CN103694220A - 新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法 - Google Patents

Abstract

吡唑类化合物是重要的具有生物活性的医药与农药中间体，酒石酸唑吡坦，吡唑百克敏等都含有吡唑结构。本发明设计并首次合成了新型吡唑化合物：5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯。

Description

新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法

[技术领域]：

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种新型吡唑-3-甲酸酯及合成方法。

[背景技术]：

吡唑类化合物是一类具有生物活性的小分子，在药物研发中具有很重要的兴趣，酒石酸唑吡坦，吡唑百克敏等都含有吡唑结构。含吡唑环结构的化合物对IL-2、IL-4、IL-5、Hsp90、TrkA激酶、Xa因子、蛋白激酶等具有拟制作用，对sGC等具有激活作用，对PI3激酶、CCR-3、CCR-5、糖异生化等具有调节作用。

吡唑类化合物也是重要的医药与农药中间体，对于新型吡唑化合物的设计与合成的努力一直在不断地进行。

基于对吡唑类药物开发的兴趣和开发具有生物活性的吡唑类化合物的需要，我们对设计了一种新型吡唑-3-甲酸酯，对其合成进行了研究，并开发了一种有效的合成方法。

[发明内容]：

本发明设计了一种新型吡唑-3-甲酸酯：5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5-Piperidin-4-yl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester)，5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5-Piperidin-4-yl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester)，其结构式为：

5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯：

5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：

本发明开发了一种合成5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯的简便有效地方法，所述的合成路线为：

(1)从市场销售的1-Boc-4-乙酰基哌啶(1-Boc-4-acetylpiperidine)1开始，冰浴中与草酸甲酯(2a)或草酸乙酯(2b)分别在甲醇钠(3a)或乙醇钠(3b)存在下反应，生成化合物4a或4b。

(2)4a或4b与水合肼在乙醇中回流，分别生成吡唑中间体5a或5b。

(3)5a或5b在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中搅拌，脱去Boc保护集团生成三氟乙酸盐6a或6b；或者5a或5b在氯化氢的甲醇、乙酸乙酯、乙醚溶液中搅拌，脱去Boc保护集团生成盐酸盐6c或6d。

(4)6a、6b、6c或6d在弱碱性条件下处理得到目标产物7a或7b。

1-Boc-4-乙酰基哌啶1与草酸甲酯及乙醇钠反应，生成4a和4b的混合物，进一步反应得到5a和5b的混合物，进一步反应得到6a和6b的混合物，最后生成7a和7b的混合物。

1-Boc-4-乙酰基哌啶1与草酸乙酯及甲醇钠反应，生成4a和4b的混合物，进一步反应得到5a和5b的混合物，进一步反应得到6a和6b的混合物，最后得到7a和7b的混合物。

本发明设计并首次合成了新型吡唑类化合物7a、7b，以及其对应的三氟乙酸盐6a、6b，盐酸盐6c、6d，均为首次报道。所使用原料市场上易得、价格便宜，反应条件温和、易操作、易放大，收率高，使规模化工业化生产成为可能。

本发明中描述的新型吡唑类化合物可以作为新型吡唑类药物合成砌块，新型吡唑类医药研发重要中间体。

[具体实施方式]：

4a、4b的制备

通用反应式为：

通用操作步骤：在氮气保护下，将1-Boc-4-乙酰基哌啶1(9.5g)和草酸二甲酯2a或草酸二乙酯2b溶于无水四氢呋喃(100-200ml)，混合物冰水浴冷却至0-5℃，慢慢滴加一当量的甲醇钠3a的甲醇溶液或乙醇钠3b的乙醇溶液。混合液于室温搅拌3小时，TLC显示原料完全消失。加入饱和氯化铵溶液及乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋转蒸发去除溶剂。得到的粗产物4a或4b未经分离直接进行下一步反应。

5a、5b的制备

通用反应式为：

通用操作步骤：室温下，将上述粗产物4a或4b溶于乙醇中(100-500ml)，加入水合肼(1-5eq)，混合液搅拌下回流过夜。TLC显示原料完全消失。反应夜冷却后旋转蒸发去出溶剂，得到浅棕色固体。快速硅胶柱纯化，得到浅黄色固体5a或5b(8.5-9g)。

6a、6b的制备

通用反应式为：

通用操作步骤：上述产物5a或5b溶于二氯甲烷(50-100ml)，滴加三氟乙酸(10-50ml)。混合液室温搅拌一小时，TLC显示原料完全消失。旋转蒸发至干燥，残留物加乙醚或叔丁基甲基醚搅拌，固体过滤，乙醚或叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥得到浅黄色粉末状产物6a或6b(8.4-8.8g)。

6c、6d的制备

通用反应式为：

通用操作步骤：上述产物5a或5b溶于甲醇或乙酸乙酯中(50-100ml)，加入氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醚溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液(10-50ml)。混合液室温搅拌一小时，TLC显示原料完全消失。旋转蒸发至干燥，残留物加乙醚或叔丁基甲基醚搅拌，固体过滤，乙醚或叔丁基甲基醚洗涤，真空干燥得到浅黄色粉末状产物6c或6d(8-8.5g)。

7a、7b的制备

通用反应式为：

通用操作步骤：将上述三氟乙酸盐6a或6b，或盐酸盐6c或6d溶于少量去离子水中，加入饱和碳酸钠或碳酸氢钠溶液至pH=8-9，得到的溶液用C18反相硅胶柱纯化，去离子水／甲醇淋洗，收集紫外吸收部分，冷冻干燥，得到白色固体7a或7b(5.1-5.4g)。

Claims (5)

1.一种合成5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯的方法，该方法包括：

步骤(1)：

反应式为：

1-Boc-4-乙酰基哌啶1与草酸二甲酯2a或草酸二乙酯2b在甲醇钠3a或乙醇钠3b的存在下生成1，3-二羰基羧酸酯4a或4b。

步骤(2)：

反应式为：

4a或4b与水合肼反应生成Boc保护的吡唑-3-甲酸酯5a或5b。

步骤(3)：

反应式为：

5a或5b用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理得到吡唑-3-甲酸酯三氟乙酸盐6a或6b；或者5a或5b用氯化氢溶液处理得到吡唑-3-甲酸酯盐酸盐6c或6d。

步骤(4)：

反应式为：

吡唑-3-甲酸酯三氟乙酸盐6a或6b，或者吡唑-3-甲酸酯盐酸盐6c或6d用碱中和后，反相液相色谱分离得到目标产物吡唑-3-甲酸酯7a或7b。

2.根据权利要求1所述的方法，该方法包括：

步骤(1)：以1-Boc-4-乙酰基哌啶、草酸二甲酯或草酸二乙酯为原料，以甲醇钠或乙醇钠为辅助试剂，制备1，3-二羰基羧酸酯4a或4b，或者4a与4b的混合物。

步骤(2)：4a、4b，或者4a与4b的混合物与水合肼反应生成Bce保护的吡唑-3-甲酸酯5a、5b，或者5a与5b的混合物。

步骤(3)：5a、5b，或者5a与5b的混合物用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理得到吡唑-3-甲酸酯三氟乙酸盐6a、6b，或者6a与6b的混合物；或者5a、5b用氯化氢的甲醇、乙醚或者乙酸乙酯溶液处理得到吡唑-3-甲酸酯盐酸盐6c、6d，或者6c与6d的混合物。

步骤(4)：吡唑-3-甲酸酯三氟乙酸盐6a、6b，或者6a与6b的混合物的水溶液，吡唑-3-甲酸酯盐酸盐6c、6d，或者6c与6d的混合物的水溶液用无机碱或有机碱中和后，用反相液相色谱分离纯化得到目标产物7a、7b，或者7a与7b的混合物。

3.本发明权利要求1-2中所述的新型吡唑-3-甲酸酯化合物的结构，包括但不限于N-Boc保护的5-(1-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯5a、5-(1-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯5b。

4.本发明权利要求1-2中所述的新型吡唑-3-甲酸酯化合物的盐的结构，包括但不限于5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯三氟乙酸盐6a、6b，以及5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯盐酸盐6c、6d。

5.本发明权利要求1-2中所述的新型5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸酯化合物的结构，包括但不限于5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯7a、5-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯7b。