CN104478917A - 一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，所述方法以1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己基锂为原料通过一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙酸将氢氧化锂水解掉得到。此方法原料易得、操作简便，是制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯类化合物的适宜方法。
Description
技术领域
本发明涉及1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机化学品合成与制备技术领域。
背景技术
1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯是一类比较新颖的化合物和重要的医药中间体，有着广泛的应用前景，例如克里唑替尼中间体1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯。目前文献报道关于该类化合物的合成方法有四种，方法一：用1-取代-4-溴吡唑为起始原料，与正丁基锂在-90oC反应1小时，升温至-70oC，加入硼酸三甲酯，反应0.5小时，用氯化铵水溶液淬灭，分出油相，浓缩后得到1-乙基吡唑-4-硼酸（Ref：Journal of Heterocyclic Chemistry ; vol. 41; p. 931-940），然后酯化得到产品。合成路线如下所示：
。
这条路线的缺点是反应需要超低温-90oC，反应条件苛刻。
方法二：用1-烷基-4-溴吡唑和频哪醇二硼为起始原料，在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化下100oC下反应得到产品（Ref：WO 2013/ 53983）。此方法的缺点是催化剂昂贵、不容易得到。合成路线如下所示：
。
方法三：用1-取代-4-碘吡唑和异丙基溴化镁为起始原料，在溶剂四氢呋喃中生成1-取代-4-吡唑溴化镁，然后降温，然后滴入异丙基频哪醇硼酸酯生成产品（Ref：CN 103601749）。该方法的缺点是对比4-溴吡唑，4-碘吡唑的成本高很多；另外异丙基频哪醇硼酸酯对于硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯也贵很多。
。
方法四：用4-碘吡唑和频哪醇硼烷为起始原料，在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物催化下80oC下反应得到吡唑-4-硼酸频哪醇酯（Ref：US6680401），然后再烷基化。该方法的缺点是频哪醇硼烷和催化剂都比较贵成本高、且不易操作。合成路线如下所示：
。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供了另外一种用于1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，其路线是以1-取代-4-溴吡唑为原料通过与硼酸酯、正己基锂一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙酸将氢氧化锂水解掉得到最终产品。此方法原料易得、操作简便、成本较低，是制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯类化合物的适宜方法。具体技术方案如下。
本申请提供的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，以1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己基锂为原料通过一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙酸将氢氧化锂水解掉得到，反应方程式为：
其中，R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基等烷基、苄基、烷基硅基、四氢吡喃-4-基、叔丁氧羰基或1-叔丁氧羰基哌啶-4-基；R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等烷基。
进一步地，所述方法包括如下步骤：
（1）将1-取代-4-溴吡唑、四氢呋喃和硼酸酯混合，控温在-70oC以下，滴加正己基锂，GC中控至原料1-取代-4-溴吡唑反应完毕后；
（2）向步骤（1）的反应液中加入频哪醇，自然升温至20-30oC，搅拌2-3小时，加水淬灭后，降温至-20--40oC；
（3）向步骤（2）得到的液体中加入冰乙酸酸化搅拌2-5小时，调pH为6-8；用溶剂萃取，合并油相洗涤，干燥，抽滤，打浆，抽滤得1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
优选地，上述步骤（1）中所述1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己锂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
优选地，上述步骤（2）中所述1-取代-4-溴吡唑与频哪醇的摩尔比为1:1.0～2.0。
优选地，在上述步骤（3）中用固体碳酸钠调节PH值。
优选地，在上述步骤（3）中用无水硫酸镁进行干燥。
有益效果：本发明以1-取代-4-溴吡唑为原料通过与硼酸酯、正己基锂一锅法反应制得1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，解决了现有技术中存在的问题，并且所用方法反应操作简便、成本较低。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，以1,3-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1,3-二甲基-4-溴吡唑（50g，0.286mol）、四氢呋喃（420g）和硼酸三异丙酯（64.5g，0.343mol）置于四口瓶中，控温在-65oC至-80oC，滴加正己基锂（195ml，0.429mol），GC中控，待原料1,3-二甲基-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（50.6g，0.429mol），自然升温至25oC，搅拌2.5小时，加水淬灭后，降温至-30oC，加入冰乙酸酸化搅拌3小时，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，用正庚烷打浆抽滤，得到白色产品1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯23g，收率36.2%，测GC为98%，1H NMR结构符合。1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.29 (s, 12H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 7.54 (s, 1H)。
实施例2
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1,3-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1,3-二甲基-4-溴吡唑（50g，0.286mol）、四氢呋喃（420g）和硼酸三甲酯（35.6g，0.343mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（169ml，0.372mol），GC中控，待原料1,3-二甲基-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（43.8g，0.372mol），自然升温至25oC，搅拌2.5小时，加水淬灭后，降温至-30oC，加入冰乙酸酸化搅拌3小时，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，用正庚烷打浆抽滤，得到白色产品1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯19.1g，收率30.1%，测GC为98%，1H NMR结构符合。
实施例3
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-异丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1-异丙基-4-溴吡唑（54.1g，0.286mol）、四氢呋喃（420g）和硼酸三异丙酯（64.5g，0.343mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（195ml，0.429mol），GC中控，待原料1-异丙基-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（50.6g，0.429mol），自然升温至25oC，搅拌3小时，加水50ml淬灭后，降温至-30oC，加入冰乙酸酸化搅拌3小时，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，用正庚烷打浆抽滤，得到白色产品1-异丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯25.8g，收率38.2%，测GC为98%，1H NMR结构符合。1-异丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.25 (s, 12H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 6H), 4.53 (m, J=6.7 Hz,1H), 7.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。
实施例4
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-异丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1-异丙基-4-溴吡唑（54.1g，0.286mol）、四氢呋喃（420g）和硼酸三乙酯（50.1g，0.343mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（169ml，0.372mol），GC中控，待原料1-异丙基-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（43.9g，0.372mol），自然升温至25oC，搅拌3小时，加水50ml淬灭后，降温至-30oC，加入冰乙酸酸化搅拌3小时，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，用正庚烷打浆抽滤，得到白色产品1-异丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯23.8g，收率35.2%，测GC为98%，1H NMR结构符合。
实施例5
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑（123.3g，0.536mol）、四氢呋喃（1500g）和硼酸三丙酯（120g，0.64mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（360ml，0.8mol），GC中控，待原料1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（82.2g，0.697mol），自然升温至25oC，搅拌2.5小时，降温至-30oC，加水200ml淬灭后。加入冰乙酸（150ml）酸化搅拌3小时，加入水淬灭，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，加入正庚烷打浆，抽滤，得产品1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，白色固体，约122g，收率82%，测GC为98%，1H NMR结构符合。1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.34 (s, 12H), 2.10 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 4.10 (m, 2H)，4.38 (m, 1H)，7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。
实施例6
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑（123.3g，0.536mol）、四氢呋喃（1500g）和硼酸三甲酯（66.5g，0.64mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（317ml，0.700mol），GC中控，待原料1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇（82.6g，0.700mol mol），自然升温至25oC，搅拌2.5小时，降温至-30oC，加水200ml淬灭后。加入冰乙酸（150ml）酸化搅拌3小时，加入水淬灭，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸得类白色固体，加入正庚烷打浆，抽滤，得产品1-(四氢吡喃-4-基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯，白色固体，约111.6g，收率75%，测GC为98%，1H NMR结构符合。
实施例7
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（123g，0.3724mol）、四氢呋喃750ml和硼酸三丙酯(84g，0.4469mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（254ml，0.5586mol），GC中控，待原料1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇66g，缓慢自然升温至25oC，搅拌3小时，降温至-30oC，加入冰乙酸104g酸化，并加入水200ml，搅拌3小时，加入水500ml淬灭，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸至不滴液，静置慢慢结晶得到类白色固体，加入正庚烷打浆，抽滤，用正庚烷洗涤得产品1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯，白色固体113.8g，收率81%，测HPLC为99%，1H NMR结构符合。1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.34 (s, 12H), 1.49（s，9H）, 1.93(q, J=8.0Hz，2H), 2.13 (d, J=12.4Hz，2H), 2.9 (m, 2H)，4.30 (m, 3H)，7.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。
实施例8
一种制备1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法，1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯为例：
将4-(4-溴吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（123g，0.3724mol）、四氢呋喃750ml和硼酸三甲酯(46.4g，0.4469mol）置于四口瓶中，控温在-70oC至-80oC，滴加正己基锂（220ml，0.4841mol），GC中控，待原料1-(四氢吡喃-4-基)-4-溴吡唑反应完毕后，加入频哪醇57g，缓慢自然升温至25oC，搅拌3小时，降温至-30oC，加入冰乙酸104g酸化，并加入水200ml，搅拌3小时，加入水500ml淬灭，加入固体碳酸钠调pH为7。用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并油相用水100ml洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸至不滴液，静置慢慢结晶得到类白色固体，加入正庚烷打浆，抽滤，用正庚烷洗涤得产品1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯，白色固体107g，收率76%，测HPLC为99%，1H NMR结构符合。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，以1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己基锂为原料通过一锅法反应硼化生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸酯.氢氧化锂，然后用频哪醇交换生成1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯.氢氧化锂，最后用乙酸将氢氧化锂水解掉得到，反应方程式为：
其中，R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基或其他烷基、苄基、烷基硅基、四氢吡喃-4-基、叔丁氧羰基或1-叔丁氧羰基哌啶-4-基；R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或其他烷基。
2.根据权利要求1所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将1-取代-4-溴吡唑、四氢呋喃和硼酸酯混合，控温在-70oC以下，滴加正己基锂，GC中控至原料1-取代-4-溴吡唑反应完毕；
（2）向步骤（1）的反应液中加入频哪醇，自然升温至20-30oC，搅拌2-3小时，加水淬灭后，降温至-20--40oC；
（3）向步骤（2）得到的液体中加入冰乙酸酸化搅拌2-5小时，调pH为6-8；用溶剂萃取，合并油相洗涤，干燥，旋蒸，抽滤，打浆，抽滤得1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
3.根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述1-取代-4-溴吡唑与硼酸酯、正己锂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
4.根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述1-取代-4-溴吡唑与频哪醇的摩尔比为1:1.0～2.0。
5.根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，在步骤（3）中用固体碳酸钠调节PH值。
6.根据权利要求2所述的1-取代-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，在步骤（3）中用无水硫酸镁进行干燥。
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