CN101863912A - 环丙基硼酸的制备方法 - Google Patents

环丙基硼酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101863912A
CN101863912A CN201010192987A CN201010192987A CN101863912A CN 101863912 A CN101863912 A CN 101863912A CN 201010192987 A CN201010192987 A CN 201010192987A CN 201010192987 A CN201010192987 A CN 201010192987A CN 101863912 A CN101863912 A CN 101863912A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclopropylboronic acid
acid
preparation
cyclopropyl
cyclopropylboronic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201010192987A
Other languages
English (en)
Inventor
孙光明
谢涛
俞菊荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd filed Critical SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Priority to CN201010192987A priority Critical patent/CN101863912A/zh
Publication of CN101863912A publication Critical patent/CN101863912A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明公开了一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤：(1)环丙基溴与丁基锂反应生成环丙基锂；(2)环丙基锂与硼酸酯反应生成环丙基硼酸酯；(3)环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸；(4)经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯度的环丙基硼酸。本发明所述的反应在超低温条件下进行，很大程度上控制了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题，同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在进一步反应中，形成双环丙基硼酸等副产物的问题，本发明提高了产品的收率和产品纯度，且操作简便、便于规模化生产。

Description

环丙基硼酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，尤其是涉及一种环丙基硼酸的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
由于环丙烷基基团结构的特殊性，新药物的设计中常含有环丙基基团。简捷、有效地引入环丙基基团一直是化学研究的热门课题，目前最方便、有效的引入环丙基基团的方法是通过环丙基硼酸和卤代烃的Suzuki偶联反应，作为环丙烷基化的主要原料，环丙基硼酸的合成获得越来越多的重视，环丙基硼酸主要通过环丙基溴与金属Mg、Li在常温下反应，形成环丙基金属化合物，然后与硼酸酯反应，水解、纯化而得，其化学反应式为：
Figure BSA00000149780500011
上述方法的缺点是收率一般在30～50％，造成收率低的主要原因是反应温度过高，温度高造成a)环丙基溴和金属元素Mg、Li形成环丙基金属化合物时和环丙基溴发生自身偶联；b)和硼酸酯反应形成双环丙基硼酸，影响产品质量，由于本方法使用了金属元素镁和锂，反应活性差，导致反应无法在低温下进行。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简单、可提高产品纯度和收率的环丙基硼酸的制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成环丙基锂：在低温条件下，即-50～-80℃条件下，环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液，其化学反应式为：
其中，环丙基溴与丁基锂的摩尔比为0.90∶1.0～1∶1.15，而R1为丁基，且丁基可以为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种；
(2)合成环丙基硼酸酯：在低温条件下，即-50～-80℃条件下，将步骤(1)反应生成的环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，反应生成环丙基硼酸酯溶液，其化学反应式为：
Figure BSA00000149780500022
其中，环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1∶1.0～1∶1.5，R2为烷基，且R2可以为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种；
(3)水解环丙基硼酸酯生成环丙基硼酸：用酸调步骤(2)反应生成的环丙基硼酸酯溶液的PH至3-4，环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸溶液，其化学反应式为：
Figure BSA00000149780500031
(4)将步骤(3)反应生成的环丙基硼酸溶液经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯度的环丙基硼酸。
上述步骤(1)中的反应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种。
进一步，步骤(2)所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一种。
步骤(3)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。
步骤(4)所述的纯化处理用到的溶剂为：甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一种或多种。
本发明的有益效果是：本发明所述的反应在超低温条件下进行，很大程度上控制了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题，同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在进一步反应中，形成双环丙基硼酸等副产物的问题，本发明提高了产品的收率和产品纯度，且操作简便、便于规模化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，详细说明本发明的具体实施方式：
实施例1：
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，然后将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78～-50℃的范围内，滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙酯(18.8g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-50℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，用1N盐酸调溶液的PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8.1g，熔点：92～94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：94％，且得到的样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例2：
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，然后将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78～-50℃的范围内，滴加正丁基锂溶液45ml(2.0M正己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙酯(18.8g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-50℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，1N盐酸调调溶液的PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸6.9g，熔点：92～94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：90％，且样品图谱于标准品图谱完全一致。
实施例3：
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78～-50℃下，滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三甲酯(10.4g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-50℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8.0g，熔点：92～94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：93％，样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例4：
于250ml的三口烧瓶中，加入无水乙醚100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78～-50℃下，滴加仲丁基锂溶液44ml(1.4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到无水乙醚(100ml)的硼酸三甲酯(18.8g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-40℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8.1g，熔点：92～94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：94％，样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例5
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78～-50℃下，滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三叔丁基酯(23.0g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-50℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物，趁热过滤，除去不溶物，滤液冷却后，加入石油醚100ml，结晶、过滤，得到白色的环丙基硼酸8.0g，熔点：92-94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：93％，样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例6
于250ml的三口烧瓶中，加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol)，搅拌，将混合溶液降温至-78℃，温度控制在-78--50℃下，滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷)，滴加完毕后，继续搅拌1.5h，将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三异丙酯(18.8g，100mmol)溶液中，温度控制在-78～-50℃，滴加完毕，继续搅拌1h，然后自然升温到-20℃，1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤，滤液用甲基叔丁基醚提取数次，有机层浓缩至干，得到环丙基硼酸粗品，将该粗品用50ml甲苯加热溶解，自然冷却，过滤，滤饼用10ml石油醚洗涤，干燥，得到白色的环丙基硼酸8.1g，熔点：92～94℃，纯度98％(定量H-NMR)，收率：94％，样品图谱与标准品图谱完全一致。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种环丙基硼酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成环丙基锂：在低温条件下，环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应，生成金属化合物环丙基锂溶液，其化学反应式为：
Figure FSA00000149780400011
其中，R1为丁基；
(2)合成环丙基硼酸酯：在低温条件下，将步骤(1)反应生成的环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中，反应生成环丙基硼酸酯溶液，其化学反应式为：
Figure FSA00000149780400012
其中，R2为烷基；
(3)水解环丙基硼酸酯生成环丙基硼酸：用酸调步骤(2)反应生成的环丙基硼酸酯溶液的PH至3-4，环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸溶液，其化学反应式为：
Figure FSA00000149780400013
(4)将步骤(3)反应生成的环丙基硼酸溶液经过提取、浓缩和纯化处理，得到高纯度的环丙基硼酸。
2.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：所述的低温为-50～-80℃。
3.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中环丙基溴与丁基锂的摩尔比为0.90∶1.0～1∶1.15。
4.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的R1为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种。
5.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种。
6.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：按环丙基溴计算，步骤(2)中环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1∶1.0～1∶1.5。
7.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
8.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一种。
9.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。
10.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述的纯化处理用到的溶剂为：甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一种或多种。
CN201010192987A 2010-06-07 2010-06-07 环丙基硼酸的制备方法 Pending CN101863912A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010192987A CN101863912A (zh) 2010-06-07 2010-06-07 环丙基硼酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010192987A CN101863912A (zh) 2010-06-07 2010-06-07 环丙基硼酸的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101863912A true CN101863912A (zh) 2010-10-20

Family

ID=42955869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010192987A Pending CN101863912A (zh) 2010-06-07 2010-06-07 环丙基硼酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101863912A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757455A (zh) * 2012-08-05 2012-10-31 挑战（天津）动物药业有限公司 环丙基硼酸的制备方法
CN103030660A (zh) * 2012-12-20 2013-04-10 大连联化化学有限公司 合成甲基硼酸的工艺方法
CN103242356A (zh) * 2013-05-24 2013-08-14 苏州卫生职业技术学院 一种硼替佐米中间体异丁基硼酸的制备方法
CN104478917A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 大连联化化学有限公司 一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN105001249A (zh) * 2015-06-12 2015-10-28 沧州普瑞东方科技有限公司 一种制备环丙基硼酸的方法
CN113735889A (zh) * 2021-09-06 2021-12-03 大连双硼医药化工有限公司 一种合成环丙基硼酸的工艺方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB814647A (en) * 1955-06-28 1959-06-10 Shell Res Ltd A process for the manufacture of organoboron compounds
EP0509161A1 (en) * 1989-06-21 1992-10-21 Bracco International B.V. Preparation of boronic acid derivatives
CN101195632A (zh) * 2006-12-08 2008-06-11 上海睿智化学研究有限公司 环烷基硼酸类化合物的合成方法
CN101440100A (zh) * 2008-12-19 2009-05-27 大连联化医药技术有限公司 一种合成环丙基硼酸的新工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB814647A (en) * 1955-06-28 1959-06-10 Shell Res Ltd A process for the manufacture of organoboron compounds
EP0509161A1 (en) * 1989-06-21 1992-10-21 Bracco International B.V. Preparation of boronic acid derivatives
CN101195632A (zh) * 2006-12-08 2008-06-11 上海睿智化学研究有限公司 环烷基硼酸类化合物的合成方法
CN101440100A (zh) * 2008-12-19 2009-05-27 大连联化医药技术有限公司 一种合成环丙基硼酸的新工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
白章明: "有机锂在有机合成中的应用", 《化学试剂》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102757455A (zh) * 2012-08-05 2012-10-31 挑战（天津）动物药业有限公司 环丙基硼酸的制备方法
CN102757455B (zh) * 2012-08-05 2015-06-03 黑龙江格林赫思生物科技有限公司 环丙基硼酸的制备方法
CN103030660A (zh) * 2012-12-20 2013-04-10 大连联化化学有限公司 合成甲基硼酸的工艺方法
CN103242356A (zh) * 2013-05-24 2013-08-14 苏州卫生职业技术学院 一种硼替佐米中间体异丁基硼酸的制备方法
CN104478917A (zh) * 2014-12-31 2015-04-01 大连联化化学有限公司 一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN105001249A (zh) * 2015-06-12 2015-10-28 沧州普瑞东方科技有限公司 一种制备环丙基硼酸的方法
CN113735889A (zh) * 2021-09-06 2021-12-03 大连双硼医药化工有限公司 一种合成环丙基硼酸的工艺方法
CN113735889B (zh) * 2021-09-06 2024-03-26 大连双硼医药化工有限公司 一种合成环丙基硼酸的工艺方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101863912A (zh) 环丙基硼酸的制备方法
CN101891621B (zh) 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN102060867A (zh) 一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法
CN109232628A (zh) 一种一锅法合成二氟草酸硼酸锂的方法
CN101560183A (zh) 5-溴-2-甲基吡啶的制备方法
CN103044468B (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN102731542B (zh) 一种对溴苯硼酸的制备方法
CN102453055A (zh) 制备(r)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(异丙氧羰基氧甲基)酯的方法
CN105669730B (zh) 一种有机硼酸类化合物的纯化方法
CN101948479B (zh) 普拉格雷中间体及其制备方法
CN101654464B (zh) 维生素b1磷酸单酯的合成方法
CN104650013B (zh) 一种高选择性的（S）-β-羟基-γ-丁内酯简便制备方法
CN111253210A (zh) 一种4``-烷基-2,4,3`-三氟-三联苯类液晶单体的制备方法
CN101775029A (zh) 烷基取代苯硼酸的简便合成方法
CN104926707B (zh) 一种药物中间体的合成方法
CN102093399B (zh) 一种硼化试剂二甲胺基硼酸频哪醇酯、合成及应用
CN103772188B (zh) R-(+)-α-环己基扁桃酸的制备方法
CN105130972A (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN107880011B (zh) 鲁玛卡托关键中间体的合成方法
CN102690281A (zh) 1-甲基4-吡唑频哪醇酯的合成方法
CN102659520A (zh) 一种2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法
CN102718785B (zh) 芳环硼酸的制备方法
CN102643188B (zh) 一种5-溴戊酸的制备方法
CN102786542A (zh) 一种喹啉硼酸三氟钾盐和异喹啉硼酸三氟钾盐的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20101020