CN101654464B - 维生素b1磷酸单酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其特征在于：以维生素B1为原料，与一定比例的磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B1磷酸单酯水溶液，再经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯。该合成方法产率高，成本低，操作简便，不污染环境，适合于工业化生产。

Description

维生素B1磷酸单酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B1衍生物的合成方法，具体地说是一种维生素B1磷酸单酯的合成方法。
背景技术
维生素B1磷酸单酯及其同系物作为药物，对治疗糖尿病、肝病、心机机能不全、惊厥、脑脊髓多发性硬化、酸中毒等有较好的作用。目前对这一类化合物的研究，受到相关人员极大重视。其中较为知名的是S-苯甲酰硫胺O-磷酸单酯(苯磷硫胺)，主要用于维持正常糖代谢及神经、消化系统功能，能对糖尿病的副作用和并发症起到预防的作用，并且能有效地治疗和预防糖尿病视网膜病变，而到目前还没有药物可以预防糖尿病的并发症。
维生素B1磷酸单酯是一种维生素B1功能衍生物，为苯磷硫胺合成的关键中间体。工业规模的生产使得最经济且最具有环境适应性的制备方法成为必需。
合成维生素B1磷酸单酯的方法，国内还未见报道。GB896089中描述了维生素B1磷酸单酯的合成方法，通过首先使正磷酸在270℃聚合成磷酸化剂，降温加入维生素B1进行酯化，反应完毕后加丙酮析出混合磷酸酯，加盐酸放置水解7d，期间混合磷酸酯水解为维生素B1磷酸单酯，再次加入丙酮析出维生素B1磷酸单酯。
该方法的缺点是，以正磷酸制备磷酸化剂时需要270℃的高温，且一次析出时产物为高粘度的凝胶产物，需长时间水解才能得到磷酸单酯，工艺操作难以实现，生产周期较长，并且大量使用的溶剂对于工业方法来说是不经济的。
CA 2012928中提到了磷酸酯的分离方法，维生素B1磷酸酯-磷酸溶液经正三辛胺的甲基异丁酸甲酯溶液萃取过量的磷酸后，经离子交换柱分离分别得到维生素B1磷酸单酯和维生素B1焦磷酸酯。该方法由于使用较为昂贵的萃取剂，且经离子交换柱分离产物也限制了维生素B1磷酸单酯的产量，不利于规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对上述技术的不足，提供一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，该方法不会产生任何高粘度凝胶产物，操作简便，产率高，成本低，适合于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：以维生素B1为原料，与磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B1磷酸单酯水溶液，再经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯。本发明的合成方法及工艺路线如下：
Figure GSB00000674024300021
本发明的合成方法包括以下步骤：
1)、1份的磷酸中加入0.41～0.65份的五氧化二磷在80～150℃的条件下反应30分钟～2小时得到磷酸化剂；
2)、1份的维生素B1中加入2.53～8份的磷酸化剂，在100～140℃的条件下反应30分钟～8小时，得到磷酸酯-磷酸溶液；
3)、维生素B1磷酸酯-磷酸溶液加入1～5倍量的水，加入碱金属盐中和过量磷酸，过滤沉淀得到维生素B1磷酸单酯水溶液。所使用的碱金属盐中和剂为碳酸钙或氢氧化钙或碳酸钙、氢氧化钙的乳液或磷酸盐不溶于水的其他碱金属盐或乳液中的一种或者它们的混合物；
4)、维生素B1磷酸单酯水溶液经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯；重结晶所使用的有机试剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一种或者它们的混合物。
根据本发明所述维生素B1磷酸单酯的合成方法，步骤3)中生产的不溶于水的碱金属磷酸盐可回收利用或出售；步骤4)中重结晶所使用的有机试剂可以回收循环使用，以此可降低生产成本，且保护环境。
本发明的有益效果是，该维生素B1磷酸单酯的合成方法，是以维生素B1为原料，与磷酸、五氧化二磷的磷酸化剂发生酯化反应，然后水解，加碱金属盐中和得维生素B1磷酸单酯水溶液，再经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯。该合成方法产率高，成本低，操作简便，不污染环境，适合于工业化生产。
下面的实施例用于说明本发明而不是限制本发明，本领域技术人员能够实用上述描述至最宽的范围。
具体实施方式
实例一
500ml烧瓶中加入磷酸180g，升温至70-80℃，缓慢加入99g五氧化二磷，加完保温1小时。加入40g维生素B1，反应放出盐酸气体，100-140℃反应2小时至无盐酸气体放出为止。加入500ml冰水，降温至30-40℃，加入碳酸钙乳液调节pH至中性，过滤沉淀，得维生素B1磷酸单酯水溶液；浓缩至干，加入乙酸乙酯100ml，搅拌，抽滤得维生素B1磷酸单酯粗品。粗品用w＝0.5的乙醇或丙酮溶液洗涤，得精品，为白色晶体，减压烘干得产品28.7g，收率70.1％。
实例二
500ml烧瓶中加入磷酸178.6g，升温至100-120℃，减压蒸馏1小时，降温至70-80℃，缓慢加入五氧化二磷71.4g，加完保温1小时。加入40g维生素B1，反应放出盐酸气体，100-140℃反应2小时至无盐酸气体放出为止。加入500ml冰水，降温至30-40℃，加入氢氧化钙调节pH至中性，过滤沉淀，得维生素B1磷酸单酯水溶液；浓缩至干，加入乙酸乙酯100ml，搅拌，抽滤得维生素B1磷酸单酯粗品；粗品用w＝0.5的乙醇或丙酮溶液洗涤，得精品，为白色晶体，减压烘干得产品26.5g，收率64.7％。

Claims (1)

1.一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其特征在于：合成方法包括以下步骤：
1)、1份的磷酸中加入0.41～0.65份的五氧化二磷在80～150℃的条件下反应30分钟～2小时得到磷酸化剂；
2)、1份的维生素B1中加入2.53～8份的磷酸化剂在100～140℃的条件下反应30分钟～8小时得到磷酸酯-磷酸溶液；
3)、维生素B1磷酸酯-磷酸溶液加入1～5倍量的水，加入碳酸钙或碳酸氢钙中和过量磷酸，过滤沉淀得到维生素B1磷酸单酯水溶液；
4)、维生素B1磷酸单酯水溶液经浓缩、重结晶得维生素B1磷酸单酯；重结晶所使用的有机试剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、苯、甲苯中的一种或者它们的混合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558166B (zh) * 2011-12-22 2015-04-22 江西天新药业有限公司 3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-磺酰氧乙基)-4-甲基噻唑的制备方法
CN102766163B (zh) * 2012-06-29 2015-06-24 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种维生素b1磷酸单酯的合成方法
CN103772432B (zh) * 2014-01-03 2016-01-20 湖北瑞锶科技有限公司 一种苯磷硫胺的生产方法
CN112816586B (zh) * 2020-12-30 2022-07-19 上海日馨医药科技股份有限公司 一种苯磷硫胺中间体及其有关物质的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB896089A (en) * 1959-04-14 1962-05-09 Sankyo Kabushiki Kaisha Derivatives of thiamine and their production
US5047223A (en) * 1989-03-02 1991-09-10 Basf Aktiengesellschaft Separation of phosphoric acid from aqueous solutions of thiamine phosphates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB896089A (en) * 1959-04-14 1962-05-09 Sankyo Kabushiki Kaisha Derivatives of thiamine and their production
US5047223A (en) * 1989-03-02 1991-09-10 Basf Aktiengesellschaft Separation of phosphoric acid from aqueous solutions of thiamine phosphates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
John Weijlard.Cocarboxylase and Related Esters.《J. Am. Chem. Soc.》.1942,第64卷(第10期),2279-2282. *

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