CN108047265A - 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依维莫司中间体的纯化方法，具体为：(1)雷帕霉素与2‑(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应，得含有式I所示的依维莫司中间体反应液；(2)取依维莫司中间体反应液，过滤，柱层析，即得；其中，柱层析所用洗脱剂依次为小极性有机溶剂与小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂，所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲叔醚。经步骤(2)所述方法进行洗脱后，再以乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物为洗脱剂，分离得未反应的雷帕霉素。本发明方法解决了依维莫司中间体反应液后处理繁琐，和柱层析需石油醚的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种依维莫司中间体的制备纯化的方法，属于医药化工领域。
背景技术
依维莫司又名依维菌素。依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。依维莫司2010年被批准的商品名Certican。用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准，2010年在超过60个国家有售。
目前，依维莫司的制备通常是由雷帕霉素制备得到式Ⅰ所示的中间体，再由式Ⅰ所示的中间体合成得到依维莫司。由于中间体的纯度将会直接影响终产品的得率及其纯化，因此，高纯度中间体的制备纯化非常重要。
专利201010017955.X公开了一种依维莫司中间体的制备纯化方法，该方法将雷帕霉素、二异丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反应，经柱层析分离得到中间体，收率较低，仅为32％。另外，该专利中间体后处理繁琐，在实际生产中操作不便，且柱层析分离过程中需要用到的石油醚，石油醚成分复杂，尚无限度规定及相关检测方法，因此对原料药的生产中残留溶剂的控制和检测有着诸多不便。
现有技术中，某些制备依维莫司中间体的方法[刘明霞与季红海,依维莫司的合成改进.中国医药工业杂志,2016(02):第140～157页.]，收率虽然较高，但需要采用三氟甲磺酸酐，不仅昂贵，而且为强腐蚀性的易燃化合物，操作危险性高，对设备要求高。
因此，亟需一种依维莫司中间体的反应液处理及纯化方法，解决中间体反应液后处理繁琐，并同时规避柱层析需石油醚的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种依维莫司中间体的制备、纯化的方法。
本发明提供了式I所示依维莫司中间体的制备纯化方法，它包括以下步骤：
(1)雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应，得含有式I所示的依维莫司中间体反应液；
(2)取依维莫司中间体反应液，过滤，柱层析，即得；其中，柱层析所用洗脱剂依次为小极性有机溶剂与小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂，所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。
进一步地，它还包括步骤(3)：经步骤(2)所述方法进行洗脱后，再以乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物为洗脱剂，分离得未反应的雷帕霉素；其中，所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。
进一步地，步骤(1)中，所述依维莫司中间体反应液的制备方法为：依次将雷帕霉素、2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶加入甲苯中反应，得依维莫司中间体反应液。
进一步地，所述雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯的重量比为1：0.47～10；和/或，所述雷帕霉素与2,6-二甲基吡啶的重量比为1：0.11～2.34；和/或，所述雷帕霉素与甲苯的重量体积比为1：1～100g/mL。
进一步地，所述反应的温度为60℃～70℃；和/或，所述反应的时间为0.5～24h；优选为3～8h。
进一步地，步骤(2)中，所述混合溶剂中的小极性有机溶剂与乙酸乙酯的体积比为1:0～10。
优选地，所述混合溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1、正庚烷：乙酸乙酯＝4:1、甲基叔丁基醚：乙酸乙酯＝15:1或环己烷：乙酸乙酯＝4:1。
进一步地，步骤(2)中，所述洗脱剂小极性有机溶剂与依维莫司中间体反应液的体积比为50～100:1；和/或，所述洗脱剂混合溶剂与依维莫司中间体反应液的体积比为100～400：1。
进一步地，步骤(3)中，所述洗脱剂乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物与依维莫司中间体反应液的体积比为50～100:1。
进一步地，步骤(3)中，所述混合物中乙酸乙酯与小极性有机溶剂的体积比为1:0～1:1。
本发明的有益效果：本发明提供了一种有效制备依维莫司中间体并对其进行纯化的方法，本发明以2,6-二甲基吡啶为碱，雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，将经反应制得的反应液进行柱层析，洗脱剂依次为小极性有机溶剂、小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂、乙酸乙酯或乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物，最终分离出依维莫司中间体和未反应的雷帕霉素，操作简单，克服现有方法操作复杂、安全性差的问题。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入5.00g的雷帕霉素和14.18g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入40ml甲苯溶剂，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入3.53g的2,6-二甲基吡啶，升温搅拌，控制温度在60℃-70℃之间，反应6小时。冷至室温后反应液呈淡黄色悬浊溶液。过滤去除反应液中的固体残渣，得淡黄色澄清甲苯溶液。湿法上样柱层析，分三个梯度洗脱：先以正己烷为洗脱剂，直至洗脱剂TLC无甲苯吸收点，此梯度所用洗脱剂正己烷与原料雷帕霉素的体积重量比为100～250mL/g；再以正己烷和乙酸乙酯(体积比控制在4:1～2:1范围内)混合液C1为洗脱剂，收集TLC只含依维莫司中间体1的洗脱液，得中间体组分，洗脱至无TLC洗脱液不含依维莫司中间体1为止，进入下一梯度；此梯度所用洗脱剂混合液C1与原料雷帕霉素的体积重量比为250～550mL/g；最后改用乙酸乙酯和正己烷(体积比控制在1:1～10:1范围内)混合液C2(50～100L/kg雷帕霉素)为洗脱剂回收未反应的雷帕霉素原料组分，收集TLC含雷帕霉素的洗脱液，洗脱至TLC洗脱液无雷帕霉素停止洗脱，此梯度所用洗脱剂C2与原料雷帕霉素的体积重量比为50～100mL/g；具体洗脱条件见表1。
表1实施例1洗脱条件
| 洗脱剂 | 雷帕霉素为1g时，洗脱体积 |
| 正己烷 | 100～250mL |
| 正己烷：乙酸乙酯＝4:1～2:1 | 250～550mL |
| 正己烷：乙酸乙酯＝1:1～1:10 | 50～100mL |
表1中的洗脱条件，是按照洗脱剂从上到下，依次进行洗脱，例如，雷帕霉素为1g时，先用100～250mL正己烷作为洗脱剂，洗脱出甲苯；再以正己烷：乙酸乙酯体积比控制在4:1～2:1范围内的洗脱剂，收集250～550mL的洗脱液。依次类推。其它洗脱条件与之类似，不再一一解释。
中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体2.51g(产率:50％)，纯度：93％，ESI-MSm/z(％):1218.67(100％)[M+Na﹢]﹢。原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素0.80g(回收率:16％)。
实施例2
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入5.00g的雷帕霉素和14.18g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入40ml甲苯溶剂，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入3.53g的2,6-二甲基吡啶，升温搅拌，控制温度在60℃-70℃之间，反应6小时。冷至室温后反应液呈淡黄色悬浊溶液。过滤去除反应液中的固体残渣，得淡黄色澄清甲苯溶液。湿法上样柱层析，如表2所示的洗脱条件，先用洗脱剂正庚烷分离洗脱甲苯，再用洗脱剂正庚烷和乙酸乙酯(体积比4:1)，分离收集中间体组分，然后改用乙酸乙酯为洗脱剂回收未反应的雷帕霉素原料组分。具体洗脱条件见表2。
表2实施例2洗脱条件
| 洗脱剂 | 雷帕霉素为1g时，洗脱体积 |
| 正庚烷 | 100～250mL |
| 正庚烷：乙酸乙酯＝4：1～2:1 | 250～550mL |
| 乙酸乙酯 | 50～100mL |
表2中，是按照洗脱剂从上到下，依次进行洗脱，例如，反应所用原料雷帕霉素为1g时，先用100～250mL正己烷作为洗脱剂，洗脱出甲苯；再以正庚烷/乙酸乙酯为洗脱剂，此时，正庚烷：乙酸乙酯可以是4:1～2:1范围内的任意比例，例如本实施例选用正庚烷：乙酸乙酯＝4：1的比例，收集250～550mL的洗脱液。依次类推。其它洗脱条件与之类似，不再一一解释。
中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体2.39g(产率:48％),纯度：92％，ESI-MSm/z(％):1218.67(100％)[M+Na﹢]﹢。原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素0.90g(回收率:18％)。
实施例3
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入5.00g的雷帕霉素和14.18g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯酯，再加入40ml甲苯溶剂，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入3.53g的2,6-二甲基吡啶，升温搅拌，控制温度在60℃-70℃之间，反应6小时。冷至室温后反应液呈淡黄色悬浊溶液。过滤去除反应液中的固体残渣，得淡黄色澄清甲苯溶液。湿法上样柱层析，先用洗脱剂为甲基叔丁基醚分离洗脱甲苯，再用洗脱剂甲基叔丁基醚和乙酸乙酯(体积比15:1)，分离收集中间体组分，然后改用乙酸乙酯为洗脱剂回收未反应的雷帕霉素原料组分。具体洗脱条件见表3。
表3实施例3洗脱条件
| 洗脱剂 | 雷帕霉素为1g时，洗脱体积 |
| 甲基叔丁基醚 | 100～200mL |
| 甲基叔丁基醚：乙酸乙酯＝15：1～10:1 | 300～600mL |
| 乙酸乙酯 | 100～200mL |
中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体2.20g(产率:44％),纯度：87％，ESI-MSm/z(％):1218.67(100％)[M+Na﹢]﹢。原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素0.70g(回收率:14％)。
实施例4
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入5.00g的雷帕霉素和14.18g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入40ml甲苯溶剂，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入3.53g的2,6-二甲基吡啶，升温搅拌，控制温度在60℃-70℃之间，反应6小时。冷至室温后反应液呈淡黄色悬浊溶液。过滤去除反应液中的固体残渣，得淡黄色澄清甲苯溶液。湿法上样柱层析，先用洗脱剂为环己烷分离洗脱甲苯，再用洗脱剂环己烷和乙酸乙酯(体积比4:1)，分离收集中间体组分，然后改用纯乙酸乙酯为洗脱剂回收未反应的雷帕霉素原料组分。具体洗脱条件见表4。
表4实施例4洗脱条件
| 洗脱剂 | 雷帕霉素为1g时，洗脱体积 |
| 环己烷 | 100～300mL |
| 环己烷：乙酸乙酯＝4：1～2:1 | 300～700mL |
| 乙酸乙酯 | 50～150mL |
中间体组分经减压浓缩后得泡沫状白色固体2.45g(产率:49％),纯度：86％，ESI-MSm/z(％):1218.67(100％)[M+Na﹢]﹢。原料组分经减压浓缩后得白色固体状的雷帕霉素0.75g(回收率:15％)。
综上，本发明提供了一种有效制备依维莫司中间体并对其进行纯化的方法，具体是以2,6-二甲基吡啶为碱，雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，将经反应制得的反应液进行柱层析，洗脱剂依次为小极性有机溶剂、小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂、乙酸乙酯或乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物，最终分离出依维莫司中间体和未反应的雷帕霉素。
本发明制备得到的依维莫司中间体的产率较高，且本发明选用特定的洗脱剂，操作简单，无需用到石油醚即可分离得到依维莫司中间体，同时，可以回收未反应的雷帕霉素，进一步降低成本。
Claims (10)
1.式I所示依维莫司中间体的制备纯化方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应，得含有式I所示的依维莫司中间体反应液；
(2)取依维莫司中间体反应液，过滤，柱层析，即得；其中，柱层析所用洗脱剂依次为小极性有机溶剂与小极性有机溶剂和乙酸乙酯的混合溶剂，所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的制备纯化方法，其特征在于：它还包括步骤(3)：经步骤(2)所述方法进行洗脱后，再以乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物为洗脱剂，分离得未反应的雷帕霉素；其中，所述小极性溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求1所述的制备纯化方法，其特征在于：步骤(1)中，所述依维莫司中间体反应液的制备方法为：依次将雷帕霉素、2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶加入甲苯中反应，得依维莫司中间体反应液。
4.根据权利要求3所述的制备纯化方法，其特征在于：所述雷帕霉素与2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯的重量比为1：0.47～10；和/或，所述雷帕霉素与2,6-二甲基吡啶的重量比为1：0.11～2.34；和/或，所述雷帕霉素与甲苯的重量体积比为1：1～100g/mL。
5.根据权利要求3所述的制备纯化方法，其特征在于：所述反应的温度为60℃～70℃；和/或，所述反应的时间为0.5～24h；优选为3～8h。
6.根据权利要求1所述的制备纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述混合溶剂中的小极性有机溶剂与乙酸乙酯的体积比为1:0～10。
7.根据权利要求1所述的制备纯化方法，其特征在于：所述混合溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1、正庚烷：乙酸乙酯＝4:1、甲基叔丁基醚：乙酸乙酯＝15:1或环己烷：乙酸乙酯＝4:1。
8.根据权利要求1所述的制备纯化方法，其特征在于：步骤(2)中，所述洗脱剂小极性有机溶剂与依维莫司中间体反应液的体积比为50～100:1；和/或，所述洗脱剂混合溶剂与依维莫司中间体反应液的体积比为100～400：1。
9.根据权利要求2所述的制备纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述洗脱剂乙酸乙酯和小极性有机溶剂的混合物与依维莫司中间体反应液的体积比为50～100:1。
10.根据权利要求2所述的制备纯化方法，其特征在于：步骤(3)中，所述混合物中乙酸乙酯与小极性有机溶剂的体积比为1:0～1:1。
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