CN102372707B - 6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种重要医药中间体6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。本发明的技术方案：6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶为原料，在甲醇中与甲醇钠反应得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2；第二步反应,化合物2低温条件下，在溶剂中与格式试剂反应生成7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3；第三步反应,化合物3用脱甲基试剂脱甲基后生成4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4；第四步反应,化合物4与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应生成6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。

Description

6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法。
背景技术
6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮是一种重要的医药中间体，由于它的分子上的溴原子具有较高的活性，可以与其它分子偶联合成出各种不同需求的药物分子，故可以广泛用在药物分子的设计中；目前没有该化合物的直接文献报道，但已有WO2007044779A1和WO2009129401A1报道了该类化合物的衍生物与各种硼酸偶联后的产物是一类磷酰基转移酶或ATP酶的抑制剂，对各种与激酶相关的疾病有很好的疗效。因此6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮有着广阔的研究前景。迄今为止对于这个中间体的合成报道不多，目前只有一篇文献报道了它的类似物6-甲基-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成路线，但这些合成路线非常长，原料昂贵，而且后处理复杂，实用价值并不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的新颖合成方法，主要通过一种快速高效引入吡咯环的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。
本发明的技术方案：6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶为原料，在甲醇中与甲醇钠反应得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶；
第二步反应,3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶低温条件下，在溶剂中与格式试剂反应生成7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶；
第三步反应,7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶用用脱甲基试剂脱甲基后生成4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮；
第四步反应,4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应生成6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。
化学反应式如下：
    
第一步反应以甲醇为溶剂；与甲醇钠反应；甲醇钠的用量摩尔量为1.0～2.0当量，反应温度80℃；反应时间为12小时。
第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯；所用格式试剂为乙烯基格式试剂，用量摩尔量为2.0～3.0当量；所述低温条件为：反应温度为-40～-78℃；反应时间为3～4小时。
第三步反应中的脱甲基试剂为三甲基氯硅烷或三溴化硼；反应温度为0～70℃；反应时间为12小时。
第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；碱化试剂用碳酸钾或碳酸铯；甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯；碱化试剂的用量摩尔量为1.0～2.0当量；反应温度为0～80℃；反应时间为6～18小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种重要的医药中间体6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。本工艺共四步反应，总收率可达60%。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
 1.  3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2的合成
实施例1
将3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶1 (50 g, 0.21 mol)和甲醇钠 (12.5 g, 0.25 mol)分别加入甲醇(500 ml)中, 在氮气保护下将此混合物升温至甲醇回流 (80℃)，反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的混合物中加入1L水，用乙酸乙酯萃取 (500 ml*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2 (44.5 g, 90.4%)。
核磁共振氢谱(CDCl3, 400 MHz), δ ppm: 8.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.10 (s, 3H)。
实施例2
将3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶1 (50 g, 0.21 mol)和甲醇钠 (25.0 g, 0.50 mol)分别加入甲醇(500 ml)中, 在氮气保护下将此混合物升温至甲醇回流 (80℃)，反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的混合物中加入1L水，用乙酸乙酯萃取 (500 ml*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2 (32.1 g, 64.9%)。
 2．7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3的合成
实施例3
将3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶 (10.0 g,0.043 mol)溶于无水四氢呋喃 (100 ml)中, 在-78℃下往此混合物中慢慢滴入乙烯基溴化镁 (142 ml,0.142 mol)，整个滴加过程中温度控制在-40～-78℃，搅拌4小时后用200 ml饱和氯化氨水溶液将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取 (500 ml)， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3 (8.6 g,88.4%)。
实施例4
将3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶 (10.0 g,0.043 mol)溶于无水甲苯 (100 ml)中, 在-78℃下往此混合物中慢慢滴入乙烯基氯化镁 (142 ml,0.142 mol)，整个滴加过程中温度控制在-40～-78℃，搅拌4小时后用200 ml饱和氯化氨水溶液将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取 (500 ml)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3 (6.1 g, 62.7%)。
  3．4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4的合成
实施例5
将7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3 (2.0 g, 8.8 mmol)和碘化钾 (2.34 g, 14.0 mmol)加入乙腈 (20 ml)和水 (20 ml)的混合溶液中，往此混合物中慢慢滴入三甲基氯硅烷 (1.42 g, 13.2 mmol), 滴加完后升温至70℃反应12小时。反应结束后将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯 (100 ml)和水 (50 ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4 (1.6 g, 86.2%)。
实施例6
在0℃下将7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶3 (2.0 g, 8.8 mmol)溶于二氯甲烷 (20 ml)中，往此混合物中慢慢滴入三溴化硼 (0.73 g, 2.93 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液，整个滴加过程的温度始终保持在0℃，滴加完后升温至室温 (20～30℃)反应12小时。反应结束后将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯 (100 ml)和水 (50 ml)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4 (1.1 g, 59.1%)。
 4．6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮5的合成
实施例7
将4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4 (1.0 g, 4.7 mmol), 碳酸钾 (0.96 g, 6.9 mmol), 碘甲烷 (0.66 g, 4.7 mmol)分别加入甲醇(50 ml)中, 将此混合物升温至70℃，反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入水(50 ml)，用二氯甲烷萃取(100 ml)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液后经柱层析分离得到6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮5 (0.4 g, 37.4%)。
核磁共振氢谱(CDCl3, 400 MHz), δ ppm: 11.85 (s, 1H), 7.31 (t, J =2.8 Hz 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39-6.40 (m, 1H)，3.67 (s，3H) 。
实施例8
将4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4 (1.0 g, 4.7 mmol), 碳酸铯 (2.24 g, 6.9 mmol), 碘甲烷 (0.66 g, 4.7 mmol)分别加入乙醇(50 ml)中, 将此混合物在室温下(20～30℃)反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入水(50 ml)，用二氯甲烷萃取(100 ml)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液后经柱层析分离得到6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮5 (0.30 g, 28.1%)。
实施例9
将4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮4 (1.0 g, 4.7 mmol), 碳酸钾 (0.96 g, 6.9 mmol), 硫酸二甲酯 (0.45 g, 4.7 mmol)分别加入N,N-二甲基甲酰胺(50 ml)中, 将此混合物升温至70℃，反应12小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入水(50 ml)，用二氯甲烷萃取(100 ml)，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，浓缩滤液后经柱层析分离得到6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮5 (0.28 g, 26.2%)。

Claims (6)

1.6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶为原料，在溶剂甲醇中与甲醇钠反应得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶；
第二步反应,3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶低温条件下，在溶剂中与格式试剂反应生成7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶；
第三步反应,7-甲氧基-4-溴-1-氢吡咯[2,3-c]吡啶用脱甲基试剂脱甲基后生成4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮；
第四步反应,4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应生成6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。
2.根据权利要求1所述的6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，其特征是，第一步反应甲醇钠用量为1.0～2.0当量，反应温度80℃；反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，其特征是，第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯；所用格式试剂为乙烯基格式试剂，用量为2.0～3.0当量；所述低温条件为：反应温度-40～-78℃；反应时间为3～4小时。
4.根据权利要求1所述的6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，其特征是，第三步反应中的脱甲基试剂为三甲基氯硅烷或三溴化硼；反应温度为0～70℃；反应时间为12小时。
5.根据权利要求1所述的6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，其特征是，第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；碱化试剂为碳酸钾或碳酸铯；甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯；反应温度为0～80℃；反应时间为6～18小时。
6.根据权利要求1所述的6-甲基-4-溴-1,6-二氢吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，其特征是，碱化试剂用量为1.0～2.0当量。
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