CN107602602A - 一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents

一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法。该方法为：以5‑溴烟腈作为反应原料，利用锂试剂或格式试剂为碱、以硼酸酯为硼化试剂，合成3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯。本发明的方法以更低的成本，一锅操作法和简单方便的后处理，以较高的收率制得3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯，适合工业化的放大。

Description

一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其是硼酸类化合物合成技术领域，具体涉及一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术
芳基硼化物在有机合成、药物研究等领域运用地十分广泛。在精细化工和制药等行业，运用Suzuki交叉偶联反应制备芳基硼酸酯越来越普遍。而杂环类硼酸酯化合物因其独特的结构特征，被广泛用作原料制备含氮杂环酶抑制剂和具有生物活性的药物前体以及光电材料(OLED)等。
官能团化的杂环硼酸酯可以衍生制备多种中间体，为构建具有复杂结构的分子提供了多条途径。比如氰基取代的杂环硼酸酯可以转化为酰胺类化合物，进而再衍生制备多个化合物。此外，杂环硼酸酯也是一种制备杂环酚类化合物的重要原料。因此，官能团化的杂环硼酸酯类化合物具有广阔的发展应用前景。而3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯是该类化合物中的一种，拥有着重要的市场价值和运用前景。
目前，关于3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成路线，现有技术中一般采用以下合成路线：
此方法收率一般在50-80％，但合成方法中均使用了较昂贵的钯试剂为催化剂，如醋酸钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯等。同时产物在纯化中需要柱层析，增加了原料和纯化成本，不利于生产的放大。
可见，现有技术中关于3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，由于催化剂成本较高，纯化方法等原因使得该化合物难以放大化生产。因此，需要对现有技术加以改进，解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于，，本发明提供了一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，以克服现有技术中，因为催化剂成本高，纯化难度大，难以放大生产的问题。该方法具有原料和试剂成本较低，收率高，反应操作方便和纯化简单等优点，适合于工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，该方法合成路线为：
条件A:1.1锂试剂，硼酸酯1.2频那醇
条件B:1.1格式试剂，硼酸酯；1.2频那醇
所述合成方法包括如下步骤：
以5-溴烟腈作为反应原料，利用锂试剂或格式试剂作为碱、硼酸酯作为硼化试剂，合成3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
优选地，所述的锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种。
优选地，所述的格式试剂选自异丙基氯化镁、苯基氯化镁、叔丁基氯化镁中的一种或几种。
优选地，所述的硼酸酯为硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三甲酯。
优选地，所述的5-溴烟腈与锂试剂的摩尔比为1：1～1.5，更优选为1：与格氏试剂的摩尔比为1：1～2。
优选地，所述5-溴烟腈与硼酸酯的摩尔比为1：1～2，更优选为1：1.1～1.5。
优选地，所述5-溴烟腈与频那醇的摩尔比为1：0.9～1.2，更优选为1：1。
优选地，以锂试剂为碱时，所述反应条件A的具体反应过程为：
(1)在干燥的有机溶剂中，依次加入5-溴烟腈和硼酸酯；然后在隔绝氧气的条件下(如氮气保护下),于-80～-65℃下滴入锂试剂；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(2)锂试剂滴加完毕，在此温度下反应；
(3)反应完后回温到-15～0℃，滴加含有频那醇的有机溶剂，再缓慢升温至室温反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(4)反应结束后，反应液直接浓缩，加入有机溶剂打浆，过滤；
(5)滤液浓缩，粗品用有机溶剂重结晶，得到3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
步骤(1)中，反应液在-80～-65℃下反应1～3小时。
步骤(2)中，反应时间为0.5～2小时。
步骤(3)中，在室温下反应8～20小时。
步骤(4)中，用于打浆的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
步骤(5)中，用于重结晶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
优选地，以格式试剂为碱时，具体反应过程B为：
(A)将原料5-溴烟腈溶于干燥的有机溶剂中，将溶液冷却至-20～0℃，然后缓慢加入溶解有格式试剂的有机溶剂；滴加完毕，在相同温度下反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(B)再滴入硼酸酯，保温反应；
(C)再滴加含有频那醇的有机溶剂，缓慢升温至室温反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(D)反应结束后，反应液直接浓缩，加入有机溶剂打浆，过滤；
(E)滤液浓缩后，粗品用有机溶剂重结晶，得到3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
步骤(A)中，反应液在-20～0℃下反应1～3小时。反应时间为0.5～2小时。
步骤(B)中，保温反应时间为1～4小时。
步骤(C)中，在室温下反应15～30小时。
步骤(D)中，用于打浆的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
步骤(E)中，用于重结晶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
通过上述制备方法，3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的收率超过73％，纯度97％以上，后处理和纯化容易操作，可以用于放大生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.依据现有文献报道，带有氰基的吡啶硼酸酯的合成方法中，没有用金属试剂与吡啶的溴代物直接进行交换合成硼酸酯的方法。合成该类化合物，均用钯催化偶联反应，且需要经柱层析纯化得到纯品。而且，如果硼酸酯纯化困难，一般以粗品直接往下投反应，也会影响下步反应的收率。
2.本发明提供的合成方法能用一锅法操作，以较简单的后处理方式，比现有技术更低的成本，以较高的收率制得3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
在干燥THF(1.5L)中，依次加入5-溴烟腈(200.0g,1.1mol，1.0eq.)，硼酸三异丙酯(310.3g,1.6mol,1.5eq.)。然后在氮气保护下,于-80～-65℃下滴入正丁基锂(560mL,1.4mol,1.3eq,2.5M)。滴毕，在此温度下反应1h。反应完后回温到-15～0℃，滴加频那醇(130.0g,1.1mol，1.0eq.)的THF溶液(200mL)，缓慢升温至室温反应10h。反应结束后，反应液直接浓缩，加入甲醇打浆，过滤。滤液浓缩，粗品用无水甲醇重结晶，得到类白色固体3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(190.0g，0.8mol)，收率73％,纯度97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(d,J＝1.5Hz,1H),8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.37-8.30(m,1H),1.37(d,J＝9.2Hz,12H).
实施例2
将原料5-溴烟腈(300.0g,1.64mol，1.0eq.)溶于THF(3L)中，将溶液冷却至-10℃左右，然后缓慢加入异丙基氯化镁的THF溶液(2M,1.25L,2.5mol,1.5eq.)。滴加完毕，在相同温度下反应2h，再滴入硼酸三异丙酯(376.1g,2.0mol,1.2eq.)。保温反应1.5h，再滴加频那醇(193.8g,1.64mol，1.0eq.)的THF溶液(300mL)，缓慢升温至室温反应20h。反应结束后，反应液直接浓缩，加入乙醇打浆，过滤。滤液浓缩后用异丙醇重结晶，得到类白色固体3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(322g,1.4mol)，收率85％，纯度97％。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，以5-溴烟腈作为反应原料，利用锂试剂或格式试剂为碱、以硼酸酯为硼化试剂，合成3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
2.如权利要求1所述的一种3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，以锂试剂为碱时，具体反应过程A为：
(1)在干燥的有机溶剂中，依次加入5-溴烟腈和硼酸酯；然后在隔绝氧气的条件下，于-80～-65℃下滴入锂试剂；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(2)锂试剂滴加完毕，在此温度下反应；
(3)反应完后回温到-15～0℃，滴加含有频那醇的有机溶剂，再缓慢升温至室温反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(4)反应结束后，反应液直接浓缩，加入有机溶剂打浆，过滤；
(5)滤液浓缩，粗品用有机溶剂重结晶，得到3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯；
以格式试剂为碱时，具体反应过程B为：
(A)将原料5-溴烟腈溶于干燥的有机溶剂中，将溶液冷却至-20～0℃，然后缓慢加入溶解有格式试剂的有机溶剂；滴加完毕，在相同温度下反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(B)再滴入硼酸酯，保温反应；
(C)再滴加含有频那醇的有机溶剂，缓慢升温至室温反应；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(D)反应结束后，反应液直接浓缩，加入有机溶剂打浆，过滤；
(E)滤液浓缩后，粗品用有机溶剂重结晶，得到3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
3.如权利要求1或2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：所述的锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种；
所述的格式试剂选自异丙基氯化镁、苯基氯化镁、叔丁基氯化镁中的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述的硼酸酯选自硼酸三异丙酯，硼酸三乙酯，硼酸三甲酯中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)或(D)中，用于打浆的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；所述步骤(5)或(E)中，用于的重结晶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
6.如权利要求2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应液在-80～-65℃下反应1～3小时；步骤(2)的反应时间为0.5～2小时；步骤(3)中，在室温下反应8～20小时；
所述步骤(A)中，反应液在-20～0℃下反应1～3小时；步骤(B)中，保温反应时间为1～4小时；步骤(C)中，在室温下反应15～30小时。
7.如权利要求1或2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述的5-溴烟腈与锂试剂的摩尔比为1：1～1.5，与格氏试剂的摩尔比为1：1～2。
8.如权利要求1或2所述的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述的5-溴烟腈与硼酸酯的摩尔比为1：1～2，与频那醇的摩尔比为1：0.9～1.2。
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