CN108676014A - 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 - Google Patents
纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108676014A CN108676014A CN201810647430.0A CN201810647430A CN108676014A CN 108676014 A CN108676014 A CN 108676014A CN 201810647430 A CN201810647430 A CN 201810647430A CN 108676014 A CN108676014 A CN 108676014A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- everolimus
- purifying
- everolimus intermediate
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- -1 alkane Hydrocarbon Chemical class 0.000 claims 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 11
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 86
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及制药工程领域，具体而言，涉及一种纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法。纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：在50‑100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20‑30℃条件下进行第一次析晶后再在0‑负5℃条件下进行第二次析晶。该方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同，继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化，同时，防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时，采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量，提高了工艺的可操作性，降低能耗、污染和成本。
Description
技术领域
本发明涉及制药工程领域，具体而言，涉及一种纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法。
背景技术
依维莫司是西罗莫司(sirolimus，又称雷帕霉素)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。依维莫司由瑞士诺华公司研发，依维莫司片于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应，也适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。其结构式如下：
由于依维莫司中间体对光、热、酸、碱等均不稳定，并且还存在主峰与异构体之间的相互转化，常常在分离过程中有降解现象，给分离纯化带来很大的难度。
同时依维莫司原料药为无定型粉末，大量实验表明，很难将其重结晶纯化，有专利报道了依维莫司中间体的重结晶条件，但条件较为苛刻，且需要在酸性条件下结晶，依维莫司中间体对酸较为敏感，易于降解，很难控制其纯度。目前主要的分离纯化方法是通过HPLC制备，但HPLC制备的方法对设备要求较高，而且溶剂量过大，工业生产较难实现。
发明内容
本发明提供了一种纯化依维莫司中间体的方法，其旨在解决依维莫司中间体工业化生产难以实现的问题，同时降低对设备要求，减少溶剂用量，实现更简单有效的纯化依维莫司，
本发明还提供一种制备依维莫司的方法，其能够制备高纯度、杂质含量少的依维莫司。
本发明是这样实现的：
一种纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：
在50-100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20-30℃条件下进行第一次析晶后再在0-负5℃条件下进行第二次析晶。
一种制备依维莫司的方法，包括以下步骤：
将按照上述的纯化依维莫司中间体的方法制备得到依维莫司中间体进行水解。
本发明的有益效果是：本发明以低能耗、低污染、低成本的重结晶技术，解决了依维莫司中间体难以纯化问题，从而解决依维莫司纯化工业化难以实现的问题。具体地，本发明的纯化依维莫司中间体的方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同，继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化，同时，防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时，采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量，提高了工艺的可操作性。同时，以低能耗、低污染、低成本的技术替代高能耗、高污染、高成本的生产技术。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1制备得到的依维莫司中间体的粉末衍射图谱；
图2为实施例1制备得到的依维莫司中间体的质谱图谱；
图3为实施例1制备得到的依维莫司中间体的核磁氢谱；
图4为实施例1制备得到的依维莫司中间体的核磁碳谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法进行具体说明。
一种纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：
依维莫司中间体结构式如下：
S1、合成依维莫司中间体(中间体E1)；
(1)将叔丁基二甲基硅氧基乙醇(以下简称S)、N,N-二异丙基乙胺(以下简称DIEA)和甲苯投入到玻璃反应釜中搅拌，其中，叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2-1.5，甲苯的体积用量为叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺总量的8-10倍。
⑵将加热制冷循环器设置冷却-30到-25℃，体系降温至-20到-15℃。
⑶向体系中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.1-1.3当量)，控制滴加速度将体系温度维持在-10℃以下，滴毕继续反应1-1.5h。
⑷反应结束后，停止降温，向反应釜中依次加入DIEA(0.8-1当量)、雷帕霉素(0.8-1当量)和甲苯(8-10倍)。
⑸将加热制冷循环器设置50-55℃加热，升温至体系温度49-54℃，恒温反应10-15h，HPLC跟踪检测，反应完毕，停止。
⑹向反应釜中加入乙酸乙酯，在0-5℃冷却1-1.5h。
⑻过滤，滤液中加入吡啶，转移到玻璃反应釜中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠和BHT，干燥2h以上。
⑼过滤，旋蒸至浓缩无溶剂。
⑽柱纯化。300-400目硅胶，用环己烷:丙酮混合溶剂以10:1～2:1梯度洗脱，洗脱液取样TLC检测，收集产品。合并洗脱液，旋蒸，得中间体E1。
S2、纯化；
首先，在50-100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合。具体地，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂和依维莫司中间体混合后，在50-100℃条件下，所述第一溶剂与所述依维莫司中间体的混合液再与所述第二溶剂混合。
本发明实施例分开添加第一溶剂和第二溶剂是为了有效的避免中间体E1在溶解过程中变成浆状，从而导致避免中间体E1长时间难以溶解，避免中间体E1长时间加热搅拌降解产生杂质，继而保证依维莫司中间体的纯度和产率。同时，先将第一溶剂与中间体E1混合后再加热，能够加速中间体E1的溶解，防止中间体E1长时间加热搅拌而分解。
进一步地，所述第一溶剂和所述第二溶剂的体积比为10:2-3。第一溶剂和第二溶剂采用上述比例能够保证中间体E1在50-100℃条件下能够良好的溶解在第一溶剂和所述第二溶剂的混合溶液中，而后中间体E1可以从混合溶液中析出，而杂质仍残留在混合溶剂中，能够有效实现中间体E1的纯化分离。
进一步地，第一溶剂为烷烃类溶剂或环烷烃类溶剂；
优选烷烃类溶剂为直链烷烃，更优选为C1-C15直链烷烃，进一步优选为C5-C10直链烷烃，最优选为正己烷、环己烷、正庚烷。
第二溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或者酮类溶剂中的任意一种；
优选，所述醇类溶剂为一元醇，更优选为C1-C10一元醇，最优选为甲醇或者乙醇；
所述酯类溶剂为C1-C20酯类溶剂，优选为C2-C10酯类溶剂，最优选为乙酸乙酯；
所述醚类溶剂为C1-C20醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚。
采用上述溶剂为第一溶剂和第二溶剂能够形成良好的混合体系，继而保证中间体E1的溶解和析出，保证混合体系对杂质的溶解，继而保证中间体E1的纯化效果和产率。
待中间体E1溶解完全后，将中间体E1、第一溶剂和第二溶剂的混合溶液在20-30℃条件下进行第一次析晶，第一次析晶的时间为6-10小时。
由于最初溶解中间体E1、第一溶剂和第二溶剂的温度为40-100℃，此时中间体E1在混合溶剂中溶解度大，而随着温度的降低，溶解度变小，继而中间体E1缓慢从混合溶剂中析出，而其他杂质则仍留在混合溶剂中。
第一次析晶结束后再在0到-5℃条件下进行第二次析晶，第二次析晶的时间为2-3小时。进一步降低析晶的温度，促进中间体E1的析出，保证中间体E1的产率。本发明实施例采用上述方式设置第一次析晶和溶解温度的温度差以及第一次析晶和第二析晶之间的温度差，既能够保证中间体E1的纯度，同时可以保证中间体E1的产率，继而能够保证后续制备依维莫司的纯度，简化纯化依维莫司的步骤和难度，降低生产成本。
进一步地，进行第二次析晶完成后进行过滤，并利用混合溶液进行洗涤。
进一步地，混合溶液是将所述第一溶剂和所述第二溶剂按照体积比为3-5:1的比例混合后制备得到溶剂。采用上述混合溶液能进一步纯化析出的中间体E1，保证其纯度，同时防止引入新的溶剂杂质。
而后进行干燥得到依维莫司中间体。
本发明实施例还提供制备依维莫司的方法，包括以下步骤：
首先，按照上述纯化依维莫司中间体的方法制备得到依维莫司中间体，而后将制备得到的依维莫司中间体进行水解，继而得到依维莫司。
具体地，过程是：
将依维莫司中间体和甲醇搅拌混合，而后将混合体系的温度降至0-5℃，而后滴加盐酸，并反应0.5-1小时，并用TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)检测，反应完全。
维持温度，向反应瓶中加入饱和碳酸氢盐(例如饱和碳酸氢钾或者饱和碳酸氢钠)溶液淬灭，加入BHT，搅拌0.5-1h，将混合物转至反应釜中，加入乙酸乙酯-水，搅拌至无明显固体，过滤。分出有机相。
水相用2×1200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相。用1×1500ml饱和食盐水洗涤有机相，加无水硫酸钠干燥2h以上。过滤，浓缩，得依维莫司。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：
S1、合成依维莫司中间体(中间体E1)；
将348.0g叔丁基二甲基硅氧基乙醇(以下简称S)、252.0g N,N-二异丙基乙胺(以下简称DIEA)和1800ml甲苯投入到10L玻璃反应釜中搅拌。
将加热制冷循环器设置冷却-25℃，体系降温至-20℃。用1L恒压滴液漏斗向体系中缓慢滴加498.0g三氟甲磺酸酐，控制滴加速度将体系温度维持在-10℃以下，滴毕继续反应1h。
反应结束后，停止降温，向10L反应釜中依次加入378.0g DIEA、300.0g雷帕霉素和1500ml甲苯。将加热制冷循环器设置50℃加热，升温至体系温度49℃，恒温反应13h，HPLC跟踪检测，反应完毕，停止。
向10L反应釜中加入4500ml乙酸乙酯，在0℃冷却1h。过滤，滤液中加入108.0ml吡啶，转移到50L玻璃反应釜中，用2×3000ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，1×3000ml饱和食盐水洗涤，加入300g无水硫酸钠和0.6g BHT，干燥2h以上。
过滤，旋蒸至浓缩无溶剂。
柱纯化。300-400目硅胶，用环己烷:丙酮混合溶剂以10:1～2:1梯度洗脱，洗脱液取样TLC检测，收集产品。合并洗脱液，旋蒸，得中间体E1重197.5g，收率约：56.1％。
S2、纯化；
取上述中间体E1粗品100g，加入正己烷1000ml，加热至60℃，滴加乙酸乙酯200ml至固体完全溶解，冷却至20℃析晶8h，降温至0℃析晶2h。过滤，用正己烷：乙酸乙酯＝5:1混合溶液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末65g。主峰纯度98％以上，7-环异构体＜1％。
制备得到的依维莫司中间体(中间体E1)的粉末衍射图谱、红外图谱、核磁氢谱和核磁碳谱依次参见图1、图2、图3和图4。
本实施例还提供一种制备依维莫司的方法，包括以下步骤：
向2L三口反应瓶中加入111.2g E1纯品，倒入380ml甲醇搅拌。冷却至体系温度5℃，滴加52.2ml 1mol/L盐酸，滴毕继续反应0.5h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)检测，反应完全。
维持温度，向反应瓶中加入580ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入0.3g BHT，搅拌0.5h，将混合物转至10L反应釜中，加入2300ml乙酸乙酯和1200ml水，搅拌至无明显固体，过滤。分出有机相。水相用2×1200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相。用1×1500ml饱和食盐水洗涤有机相，加150g无水硫酸钠干燥2h以上。过滤，浓缩，得依维莫司，其主峰纯度＞98.5％，异构体含量＜1％，其他单杂质均＜0.2％。
实施例2
本实施例提供的纯化依维莫司中间体的方法与实施例1提供的纯化依维莫司中间体的方法操作基本一致，区别在于纯化步骤有所不同。
取中间体E1粗品100g，加入正庚烷1000ml，加热至50℃，滴加乙酸异丙酯250ml至固体完全溶解，冷却至30℃析晶8h，降温至0℃析晶2h。过滤，用正庚烷：乙酸乙酯＝4:1混合溶液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末70g。主峰纯度98％以上，7-环异构体＜1％。
实施例3
本实施例提供的纯化依维莫司中间体的方法与实施例1提供的纯化依维莫司中间体的方法操作基本一致，区别在于纯化步骤有所不同。
取中间体E1粗品100g，加入环己烷1000ml，加热至60℃，滴加甲基叔丁基醚300ml至固体完全溶解，冷却至25℃析晶8h，降温至0℃析晶2h。过滤，用环己烷：甲基叔丁基醚＝3:1混合溶液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末65g。主峰纯度98％以上，7-环异构体＜1％。
实施例4
本实施例提供的纯化依维莫司中间体的方法与实施例1提供的纯化依维莫司中间体的方法操作基本一致，区别在于操作条件发生变化。
具体地，合成依维莫司中间体过程中，叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.3，甲苯的体积用量为叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺总量的9倍。温度冷却至-27℃，而后再将体系温度降至-18℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.2当量)后反应1.2小时，加入DIEA(0.85当量)、雷帕霉素(0.9当量)和甲苯(9.5倍)，而后将温度设置为53℃加热，恒温反应10小时，加入乙酸乙酯后冷却温度为5℃，冷却时间为1.2h。
纯化过程中，取中间体E1粗品100g，加入环戊烷1000ml，加热至80℃，滴加甲醇280ml至固体完全溶解，冷却至27℃析晶10h，降温至-2℃析晶2.5h。过滤，用正己烷：乙酸乙酯＝3.5:1混合溶液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末67g。主峰纯度98％以上，7-环异构体＜1％。
实施例5
本实施例提供的纯化依维莫司中间体的方法与实施例1提供的纯化依维莫司中间体的方法操作基本一致，区别在于操作条件发生变化。
具体地，合成依维莫司中间体过程中，叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.5，甲苯的体积用量为叔丁基二甲基硅氧基乙醇与N,N-二异丙基乙胺总量的8倍。温度冷却至-30℃，而后再将体系温度降至-15℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.3当量)后反应1.5小时，加入DIEA(0.8当量)、雷帕霉素(0.8当量)和甲苯(8倍)，而后将温度设置为55℃加热，恒温反应15小时，加入乙酸乙酯后冷却温度为5℃，冷却时间为1.5h。
纯化过程中，取中间体E1粗品100g，加入正戊烷1000ml，加热至100℃，滴加乙醇220ml至固体完全溶解，冷却至22℃析晶6h，降温至-5℃析晶3h。过滤，用正己烷：乙酸乙酯＝4.5:1混合溶液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末67g。主峰纯度98％以上，7-环异构体＜1％。
对比例1
取中间体E1粗品100g，加入正戊烷1000ml，加热至100℃，滴加冰乙酸200ml至固体完全溶解，冷却至22℃析晶6h，降温至-5℃析晶3h。过滤，用正戊烷-冰乙酸＝4.5:1的混合液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末50g。主峰纯度91.2％，7-环异构体＜1％，单杂＞1％。
对比例2
取中间体E1粗品100g，加入正戊烷1000ml，加热至100℃，滴加甲酸80ml至固体完全溶解，冷却至22℃析晶6h，降温至-5℃析晶3h。过滤，用正戊烷：甲酸＝4.5:1的混合液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末40g。主峰纯度85.3％，7-环异构体2.3％，单杂＞1％。
对比例3
取中间体E1粗品100g，加入正庚烷1000ml，加热至50℃，滴加三乙胺90ml至固体完全溶解，冷却至30℃析晶8h，降温至0℃析晶2h。过滤，用正庚烷：三乙胺＝4:1的混合液淋洗滤饼，40℃真空干燥得到白色粉末58g。主峰纯度93.5％，7-环异构体2.8％，单杂＞1％。
实验例
将实施例2-5以及对比例1-3的纯化得到的中间体E1按照实施例1提供的制备依维莫司的方法制备依维莫司，而后对制备得到的依维莫司进行检测，具体检测结果参见表1。
表1依维莫司检测结果
根据表1可知，采用本发明实施例提供的依维莫司中间体制备的依维莫司纯度高、杂质含量低。
综上所述，本发明的纯化依维莫司中间体的方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同，继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化，同时，防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时，采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量，提高了工艺的可操作性。同时，以低能耗、低污染、低成本的技术替代高能耗、高污染、高成本的生产技术。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在50-100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20-30℃条件下进行第一次析晶后再在0到-5℃条件下进行第二次析晶。
2.根据权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，将所述第一溶剂、所述第二溶剂和所述依维莫司中间体混合是将所述第一溶剂与所述依维莫司中间体混合后，在50-100℃条件下，所述第一溶剂与所述依维莫司中间体的混合液再与所述第二溶剂混合。
3.根据权利要求2所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，所述第一溶剂为烷烃类溶剂或环烷烃类溶剂；
优选烷烃类溶剂为直链烷烃，更优选为C1-C15直链烷烃，进一步优选为C5-C10直链烷烃，最优选为正己烷、环己烷、正庚烷。
4.根据权利要求2所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，所述第二溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或者酮类溶剂中的任意一种；
优选，所述醇类溶剂为一元醇，更优选为C1-C10一元醇，最优选为甲醇或者乙醇；
所述酯类溶剂为C1-C20酯类溶剂，优选为C2-C10酯类溶剂，最优选为乙酸乙酯；
所述醚类溶剂为C1-C20醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，所述第一溶剂和所述第二溶剂的体积比为10:2-3。
6.根据权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，进行第一次析晶的时间为6-10小时。
7.根据权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，进行第二次析晶的时间为2-3小时。
8.根据权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，进行第二次析晶完成后进行过滤，并利用混合溶液进行洗涤。
9.根据权利要求8所述的纯化依维莫司中间体的方法，其特征在于，所述混合溶液是将所述第一溶剂和所述第二溶剂按照体积比为3-5:1的比例混合后制备得到溶剂。
10.一种制备依维莫司的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将按照权利要求1所述的纯化依维莫司中间体的方法制备得到依维莫司中间体进行水解。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810647430.0A CN108676014A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810647430.0A CN108676014A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108676014A true CN108676014A (zh) | 2018-10-19 |
Family
ID=63812011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810647430.0A Pending CN108676014A (zh) | 2018-06-15 | 2018-06-15 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108676014A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109369680A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
| CN109406650A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-03-01 | 美康生物科技股份有限公司 | 用于准确测定人全血中四种免疫抑制剂类药物浓度的试剂盒及检测方法 |
| CN109485657A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-19 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种替西罗莫司的纯化方法 |
| CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665772A (en) * | 1992-10-09 | 1997-09-09 | Sandoz Ltd. | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
| US7193078B2 (en) * | 2004-03-01 | 2007-03-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Process for production of O-alkylated rapamycin derivatives |
| CN102174053A (zh) * | 2011-03-09 | 2011-09-07 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| WO2013022458A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| CN103360411A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-10-23 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
| CN103848849A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
| CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
| WO2016020664A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
-
2018
- 2018-06-15 CN CN201810647430.0A patent/CN108676014A/zh active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665772A (en) * | 1992-10-09 | 1997-09-09 | Sandoz Ltd. | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants |
| US7193078B2 (en) * | 2004-03-01 | 2007-03-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Process for production of O-alkylated rapamycin derivatives |
| CN102174053A (zh) * | 2011-03-09 | 2011-09-07 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| WO2013022458A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
| CN103360411A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-10-23 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司结晶提纯方法 |
| CN103848849A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
| WO2016020664A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Cipla Limited | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof |
| CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
| CN105566348A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-05-11 | 哈药集团技术中心 | 一种依维莫司的制备方法 |
| CN108047265A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-05-18 | 成都海创药业有限公司 | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 刘新泳 等: "《实验室有机化合物制备与分离纯化技术》", 31 January 2011, 人民卫生出版社 * |
| 刘盛权: "天然产物雷帕霉素的分离纯化及其衍生物依维莫司合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
| 卢时湧: "依维莫司的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 吕扬 等: "《晶型药物》", 31 October 2009, 人民卫生出版社 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109406650A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-03-01 | 美康生物科技股份有限公司 | 用于准确测定人全血中四种免疫抑制剂类药物浓度的试剂盒及检测方法 |
| CN109369680A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-02-22 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
| CN109485657A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-19 | 江苏卓和药业有限公司 | 一种替西罗莫司的纯化方法 |
| CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108676014A (zh) | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 | |
| CN108779186A (zh) | 一种改进的制备舒更葡萄糖的方法 | |
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN108047265A (zh) | 一种依维莫司中间体的制备纯化方法 | |
| CN110655511B (zh) | 一种高纯度恩格列净的制备和精制方法 | |
| AU2021297767A1 (en) | Preparation method for aromatic ether compound | |
| CN110467580A (zh) | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 | |
| CN104231033A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
| CN107903226A (zh) | 一种顺式呋喃铵盐的制备方法 | |
| CN102391259B (zh) | 一种硝呋太尔化合物及其制法 | |
| CN110078728B (zh) | 一种阿维巴坦中间体、制备方法及其应用 | |
| CN108358979B (zh) | 泰万菌素的纯化方法 | |
| WO2023216317A1 (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN106674142A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN109988220B (zh) | 一种绿色合成丹参酮iia磺酸钠的制备方法 | |
| CN114989113A (zh) | 一种药用亚甲基蓝的精制方法 | |
| CN108329309A (zh) | 一种琥珀酸索利那新原料药合成工艺 | |
| CN104592254B (zh) | 依维莫司的合成方法 | |
| CN107629039B (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| CN107325078B (zh) | 一种西洛他唑的制备方法 | |
| CN111484424A (zh) | 一种合成奥马环素的方法 | |
| CN103551191B (zh) | 一种手性两亲嵌段共聚物在手性合成中的应用 | |
| CN114195684B (zh) | 一种氨基保护基n-取代手性氨基酸的合成方法 | |
| CN103508999A (zh) | 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途 | |
| CN108059608A (zh) | 一种依折麦布的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181019 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |