CN103304437A

CN103304437A - 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法

Info

Publication number: CN103304437A
Application number: CN2013101829879A
Authority: CN
Inventors: 郑庆泉; 黄爱珉
Original assignee: Guangzhou Tongjuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Tongjuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: CN103304437B

Abstract

本发明公开了一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法，包括以下步骤：原料(3R,4R,5S)-4,5-环氧-3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯依次经环氧开环反应、羟基酰化反应、分子内取代反应成环、选择性开环反应、脱除叔丁基反应、磷酸成盐反应，即得产物磷酸奥司他韦。本发明方法安全、高效率、高收率，与现有技术相比，最大的优点就是避免了使用剧毒易爆的化学品，如叠氮钠、三甲基磷等，且原料来源丰富，更能进行大规模的生产，从而更好地满足全人类对防治禽流感药物战略储备的需要。

Description

一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法

技术领域

本发明属于药物化工技术领域，涉及药物的制备方法，具体涉及一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法。

背景技术

磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate）的化学全称为(3R, 4R, 5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐,是一种防治禽流感的有效药物。数年前，当禽流感给人类社会带来祸害的时候，正是美国Gilead公司和瑞士Roche（罗氏）公司联合研制开发的磷酸奥司他韦（商品名为达菲），使祸害人类的禽流感得到了控制。之后不少国家将磷酸奥司他韦列为国家战略储备药物，以备不时之需。磷酸奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，它的药物设计可分别参见：Nature.1993, 363, 418； WO91/16320； J. Med. Chem. 1998, 41, 2451以及J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 681. 文献记载，它们均有利于进一步开展奥司他韦的研究。但是到目前为止，拥有工业化价值且付之生产方法仅罗氏一家，单从磷酸奥司他韦的产能来看并不足以应对全球的问题（参见：Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7330 ）。

莽草酸由于其结构中具有环己烯酸和三个手性醇羟基结构，且来源丰富，价格相对便宜，经常被当作起始原料来合成抗流感药物磷酸奥司他韦。目前从莽草酸出发来合成磷酸奥司他韦的路线主要如下：

美国Gilead公司和瑞士Roche（罗氏）公司联合研制开发的合成路线主要通过奎尼酸和莽草酸来制备，其中，利用莽草酸来制备磷酸奥司他韦的路线如下式，整条路线先从莽草酸出发，经酯化，缩酮保护，甲磺酰化，缩酮交换，选择性还原，分子内成环生成环氧中间体 (3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯II（本制备方法的起始原料）；再从环氧中间体开始在叠氮开环，生成氮丙啶，再叠氮开环，氨基乙酰化，叠氮还原再成盐六步反应得到磷酸奥司他韦，收率32.3%(整条路线12步反应得率17.7%)。收率较低，且用到了危险的化学品如叠氮钠、三甲基磷、三氟甲磺酸等，特别是叠氮化钠剧毒易爆，使得工业化生产存在较大的隐患。

之后Roche公司又从环氧中间体II开始对上述路线进行了改进，具体提出了两条改进路线：改进路线1利用烯丙基按对环氧中间体II进行开环，从莽草酸开始到磷酸奥司他韦共17步，收率22.3％（参见J. Org. Chem. 2001, 66, 2044.）。改进路线2利用叔丁胺对环氧化合物II进行开环，再用双烯丙基胺对氮丙啶化合物开环，从莽草酸开始到磷酸奥司他韦共14步，收率39.4％（Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 86.），两种合成途径都避免了叠氮钠的使用，但是路线较长，比较繁琐。

2009年Roche公司又发表了一条从莽草酸合成磷酸奥司他韦的路线（参见Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48 (31), 5760-5762; US2009/0076296; CN101801914）整条路线虽然步骤较短，还是用到叠氮化合物，且脱去膦酸酯基的反应条件剧烈，难以成为一条好的工业化生产路线。

Kim在2012年又发表了一条从莽草酸出发合成磷酸奥司他韦的路线（Tetrahedron Lett. 2012, 53 (13), 1561-1563;），同样使用危险化学品叠氮化合物，国内施小新等发表了四条从莽草酸出发合成磷酸奥司他韦的路线，但仍用到危险化合物叠氮化钠，这对工业化生产来说不是特别合适。

综上所述，开发出一条安全的不使用叠氮化合物且高效的制备磷酸奥司他韦的方法是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法，包括以下步骤：

1) (3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯在路易斯酸催化下，与乙腈进行环氧开环反应，得到式III表示的化合物；

2) 在缚酸剂存在下和DMAP催化下，将上一步得到的产物与磺酰氯在溶剂中进行羟基酰化反应，得到式IV表示的化合物；

3) 将上一步得到的产物在强碱作用下，在溶剂中进行分子内取代反应成环，得到式V表示的化合物；

4) 将上一步得到的产物与叔丁胺进行选择性开环反应，得到式VI表示的化合物；

5) 将上一步得到的产物，在酸的作用下进行脱除叔丁基反应，得到式VII表示的化合物；

6) 在含氧溶剂中，将上一步得到的产物与磷酸成盐，得到式I表示的化合物，即产物。

优选的，一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法，包括以下步骤：

1) 将(3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯与乙腈混合，加入路易斯酸进行环氧开环反应，然后加水并用碱中和，萃取，所得有机层经干燥、浓缩得化合物III；

2) 将化合物III溶于溶剂中，依次加入缚酸剂、催化剂DMAP，再滴加磺酰氯，进行羟基酰化反应，然后加水分层，再水洗，所得有机相经干燥，减压蒸除溶剂，得化合物IV；

3) 将化合物IV溶于溶剂中，加入强碱进行分子内成环反应，然后加水，分出有机相，然后冰浴下加水萃取，所得有机相经洗涤、干燥、减压蒸除溶剂，得化合物V；

4) 向化合物V中加入叔丁胺，回流搅拌进行选择性开环反应，蒸除叔丁胺，萃取，分出有机相，干燥，减压蒸除溶剂，得化合物VI；

5) 向化合物VI中加入酸，进行脱除叔丁基反应，反应完毕后，蒸除酸，萃取，分出有机相，干燥，减压蒸除溶剂，得化合物VII；

6) 将化合物VII溶于含氧溶剂中，升温至30～100℃，滴加磷酸与溶剂组成的混合液，滴加结束后，继续保温0.5～3h，降温冷却后抽滤、洗涤，得磷酸奥司他韦。

步骤1）中，反应温度可以在较宽范围内变动，优选的，环氧开环反应温度为-20～200℃。进一步优选的，环氧开环反应温度为0～50℃。优选的，路易斯酸的用量为0.25～5当量，乙腈的用量为至少1当量。

步骤2）中，优选的，缚酸剂的用量为1～3当量；磺酰氯的用量为0.5～3当量； DMAP的用量为0.1～1当量。进一步优选的，步骤2）中，缚酸剂的用量为1.2～2当量；磺酰氯的用量为0.8～2当量； DMAP的用量为0.2～0.5当量。

步骤3）中，反应温度可以在较宽范围内变化，优选的，分子内成环反应温度为-20～200℃。进一步优选的，分子内成环反应温度为0～100℃。优选的，碱的用量为0.5～3当量；进一步优选为1～2当量。

步骤4）中，反应温度可以在较宽范围内变化，优选的，选择性开环反应温度为0～200℃。进一步优选的，选择性开环反应温度为25～100℃，优选的，叔丁胺用量至少为化合物V的1当量。

步骤5）中，反应温度可以在较宽范围内变化，优选的，脱除叔丁基反应为0～200℃。进一步优选的，脱除叔丁基反应为25～100℃。

步骤6）中，优选的，磷酸的加入量为化合物VII摩尔量的0.8～3倍。

优选的，步骤1）所述的路易斯酸为三氟化硼乙醚、四氯化钛、氯化锌、氯化锡、氯化铝、氯化铁、溴化锌、溴化镁中至少一种。

优选的，步骤2）缚酸剂为三烷基胺、吡啶及其衍生物中的至少一种。优选的，三烷基胺为三甲胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、二异丙基乙胺中的至少一种。优选的，吡啶及其衍生物为吡啶、甲基吡啶，及以上化合物的衍生物中的至少一种。

优选的，步骤2）所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的至少一种。

优选的，步骤3）所述的强碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂中至少一种。

优选的，步骤5）所述的酸为有机酸、无机酸中的至少一种。优选的，有机酸为三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的至少一种；无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸中的至少一种。

优选的，步骤2）所述的有机溶剂为卤代烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂、腈类有机溶剂中的至少一种。优选的，所述卤代烃类有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的至少一种；酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种；醚类有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；腈类有机溶剂为乙腈、丙腈中的至少一种。

优选的，步骤3）所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，3-二氧六环中的至少一种。

优选的，步骤6）所述的含氧溶剂为水、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂中的至少一种。优选的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚中的至少一种，酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丙基酮中的至少一种，酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。

优选的，步骤6）所述的含氧溶剂为乙醇和/或乙酸乙酯。

优选的，步骤1）所述的环氧开环反应可在有溶剂存在下，也可在无溶剂存在下进行。优选的，溶剂为卤代烃类有机溶剂、苯类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种。优选的，所述卤代烃类有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；苯类有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯、氯苯；醚类有机溶剂如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环。

本发明方法中，步骤4）所述的选择性开环反应可在有溶剂存在下，也可在无溶剂存在下进行。

本发明方法中，步骤5）所述的脱除叔丁基反应可在有溶剂存在下，也可在无溶剂存在下进行。所述溶剂为水、醇类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂中的至少一种。优选的，醇类有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚，酮类有机溶剂如丙酮、丁酮、甲基异丙基酮，酯类有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯。

本发明中的原料(3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯（化合物II）可以通过莽草酸高效的制得，其制备方法已经在Roche（罗氏）公司的合成路线中给出，且工艺已经十分完善，可以安全、大量的生产（参见Org. Process Res. Dev.1999, 3, 266; CN200680049935.2），而莽草酸则可以从八角茴香和银杏叶中提取，近年来，八角茴香在中国的种植面积逐年扩大，且随着提取工艺的不断提高，使得莽草酸的供应得到保障。

本发明的巧妙之处就是产物结构中的含氮官能团的引入都没有用到剧毒易爆的危险化学品叠氮化钠，4位的乙酰氨基是利用乙腈开环的引入的，其结构中的氮原子来源于乙腈，5位上的氨基是由叔丁胺开环，再脱除叔丁基实现的。整个合成路线中没有用到价格昂贵的原料，收率较高（6步收率至少62.9%），操作方便，使得磷酸奥司他韦的工业生产更加安全、高效。

本发明的有益效果是：

本发明方法安全、高效率、高收率，与现有技术相比，最大的优点就是避免了使用剧毒易爆的化学品，如叠氮钠、三甲基磷等，且原料来源丰富，更能进行大规模的生产，从而更好地满足全人类对防治禽流感药物战略储备的需要。

附图说明

图1是本发明的合成路线图。

具体实施方式

本发明合成路线见图1，图1中符号注释：

II——为原料(3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称原料II；它由莽草酸通过6步反应，以63%的收率得到（参见Org. Process Res. Dev.1999, 3, 266;）；

III——为(3R, 4R, 5R)-4-羟基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-乙酰氨基-1-环已烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称化合物III，系化合物II的4，5位环氧结构用乙腈开环得到；

IV——为(3R, 4R, 5R)-4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-乙酰氨基-1-环已烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称化合物IV，系化合物III的4位羟基甲烷磺酰化得到；

V——为(3R, 4R, 5R)-4, 5-N-乙酰氮丙啶-3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称化合物V，系化合物IV在碱作用下分子内成环得到；

VI——为(3R, 4R, 5S)-4-N-乙酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-叔丁基胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称化合物VI，系化合物V通过叔丁胺选择性开环得到；

VII——为(3R, 4R, 5S)-4-N-乙酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-5-胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的结构式，简称化合物VII，系化合物VI胺上的叔丁基在酸性条件下脱去得到；

I——为(3R, 4R, 5S)-4-乙酰胺基-3-（1-乙基丙氧基）-5-胺基-1-环已烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，即磷酸奥司他韦的结构式，简称产品I，系化合物VII在溶剂中与磷酸成盐得到。

下面结合具体的实施例分步对本发明合成路线作进一步的说明，但并不局限于此。

实施例1

(3R, 4R, 5R)-4-羟基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-乙酰氨基-1-环已烯-1-羧酸乙酯（化合物III）的制备：

将(3R, 4R, 5S)-4,5-环氧- 3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯（化合物II） (7.50g, 29.49 mmol）置于烧瓶中，加入120 ml乙腈中，室温搅拌，缓慢加入三氟化硼乙醚(6.27g, 44.18 mmol)，室温搅拌4 h，加入15 ml水，室温搅拌3 h，用碳酸钾中和，室温搅拌15 h，加入150 ml乙酸乙酯和120 ml水萃取，所得有机层无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，所得滤液浓缩得化合物III (8.78g, 28.00mmol)，收率95%。

所得化合物III的性能参数及光谱数据如下：

Mp 98.1-98.6 ℃. [α] _D ²⁵ = -171.0 (c 2.0, CHCl₃)

¹H NMR (CDCl₃) δ0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42-1.62 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.97-2.11 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 3.01 (dd, J ₁= 18.0 Hz; J ₂ = 5.4 Hz, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.62 (dd, J ₁ = 9.9 Hz; J ₂ = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J ₁= J ₂ = 4.3 Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 5.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.26, 166.19, 135.18, 131.10, 82.16, 71.30, 71.07, 60.93, 47.41, 30.21, 26.54, 26.15, 23.27, 14.15, 9.72, 9.42.

实施例2

(3R, 4R, 5R)-4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-乙酰氨基-1-环已烯-1-羧酸乙酯（化合物IV）的制备：

将化合物III (6.00g,19.14mmol)置于烧瓶中，加入120 ml乙酸乙酯，冰浴下搅拌，再加入三乙胺(2.90g, 28.7 mmol)和DMAP (0.23 g, 1.88mmol)，将甲磺酰氯 (3.29g，28.7 mmol)缓慢滴于反应液中，0℃反应0.5 h，加入50ml水搅拌0.5h，分出有机层再加水50ml洗一次，所得有机层无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物化合物IV (7.10g, 18.15 mmol)，收率95%。

所得化合物IV的性能参数及光谱数据如下：

[α] _D ²⁵ = -117.7 (c 1.3, CHCl₃).

¹H NMR (Acetone-d₆) δ0.84-0.99 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.42 (dd, J ₁= J ₂ = 3.8 Hz, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.93 (dd, J ₁ = 8.8 Hz; J ₂ = 3.7 Hz,1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

¹³C NMR (Acetone-d₆) δ 169.73, 165.49, 134.95, 130.21, 82.09, 78.81, 70.44, 60.53, 44.78, 37.69, 29.21, 25.97, 25.88, 22.33, 13.65, 9.16, 8.73.

HRMS (EI) calcd for (C₁₇H₂₉NO₇S+ Na)⁺: 414.1562. Found: 414.1562.

实施例3

(3R, 4R, 5R)-4, 5-N-乙酰氮丙啶-3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯（化合物V）的制备：

将化合物IV (3.00 g, 7.67 mmol)置于烧瓶中，再加入90 ml N,N-二甲基甲酰胺，水浴下搅拌，分次加入60% 氢化钠 (0.61 g，15.31 mmol)，反应6 h，加入100ml二氯甲烷，冰浴下加入40 ml水，萃取，所得有机层再用40 ml水洗涤，所得有机层无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物即化合物V (2.01g, 6.81mmol)，收率89%。

所得化合物V的性能参数及光谱数据如下：

[α]_D ²⁰ = –46.0 (c 1.6, CHCl₃).

¹H NMR (CDCl₃) δ0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ 182.54, 166.45, 133.03, 127.72, 82.41, 68.50, 60.87, 37.11, 34.76, 26.62, 26.56, 23.78, 23.44, 14.15, 9.89, 9.44.

HRMS (EI) calcd for (C₁₆H₂₅NO₄)⁺: 295.1784; found: 295.1785.

实施例4

(3R, 4R, 5S)-4-N-乙酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-5-N-叔丁基胺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯（化便物VI）的制备：

将化合物V (3.00 g, 10.16mmol)置于烧瓶中，再加入25ml叔丁胺，回流搅拌，反应20小时。蒸除叔丁胺，加入40 ml乙酸乙酯和1N盐酸水溶液调pH至7，所得有机层再用无水硫酸镁干燥。滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到油状物得到化合物VI (3.37g, 9.14 mmol)，收率90%。

所得化合物VI的性能参数及光谱数据如下：

[α]_D ²⁰ = –29.2 (c 1.0, CHCl₃).

¹H NMR (CDCl₃) δ0.81-0.92 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.56 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.63 (dd, J ₁= 18.1 Hz; J ₂= 5.2 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.68 (dd, J ₁= 15.8 Hz; J ₂= 8.6 Hz, 1H), 4.16(q, J = 7.1Hz, 2H), 4.10-4.21 (m, 1H), 5.77(d, J = 7.9Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.49, 166.63, 136.46, 130.15, 81.67, 74.65, 60.76, 55.47, 50.94, 49.54, 34.27, 29.97, 26.09, 25.81, 23.70, 14.20, 9.45, 9.39.

HRMS (EI) calcd for (C₂₀H₃₆N₂O₄+ H)⁺: 369.2753; found: 369.2753.

实施例5

4-乙酰胺基-3-（1-乙基丙氧基）-5-胺基-1-环已烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（产品I），即磷酸奥司他韦的制备：

将化合物VI（3.00g, 8.15mmol）置于烧瓶中，在0℃下加入15 ml三氟乙酸，慢慢升温至80℃反应8小时，减压蒸除三氟乙酸。加入30 ml 乙酸乙酯并用 5%碳酸钾水溶液调至pH7.5，萃取分离得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到油状物化合物VII（奥司他韦），将此油状物溶于12 ml乙醇中，升温至60℃，然后滴加85%磷酸(0.95 g, 8.15 mmol)和3 ml乙醇溶液的混合液，逐渐有白色固体析出，滴加完后，继续搅拌2h，冷却至室温，抽滤得到白色固体，用5 ml乙酸乙酯洗涤固体，得到磷酸奥司他韦，(2.88 g, 7.00mmol, 两步收率86%)。

所得磷酸奥司他韦的性能参数及光谱数据如下：

Mp 203.3-204.1 ^oC. [α] _D ²⁰ = -39.0 (c 1.0, H₂O).

¹H NMR (D₂O) δ0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.63 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.52 (dd, J ₁= 15.5 Hz; J ₂= 12.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J ₁= 17.1 Hz; J ₂= 4.7 Hz, 1H), 3.48-3.66 (m, 2H), 4.06 (dd, J ₁= J ₂= 10.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J ₁= 13.7 Hz; J ₂= 6.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H).

MS (m/z, relative intensity) 314 (M + 1 + H⁺, 7), 295 (1), 267 (11), 254 (11), 242 (13), 226 (21), 212 (55), 197 (19), 184 (19), 166 (10), 155 (46), 142 (100), 110 (20), 96 (77).

HRMS (EI) calcd for C₁₆H₂₉N₂O₄ (M + H⁺): 313.2127. Found: 313.2131. Anal. Calcd for C₁₆H₃₁N₂O₈P: C, 46.83; H, 7.61; N, 6.83. Found: C, 46.42; H, 7.68; N, 6.63。