體系蒸發去除溶劑後，殘餘物通過矽膠柱色譜法EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(68 mg, 0.107 mmol)。LCMS (ESI, m/z): 630 [M+1]+ 。
步驟3: (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image620
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯 (68 mg,0.107 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(34 mg)。LCMS (ESI, m/z): 518 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.00 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.10 (d, J = 14.1 Hz,2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實施例45
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image622
使用類似於實施例 37 合成中所描述的步驟1，用中間體C4(298 mg, 0.776 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(210 mg)。LCMS(ESI, m/z): 284 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image624
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟1，用(2R,4R)-4-((6-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(210 mg, 0.0.64 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(216 mg, 粗品)。LCMS(ESI, m/z): 426 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image626
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(216 mg, 粗品)合成得到黃色油狀的標題化合物(923 mg)。LCMS(ESI, m/z): 587 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image628
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H- 吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(923 mg)合成得到黃色油狀的標題化合物(325 mg, 粗品)。LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image630
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(325 mg)合成得到黃色固體的標題化合物9 mg。LCMS (ESI, m/z): 487 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DLCMS (ESI, m/z)O)δ 9.61 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.54 (s, 50H), 3.14 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 2.50 (m, 109H), 2.33 (s, 1H), 2.23 (s, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.02 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 5H)。
實施例46
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步驟1: 1-(叔丁基)-4-甲基-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image632
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟1，用1-(叔丁基)4-甲基哌啶-1,4-二羧酸(2.47 g, 10.152 mmol)、中間體A6(2.95 g, 13.142mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(1808 mg, Y=46%)。LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+ 。
步驟2: 1-(叔丁基)-4-甲基-4-((6-氯-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image634
在氮氣環境下，將二異丙胺(374 mg, 3.696 mmol)的THF(5 mL)溶液冷卻至-78℃。在10 min內逐滴加入正丁基鋰(2.5M)的己烷 (1.3 mL,3.250 mmol)溶液，保持內部溫度低於-40℃。所得溶液在0℃下攪拌30 min，然後在-78℃下逐滴加入1-(叔丁基)-4-甲基-4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸(777 mg, 2.013 mmol)的THF(5 ml)溶液。將反應體系在-40℃想攪拌1h。
加入3-氧雜環丁酮(295 mg, 4.094 mmol)的THF(5 ml)溶液，所得溶液在-60℃下攪拌1h。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，所得混合物用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的1-(叔丁基)-4-甲基-4-((6-氯-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸(476 mg, Y=52%)。LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+ 。
步驟3: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image636
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3和4，用1-(叔丁基)-4-甲基-4-((6-氯-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸(476 mg, 1.037 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(168 mg, Y=32%)。LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+ 。
步驟4: 4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image638
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟3，用1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(3- 羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(168 mg, 0.335 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(255 mg, 粗品)。LCMS (ESI, m/z): 662 [M+H]+ 。
步驟5: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)- 6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure 02_image640
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟4，用4-((6-((1-(叔丁氧羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-甲酸甲酯(255 mg, 粗品)合成得到黃色油狀的標題化合物(65 mg, 粗品)。LCMS (ESI, m/z): 562 [M+H]+ 。
步驟6: 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5- 甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
Figure 02_image642
使用類似於實施例1合成中所描述的步驟5，用1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯( 65 mg)合成得到黃色固體的標題化合物10 mg。LCMS (ESI, m/z): 548 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.17 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.31 (s, 2H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表4中的以下實施例。 表4
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
47
Figure 02_image644
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.44 (d, J = 29.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 73.5, 26.6 Hz, 5H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: 562 (M+H)+
實施例48
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image646
使用類似於實施例43合成中所描述的步驟2，用中間體C2(881mg, 1.808mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(826 mg, Y=83%)。LCMS(ESI, m/z): 559 [M+H]+ 。
步驟2：(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image648
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶 -2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸 (826 mg, 1.476 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(669 mg, Y=98%)。LCMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image650
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(669 mg, 1.456 mmol )合成得到黃色油狀的標題化合物(577 mg, Y=66%)。LCMS(ESI, m/z): 601 [M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image652
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯 (577 mg, 958.62 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(445 mg, Y=69%)。LCMS (ESI, m/z): 674 [M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)- 3-氟-4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image654
向(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(194 mg, 0.288 mmol)的DCM(10 ml)溶液中加入DAST(0.5 mL)。反應液在室溫下攪拌2h，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。將所得反應液用水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法經 EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(146 mg, Y=75%)。LCMS (ESI, m/z): 676 [M+H]+ 。
步驟6：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image656
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(146 mg, 215.909 μmol)合成得到白色固體的標題化合物21 mg。LCMS (ESI, m/z): 564 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.07 (m, 4H), 3.97 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 24.6, 3.3 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (m, 5H), 1.60 (m, 3H)。
實施例49
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)- 2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image658
在氮氣環境下，將二異丙胺(2.13 g, 21.050 mmol)的THF(10 mL)溶液冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(7.2 mL, 18.286 mmol)溶液，將反應體系在0℃下攪拌30 min。在10 min內逐滴加入中間體C2(4.05 g, 9.143 mmol)的THF(5 ml)溶液，保持內部溫度低於-40℃。所得溶液在-40℃下攪拌1h。
在-70℃以下，逐滴加入碘甲烷(2.22 mg, 15.641 mmol)的THF(5 ml)溶液，並攪拌1h。將反應體系用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(3.55 g, Y=85%)。LCMS(ESI, m/z): 457 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image660
將二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(3.54 g, 7.747 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.01 g, 2.195 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.43 g, 2.471 mmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.56 mg, 10.181 mmol)和K3 PO4 (5.30 g, 24.969 mmol)加入至1,4-二氧六環 (50 ml)中，氮氣置換三次，混合物在110℃下攪拌5h。所得溶液室溫下冷卻後，用飽和食鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(4.03 g, 7.024 mmol, Y=91%)。LCMS(ESI, m/z): 574 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image662
二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(3.95 g, 6.885 mmol)的二氯甲烷(60 ml)溶液中加入三氟乙酸(6 ml)，室溫下攪拌4h。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)淬滅，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(3.47 g, 7.326mmol, Y=106%)。LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image664
(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(3.39 g, 7.158 mmol)、碳酸鉀 (3.49 g, 25.252 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯 (1.48 g, 6.623 mmol)的ACN(10 mL)溶液的混合物在室溫下攪拌6h。將所得混合物過濾，真空濃縮。粗品通過矽膠柱色譜法經EA/己烷 (0~30%)洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(3.02 g, 4.410 mmol, Y=68%)。LCMS (ESI, m/z): 616 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image666
將 (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.81 g, 2.937 mmol)的甲酸(10 mL)溶液回流攪拌4h。將所得溶液減壓濃縮，0℃下，殘餘物溶於水(60 mL)中，用氫氧化鈉溶液(5 M)將pH調至6~7。所得混合物用DCM(3×100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經MeOH/水洗脫純化得到白色固體的標題化合物(1.25 g, 2.480mmol, Y=84%)。LCMS(ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.44 (t, J = 19.8 Hz, 8H), 2.40-2.04 (m, 7H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 1H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表5中的以下實施例。 表5
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
50
Figure 02_image668
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.60 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.77 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 38.9 Hz, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 16.1 Hz, 6H), 1.95 (dd, J = 38.0, 18.5 Hz, 4H), 1.43 – 1.37 (m, 3H). MS: 522(M+H)+
51
Figure 02_image670
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.22 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.37 (s, 5H), 3.12 (d, J = 22.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.86 (s, 2H). MS: 490(M+H)+
52
Figure 02_image672
 1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.27 (s, 1H), 7.47 – 7.16 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.40 – 3.34 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 73.2, 39.5 Hz, 5H), 2.30 (d, J = 35.5 Hz, 6H), 1.82 (s, 2H). MS: 474 (M+H)+
53
Figure 02_image674
 (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 58.4, 5.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 1.83 (d, J = 55.0 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 520 (M+H)+
54
Figure 02_image676
 1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 16.5, 9.4 Hz, 2H), 3.23 – 2.66 (m, 6H), 2.27 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.78 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.44 – 1.16 (m, 2H). MS: 506 (M+H)+
55
Figure 02_image678
 1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 16.5, 9.4 Hz, 2H), 3.23 – 2.66 (m, 6H), 2.27 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.78 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.49 – 0.73 (m, 4H). MS: 508 (M+H)+
56
Figure 02_image680
 1-(2,3-二氟苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.18 (dd, J = 20.6, 10.0 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.23 – 2.99 (m, 6H), 2.48 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 15.3 Hz, 6H), 1.95 (s, 2H). MS: 488 (M+H)+
57
Figure 02_image682
 1-(2,3-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 – 7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.09 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 20.6 Hz, 6H), 2.00 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 0.00 (d, J = 3.1 Hz, 2H). MS: 520 (M+H)+
58
Figure 02_image684
 1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.48 (dd, J = 14.4, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 2.49 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 17.2 Hz, 6H), 1.95 (s, 2H), 0.01 – -0.01 (m, 4H). MS: 522 (M+H)+
59
Figure 02_image686
 1-(2,6-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 19.5 Hz, 3H), 3.28 – 3.04 (m, 5H), 2.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 18.0 Hz, 6H), 2.01 (d, J = 13.7 Hz, 2H). MS: 520 (M+H)+
60
Figure 02_image688
 1-(2,4-二氯苯乙基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.51 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 3.09 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 1.97 (t, J = 12.9 Hz, 2H), -0.00 (s, 2H). MS: 520 (M+H)+
61
Figure 02_image690
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.60 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.77 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 38.9 Hz, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 16.1 Hz, 6H), 1.95 (dd, J = 38.0, 18.5 Hz, 4H), 1.43 – 1.37 (m, 3H). MS: 488 (M+H)+
實施例62
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image692
在氮氣環境下，-78℃將二異丙胺(365 mg, 3.607 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(1.2 mL, 3.000 mmol)溶液。將反應體系在0℃下攪拌30 min，-70℃逐滴加入中間體C3(616 mg, 1.391 mmol)的THF(5 ml)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。在10 min內，向上述反應液中逐滴加入丙酮(1.17 g, 0.202 mol)的THF(5 ml)溶液，保持其內部溫度低於-70℃，並攪拌1h。將反應液用飽和NH4 Cl溶液淬滅。所得混合物用EA萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(519 mg, Y=74%)。LCMS(ESI, m/z): 501[M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image694
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(519 mg, 1.036 mmol)得到黃色油狀的標題化合物(326 mg, Y=79%)。LCMS(ESI, m/z): 401 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4 -(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image696
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(326 mg, 0.813 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(377 mg, Y=85%)。LCMS(ESI, m/z): 543 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image698
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(243 mg, 0.447 mmol)得到黃色油狀的標題化合物(168 mg, Y=57%)。LCMS(ESI, m/z): 660 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image700
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基)-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(168 mg, 0.254 mmol)合成得到白色固體標題化合物(34 mg)。LCMS(ESI, m/z): 548 [M+H]+ .1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.34(m, 2H), 7.08(t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.56(s, 1H), 4.13(s, 1H), 3.52(d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.12(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74(s, 2H), 2.11(s, 3H), 1.76(s, 2H), 1.69(s, 2H), 1.45(s, 6H), 1.19(s, 3H)。
實施例63
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image702
向(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟- 4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(185 mg, 0.340 μmol)的THF(5 mL)溶液中加入氯化亞碸(2.5 ml)和吡啶(1mL)。將反應體系室溫下攪拌2h。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM(50 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，(50 mL)用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(118 mg Y=66%)。LCMS(ESI, m/z): 525 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image704
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(118 mg, 0.225 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(111 mg, Y=77%)。LCMS(ESI, m/z): 642 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image706
(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(111 mg, 0.173 mmol)和Pd/C(32 mg)的EA(20 mL)溶液，用氫氣置換，並用H2 加壓。將反應體系在室溫下攪4h。過濾所得混合物，減壓除去濾液。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(95mg, Y=85%)。LCMS(ESI, m/z): 644 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image708
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑- 3-基)-胺基)-3-氟-4-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(95mg, 0.147 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(35mg)。LCMS(ESI, m/z): 532 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.68(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 16.2, 8.7 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 3.41(d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.13(m, 6H), 1.59(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 6H)。
實施例64
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2- 甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image710
在氮氣環境下，在-78℃下，向二異丙胺(1.68 g, 16.603 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(4 mL, 10.00 mmol)溶液。反應體系在0℃攪拌30 min。10 min內向反應體系逐滴加入中間體C3(2.16 g, 4.876 mmol)的THF(15 ml)溶液，保持內部溫度低於-78℃，並在-40℃下攪拌1h。
在-78℃，向上述溶液中加入DMF(2.19 g, 29.962 mmol)的THF(5 ml)溶液。所得溶液在-78℃下攪拌1h。將反應液用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1316 mg, Y=57%)。LCMS(ESI, m/z): 471 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image712
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(0.189g, 401.307 μmol)的DCM(50 ml)溶液中加入DAST(0.5 ml)。將反應體系室溫下攪拌2h，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基(2R,4R)-4-((6-氯-4-(二氟甲基)-3- 氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(151 mg Y=76%)。LCMS(ESI, m/z): 493 [M+H]+ 。
步驟3: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)- 4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image714
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(0.151g, 306.314 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(107 mg, Y=57%)。LCMS(ESI, m/z): 610 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image716
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(0.107g, 175.490 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(72 mg, Y=80%)。LCMS(ESI, m/z): 510 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image718
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(72 mg, 141.176 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(68 mg, Y=74%)。LCMS(ESI, m/z): 652 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image720
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基)-4-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(68 mg, 104.294 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(11 mg)。LCMS(ESI, m/z):540 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.77(t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60(t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.39(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.01(m, 2H), 6.12(s, 1H), 4.85(d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.36-4.23(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.28-3.12(m, 3H), 2.71-2.64(m, 1H), 2.32(dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 1H), 2.28-2.13(m, 3H), 1.97-1.81(m, 2H), 1.42(t, J = 27.9 Hz, 3H)。
實施例65
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image722
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image724
在氮氣環境下，在-78℃向二異丙胺(1.380 g, 13.636 mmol)的THF(15 mL)溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(2.4 mL, 6.00 mmol)溶液。所得溶液在0℃下攪拌30 min。低於-78℃下，加入中間體C3(3.02 g, 6.818 mmol)的THF(10 ml)溶液，將反應體系在-78℃下攪拌1h。
-70℃下，向反應體系中逐滴加入碘(2.06 g, 8.116 mmol)的THF(5 ml)溶液。將反應也在-60℃下攪拌1h，用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(2.8 g, Y=72%)。LCMS(ESI, m/z): 569 [M+H]+ 。
步驟2：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image726
在氮氣環境下，二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(504 mg, 886.003 μmol)、三丁基(乙烯基)錫(310 mg, 977.619 μmol)、CS F(180 mg, 1.185 mmol)和四(三苯基膦)鈀(112 mg, 737.311 μmol)的1,4-二氧六環(15 mL)溶液在95℃下攪拌4h。將反應體系冷卻至室溫後，用EA(130 mL)稀釋，用鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法經EA/己烷(0%~10%)洗脫純化得到白色油狀的標題化合物(394 mg, Y=95%)。LCMS(ESI, m/z): 469[M+H]+ 。
步驟3：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image728
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(394 mg, 840.107 μmol)合成得到白色油狀的標題化合物(110 mg, Y=22% )。LCMS(ESI, m/z): 586[M+H]+ 。
步驟4：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image730
二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(110 mg, 187.793 μmol)和Pd/C(175mg)的MeOH(10 mL)溶液，用氫氣置換，並用H2 加壓。所得混合物在溫下攪拌4h。過濾後，濾餅用MeOH洗滌，將濾液減壓濃縮得到黃色油狀的標題化合物(110 mg)。LCMS(ESI, m/z): 588[M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image732
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(110 mg, 187.15 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(107 mg, 粗品)。LCMS(ESI, m/z): 488[M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image734
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(107 mg)合成得到黃色油狀的標題化合物(70 mg, Y=50%)。LCMS(ESI, m/z):616[M+H]+ 。
步驟7：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image736
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(70 mg, 110.074 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(38 mg, Y=71%)。LCMS(ESI, m/z): 518 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.69-7.66(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.54(t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34-7.32(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77(d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 4.36(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.41(s,4H), 2.73(q, J = 7.5 Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.20(s, 2H), 2.08-2.06(m, 2H), 1.60-1.57(s, 3H), 1.29-1.24(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表6中的以下實施例。 表6
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
66
Figure 02_image737
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.61 – 3.50 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.13 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 14.4 Hz, 5H), 2.12 (t, J = 13.0 Hz, 2H),  1.25 (dt, J = 26.2, 12.3 Hz, 3H). MS: 504 (M+H)+
實施例67
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image739
在氮氣環境下，在-78℃向(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.258g, 531.528 μmol)的THF(10 mL)溶液中加入二異丙基胺基鋰(2.0M)的己烷(2.0 mL, 4.000 mmol)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。
-78℃下，向上述溶液中逐滴滴加DMF(0.5 mL)的THF(10 ml)溶液。所得溶液在-78℃下攪拌1h。將反應體系用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(78 mg, Y=29%)。LCMS(ESI, m/z): 513 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image741
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3- 氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(78 mg, 151.927 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(95 mg, Y=100%)。LCMS(ESI, m/z): 630 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-3-氟-4-((E)-(羥亞胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image743
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(96 mg, 152.341 μmol)、鹽酸羥胺(27 mg, 388.541 μmol)和碳酸鉀(75 mg, 542.670 μmol)的甲醇(3 mL)溶液的混合物室溫下攪拌3h。所得溶液中加入水，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(98 mg Y=100%)。LCMS(ESI, m/z): 645 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image745
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-3-氟-4-((E)-(羥亞胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(98 mg, 151.895 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(7 mg)。LCMS(ESI, m/z):515 [M+H]+ 。
實施例68
(2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image724
使用類似於實施例65合成中所描述的步驟1，用中間體C3(3.02 g, 6.818 mmol)得到黃色固體的標題化合物(2.8 g, Y=72%)。LCMS(ESI, m/z): 569 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image748
在氮氣環境下，向二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1.54 g, 2.707 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)-錫(1.11 g, 3.074 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、(0.39 g, 552.465 μmol)和氟化銫(0.84 g, 5.530 mmol)。將反應體系在 90℃下回流3h。冷卻至室溫後，過濾，將濾液用EA稀釋，並用鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二-叔丁基(2R,4R)-4-((6-胺基-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(960 mg, Y=72%)。LCMS(ESI, m/z): 494 [M+H]+ 。
步驟3: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image750
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-胺基-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(960 mg, 1.871 mmol)得到黃色油狀的標題化合物(1.06 g, Y=90%)。LCMS(ESI, m/z): 630 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image752
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(806 mg, 1.280 mmol)得到為黃色油狀的標題化合物(766 mg)。LCMS(ESI, m/z): 502 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3- 基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image754
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3- 氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(766 mg, 1.527 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(420 mg)。LCMS(ESI, m/z): 644 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image756
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(74 mg, 114.872 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(21 mg)。LCMS (ESI, m/z): 532 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.42 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 23.1, 7.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表7中的以下實施例。 表7
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
69
Figure 02_image758
 4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.64 – 3.49 (m, 4H), 3.12 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.48 – 2.43 (m,2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (t, J = 12.4 Hz, 2H). MS: 518(M+H)+
70
Figure 02_image760
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.42 (d, J = 59.9 Hz, 5H), 2.68 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.24 – 1.94 (m, 4H), 1.59 (s, 3H). MS: 532(M+H)+
實施例71
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1：(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image762
室溫下，向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟吡啶- 2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(346 mg, 674.411 μmol)的DCM(15mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5 mL)。將反應體系攪拌4h，0℃下用碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物(340 mg)，為黃色油狀粗品。LCMS(ESI, m/z): 385 [M+H]+ 。
步驟2：(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image764
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(340 mg)合成得到黃色油狀的標題化合物(148 mg, Y=32%)。LCMS(ESI, m/z): 527 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-4-(1,1-二氟乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image766
在氮氣環境下，向(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(133 mg, 345.570 μmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(377 mg,1.704 mmol)。反應體系在75℃下攪拌10h，0℃下用碳酸氫鈉溶液淬滅，用EA(50 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過TLC純化得到白色固體的標題化合物(82mg, Y=43%)。LCMS(ESI, m/z): 549[M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1,1-二氟乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image768
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-4-(1,1- 二氟乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(82 mg, 149.246 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(72 mg,73% yield)。LCMS(ESI, m/z): 666 [M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image770
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基)-4-(1,1-二氟乙基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(72 mg, 108.077 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(21 mg, Y=70%)。LCMS(ESI, m/z): 554[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DLCMS(ESI, m/z)O) δ 7.77 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.99-4.014.38 (s, 1H), 3.39 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.28-3.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13-3.11 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-2.02 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.01-1.95 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.36 - 1.15 (m, 1H)。
實施例72
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((4,6-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image772
在氮氣環境下，在-78℃向二異丙胺(3.37 g, 33.304 mmol)的THF(15 mL)溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(11 mL, 27.5 mmol)溶液。所得溶液在 0℃下攪拌30 min，然後在-78℃下加入中間體C3(6.30 g, 14.223 mmol)的THF(15 ml)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。
-78℃下，向上述溶液中逐滴加入六氯乙烷(2.38 g, 10.053 mmol)的THF(15 ml)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O 洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((4,6-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(2.30 g, Y=34%)。LCMS(ESI, m/z):477 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)- 4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image774
在氮氣環境下，二叔丁基-(2R,4R)-4-((4,6-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(2.3 g, 4.818 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(437 mg, 477.233 μmol) 、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(198 mg, 953.955 μmol) 、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(797 mg, 5.202 mmol)和Cs2 CO3 (3137 mg, 9.628 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(180 ml)溶液的混合物在110℃下攪拌5h。所得溶液冷卻至室溫後，用鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(1.38 g, Y=48%)。LCMS(ESI, m/z): 594 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image776
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1.38 g, 2.323 mmol)的二氯甲烷(20 ml)溶液中加入三氟乙酸(2 ml)，並室溫攪拌4h。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)淬滅，用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經ACN/H2 O/0.03 甲酸洗脫純化得到黃色固體的的標題化合物(1.24 g, Y=69%)。LCMS(ESI, m/z): 494 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image778
(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(792 mg, 1.603 mmol)、碳酸鉀(0.69 g, 4.993 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯- 2-氟苯(0.4 g, 1.790 mmol)的ACN(20 mL)溶液的混合物室溫下攪拌6h。將所得混合物過濾，真空濃縮。粗品通過矽膠柱色譜法經EA/正己烷(0%~30%)洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(910 mg, Y=89%)。LCMS(ESI, m/z): 636 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-6-((5-甲基-1H- 吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image780
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(910 mg, 1.429 mmol)的甲酸(10 mL)溶液回流攪拌4h。將所得溶液濃縮。0℃下，將殘餘物溶於水(40 mL)，用氫氧化鈉溶液(5 M)將pH調至6~7。所得混合物用DCM(3×100 mL)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經 MeOH/水洗脫純化得到白色固體的標題化合物(612 mg, 1.167mmol, Y=82%)。LCMS (ESI, m/z): 524 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (dt, J = 18.9, 7.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 18.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.23 – 3.02 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表8中的以下實施例。 表8
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
73
Figure 02_image782
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 18.3 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 21.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.69 – 3.38 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 – 1.92 (m, 4H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS: 524(M+H)+
74
Figure 02_image784
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (dt, J = 19.3, 7.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 53.6, 35.6 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 25.5 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H). MS: 542(M+H)+
實施例75
(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image786
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image788
二叔丁基-(2R,4R)-4-((4,6-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(102 mg, 213.659 μmol)的1-甲基-3-吡咯烷酮(5 mL)溶液中加入雜氮環丁烷(64 mg, 1.121 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(123 mg, 951.700 μmol)。所得混合物在110℃下攪拌2h，冷卻至室溫。將反應體系中加入飽和食鹽水(15 mL)，用EtOAc(60 mL)萃取。有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法經EA/己烷(10~20%)洗脫純化得到白色油狀的標題化合物(136 mg, 粗品)。LCMS (ESI, m/z):498 [M+H]+ 。
步驟2：二叔丁基-(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image790
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(136 mg, 273.076 μmol) 合成得到白色油狀的標題化合物(132 mg, Y=78%)。LCMS (ESI, m/z): 615 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image792
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(132 mg, 214.707 μmol)合成得到標題化合物(115 mg)，為黃色油狀粗品。LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H- 吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image794
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(115 mg, 223.441 μmol)得到黃色油狀的標題化合物(102 mg, Y=69%)。LCMS (ESI, m/z): 657[M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image796
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(102 mg, 155.196 μmol)得到白色固體的標題化合物(21 mg, Y=25%)。LCMS(ESI, m/z): 545[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.71-7.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65-5.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.35 (s, 5H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 29.3, 16.3 Hz, 4H), 2.54 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.19 (m,2H), 2.06-2.05 ((m, 1H)1.60 (s, 3H)。
實施例76
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image797
向(2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(180 mg, 279.419 μmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入NaBH4(25 mg,660.809 μmol)。所得混合物室溫下攪拌1.5h。所得溶液用飽和食鹽水(10ml)稀釋，用EA(10ml)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到白色固體的(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(222 mg)。LCMS (ESI, m/z): 647 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image799
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(64 mg, 99.039 μmol)得到白色固體的標題化合物(46 mg)。LCMS (ESI, m/z): 571 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (t, J = 32.8 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
實施例77
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-氟乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image801
向(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(120 mg,185.699 μmol) 的DCM(3 mL)溶液中加入DAST(64 mg,397.050 μmol)。所得溶液在0℃下攪拌1h。用飽和NaHCO3 溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3- 基)胺基)-3-氟-4-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(81 mg)。LCMS (ESI, m/z): 649 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image803
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(1-氟乙基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(81 mg, 124.961 μmol)得到白色固體的標題化合物(56 mg)。LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 46.9, 6.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.36 (d, J = 36.1 Hz, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.33 - 1.91 (m, 4H), 1.73 - 1.47 (m, 6H)。
實施例78
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2- 甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image805
在氮氣環境下，在-70~-60℃向二異丙胺(2.46 g, 24.311 mmol)的THF(10 ml)溶液中加入正丁基鋰2.5 M的THF(8.4 ml, 21086 mmol)溶液。將反應體系在-10℃~0℃下攪拌1h。將所得溶液緩慢加入中間體C1(4.67 g, 10.543 mmol)的THF(10 ml)溶液。將反應溶液在-70℃~-60℃下攪拌1h。
向上述溶液中加入碘甲烷(1.82 g, 12.822 mmol)的THF(2 ml)溶液。所得溶液在-70℃~-60℃下攪拌2h。將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物2.84 g。LCMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+ 。
步驟2：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image807
在氮氣環境下，將二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸 (2.77 g, 6.062 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.63 g, 1.780 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.06 g,1.832 mmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.22 g, 7.962 mmol)和K3 PO4 (5.56 g, 26.194 mmol)的1,4-二氧六環(30 ml)溶液的混合物在110℃下攪拌5h。所得溶液冷卻至室溫後，用飽和食鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(2.92 g, 5.089mmol, Y=83%)。LCMS (ESI, m/z): 574 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5- 氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image809
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(2.92 g, 5.089 mmol) 的二氯甲烷(30 ml)溶液中加入三氟乙酸(3 ml)，並在室溫下攪拌4h。將反應體系用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)淬滅，用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經ACN/H2 O/0.03甲酸洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(1.71 g, 3.610mmol, Y=71%)。LCMS (ESI, m/z): 474 [M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image811
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.70 g, 3.589 mmol)、碳酸鉀(2.54 g, 18.387 mmol)、1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(0.91 g, 4.072 mmol)的ACN(20 mL)溶液的混合物室溫下攪拌6h。過濾所得混合物，並減壓濃縮。粗品經矽膠柱色譜法經EA/正己烷(0~30%) 洗脫純化得到黃色固體的標題化合物(1.96 g, 3.818mmol, Y=89%)。LCMS (ESI, m/z): 616 [M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H- 吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image813
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.95 g, 3.165 mmol)的甲酸(15 mL)溶液回流攪拌1.5h。濃縮所得溶液，0℃下將殘餘物溶於水(40 mL)，用氫氧化鈉溶液(5 M)將pH調至6~7。所得混合物用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經MeOH/水洗脫純化得到白色固體的標題化合物(1.595 g, 2.937mmol, Y=93%)。LCMS (ESI, m/z): 504 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 – 7.33 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表9中的以下實施例。 表9
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
79
Figure 02_image815
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 – 7.59 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (d, J = 19.8 Hz,2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (t, J = 12.8 Hz, 2H). MS: 490(M+H)+
實施例80
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(1-羥丙基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image817
在氮氣環境下，將二異丙胺(228 mg, 2.253 mmol)的THF(2 ml)溶液冷卻至-78℃，加入正丁基鋰2.5 M的THF(1.0 ml, 2.500 mmol)溶液。所得溶液在0℃下攪拌1h，緩慢加入中間體C3(4.67 g, 10.543 mmol)的THF(2 ml)溶液。所得溶液在-30℃~-40℃下攪拌1h。
-70℃~-60℃下，將丙醛(102 mg, 1.756 mmol)的THF(1 ml)溶液加入至上述溶液。所得溶液攪拌2h，將反應體系用飽和氯化銨溶液淬滅，用EA萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析ACN/H2 O洗脫純化得到白色固體的標題化合物(426 mg, Y=74%)。LCMS (ESI, m/z): 501 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image819
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(1-羥丙基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(483 mg, 0.964 mmol)的DCM(10 ml)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(818 mg, 1.929 mmol)。將反應體系室溫下攪拌2h。所得混合物加入水，用DCM萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二-叔丁基 (2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(389 mg, Y=81%)。LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+ 。
步驟3: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image821
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(389 mg, 779.538 μmol) 得到黃色油狀的標題化合物(122 mg, Y=25%)。LCMS (ESI, m/z): 616 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image823
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(177 mg, 287.442 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(148 mg)。LCMS (ESI, m/z): 516 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image825
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(148 mg, 287.010 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(112 mg, Y=59%)。LCMS (ESI, m/z): 658 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image827
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(112 mg, 170.156 μmol) 合成得到白色固體的標題化合物66 mg。LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.51 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.61-3.23 (m, 5H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24-1.94 (m, 4H), 1.49 (t, J = 21.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實施例81
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image829
步驟1：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image831
在氮氣環境下，向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(457mg, 803.397μmol)的1,4-二氧六環 (15 mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(153 mg, 0.167 mmol)、甲硫醇鈉(168 mg, 2.413 mmol)、    二異丙基乙胺(450 mg, 3.482mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(217 mg, 375.032μmol)。將反應體系在100℃下攪拌3h。冷卻至室溫後，用水稀釋。所得溶液用EA(150 mL)萃取。有機相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法經EA/己烷(10%~20%) 洗脫純化得到白色固體的標題化合物(380 mg, Y=90%)。LCMS (ESI, m/z): 489[M+H]+ 。
步驟2：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image833
室溫下，向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(甲硫基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(330 mg, 674.789 μmol)的DCM(20 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(733 mg, 4.248 mmol)。將反應體系攪拌10h。所得混合物用碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過prep-TLC純化得到白色固體的標題化合物(207 mg, Y=59%)。LCMS (ESI, m/z): 521[M+H]+ 。
步驟3：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image835
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(甲基磺醯基) 吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(207 mg, 397.282 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(212 mg, 83% yield)。LCMS (ESI, m/z): 638[M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image837
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(212 mg , 332.391 μmol)合成得到標題化合物(225 mg)，為白色固體粗品。LCMS (ESI, m/z): 538[M+H]+ 。
步驟5：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image839
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(225 mg, 418.458 μmol)合成得到白色油狀的標題化合物(122 mg)。LCMS (ESI, m/z): 680[M+H]+ 。
步驟6：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image841
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(122 mg, 418.458 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(92 mg, Y=90%)。LCMS (ESI, m/z): 568[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DLCMS (ESI, m/z)O-d6) δ9.56 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 18.3, 11.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H),4.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 14.1 Hz,2H), 3.46 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.47(d, J = 5.8 Hz, 3H)。
實施例82
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image843
低於-40℃下，向二異丙胺(625 mg, 6.177 mmol)的THF(2 mL)溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(2.0 mL, 5.00 mmol)溶液。將反應液在0℃下攪拌30 min。低於-70℃下加入中間體C3(831 mg, 1.876 mmol)的THF(5 mL)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。
低於-70℃下，將碘甲烷(430 mg, 3.029 mmol)的THF(2 ml)逐滴加入上述溶液。所得溶液在-30℃攪拌1h。將反應體系用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(249 mg, Y=28%)。LCMS (ESI, m/z):471 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image845
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(249 mg, 528.658 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(153 mg, Y=61%)。LCMS (ESI, m/z): 588 [M+H]+ 。
步驟3：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image847
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(153 mg, 253.502 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(78 mg, Y=63%)。LCMS (ESI, m/z): 488 [M+H]+ 。
步驟4：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image849
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯 (78 mg, 159.836 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(61mg, Y=61%)。LCMS (ESI, m/z): 630 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image851
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-乙基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(61 mg, 96.793 μmol)合成得到白色固體的標題化合物16 mg。LCMS (ESI, m/z): 518 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 2H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (d, J = 77.6 Hz, 5H), 1.62 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實施例83
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image853
步驟1：二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6'-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image855
在氮氣環境下，向二-叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(450 mg, 791.074 μmol)的THF(12 mL)溶液和水(4 mL)的混合物中加入2-吡啶硼酸(149 mg,1.212 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(102 mg, 0.139 mmol)、K3 PO4 (914 mg, 4.306 mmol)。將反應體系在90℃下攪拌3h。冷卻至室溫後，所得混合物用水稀釋，用EA(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過TLC純化得到白色油狀的標題化合物(87 mg, 22% yield)。LCMS (ESI, m/z): 520 [M+H]+ 。
步驟2：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image857
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2、步驟3、步驟4、步驟5，用二叔丁基(2R,4R)-4-((6'-氯-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(87 mg, 167.296 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(14 mg)。LCMS (ESI, m/z): 567[M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DLCMS (ESI, m/z)O) δ 7.99-7.96(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78-7.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz,2H), 7.40-7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 – 6.98 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.45 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.30 (m, 3H), 1.99-1.80 (m,1H), 1.48-1.50 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.39-1.10 (m, 3H)。
實施例84
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二氯-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-2-甲基-4-((4,5,6-三氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image858
使用類似於實施例72合成中所描述的步驟1，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1.50 g, 3.386 mmol)得到黃色油狀的標題化合物(1.38 g, Y=80%)。LCMS (ESI, m/z):511 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image860
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-2-甲基-4-((4,5,6-三氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸(2.10 g,4.103 mmol) 合成得到黃色油狀的標題化合物(1.21 g, Y=47%)。LCMS (ESI, m/z):628 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image862
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(1.21g, 1.925 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(0.98 g, Y=96%)。LCMS (ESI, m/z):528 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image864
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.98g, 1.856 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(0.86 g, Y=69%)。LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二氯-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image866
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4,5-二氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.86 g, 1.282 mmol)合成得到白色固體的標題化合物589 mg。LCMS (ESI, m/z): 558 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實施例85
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image868
使用類似於實施例64合成中所描述的步驟1，用中間體C3(1.22 g, 2.754 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(1.071 g, 2.274 mmol)。LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image870
在氮氣環境下，在0℃~5℃向(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-甲醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(839 mg, 1.781 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入異丙基溴化鎂(2.8 ml, 1 mol/L)。所得溶液攪拌2h。將反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，用EA萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗品經 prep-TLC純化，使用梯度EA/Hex =1/5溶劑洗脫得到白色固體的(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(323 mg, 0.627mmol)。 LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+ 。
步驟3: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image872
將(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(323 mg, 627.116 μmol)、戴斯-馬丁氧化劑(877.753 mg, 2.069 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液室溫下攪拌5h。用飽和硫代硫酸鈉淬滅，用DCM萃取。減壓濃縮有機相，粗品通過prep-TLC 使用梯度EA/Hex=1/5洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(315 mg)。LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+ 。
步驟4: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image874
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(315 mg, 0.613 mmol)合成得到黃色固體的標題化合物(333 mg)。LCMS (ESI, m/z): 630 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image876
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸 (333 mg, 0.529 mmol) 得到黃色固體的標題化合物 (233 mg)。LCMS (ESI, m/z): 530 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image878
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯 (233 mg, 0.440 mmol)合成得到標題化合物(375 mg)黃色固體的LCMS(ESI, m/z): 672 [M+H]+ .
步驟7: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丁醯基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image880
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-異丁醯基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(375 mg, 0.558 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(94 mg)。LCMS (ESI, m/z): 560 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60-4.37 (m, 2H), 3.83 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.03 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 3H)。
實施例86
2-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸
步驟1：(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image882
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用中間體C3(3.79 g, 8.556 mmol) 合成得到黃色油狀的標題化合物 (2.63 g, Y=89%)。 LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+ 。
步驟2：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-基甲酸叔丁酯
Figure 02_image884
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.63 g, 7.671 mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(2.09 g, Y=56%)。LCMS (ESI, m/z): 485 [M+H]+ 。
步驟3：2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸
Figure 02_image886
在氮氣環境下，在-78℃向二異丙胺 (1.18 g, 11.661 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M)的己烷(3.5 mL, 8.75 mmol)溶液。將反應體系在0℃攪拌30 min。逐滴加入(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.09 g, 4.306 mmol)的THF(5 ml)溶液。所得溶液在-40℃下攪拌1h。向反應體系中鼓入二氧化碳，並將溶液在-60℃下攪拌1h。所得溶液用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到白色固體的2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1- (3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸(906 mg, Y=40%)。LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]+ 。
步驟4：甲基-2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸
Figure 02_image888
室溫下，向2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸(906 mg, 1.711 mmol)的DMF(30ml) 溶液中加入碘甲烷(408 mg,2.874 mmol)、K2 CO3 (489 mg, 3.538 mmol)。所得溶液室溫下攪拌3h。將反應體系過濾，減壓除去濾液。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的甲基-2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸(607 mg Y=65%)。LCMS (ESI, m/z): 543 [M+H]+ 。
步驟5: 甲基-2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟-苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸
Figure 02_image890
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用甲基-2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2- 氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-氯-3-氟異煙酸(426 mg, 783.911 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(433mg, Y=84%)。LCMS (ESI, m/z): 660 [M+H]+ 。
步驟6：2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸
Figure 02_image892
將甲基-2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸(433 mg, 655.870 μmol)、氫氧化鋰(122 mg, 2.907 mmol)的甲醇(10 mL)溶液和水(10 mL)的混合物室溫下攪拌3h。所得溶液中加入1N HCl溶液將pH調至5，用EA(100 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮得到黃色固體的2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸(402 mg, 粗品)。粗品無需純化直接投下一步。LCMS (ESI, m/z): 646 [M+H]+ 。
步驟7：2-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸
Figure 02_image894
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用 2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸(47 mg, 72.737 μmol)合成得到白色固體的標題化合物 (24 mg)。LCMS (ESI, m/z): 534 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (t, J = 25.3 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (m, 5H), 1.61 (s, 3H)。
實施例87
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image896
向2-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟異煙酸(100 mg, 0.154 mmol)的ACN(30ml)溶液中加入二甲胺(20.931 mg, 464.277 μmol)、三乙胺(46.980 mg,464.277 μmol)和HATU(117.688 mg,309.518 μmol)。所得溶液室溫下攪拌3h。將所得混合物過濾，減壓除去濾液。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(72 mg Y=69%)。LCMS (ESI, m/z): 673 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image898
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(二甲基胺基甲醯)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(72 mg, 106.984 μmol)合成得到白色固體的標題化合物(24 mg)。LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+ 。1 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (t, J = 24.0 Hz, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 67.0, 21.9 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表10以下實施例。 表10
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
88
Figure 02_image900
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (m, 5H), 1.33 (d, J = 4.2 Hz, 3H). MS:603(M+H)+
89
Figure 02_image902
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.75 (d, J = 26.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 67.8 Hz, 8H), 3.34 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (t, J = 47.8 Hz, 5H), 1.59 (s, 3H). MS:616(M+H)+
實施例90
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((4-胺基甲醯-6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image904
將 6-(((2R,4R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-氯-3-氟異煙酸(699 mg, 1.320 mmol)的DMF( 8 mL)溶液、氯化銨(204 mg, 3.814 mmol)、1-羥基苯並三唑 (191 mg, 1.414 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(423 mg, 2.207 mmol)、三乙胺(315 mg, 3.113 mmol)的混合物室溫下攪拌20h。將反應液用飽和食鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到白色固體的(2R,4R)-4-((4-胺基甲醯-6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(573 mg)。LCMS (ESI, m/z): 530 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-4-氰基-5- 氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image906
0℃~5℃下，向(2R,4R)-4-((4-胺基甲醯-6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(473 mg, 893.459 μmol)和吡啶 (298 mg, 3.767 mmol)的THF(6 mL)溶液的混合物中加入三氟乙酸酐(530 mg, 2.523)。所得溶液室溫下攪拌3h。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到(2R,4R)-1-(3-氯-2- 氟苄基)-4-((6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(547mg)。LCMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氰基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image908
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-4-氰基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(547 mg, 1.072 mmol)合成得到白色固體的標題化合物(87 mg)。LCMS (ESI, m/z): 627 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image910
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氰基-5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(87 mg, 0.139 mmol)合成得到黃色固體的標題化合物(47 mg)。LCMS (ESI, m/z): 515 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz,2H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 51.9, 37.7 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H)。
實施例91
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image912
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用中間體C6(275 mg, 596.606 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(178 mg, Y=52%)。LCMS (ESI, m/z):578 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image914
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(178 mg, 308.116 μmol)得到黃色油狀的標題化合物(131 mg, Y=89%)。LCMS (ESI, m/z):478 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image916
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(131 mg, 274.294 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(77 mg, Y=45%)。LCMS (ESI, m/z):620 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image918
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(77 mg, 124.164 μmol)合成得到白色固體的標題化合物48 mg。LCMS (ESI, m/z): 508 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (m, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 30.2, 18.6 Hz, 5H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
採用上述步驟，用相應的起始原料和中間體合成表11中的以下實施例。 表11
實施例 結構式 化學名稱 1 HNMR & MS: (M+H)+
92
Figure 02_image920
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (ddd, J = 20.1, 14.1, 8.2 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 18.8 Hz, 5H), 2.08 (t, J = 12.3 Hz, 2H). MS: 494(M+H)+
實施例93
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: (2R,4R)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image922
將中間體C6(1.23 g, 2.668 mmol)的二氯甲烷(18 ml)溶液中加入三氟乙酸(2 ml)，並在室溫下攪拌1h。將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)淬滅，用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮得到黃色固體的標題化合物(0.93 g, 2.577 mmol, Y=97%)。LCMS (ESI, m/z): 361 [M+H]+ 。
步驟2: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image924
將(2R,4R)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.93 g, 2.577 mmol)、碳酸鉀(0.91 g, 6.584 mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(0.59 g, 2.640 mmol)的ACN(10 mL)溶液的混合物室溫下攪拌2h。過濾所得混合物，並真空濃縮。粗品通過矽膠柱色譜法經 EA/己烷(0%~30%)洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(0.91 g, Y=70%)。LCMS (ESI, m/z): 503 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3,5-二氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image926
在氮氣環境下，在-70℃~-60℃向二異丙胺(527 mg, 5.208 mmol)的THF(3 ml)溶液中加入正丁基鋰2.5 M的THF(1.5 ml, 3.75 mmol)溶液。在-10℃~0℃下將溶液攪拌1h。緩慢加入(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.91 g, 1.808 mmol)的THF(5 ml)溶液，在-70℃~-60℃下攪拌1h。將碘甲烷(450 mg, 3.170 mmol)的THF(3 ml)溶液中加入上述溶液。所得溶液在-70℃~-60℃下攪拌2h。將反應液用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(0.92 g, 1.778 mmol, Y=98%)。LCMS (ESI, m/z): 517 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image928
在氮氣環境下，(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氯-3,5-二氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(0.92 g, 1.778 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(488.467 mg, 533.426 μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(411.533 mg, 711.235 μmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺 (354.180 mg,2.312 mmol)和K3 PO4 (754.856 mg, 3.556 mmol)的1,4-二氧六環 (15 ml) 溶液的混合物在110℃下攪拌5h。所得溶液冷卻至室溫後，用飽和食鹽水稀釋，用EA萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的標題化合物(714 mg, 1.126mmol, Y=63%)。LCMS (ESI, m/z): 634 [M+H]+ 。
步驟5: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image930
將(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3,5-二氟-4-甲基吡啶2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(714 mg, 1.126 mmol)的甲酸(15 mL)溶液回流攪拌4h。將所得溶液減壓濃縮，0℃下殘餘物溶於水(40 mL)，用氫氧化鈉溶液(5 M)將pH調至6~7。所得混合物用DCM萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗品通過C18反相柱層析經MeOH/水洗脫純化得到白色固體的標題化合物(349 mg, 668.632 μmol, Y=59%)。LCMS (ESI, m/z): 522 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.83 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
實施例94
(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
步驟1: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image932
使用類似於實施例62合成中所描述的步驟1，用中間體C2(635 mg, 1.303mmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(431mg, Y=61%)。LCMS (ESI, m/z): 545 [M+H]+ 。
步驟2: 二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸
Figure 02_image934
向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(431 mg, 0.790 mmol)的DCM(20 ml)溶液中加入DAST(0.5 mL)。將反應體系室溫下攪拌2h。所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM(50 mL)萃取。有機相用鹽水(100 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過C18反相柱層析經ACN/H2 O洗脫純化得到黃色油狀的二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(387 mg, Y=89%)。LCMS (ESI, m/z): 547 [M+H]+ 。
步驟3: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image936
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟3，用二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(387 mg, 706.885 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(268 mg, Y=85%)。LCMS (ESI, m/z): 447 [M+H]+ 。
步驟4: (2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 02_image938
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟4，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(268 mg, 599.075 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(167 mg, Y=47%)。LCMS (ESI, m/z): 589 [M+H]+ 。
步驟5: 叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧基
Figure 02_image940
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟2，用(2R,4R)-4-((6-溴-3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(167 mg, 283.092 μmol)合成得到黃色油狀的標題化合物(168 mg, Y=89%)。LCMS (ESI, m/z): 662 [M+H]+ 。
步驟6: (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸
Figure 02_image942
使用類似於實施例5合成中所描述的步驟5，用(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟-4-(2-氟丙烷2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-甲酸叔丁酯(168 mg, 253.690 μmol) 合成得到白色固體的標題化合物(27 mg)。 LCMS (ESI, m/z): 550 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 43.0, 16.1 Hz, 5H), 1.74 (d, J = 22.7 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
採用上述步驟或改進的步驟，用相應的起始原料和中間體合成表12中的以下實施例。 表12
實施例 結構式 化學名稱 MS: (M+H)+
   95.           
Figure 02_image944
 (1R,5S)-8-(3-氯-2-氟苄基)-3-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸 502
   96.           
Figure 02_image946
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
   97.           
Figure 02_image948
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-羧酸 544
   98.           
Figure 02_image950
 4-(3-氯-2-氟苄基)-7-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-羧酸 502
   99.           
Figure 02_image952
 (2R,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 492
 100.         
Figure 02_image954
 (2R,4R)-1-(2-氯-6-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 490
 101.         
Figure 02_image956
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 497
 102.         
Figure 02_image958
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 103.         
Figure 02_image960
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-((4-氰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 515
 104.         
Figure 02_image962
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 497
 105.         
Figure 02_image964
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 106.         
Figure 02_image966
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 548
 107.         
Figure 02_image968
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 564
 108.         
Figure 02_image970
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 574
 109.         
Figure 02_image972
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 520
 110.         
Figure 02_image974
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 520
 111.         
Figure 02_image976
 (S)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 505
 112.         
Figure 02_image978
 (S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 113.         
Figure 02_image980
 (R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 114.         
Figure 02_image982
 (R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 506
 115.         
Figure 02_image984
 4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)哌啶-4-羧酸 520
 116.         
Figure 02_image986
 4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)哌啶-4-羧酸 518
 117.         
Figure 02_image988
 4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-羧酸 534
 118.         
Figure 02_image990
 1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 512
 119.         
Figure 02_image992
 (R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 544
 120.         
Figure 02_image994
 (S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 544
 121.         
Figure 02_image996
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 122.         
Figure 02_image998
 (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-羧酸 520
 123.         
Figure 02_image1000
 (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-羧酸 534
 124.         
Figure 02_image1002
 (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸 570
 125.         
Figure 02_image1004
 (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 534
 126.         
Figure 02_image1006
 (2R,4R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-4-羧酸 534
 127.         
Figure 02_image1008
 (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 554
 128.         
Figure 02_image1010
 (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 530
 129.         
Figure 02_image1012
 (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 540
 130.         
Figure 02_image1014
 (2R,6R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基哌啶-4-羧酸 504
 131.         
Figure 02_image1016
 (3R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸 490
 132.         
Figure 02_image1018
 (2R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 490
 133.         
Figure 02_image1020
 (2R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 134.         
Figure 02_image1022
 1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 494
 135.         
Figure 02_image1024
 (2R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
 136.         
Figure 02_image1026
 (2R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 522
 137.         
Figure 02_image1028
 1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 494
 138.         
Figure 02_image1030
 (2R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
 139.         
Figure 02_image1032
 (2R)-1-(3-氯-2,4-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 522
 140.         
Figure 02_image1034
 1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 492
 141.         
Figure 02_image1036
 (2R)-1-(2,3-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 506
 142.         
Figure 02_image1038
 (2R)-1-(2,3-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 520
 143.         
Figure 02_image1040
 1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 460
 144.         
Figure 02_image1042
 (2R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 474
 145.         
Figure 02_image1044
 (2R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 488
 146.         
Figure 02_image1046
 1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 147.         
Figure 02_image1048
 (2R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 148.         
Figure 02_image1050
 (2R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 149.         
Figure 02_image1052
 1-(3-氯-2-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 472
 150.         
Figure 02_image1054
 (2R)-1-(3-氯-2-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 486
 151.         
Figure 02_image1056
 (2R)-1-(3-氯-2-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 500
 152.         
Figure 02_image1058
 4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-羧酸 442
 153.         
Figure 02_image1060
 (2R)-4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟-3-甲基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 456
 154.         
Figure 02_image1062
 (2R)-4-((6-((1H-吡唑-3-基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-乙基-1-(2-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-羧酸 470
 155.         
Figure 02_image1064
 4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 442
 156.         
Figure 02_image1066
 (2R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 456
 157.         
Figure 02_image1068
 (2R)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 470
 158.         
Figure 02_image1070
 1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 492
 159.         
Figure 02_image1072
 (2R)-1-(2,6-二氯苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 506
 160.         
Figure 02_image1074
 (2R)-1-(2,6-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 520
 161.         
Figure 02_image1076
 1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 560
 162.         
Figure 02_image1078
 (2R)-1-(2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 474
 163.         
Figure 02_image1080
 (2R)-1-(2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 488
 164.         
Figure 02_image1082
 1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 165.         
Figure 02_image1084
 (2R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 166.         
Figure 02_image1086
 (2R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 167.         
Figure 02_image1088
 1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 168.         
Figure 02_image1090
 (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 518
 169.         
Figure 02_image1092
 (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 532
 170.         
Figure 02_image1094
 1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 502
 171.         
Figure 02_image1096
 (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 516
 172.         
Figure 02_image1098
 1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 173.         
Figure 02_image1100
 (2R,4R)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 532
 174.         
Figure 02_image1102
 (2R,4R)-1-(3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 545
 175.         
Figure 02_image1104
 1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 516
 176.         
Figure 02_image1106
 (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 530
 177.         
Figure 02_image1108
 (2R,4R)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 544
 178.         
Figure 02_image1110
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 490
 179.         
Figure 02_image1112
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 576
 180.         
Figure 02_image1114
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 181.         
Figure 02_image1116
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 560
 182.         
Figure 02_image1118
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 547
 183.         
Figure 02_image1120
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 575
 184.         
Figure 02_image1122
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 561
 185.         
Figure 02_image1124
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 588
 186.         
Figure 02_image1126
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 602
 187.         
Figure 02_image1128
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 545
 188.         
Figure 02_image1130
 4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 531
 189.         
Figure 02_image1132
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-3-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 559
 190.         
Figure 02_image1134
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 559
 191.         
Figure 02_image1136
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 545
 192.         
Figure 02_image1138
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 573
 193.         
Figure 02_image1140
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 194.         
Figure 02_image1142
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 532
 195.         
Figure 02_image1144
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 196.         
Figure 02_image1146
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-異丙基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 197.         
Figure 02_image1148
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 516
 198.         
Figure 02_image1150
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 544
 199.         
Figure 02_image1152
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 534
 200.         
Figure 02_image1154
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 562
 201.         
Figure 02_image1156
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 552
 202.         
Figure 02_image1158
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 566
 203.         
Figure 02_image1160
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-苯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 580
 204.         
Figure 02_image1162
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 532
 205.         
Figure 02_image1164
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 206.         
Figure 02_image1166
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 560
 207.         
Figure 02_image1168
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 559
 208.         
Figure 02_image1170
 4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 531
 209.         
Figure 02_image1172
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 554
 210.         
Figure 02_image1174
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二氟甲基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 526
 211.         
Figure 02_image1176
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 572
 212.         
Figure 02_image1178
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 544
 213.         
Figure 02_image1180
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 558
 214.         
Figure 02_image1182
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 574
 215.         
Figure 02_image1184
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 216.         
Figure 02_image1186
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丁基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 217.         
Figure 02_image1188
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 558
 218.         
Figure 02_image1190
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 530
 219.         
Figure 02_image1192
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-環丁基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 544
 220.         
Figure 02_image1194
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 529
 221.         
Figure 02_image1196
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氰基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 501
 222.         
Figure 02_image1198
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 500
 223.         
Figure 02_image1200
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 511
 224.         
Figure 02_image1202
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 520
 225.         
Figure 02_image1204
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 472
 226.         
Figure 02_image1206
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氰基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 483
 227.         
Figure 02_image1208
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 492
 228.         
Figure 02_image1210
 (2S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 229.         
Figure 02_image1212
 1-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 230.         
Figure 02_image1214
 1-(二氟(2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 527
 231.         
Figure 02_image1216
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟-6-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 232.         
Figure 02_image1218
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟-4-甲基苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 233.         
Figure 02_image1220
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(3-羥基雜氮環丁烷-1-基)-6-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 578
 234.         
Figure 02_image1222
 (2R,4R)-1-((4,5-二氯噻吩-2-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 512
 235.         
Figure 02_image1224
 (2R,4R)-1-((4,5-二甲基噻吩-2-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 472
 236.         
Figure 02_image1226
 (3R,4S)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸 490
 237.         
Figure 02_image1228
 (2R,4R)-1-((3-氯-2-氟苯基)二氟甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 526
 238.         
Figure 02_image1230
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸 490
 239.         
Figure 02_image1232
 (3S,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-羧酸 490
 240.         
Figure 02_image1234
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 534
 241.         
Figure 02_image1236
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸    505
 242.         
Figure 02_image1238
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 534
 243.         
Figure 02_image1240
 (2R,4R)-1-(((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 244.         
Figure 02_image1242
 1-(1-(3,5-二氯苯基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 245.         
Figure 02_image1244
 1-(3-(3,5-二氯苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 534
 246.         
Figure 02_image1246
 (2R,4R)-1-(3-氯-4,5-二氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
 247.         
Figure 02_image1248
  		 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 530
 248.         
Figure 02_image1250
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 532
 249.         
Figure 02_image1252
 1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 516
 250.         
Figure 02_image1254
 1-(2,3-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 251.         
Figure 02_image1256
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 544
 252.         
Figure 02_image1258
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 502
 253.         
Figure 02_image1260
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 254.         
Figure 02_image1262
 (2R,4R)-1-(2,3-二氯苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 534
 255.         
Figure 02_image1264
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 578
 256.         
Figure 02_image1266
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 536
 257.         
Figure 02_image1268
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 580
 258.         
Figure 02_image1270
 1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 550
 259.         
Figure 02_image1272
 1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 552
 260.         
Figure 02_image1274
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-羥基環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 564
 261.         
Figure 02_image1276
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 566
 262.         
Figure 02_image1278
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 505
 263.         
Figure 02_image1280
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 519
 264.         
Figure 02_image1282
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((6-乙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 533
 265.         
Figure 02_image1284
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 491
 266.         
Figure 02_image1286
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 505
 267.         
Figure 02_image1288
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 519
 268.         
Figure 02_image1290
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 519
 269.         
Figure 02_image1292
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 533
 270.         
Figure 02_image1294
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-異丙基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 547
 271.         
Figure 02_image1296
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 517
 272.         
Figure 02_image1298
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 531
 273.         
Figure 02_image1300
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丙基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 545
 274.         
Figure 02_image1302
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 535
 275.         
Figure 02_image1304
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 549
 276.         
Figure 02_image1306
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 563
 277.         
Figure 02_image1308
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 553
 278.         
Figure 02_image1310
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 567
 279.         
Figure 02_image1312
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-苯基嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 581
 280.         
Figure 02_image1314
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 533
 281.         
Figure 02_image1316
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 547
 282.         
Figure 02_image1318
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(1-羥基環丙基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 561
 283.         
Figure 02_image1320
 (2R,4R)-4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 560
 284.         
Figure 02_image1322
 4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 532
 285.         
Figure 02_image1324
 (2R,4R)-4-((6-(雜氮環丁烷-1-基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 286.         
Figure 02_image1326
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 555
 287.         
Figure 02_image1328
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 527
 288.         
Figure 02_image1330
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-(二氟甲基)-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 541
 289.         
Figure 02_image1332
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 573
 290.         
Figure 02_image1334
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 545
 291.         
Figure 02_image1336
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 559
 292.         
Figure 02_image1338
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 575
 293.         
Figure 02_image1340
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 547
 294.         
Figure 02_image1342
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(1-羥基環丁基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 561
 295.         
Figure 02_image1344
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 559
 296.         
Figure 02_image1346
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 531
 297.         
Figure 02_image1348
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-環丁基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 545
 298.         
Figure 02_image1350
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-乙基哌啶-4-羧酸 530
 299.         
Figure 02_image1352
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 502
 300.         
Figure 02_image1354
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氰基-5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 516
 301.         
Figure 02_image1356
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 563
 302.         
Figure 02_image1358
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 549
 303.         
Figure 02_image1360
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 577
 304.         
Figure 02_image1362
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 547
 305.         
Figure 02_image1364
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 533
 306.         
Figure 02_image1366
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 561
 307.         
Figure 02_image1368
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 491
 308.         
Figure 02_image1370
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 487
 309.         
Figure 02_image1372
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 492
 310.         
Figure 02_image1374
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 505
 311.         
Figure 02_image1376
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 505
 312.         
Figure 02_image1378
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-乙基-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸 506
 313.         
Figure 02_image1380
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 477
 314.         
Figure 02_image1382
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸 477
 315.         
Figure 02_image1384
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((6-氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸 478
 316.         
Figure 02_image1386
 (2R)-1-(((3-氯-2-氟苯基)磺醯基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 317.         
Figure 02_image1388
 (2R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 530
 318.         
Figure 02_image1390
 (2R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 544
 319.         
Figure 02_image1392
 (2R)-1-((3-(3-氯-2-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 320.         
Figure 02_image1394
 (2R)-1-(1-(3-氯-2-氟苄基)環丙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 530
 321.         
Figure 02_image1396
 (2R)-1-(1-(3-氯-2-氟苄基)環丁基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 544
 322.         
Figure 02_image1398
 (2R)-1-(3-(3-氯-2-氟苄基)氧雜環丁烷-3-基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 323.         
Figure 02_image1400
 (2R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 540
 324.         
Figure 02_image1402
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸    519
 325.         
Figure 02_image1404
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丙氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 548
 326.         
Figure 02_image1406
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-氟環丙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 548
 327.         
Figure 02_image1408
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 534
 328.         
Figure 02_image1410
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 518
 329.         
Figure 02_image1412
 (2R,4R)-1-(2,3-二氟苯n乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 487
 330.         
Figure 02_image1414
 (2R,4R)-1-(2,3-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 520
 331.         
Figure 02_image1416
 (2R,4R)-1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 522
 332.         
Figure 02_image1418
 (2R,4R)-1-(2,4-二氯苯乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 520
 333.         
Figure 02_image1420
 (2R,4R)-1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 540
 334.         
Figure 02_image1422
 (2R,4R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丙基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 530
 335.         
Figure 02_image1424
 (2R,4R)-1-((1-(3-氯-2-氟苯基)環丁基)甲基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 544
 336.         
Figure 02_image1426
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(2-氟-1,3-二羥基丙烷-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 582
 337.         
Figure 02_image1428
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 540
 338.         
Figure 02_image1430
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 575
 339.         
Figure 02_image1432
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸 654
 340.         
Figure 02_image1434
 (2R,4R)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基雜氮環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸 625
 341.         
Figure 02_image1436
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-羧酸 611
 342.         
Figure 02_image1438
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 343.         
Figure 02_image1440
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 344.         
Figure 02_image1442
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 473
 345.         
Figure 02_image1444
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 556
 346.         
Figure 02_image1446
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 347.         
Figure 02_image1448
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 541
 348.         
Figure 02_image1450
 1-(3-氯-2,6-二氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 522
 349.         
Figure 02_image1452
 4-((4-乙醯基-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2,6-二氟苄基)哌啶-4-羧酸 536
 350.         
Figure 02_image1454
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 528
 351.         
Figure 02_image1456
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 514
 352.         
Figure 02_image1458
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 581
 353.         
Figure 02_image1460
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 568
 354.         
Figure 02_image1462
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 548
 355.         
Figure 02_image1464
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸 549
 356.         
Figure 02_image1466
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸 563
 357.         
Figure 02_image1468
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 550
 358.         
Figure 02_image1470
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3'-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)哌啶-4-羧酸 563
 359.         
Figure 02_image1472
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,3'-二甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 577
 360.         
Figure 02_image1474
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 564
 361.         
Figure 02_image1476
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氯-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 583
 362.         
Figure 02_image1478
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氯-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 598
 363.         
Figure 02_image1480
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 584
 364.         
Figure 02_image1482
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2,6-二氟-3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)苄基)哌啶-4-羧酸    493
 365.         
Figure 02_image1484
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 550
 366.         
Figure 02_image1486
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 367.         
Figure 02_image1488
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 572
 368.         
Figure 02_image1490
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 578
 369.         
Figure 02_image1492
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 370.         
Figure 02_image1494
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 586
 371.         
Figure 02_image1496
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 568
 372.         
Figure 02_image1498
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 373.         
Figure 02_image1500
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 504
 374.         
Figure 02_image1502
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 532
 375.         
Figure 02_image1504
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 538
 376.         
Figure 02_image1506
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 377.         
Figure 02_image1508
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 378.         
Figure 02_image1510
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 518
 379.         
Figure 02_image1512
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 380.         
Figure 02_image1514
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 536
 381.         
Figure 02_image1516
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 564
 382.            
Figure 02_image1518
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 383.         
Figure 02_image1520
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 384.         
Figure 02_image1522
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 385.         
Figure 02_image1524
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 524
 386.         
Figure 02_image1526
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 387.         
Figure 02_image1528
 4-((4-乙醯基-3-甲基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 532
 388.         
Figure 02_image1530
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 476
 389.         
Figure 02_image1532
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 390.         
Figure 02_image1534
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 510
 391.         
Figure 02_image1536
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 532
 392.         
Figure 02_image1538
 4-((4-乙醯基-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 518
 393.         
Figure 02_image1540
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 508
 394.         
Figure 02_image1542
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 522
 395.         
Figure 02_image1544
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 528
 396.         
Figure 02_image1546
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 550
 397.         
Figure 02_image1548
 4-((4-乙醯基-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 536
 398.         
Figure 02_image1550
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 504
 399.         
Figure 02_image1552
 4-((4-乙醯基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 532
 400.         
Figure 02_image1554
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 558
 401.         
Figure 02_image1556
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 564
 402.         
Figure 02_image1558
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 540
 403.         
Figure 02_image1560
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 572
 404.         
Figure 02_image1562
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 554
 405.         
Figure 02_image1564
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 560
 406.         
Figure 02_image1566
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 486
 407.         
Figure 02_image1568
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,4,5-三甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 500
 408.         
Figure 02_image1570
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 514
 409.         
Figure 02_image1572
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 520
 410.         
Figure 02_image1574
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 542
 411.         
Figure 02_image1576
 4-((4-乙醯基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 528
 412.         
Figure 02_image1578
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 472
 413.         
Figure 02_image1580
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 486
 414.         
Figure 02_image1582
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 500
 415.         
Figure 02_image1584
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 506
 416.         
Figure 02_image1586
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 528
 417.         
Figure 02_image1588
 4-((4-乙醯基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)哌啶-4-羧酸 514
 418.         
Figure 02_image1590
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 490
 419.         
Figure 02_image1592
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 518
 420.         
Figure 02_image1594
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 524
 421.         
Figure 02_image1596
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 546
 422.         
Figure 02_image1598
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 500
 423.         
Figure 02_image1600
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((3,4,5-三甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 514
 424.         
Figure 02_image1602
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 528
 425.         
Figure 02_image1604
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 534
 426.         
Figure 02_image1606
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 556
 427.         
Figure 02_image1608
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-3,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 542
 428.         
Figure 02_image1610
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 486
 429.         
Figure 02_image1612
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4,5-二甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 500
 430.         
Figure 02_image1614
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 514
 431.         
Figure 02_image1616
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 520
 432.         
Figure 02_image1618
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基-4-((5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 542
 433.         
Figure 02_image1620
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 528
 434.         
Figure 02_image1622
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-乙基-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 532
 435.         
Figure 02_image1624
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 538
 436.         
Figure 02_image1626
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-丙醯基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 437.         
Figure 02_image1628
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 536
 438.         
Figure 02_image1630
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 536
 439.         
Figure 02_image1632
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 440.         
Figure 02_image1634
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 441.         
Figure 02_image1636
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 567
 442.         
Figure 02_image1638
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 568
 443.         
Figure 02_image1640
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 581
 444.         
Figure 02_image1642
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 567
 445.         
Figure 02_image1644
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 568
 446.         
Figure 02_image1646
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 557
 447.         
Figure 02_image1648
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 573
 448.         
Figure 02_image1650
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 570
 449.         
Figure 02_image1652
 6-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-氟-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸 534
 450.         
Figure 02_image1654
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 561
 451.         
Figure 02_image1656
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷e-1-羰基)-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 573
 452.         
Figure 02_image1658
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 603
 453.         
Figure 02_image1660
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 616
 454.         
Figure 02_image1662
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-氯-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 538
 455.         
Figure 02_image1664
 (2R,4R)-4-((4-乙醯基-5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 546
 456.         
Figure 02_image1666
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 560
 457.         
Figure 02_image1668
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 458.         
Figure 02_image1670
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-5'-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 581
 459.         
Figure 02_image1672
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 582
 460.         
Figure 02_image1674
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 571
 461.         
Figure 02_image1676
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-異丁醯-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 462.         
Figure 02_image1678
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-3-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 588
 463.         
Figure 02_image1680
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-異丁醯-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 464.         
Figure 02_image1682
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 588
 465.         
Figure 02_image1684
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 466.         
Figure 02_image1686
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 554
 467.         
Figure 02_image1688
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 585
 468.         
Figure 02_image1690
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 586
 469.         
Figure 02_image1692
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-3-甲基-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 599
 470.         
Figure 02_image1694
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3',5'-二氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 585
 471.         
Figure 02_image1696
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 586
 472.         
Figure 02_image1698
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 575
 473.         
Figure 02_image1700
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 591
 474.         
Figure 02_image1702
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 588
 475.         
Figure 02_image1704
 2-(((2R,4R)-4-羧基-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)異煙酸 552
 476.         
Figure 02_image1706
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(二甲基胺基甲醯)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 579
 477.         
Figure 02_image1708
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-羰基)-3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 591
 478.         
Figure 02_image1710
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 621
 479.         
Figure 02_image1712
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 634
 480.         
Figure 02_image1714
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-4-異丁醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 578
 481.         
Figure 02_image1716
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,5-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 592
 482.         
Figure 02_image1718
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-((R)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 536
 483.         
Figure 02_image1720
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-((S)-1-氟乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 536
 484.         
Figure 02_image1722
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3'-氟-6'-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 567
 485.         
Figure 02_image1724
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-噠嗪-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 568
 486.         
Figure 02_image1726
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 557
 487.         
Figure 02_image1728
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 573
 488.         
Figure 02_image1730
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 570
 489.         
Figure 02_image1732
 (2R,4R)-4-((4-(雜氮環丁烷-1-羰基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 573
 490.         
Figure 02_image1734
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-新戊醯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 491.         
Figure 02_image1736
 1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-(1,1-二氟乙基)-3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸 540
 492.         
Figure 02_image1738
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3,4-二氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
 493.         
Figure 02_image1740
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((4-羥基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 508
 494.         
Figure 02_image1742
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 586
 495.         
Figure 02_image1744
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((3-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 574
 496.         
Figure 02_image1746
 (2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(2-氟-5-((5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸 490
藥理測試
目前正在臨床開發中的Aurora A選擇性抑制劑LY3295668用作對照化合物。
實施例A: Aurora A 和Aurora B的激酶檢測
根據以下方法測量測試化合物對Aurora A和Aurora B的抑制活性。
利用Mobility shift assay的方法，檢測化合物在激酶Aur A和Aur B上的IC50 值。檢測結果見表A。
實驗方法：
(1) 配製1x激酶緩衝液[50 mM4-羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES), PH 7.5, 0.01% Brij-35, 10 mM MgCl2 , 2 mM 二硫蘇糖醇(DTT)]。
(2) 化合物配製: 化合物溶液用DMSO配製。在384孔板中稀釋成100倍終濃度的溶液。然後用Echo 550轉移250nL到384反應板中備用。陰性對照孔和陽性對照孔中分別加入250nL的100%DMSO。
(3) 用1x激酶緩衝液配製2.5倍濃度的激酶溶液。
(4) 在化合物孔和陽性對照孔分別加10μL的2.5倍濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10μL的1x 激酶緩衝液。
(5) 1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育10分鐘。
(6) 用1x激酶緩衝液配製25/15倍終濃度的ATP和激酶底物（Kinase substrate）21的混合溶液。
(7) 加入15μL的25/15倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應。
(8) 將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育相應的時間。
(9) 加入30μL反應終止液停止激酶反應，1000rpm離心30秒，振盪混勻。
(10) 用Caliper EZ ReaderⅡ讀取轉化率。
數據分析：
計算公式如下：
Figure 02_image1748
其中：Conversion%_sample 是樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。
擬合量效曲線：
以濃度的 log 值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出IC50 值。
計算公式：Y=Bottom +(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50 -X)*HillSlope)) 表A
實施例 Aurora A IC50 /nM IC50 比- Aur B/ Aur A
1 1.3 2288
2 2.9 1236
5 0.59 1311
6 0.33 6112
8 1.2 1288
10 1.0 979
11 0.64 2264
12 2.4 2560
15 0.55 1755
16 1.7 1812
17 3.2 2974
21 3.1 1789
23 0.91 613
26 2.9 1499
27 0.81 622
29 1.4 586
30 1.1 782
33 1.5 3757
35 1.9 2403
38 0.85 986
39 0.57 3019
41 2.7 3682
45 0.88 523
49 0.70 443
50 0.52 845
51 0.22 2833
52 1.3 1285
53 0.55 562
54 0.43 2041
55 0.88 3835
66 0.57 716
67 1.6 759
69 0.91 1444
72 0.64 582
73 0.76 779
74 0.67 3358
78 0.37 1219
79 0.61 2036
81 0.77 1353
84 1.4 4026
90 0.54 1479
91 1.1 451
92 0.74 4393
102 0.93 804
LY3295668 1.0 741
        
實施例B: 細胞增殖檢測
採用CellTiter-Glo (Promega, Cat# G1111)方法檢測化合物對小細胞肺癌NCI-H2171和NCI-H446增殖的抑制作用。化合物用DMSO配製成儲備液。收穫處於對數生長期的細胞並採用細胞計數儀進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力。用完全培養液稀釋調整細胞濃度至1.0x105 cells/mL，100 µL/孔加入96孔板中，96孔板置於37℃、5%CO2 和95%濕度條件下過夜。第二天，每孔中加入不同濃度的化合物，DMSO的含量為0.2%。96孔板置細胞培養箱中孵育5天。96孔板中50 µL/孔加入CellTiter-Glo試劑。室溫條件下震盪孵育5分鐘後再靜置孵育10 min。微孔板檢測儀(Spark, Tecan)檢測發光度值。
使用GraphPad Prism 8.0軟體分析數據，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC50 值。本發明中化合物的IC50值見表B。 表B
實施例 NCI-H2171 IC50 /nM NCI-H446 IC50 /nM
5 30 80
6 55 103
8 75 119
30 62 128
49 18 24
50 25 73
53 57 154
69 41 87
72 23 56
73 27 63
78 13 32
LY3295668 47 67
實施例C: 體內藥效檢測
本實驗採用NCI-H446和NCI-H69人源小細胞肺癌皮下移植模型，BALB/C nude小鼠於右側背部皮下接種3×106 NCI-H446或1×107NCI-H69細胞，待腫瘤生長至平均100-200mm3 時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分組給藥。根據相對腫瘤抑制率(TGI)進行抗腫瘤活性評價。
使用電子天平稱量動物體重，每週稱量2次；使用遊標卡尺測量腫瘤體積，測量腫瘤的長徑和短徑，每週測量2次，計算腫瘤體積。腫瘤大小計算公式：腫瘤體積(mm3 ) =0.5 ×(腫瘤長徑 × 腫瘤短徑2 )。
用單因子變異數分析(one way ANOVA)檢驗方法比較各治療組腫瘤體積與對照組比較有無顯著性差異，所有數據均用SPSS 22.0進行分析，p ＜ 0.05則認為統計學有顯著性差異。
檢測結果如表C所示。 表C
實施例 劑量 mg/kg 給藥方式 給藥頻率 療程/天 TV (mm3 )a TGITV (%) pb
對照組(Vehicle) -- po. BIDx10天, QDx19天 29 1551±126 - -
5 15 po. 29 27±5 98 0.000
49 15 po. 29 160±26 90 0.000
72 15 po. 29 176±25 89 0.000
78 15 po. 29 65±14 96 0.000
LY3295668 15 po. 29 245±27 84 0.000
註：a: mean±sem；b: vs.Vehicle
實施例D: 大鼠體內PK
化合物溶解在10%DMSO，30%PEG400，60%生理鹽水中，配製成溶液。SD雄性大鼠單次口服和靜脈給予化合物，不同時間點(0(pre-dose), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 24 hours post-dose)採血，離心收集血漿，-80℃保存。LC-MS/MS檢測血漿藥物濃度。檢測結果如表D所示。 表D
實施例 IV: 3 mg/kg PO: 10 mg/kg
CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) Cmax (ng/mL) AUClast (h*ng/mL) F% t1/2 (h)
5 2.74 0.56 26600 179482 168 4.25
6 0.67 0.18 34900 215445 86 6.3
49 1.05 0.22 21033 201715 127 2.95
50 1.45 0.26 16100 172609 140 3.62
78 0.585 0.22 28900 235572 85.8 4.61
LY3295668 1.52 0.29 15033 91211 81 3.37
綜上所述，本發明的化合物可用作抗腫瘤藥物，因為它不僅在Aurora A選擇性抑制活性基礎上表現出的優異的細胞生長抑制作用。它們在體內模型中也顯示出很強的抗腫瘤作用。
本發明提供的化合物優選配製成通過各種途徑給藥的藥物組合物。最優選地，該藥物組合物用於口服給藥，這種藥物組合物及其製備方法在本發明所屬技術領域中是習知的，可參見如雷明頓：藥學科學與實踐(阿.詹納羅等人編，第19版，麥克出版公司，1995)[REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]，結構式I、II、III、IV、V、VI或VII所示化合物通常在很寬的劑量範圍內有效。
例如，每日劑量通常落在約0.2mg至100mg劑量的範圍內，優選0.2mg至50mg劑量，更優選0.2mg至20mg劑量。在一些情況下，低於上述範圍下限的劑量程度可能就足夠了，而在其他情況下，可以採用更大的劑量。上述劑量範圍並不以任何方式限制本發明的範圍。應該理解的是，化合物的實際給藥量將由醫生根據相關情況確定，包括待治療的病症、選擇的給藥途徑、實際的給藥化合物、個體患者的年齡、體重和反應，以及患者病症的嚴重程度。
無
無
Figure 110102296-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸。
  2. 一種化合物：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸。
  3. 一種藥物組合物，包含治療有效量的如請求項1中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的輔料。
  4. 如請求項3所述的藥物組合物，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽與所述輔料的重量比為0.0001~10。
  5. 如請求項3所述的藥物組合物，更包含至少一種另一活性組分。
  6. 一種如請求項1所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽，及/或如請求項3所述的藥物組合物用於製備藥物的用途。
  7. 如請求項6所述的用途，其中所述藥物用於治療或阻止癌症或癌轉移。
  8. 如請求項6所述的用途，其中所述藥物用作Aurora A選擇抑制劑。
  9. 如請求項7所述的用途，其中所述癌症選自一種或多種下列病症：小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤以及組合。
  10. 如請求項7所述的用途，其中所述癌症選自小細胞肺癌、前列腺癌、三陰性乳癌、子宮頸癌或頭頸癌。
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