CN102127092B - 依维莫斯的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物依维莫斯的一种有效制备方法。所述制备方法首先将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应，经柱层析分离得到式(1)所示的中间体；然后将中间体与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0℃反应，再于室温反应，经柱层析分离得到式(2)所示的依维莫司。本发明制备方法的优点是产率较高，且起始原料雷帕霉素可部分回收再用。
Description
技术领域
本发明涉及药物依维莫斯的一种有效制备方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus)是一种口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)类似物，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该药由瑞士诺华公司(Novartis Corp.)开发，于2004年3月首先在德国上市，迄今已在全球几十个国家临床应用，主要适用于处于轻到中度免疫风险的成年肾脏、肝脏和心脏移植接受者器官排异的预防。迄今涉及依维莫司制备的专利有GB92212208(WO9409010)，另外匈牙利特瓦药厂有限公司就大环内酯物质(包括依维莫司)的结晶与纯化方法在中国申请了发明专利(公开号CN1768066)。除此以外，还有公开发表的论文(J.Labelled Compd.Radiopharm.2000，43，113-120)提及了依维莫司的合成方法。但是已报道的依维莫斯的制备工艺由于产率低，成本高，并不适合工业化生产，因此有必要研发能够满足实际生产所需的制备工艺。
发明内容
技术问题：本发明提供一种制备依维莫司的有效方法。
技术方案：本发明所涉及的合成路线与文献(J.Labelled Compd.Radiopharm.2000，43，113-120)报道的类似，经两步反应得到产物依维莫司。首先以二异丙基乙胺为碱，雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，在一定的有机溶剂中，按照式(1)所示的反应制备中间体，
式(1)
其中Rapamycin代表雷帕霉素，Tf-TBDPS代表2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，Rapal代表反应中间体，DIEA代表二异丙基乙胺；
其次，中间体与氟化氢吡啶溶液在一定的有机溶剂中作用，按照式(2)所示的反应制备依维莫斯。
式(2)
文献报道方法中，第一步使用了甲苯和二氯乙烷(体积比：1∶1)为溶剂，在50℃下反应16小时，经多次柱层析分离提纯中间体，所获中间体产率仅为6％；第二步使用了乙腈为溶剂，在-45℃下反应半小时后再室温反应3小时，通过高效液相色谱(HPLC)分离产物，所得产物产率为21％。
相关专利报道方法中合成路线与式(1)和式(2)所示的路线相似，但除采用的硅试剂不同外，其它反应条件也与文献方法不同，且没有产率数据。
本发明披露一种制备依维莫司的方法，目的在于有效地制备依维莫司，其特征是：在第一步反应中，以甲苯为溶剂，在50-60℃反应，反应液经处理浓缩后，经单次柱层析(洗脱剂：石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)分离得到中间体(产率：32％)，然后以乙酸乙酯为单一洗脱剂回收起始原料雷帕霉素(回收率大于50％)；在第二步反应中，以四氢呋喃为溶剂，在0℃反应后，再室温反应过夜，反应液经处理浓缩后，经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)分离得到依维莫司(产率：66％)。
第一步反应中，温度控制在50-60℃之间，温度过低反应不充分，温度过高则副反应较多，主要是起始原料雷帕霉素和中间体降解所致；第二步反应中，使用四氢呋喃作为溶剂，前期可在0℃反应，避免了过低温度，但反应前期必须控制在0℃，因为反应产生热量。
经本发明方法回收的雷帕霉素原料可再次套用制备中间体，所得产物产率与使用新鲜雷帕霉素原料所得产物的产率相当，从而提高了原料的使用率，有利于降低成本。
本发明所制备的化合物的结构通过核磁共振光谱和电喷雾质谱确证，并经高效液相色谱测定了依维莫司样品的含量。
附图说明【无】
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步的说明，但这些说明并不是限制本发明。
实施例1.中间体的制备
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入4.61g的雷帕霉素和8.64g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入80ml甲苯溶剂，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入4.28g的二异丙基乙胺，升温搅拌，控制温度在50℃-60℃之间，反应6小时。冷至室温后反应液呈淡黄色澄清溶液。加入100ml乙酸乙酯，有机相分别用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水各洗涤一次，最后再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥6小时，过滤后减压浓缩得淡黄色粘稠状液体。柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(5∶3)，分离收集中间体组分，然后改用乙酸乙酯为洗脱剂回收未反应的雷帕霉素原料组分。
中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体1.93g(产率：32％)，ESI-MSm/z(％)：1218.67(100％)[M+Na+]+。原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素2.50g(回收率：54％)。
实施例2.依维莫司的制备
在100ml的单颈烧瓶中，冰浴冷却下将1.75g的中间体溶于60ml四氢呋喃中，在搅拌下加入6ml的氟化氢吡啶溶液。混合溶液在0℃反应半小时后，再室温搅拌过夜。将反应液倒入200ml乙酸乙酯和200ml饱和碳酸氢钠溶液组成的混和溶液中，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(50ml/次)。合并有机相，分别用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用无水硫酸镁干燥3小时后过滤，滤液经浓缩后得到黄色粘液。柱层析分离，乙酸乙酯为洗脱剂。减压蒸发除去溶剂，得到无色粘状物，用少量石油醚洗涤，粘状物固化，抽滤，室温避光真空干燥，得到白色固体0.93g(产率：66％)，ESI-MS(m/z)：980.67(100％)[M+Na+]+；HPLC：99.11％(两种异构体含量之和)。
实施例3.雷帕霉素原料的回收和套用制备中间体
在50ml单颈烧瓶中，加入由实施例1回收得到的1.00g雷帕霉素，再加入1.89g 2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯、15ml甲苯和0.94g二异丙基乙胺，重复实施例1所述方法进行反应和后处理。中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体0.35g(产率：27.0％)，原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素0.15g(回收率：15％)。
Claims (2)
1.一种制备依维莫司的方法，其特征是雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应，反应液经处理浓缩后，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，柱层析分离得到式(1)所示的中间体，
式(1)；
式(1)所示的中间体，与氟化氢吡啶溶液在四氢呋喃中于0℃反应，再于室温反应，反应液经处理浓缩后，以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析分离得到式(2)所示的依维莫司，
式(2)。
2.如权利要求1所述的制备依维莫司的方法，其特征在于反应液经处理浓缩后，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂为洗脱剂，柱层析分离式(1)所示的中间体后，改用乙酸乙酯为洗脱剂分离回收原料雷帕霉素。
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