CN101863912A - 环丙基硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙基硼酸的制备方法,包括以下步骤:(1)环丙基溴与丁基锂反应生成环丙基锂;(2)环丙基锂与硼酸酯反应生成环丙基硼酸酯;(3)环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸;(4)经过提取、浓缩和纯化处理,得到高纯度的环丙基硼酸。本发明所述的反应在超低温条件下进行,很大程度上控制了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题,同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在进一步反应中,形成双环丙基硼酸等副产物的问题,本发明提高了产品的收率和产品纯度,且操作简便、便于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法,尤其是涉及一种环丙基硼酸的制备方法,属于药物化学领域。
背景技术
由于环丙烷基基团结构的特殊性,新药物的设计中常含有环丙基基团。简捷、有效地引入环丙基基团一直是化学研究的热门课题,目前最方便、有效的引入环丙基基团的方法是通过环丙基硼酸和卤代烃的Suzuki偶联反应,作为环丙烷基化的主要原料,环丙基硼酸的合成获得越来越多的重视,环丙基硼酸主要通过环丙基溴与金属Mg、Li在常温下反应,形成环丙基金属化合物,然后与硼酸酯反应,水解、纯化而得,其化学反应式为:
上述方法的缺点是收率一般在30~50%,造成收率低的主要原因是反应温度过高,温度高造成a)环丙基溴和金属元素Mg、Li形成环丙基金属化合物时和环丙基溴发生自身偶联;b)和硼酸酯反应形成双环丙基硼酸,影响产品质量,由于本方法使用了金属元素镁和锂,反应活性差,导致反应无法在低温下进行。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种操作简单、可提高产品纯度和收率的环丙基硼酸的制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的:
一种环丙基硼酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)合成环丙基锂:在低温条件下,即-50~-80℃条件下,环丙基溴与丁基锂在反应溶剂中进行反应,生成金属化合物环丙基锂溶液,其化学反应式为:
其中,环丙基溴与丁基锂的摩尔比为0.90∶1.0~1∶1.15,而R1为丁基,且丁基可以为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种;
(2)合成环丙基硼酸酯:在低温条件下,即-50~-80℃条件下,将步骤(1)反应生成的环丙基锂溶液滴加到硼酸酯溶液中,反应生成环丙基硼酸酯溶液,其化学反应式为:
其中,环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1∶1.0~1∶1.5,R2为烷基,且R2可以为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种;
(3)水解环丙基硼酸酯生成环丙基硼酸:用酸调步骤(2)反应生成的环丙基硼酸酯溶液的PH至3-4,环丙基硼酸酯水解生成环丙基硼酸溶液,其化学反应式为:
(4)将步骤(3)反应生成的环丙基硼酸溶液经过提取、浓缩和纯化处理,得到高纯度的环丙基硼酸。
上述步骤(1)中的反应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种。
进一步,步骤(2)所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一种。
步骤(3)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。
步骤(4)所述的纯化处理用到的溶剂为:甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一种或多种。
本发明的有益效果是:本发明所述的反应在超低温条件下进行,很大程度上控制了形成环丙基金属化合物时的自身偶合问题,同时又避免了环丙基金属化合物和硼酸酯在进一步反应中,形成双环丙基硼酸等副产物的问题,本发明提高了产品的收率和产品纯度,且操作简便、便于规模化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例,详细说明本发明的具体实施方式:
实施例1:
于250ml的三口烧瓶中,加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,然后将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78~-50℃的范围内,滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙酯(18.8g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-50℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,用1N盐酸调溶液的PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml异丙醚加热溶解,趁热过滤,除去不溶物,滤液冷却后,加入石油醚100ml,结晶、过滤,得到白色的环丙基硼酸8.1g,熔点:92~94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:94%,且得到的样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例2:
于250ml的三口烧瓶中,加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,然后将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78~-50℃的范围内,滴加正丁基锂溶液45ml(2.0M正己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到100ml THF的硼酸三异丙酯(18.8g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-50℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,1N盐酸调调溶液的PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml异丙醚加热溶解,趁热过滤,除去不溶物,滤液冷却后,加入石油醚100ml,结晶、过滤,得到白色的环丙基硼酸6.9g,熔点:92~94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:90%,且样品图谱于标准品图谱完全一致。
实施例3:
于250ml的三口烧瓶中,加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78~-50℃下,滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三甲酯(10.4g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-50℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml异丙醚加热溶解,趁热过滤,除去不溶物,滤液冷却后,加入石油醚100ml,结晶、过滤,得到白色的环丙基硼酸8.0g,熔点:92~94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:93%,样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例4:
于250ml的三口烧瓶中,加入无水乙醚100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78~-50℃下,滴加仲丁基锂溶液44ml(1.4M环己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到无水乙醚(100ml)的硼酸三甲酯(18.8g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-40℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物,趁热过滤,除去不溶物,滤液冷却后,加入石油醚100ml,结晶、过滤,得到白色的环丙基硼酸8.1g,熔点:92~94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:94%,样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例5
于250ml的三口烧瓶中,加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78~-50℃下,滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三叔丁基酯(23.0g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-50℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml异丙醚加热溶解产物,趁热过滤,除去不溶物,滤液冷却后,加入石油醚100ml,结晶、过滤,得到白色的环丙基硼酸8.0g,熔点:92-94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:93%,样品图谱与标准品图谱完全一致。
实施例6
于250ml的三口烧瓶中,加入无水THF 100ml、环丙基溴12.1g(100mmol),搅拌,将混合溶液降温至-78℃,温度控制在-78--50℃下,滴加仲丁基锂溶液72ml(1.4M环己烷),滴加完毕后,继续搅拌1.5h,将反应液滴加到THF(100ml)的硼酸三异丙酯(18.8g,100mmol)溶液中,温度控制在-78~-50℃,滴加完毕,继续搅拌1h,然后自然升温到-20℃,1N盐酸调PH至3-4。
然后将反应液过滤,滤液用甲基叔丁基醚提取数次,有机层浓缩至干,得到环丙基硼酸粗品,将该粗品用50ml甲苯加热溶解,自然冷却,过滤,滤饼用10ml石油醚洗涤,干燥,得到白色的环丙基硼酸8.1g,熔点:92~94℃,纯度98%(定量H-NMR),收率:94%,样品图谱与标准品图谱完全一致。
以上已以较佳实施例公开了本发明,然其并非用以限制本发明,凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:所述的低温为-50~-80℃。
3.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)中环丙基溴与丁基锂的摩尔比为0.90∶1.0~1∶1.15。
4.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的R1为正丁基、仲丁基、叔丁基中的任一种。
5.根据权利要求1或3所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应溶剂为无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水四氢呋喃、无水甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的任一种。
6.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:按环丙基溴计算,步骤(2)中环丙基锂与硼酸酯的摩尔比为1∶1.0~1∶1.5。
7.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(2)中的R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
8.根据权利要求1或6所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三叔丁酯中的任一种。
9.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的任一种。
10.根据权利要求1所述的环丙基硼酸的制备方法,其特征在于:步骤(4)所述的纯化处理用到的溶剂为:甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷中的任一种或多种。
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CN (1) | CN101863912A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102757455A (zh) * | 2012-08-05 | 2012-10-31 | 挑战(天津)动物药业有限公司 | 环丙基硼酸的制备方法 |
CN103030660A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-10 | 大连联化化学有限公司 | 合成甲基硼酸的工艺方法 |
CN103242356A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-08-14 | 苏州卫生职业技术学院 | 一种硼替佐米中间体异丁基硼酸的制备方法 |
CN104478917A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 大连联化化学有限公司 | 一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 |
CN105001249A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-10-28 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种制备环丙基硼酸的方法 |
CN113735889A (zh) * | 2021-09-06 | 2021-12-03 | 大连双硼医药化工有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的工艺方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB814647A (en) * | 1955-06-28 | 1959-06-10 | Shell Res Ltd | A process for the manufacture of organoboron compounds |
EP0509161A1 (en) * | 1989-06-21 | 1992-10-21 | Bracco International B.V. | Preparation of boronic acid derivatives |
CN101195632A (zh) * | 2006-12-08 | 2008-06-11 | 上海睿智化学研究有限公司 | 环烷基硼酸类化合物的合成方法 |
CN101440100A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-27 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的新工艺 |
-
2010
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB814647A (en) * | 1955-06-28 | 1959-06-10 | Shell Res Ltd | A process for the manufacture of organoboron compounds |
EP0509161A1 (en) * | 1989-06-21 | 1992-10-21 | Bracco International B.V. | Preparation of boronic acid derivatives |
CN101195632A (zh) * | 2006-12-08 | 2008-06-11 | 上海睿智化学研究有限公司 | 环烷基硼酸类化合物的合成方法 |
CN101440100A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-27 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的新工艺 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
白章明: "有机锂在有机合成中的应用", 《化学试剂》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102757455A (zh) * | 2012-08-05 | 2012-10-31 | 挑战(天津)动物药业有限公司 | 环丙基硼酸的制备方法 |
CN102757455B (zh) * | 2012-08-05 | 2015-06-03 | 黑龙江格林赫思生物科技有限公司 | 环丙基硼酸的制备方法 |
CN103030660A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-10 | 大连联化化学有限公司 | 合成甲基硼酸的工艺方法 |
CN103242356A (zh) * | 2013-05-24 | 2013-08-14 | 苏州卫生职业技术学院 | 一种硼替佐米中间体异丁基硼酸的制备方法 |
CN104478917A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 大连联化化学有限公司 | 一种1-取代-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 |
CN105001249A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-10-28 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种制备环丙基硼酸的方法 |
CN113735889A (zh) * | 2021-09-06 | 2021-12-03 | 大连双硼医药化工有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的工艺方法 |
CN113735889B (zh) * | 2021-09-06 | 2024-03-26 | 大连双硼医药化工有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的工艺方法 |
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