CN102766163B - 一种维生素b1磷酸单酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，以维生素B1为起始原料，加入有机溶剂作为稀释剂，以磷酸和五氧化二磷作为酯化试剂发生酯化反应，然后经水解，再加入碱金属盐中和磷酸至中性，最后经析晶、干燥得到维生素B1磷酸单酯。本发明一种维生素B1磷酸单酯的合成方法利用有机溶剂作为稀释剂，减少了磷酸的用量，减少了碱金属盐的用量，减少了固体废渣，节约了能耗，有利于环境保护，同时本发明方法路线操作简便，没有复杂的后处理过程，更适于工业化生产。

Description

一种维生素B1磷酸单酯的合成方法

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备领域，尤其涉及一种维生素B1磷酸单酯的合成方法。

背景技术

维生素B1作为药物和营养品都是不可替代的。维生素B1有助于人体消化，缓解疲劳，维持神经系统的正常活动，减轻晕车、晕船症状和帮助治疗脚气，尤其在治疗神经性失调和糖尿病性神经病方面有独特的疗效。水溶性的维生素B1，不易被人体吸收，人体摄入超过12毫克的维生素B1，维生素B1在血浆中的浓度就不再增加。为了达到治疗的效果，在血液和组织里，需要高浓度的维生素B1。长时间以来，人们都希望能够找到更易被人体吸收的化合物来代替维生素B1。在1954年，Fujiwara发现了一组脂溶性的维生素B1衍生物，后来被命名为蒜硫胺素，在这些化合物中，脂溶性的苯磷硫胺是最有效和最安全的。苯磷硫胺是活性维生素B1最有效的代谢前体，除了和维生素B1具有相同的作用外，还能提供维生素B1不能提供的保护和恢复作用。由于独特的开环结构，苯磷硫胺能够很容易穿透肠壁直接进入细胞，有文章（Soria I., Zimmerman C.L., Int J Clin Pharmacol Ther 1996, Feb, 34(2): 47-50.）报道，摄入脂溶性苯磷硫胺比摄入相同量的水溶性维生素B1，血糖浓度高5倍。维生素B1磷酸单酯是制备苯磷硫胺的重要中间体，因此开发更好的工业化生产方法是非常重要的。

现有技术中，维生素B1磷酸单酯的合成，如美国专利 US 3064000，“S-benzoylthiamine o-monophosphate and a process for preparing the same”记载，在高温（270℃）将维生素B1用磷酸酯化制备混合磷酸酯（磷酸单酯、磷酸二酯和磷酸三酯），然后加入丙酮析出混合磷酸酯固体，将该固体在盐酸中放置7天，混合磷酸酯水解形成维生素B1磷酸单酯，再次加入丙酮析出维生素B1磷酸单酯。此种方法，用磷酸制备磷酸酯需要高温，磷酸酯水解成磷酸单酯需要很长的时间，工艺操作难以实现，生产周期长，成品率较低，不利于工业化生产。又如中国专利 CN 101654464“维生素B1用磷酸单酯的合成方法”描述，以维生素B1为起始原料，在140℃下，以大量的磷酸和五氧化二磷的磷酸化试剂发生酯化反应，然后加入大量的碱金属盐中和多余的磷酸得维生素B1磷酸单酯水溶液，过滤掉不溶固体后，浓缩水溶液，加入丙酮析出维生素B1磷酸单酯。此种方法，用15倍摩尔量的磷酸和6倍摩尔量的五氧化二磷作为磷酸酯化剂， 最后需要加入大量的碳酸钙或氢氧化钙中和磷酸。因此，必须加入大量的水，才能够搅拌反应液，导致最后浓缩大量水，能耗很高，而且产生大量固体废料。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种新颖简单的维生素B1磷酸单酯的合成方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，以维生素B1为起始原料，加入有机溶剂作为稀释剂，以磷酸和五氧化二磷作为酯化试剂发生酯化反应，然后经水解，再加入碱金属盐中和磷酸至中性，最后经析晶、干燥得到维生素B1磷酸单酯。

本发明的合成路线如下：

本发明的一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤一，将维生素B1放入反应器中，加入1~5倍摩尔量的磷酸，0.5~2.5倍摩尔量的五氧化二磷和1~3倍体积量的有机溶剂，所述磷酸和五氧化二磷的摩尔比2∶1～2.5∶1，110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时；

步骤二，冷却至室温后加入0.5~2倍体积量的水，加入5~10倍摩尔量的碱金属盐中和磷酸至中性；

步骤三，减压过滤除去白色固体，在分液得到的水层中加入丙酮或者乙醇，析出白色固体，减压干燥得到白色粉末即为维生素B1磷酸单酯。

优选的，上述的一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其中：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，氯苯，甲苯，二甲苯或硝基苯中的一种或多种。

优选的，上述的一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其中：所述碱金属盐为氢氧化钙或者碳酸钙。

本发明的突出效果为：本发明一种维生素B1磷酸单酯的合成方法利用有机溶剂作为稀释剂，减少了磷酸的用量，减少了碳酸钙或氢氧化钙的用量，减少了固体废渣，节约了能耗，有利于环境保护，同时本发明方法路线操作简便，没有复杂的后处理过程，更适于工业化生产。

附图说明

图1是本发明的合成路线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1：

在1 L三口瓶中，加入50.0 g维生素B1，106.1 g 磷酸(5倍摩尔量)，42.0 g五氧化二磷（2倍摩尔量）和100 ml氯苯（2倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 150 ml水，再加入219.5 g氢氧化钙（20倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入400 ml丙酮，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 40 g，收率为65%， HPLC纯度为98%。

实施例2：

在1 L三口瓶中，加入40 g维生素B1，42.4 g 磷酸(2.5倍摩尔量)，16.9 g五氧化二磷（1倍摩尔量）和80 ml氯苯（2倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 80 ml水，再加入133.0 g碳酸钙（10倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入200 ml丙酮，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 30.2 g，收率为61%， HPLC纯度为98%。

实施例3：

在1 L三口瓶中，加入50.0 g维生素B1，21.2 g 磷酸(1倍摩尔量)，10.5 g五氧化二磷（0.5倍摩尔量）和50 ml氯苯（1倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 100 ml水，再加入54.9 g氢氧化钙（5倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入300 ml乙醇，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 20 g，收率为32%， HPLC纯度为95%。

实施例4：

在1 L三口瓶中，加入60.0 g维生素B1，63.6 g 磷酸(2.5倍摩尔量)，25.2 g五氧化二磷（1倍摩尔量）和150 ml氯苯（3倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 120 ml水，再加入131.8 g氢氧化钙（10倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入330 ml丙酮，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 52.7 g，收率为71%， HPLC纯度为98%。

实施例5：

在5 L三口瓶中，加入250.0 g维生素B1，265.5 g 磷酸(2.5倍摩尔量)，105.0 g五氧化二磷（1倍摩尔量）和500 ml 甲苯（2倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 600 ml水，再加入439.0 g氢氧化钙（8倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入1.5 L丙酮，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 235 g，收率为76%， HPLC纯度为98%。

实施例6：

在5 L三口瓶中，加入250.0 g维生素B1，265.5 g 磷酸(2.5倍摩尔量)，105.0 g五氧化二磷（1倍摩尔量）和500 ml 二甲基亚砜（2倍体积），110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时。冷却至室温，加入 600 ml水，再加入439.0 g氢氧化钙（8倍摩尔量）固体中和磷酸至中性，减压过滤除去白色固体。分液得到水层，加入2 L丙酮，析出白色固体，减压干燥得到白色固体粉末 185 g，收率为60%， HPLC纯度为98%。

本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其特征在于：以维生素B1为起始原料，加入有机溶剂作为稀释剂，以磷酸和五氧化二磷作为酯化试剂发生酯化反应，然后经水解，再加入氢氧化钙或者碳酸钙中和磷酸至中性，最后经析晶、干燥得到维生素B1磷酸单酯；所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，氯苯，甲苯，二甲苯或硝基苯中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种维生素B1磷酸单酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤一，将维生素B1放入反应器中，加入1~5倍摩尔量的磷酸，0.5~2.5倍摩尔量的五氧化二磷和1~3倍体积量的有机溶剂，所述磷酸和五氧化二磷的摩尔比2∶1～2.5∶1，110℃～150℃加热回流搅拌6～10小时；

步骤二，冷却至室温后加入0.5~2倍体积量的水，加入5~10倍摩尔量的氢氧化钙或者碳酸钙中和磷酸至中性；

步骤三，减压过滤除去白色固体，在分液得到的水层中加入丙酮或者乙醇，析出白色固体，减压干燥得到白色粉末即为维生素B1磷酸单酯。