CN103551191B - 一种手性两亲嵌段共聚物在手性合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在制备手性化合物中的用途，尤其是手性药物左旋沙丁胺醇合成中作为催化剂的应用；从而提出了一种左旋沙丁胺醇的新的合成途径。本发明的两性两亲嵌段共聚物作，其制备方法简单容易控制，应用其作为催化剂合成手性化合物的制备过程简单、易于控制且目标产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及手性两亲嵌段共聚物的制备以及应用，还涉及化合物光学异构体的合成。
背景技术
随着人们对手性药物认识的加深、手性科学技术发展日臻成熟，手性药物开发已成为国际热点。业已发现，许多单一对映体显示出优异的药学活性；近年来正在开发的药物中有一半以上为单一对映体，正在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的化合物中80％是单一对映体产品。巴斯夫、陶氏化学等许多国际知名大公司都成立了手性中间体开发机构，专门从事手性医药中间体与其他手性化学品的开发工作。
一般来说，合成纯的单一对映体主要有两类方法，一是合成中间体或最终产物的外消旋体混合物，再利用化学拆分的方法，进行拆分。另一种是采用不对称合成或反应，从手性前提合成手性化合物。
然而这些已知的合成方法中存在很多问题。比如，典型的化学拆分方法是用手性酸与外消旋体或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，将R或S构型用碱从盐中释放出来，其中的手性酸一般选择L-酒石酸、D-酒石酸等等，这样的方法缺点是合成效率比较低，实际的合成效率低于百分之五十；此外，还存在原料价格昂贵、不便于大规模生产等问题。而在手性合成的方法中，特定构型的直接合成往往对反应条件要求比较高，往往需要采用特定催化剂，这类反应大规模应用时也存在催化剂昂贵等缺陷。因此，针对手性药物合成，亟需开发合适、高效的生产方法，例如效率高、价格低的催化剂等。
现有技术中制备左旋沙丁胺醇主要是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇或者其前体形成非对映异构体的盐，将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前体)用碱从盐中释放出来。另一种合成路径是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。
例如，沙丁胺醇是一种β肾上腺素类受体激动剂，可用作支气管扩张药。它在β1受体和β2受体之间有高的选择性，因为这个原因，治疗量的沙丁胺醇比许多其他的β肾上腺素类受体激动剂的副作用要少得多。最新数据表明，左旋沙丁胺醇(Albuterol)药效是右旋沙丁胺醇的80倍，在体内吸收率要比右旋沙丁胺醇高，副作用减少，疗效也进一步提高。服用光学纯的左旋沙丁胺醇可提高治疗指数。右旋沙丁胺醇对β肾上腺素受体没有亲和力。只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，反而可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmona ry disease，COPD)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。因此，对左旋沙丁胺醇合成的研究显得十分必要。现有技术中制备左旋沙丁胺醇的方法主要就是化学拆分法。这种方法存在前述的所有缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在手性化合物合成中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物及合成方法，以及其在制备手性化合物中的用途，尤其是手性药物，例如左旋沙丁胺醇。
本发明的再一目的在于提供一种光学活性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，以及其合成方法。本发明的目的还在于提供光学活性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ在手性化合物合成中的用途，尤其是手性药物，例如左旋沙丁胺醇。
本发明的内容还包括，提供了侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物作为手性化合物不对称合成中的催化剂，从而提供了手性化合物，尤其是左旋沙丁胺醇合成中的催化剂，从而提出了一种左旋沙丁胺醇的新的合成途径。
按照本发明提供的制备方法，在左旋沙丁胺醇的不对称合成中，使用手性两亲性嵌段共聚物作为手性催化剂。
本发明的一个技术方案包括，一种手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，在手性化合物合成中的用途。
本发明的另一个技术方案包括，一种手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，作为催化剂在手性化合物合成中的用途，所述的手性化合物包括左旋沙丁胺醇，
其中左旋沙丁胺醇的结构式如下：
本发明的手性两亲嵌段共聚物包括侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物。
进一步，本发明的手性两亲嵌段共聚物是指MPEO-b-PGTQ。更进一步，本发明还包括制备MPEO-b-PGTQ的方法。
本发明中手性两亲嵌段共聚物是指MPEO-b-PGTQ的合成方法包括：
进一步，本发明还包括使用本发明合成的侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物，在手性化合物的手性合成中，作为催化剂的技术方案。更进一步，本发明还包括使用所合成的侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物，在合成左旋沙丁胺醇中，作为催化剂使用。本发明还包括手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，作为手性合成的催化剂，在化合物手性合成中的用途。进一步，本发明还包括手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，作为催化剂，在手性化合物左旋沙丁胺醇手性合成中的用途。
本发明的侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物优选为MPEO-b-PGTQ，按照如下方法合成：(1)在氮气保护下，加入氢化钠和端甲氧基聚乙二醇，加热至100℃，搅拌至熔融，反应1-2小时，注入烯丙基缩水甘油醚(AGE)，100℃在氮气保护下反应20-28小时，结束后冷却至室温。粗产物用二氯甲烷溶解，加入硅胶，蒸除去二氯甲烷，得到吸附有聚合物的硅胶粉末转移至硅胶柱中，以异丙醇为洗脱剂洗脱PAGE均聚物和其他杂质，然后以异丙醇/氯仿混合溶剂为洗脱剂得聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚(MPEO-b-PAGE)，真空干燥后得到白色蜡状固体。
(2)氮气保护下，中加入0.1g/ml的聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚(MPEO-b-PAGE)的甲醇溶液，氮气鼓泡1-2小时后脱除体系中的氧气，加入Pd/C 5％及对甲苯磺酸钠，在氮气保护下室温反应6-10天。粗产物用中性氧化铝过滤，用甲醇冲洗，洗液经无水碳酸钠干燥后过滤，浓缩后于无水乙醚中滴加沉淀，得到淡黄色蜡状固体聚乙二醇-b-聚甘油(MPEO-b-PGE)。
(3)氮气保护下，加入氢化钠、聚乙二醇-b-聚甘油(MPEO-b-PGE)及无水四氢呋喃。氮气保护下室温反应0.5至3小时，经氮气清洗三次后滴加炔丙基溴。室温下，氮气保护避 光反应20-26小时。反应结束，过滤、蒸浓缩滤液，剩余物滴加入无水正己烷中沉淀，薄层析追踪无杂质后得棕色粘稠液聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚(MPEO-b-PGPE)。
(4)氮气保护下，加入聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚(MPEO-b-PGPE)、9-N3-奎宁、CuSO4·5H2O，再加入8mL H2O/10mL叔丁醇，氮气鼓泡0.5至3小时除去混合溶液中的氧气，加入抗坏血酸钠水溶液，在氮气保护下，25至40℃搅拌反应20至28小时，反应结束后蒸去溶剂，加入乙二胺四乙酸二钠盐的水溶液，搅拌过夜，酸化至pH＜1。用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、过滤，蒸浓缩后滴加入无水乙醚中沉淀得淡黄色粘稠固体侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ。
本发明中手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，在手性化合物合成中可作为手性合成的催化剂，所述的手性化合物包括左旋沙丁胺醇。本发明还提供这些技术方案。
本发明的两亲性嵌段共聚物作为手性化合物手性合成中的催化剂应用，其制备方法简单容易控制。应用其作为催化剂合成手性化合物的制备过程简单、易于控制且目标产物收率及ee值较高，符合绿色化学要求。
本发明的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，手性药物左旋沙丁胺醇合成中作为催化剂的技术方案，包括步骤：[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于氢氧化钾(或氢氧化钠)和异丙醇的混合溶液中，用手性催化剂MPEO-b-PGTQ可制得左旋沙丁胺醇。
在本发明的方案中，还包括[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐的制备：在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，待反应结束后过滤、干燥得淡黄色固体[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐。
在本发明的方案中，还包括(氯乙酰基)水杨醛的制备：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，将水杨醛的二氯甲烷溶液于滴入反应物中，回流反应，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，分出有机层，分离得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛。
进一步，在本发明的方案中，手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ作为催化剂合成手性药物左旋沙丁胺醇包括步骤：在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，搅拌反应，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，得类白色固体左旋沙丁胺醇。
本发明的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，手性药物左旋沙丁胺醇合成中作为催化 剂的技术方案，更进一步包括步骤：(1)：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至30℃至50℃，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟至90分钟，将水杨醛的二氯甲烷溶液于40℃至45℃滴入反应物中，回流反应，待反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2，分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，然后无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体(氯乙酰基)水杨醛；(2)：在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于35℃至45℃搅拌反应1至3小时，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应，待反应结束后，过滤，滤饼干燥后再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；(3)：在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应，待反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得到类白色固体左旋沙丁胺醇。
更进一步，本发明的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ，手性药物左旋沙丁胺醇合成中作为催化剂的技术方案，更进一步包括步骤：(1)：在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至40℃，滴加4-6mmol/mL氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30min。将3mmol/mL-5mmol/mL水杨醛的二氯甲烷(3mmol/mL-5mmol/mL)溶液于40℃滴入反应物中，回流反应。反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2。分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体，(氯乙酰基)水杨醛。
(2)在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于40℃搅拌反应2h，慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液，于室温下搅拌反应。反应结束后，过滤，滤饼干燥得粗品，再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体，[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐。
(3)在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加1mmol/mL-2mmol/mL氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液。然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应。反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇。
其中步骤(1)中水杨醛、氯乙酰氯、无水三氯化铝用量的物质的量之比为水杨醛：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1.0:1.0～1.5:5.0，碎冰、水和二氯甲烷的体积比为碎冰:水:二氯甲烷＝8:1:2。所述步骤(2)中(氯乙酰基)水杨醛、叔丁胺用量的物质的量之比为(氯乙酰基)水杨醛：叔丁胺＝1:3，浓盐酸与异丙醇的体积比为浓盐酸：异丙醇＝1:1.0～1.5。所述步骤(3)中[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐、氢氧化钾或氢氧化钠、催化剂MPEO-b-PGTQ用量的物质的量之比为[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐：氢氧化钾或氢氧化钠：催化剂＝1:5:0.1。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例。
实施例1：侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ的合成
(1)将反应瓶真空脱气三次，在氮气保护下加入洗脱矿物油后的氢化钠0.36g(0.015mol)和干燥的端甲氧基聚乙二醇(MPEO)20g(0.01mol)，油浴加热至100℃，搅拌至氢化钠溶解于熔融的MPEO中，反应1h([NaH]/[OH]＝1.5:1)，注射器经氮气清洗三次后抽取烯丙基缩水甘油醚(AGE)注入反应瓶中，100℃氮气保护下反应24h，反应结束后，反应混合物冷至室温。粗产物用一定量二氯甲烷溶解，加入硅胶，旋蒸除去二氯甲烷，得到吸附有聚合物的硅胶粉末，转移至硅胶柱中，先以异丙醇为洗脱剂洗脱PAGE均聚物和其他杂质，然后以异丙醇/氯仿混合溶剂(2：3)为洗脱剂得MPEO-PAGE，真空干燥后得到白色蜡状固体聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚MPEO-b-PAGE(32.1g,86.5％)。1H-NMR(CDCl3):δ3.37(s,0.17H),3.44-3.63(m,14H),3.97(d,2H),5.14,5.24(dd,2H),5.87(m,1H)。
(2)氮气保护下，向干燥的带磁子搅拌装置的三颈圆底烧瓶中加入0.1g/ml的聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚MPEO-b-PAGE的甲醇溶液90mL，氮气鼓泡1h完全脱除体系中的氧气后，加入Pd/C 5％1.82g及对甲苯磺酸钠0.68g，混合物在氮气保护下室温反应7天。所得粗产物用中性氧化铝过滤，甲醇冲洗，洗液经无水碳酸钠干燥6小时后，过滤，旋蒸浓缩后于无水乙醚中滴加沉淀，最后得到淡黄色蜡状固体聚乙二醇-b-聚甘油MPEO-b-PGE(6.3g，90％)。1H NMR(CDCl3):δ3.36(s,0.15H),3.40-3.97(m,14H)。
(3)氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入脱除矿物油的氢化钠1.44g(0.06mol)、聚乙二醇-b-聚甘油(MPEO-b-PGE)7.6g(羟基数为0.04mol)及无水四氢呋喃80mL。氮气保护下室温反应1h后，注射器经氮气清洗三次后滴加入6mL炔丙基溴(0.08mol)。室温下， 氮气保护避光反应24h。反应结束，过滤除去不溶物，旋蒸浓缩滤液，剩余物滴加入无水正己烷中沉淀，反复多次薄层析追踪无杂质后得棕色粘稠液聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚MPEO-b-PGPE(8.4g,86％)。1H NMR(CDCl3):d 3.39(s,0.15H),3.48-3.89(m,14H),2.50(s,1H),4.19(s,2H)。
(4)氮气保护下，向带有磁力搅拌器装置的干燥烧瓶中加入1g聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚MPEO-b-PGPE(3.54mmol–C≡C)、0.29g N3-苯丙氨酸(5.31mmol)、0.14g CuSO4·5H2O(0.55mmol)，再加入8mL H2O/10mL叔丁醇，搅拌使其溶解，氮气鼓泡1h除去混合溶液中的氧气。而后加入新配置的除过氧的抗坏血酸钠水溶液2mL(0.21g)。体系在氮气保护下，35℃搅拌反应24h。反应结束后，旋蒸去除溶剂，加入100mL乙二胺四乙酸二钠盐(0.013mol/L)水溶液，搅拌过夜，溶液呈淡蓝色，加入浓盐酸酸化至PH＜1。二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，硫酸镁干燥6h，过滤，旋蒸浓缩后滴加入无水乙醚中沉淀得淡黄色粘稠固体1.56g，MPEO-b-PGTQ，产率88％。1H-NMR(CDCl3):(δ,ppm)3.28-3.64(m,14H),7.72(br,1H,),6.9-7.14(m,5H),5.53(br,1H),4.48(br,2H)。
实施例2：(氯乙酰基)水杨醛的合成
向250mL三口瓶中加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，搅拌下滴加15mL二氯甲烷，升温至50℃，滴加6.61g(0.042mol)氯乙酰氯的二氯甲烷溶液10mL，搅拌30min。将3.66g(0.03mol)水杨醛溶于10mL二氯甲烷中，在40℃滴入反应物中，回流反应12h。在搅拌下将反应液慢慢倒入120g碎冰、15mL水和30mI二氯甲烷。调节pH值为2，搅拌20min，分出有机层，水层用二氯甲烷(30mI×3)洗，合并二氯甲烷层，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥。浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体，过滤，干燥得5.8g固体(氯乙酰基)水杨醛，收率80％。
实施例3：[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐的合成
将2.43g(0.01mol)化合物(氯乙酰基)水杨醛悬浮在10mL异丙醇中，冰水浴条件下滴加3.15mL(0.03mol)叔丁胺，于40℃搅拌反应2h。慢慢滴加2.55mL浓盐酸与2.55mL异丙醇的混合液，于室温搅拌反应10h。过滤，将滤饼干燥得粗品，用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐2.3g，收率85％。
实施例4：左旋沙丁胺醇的合成
在圆底烧瓶中，将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐1.36g(5mmol)溶于20mL异丙醇中，冷却至0℃，滴加1.4g(0.025mol)氢氧化钾的20mL异丙醇溶液。加入手性催化剂125mg(0.50mmol)，0℃搅拌反应48h，用薄层色谱法跟踪反应。用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝5，加入50mL饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥。抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇，产率96％，ee值98％，mp·153～155℃。
1H-NMR(DMSO)：1.36(S，9H)、3.15～3.19(m，2H)、4.70(s，2H)、4.92～4.95(m，1H)、6.74～6.77(m，1H)、7.00～7.03(m，1H)、7.24～7.26(m，1H)。
实施例5：左旋沙丁胺醇的合成
在圆底烧瓶中，将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐1.36g(5mmol)溶于20mL异丙醇中，冷却至0℃，滴加1.4g(0.025mol)氢氧化钾的20mL异丙醇溶液。加入L-苯丙氨酸83mg(0.50mmol)作为催化剂，0℃搅拌反应48h，用薄层色谱法跟踪反应。用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝5，加入50mL饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥。抽滤，滤 液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体，产率76％，ee值92％，mp·153～155℃。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (1)
1.一种手性两亲嵌段共聚物在手性化合物的手性合成中的用途，其特征在于，所述的手性两亲嵌段共聚物为侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物，所述侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物在手性合成中作为催化剂，
所述侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物为MPEO-b-PGTQ，所述手性合成为左旋沙丁胺醇的合成；
所述左旋沙丁胺醇的合成包括步骤：
(1)在反应容器中加入无水三氯化铝，搅拌下滴加二氯甲烷，升温至40℃，滴加4-6mmol/mL氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌30min；将3mmol/mL-5mmol/mL水杨醛的二氯甲烷溶液于40℃滴入反应物中，回流反应；反应结束后，搅拌下将反应液慢慢倒入碎冰、水和二氯甲烷的混合溶剂中，调节pH值为2；分出有机层，水层用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷相，分别水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得到紫黑色油状物，用二氯甲烷洗涤，得暗红色固体，(氯乙酰基)水杨醛；
(2)在反应容器中将(氯乙酰基)水杨醛悬浮在异丙醇中，水浴条件下滴加叔丁胺，反应液于40℃搅拌反应2h；慢慢滴加浓盐酸与异丙醇的混合液于室温下搅拌反应，反应结束后，过滤，滤饼干燥得粗品，再用少许异丙醇洗，干燥得淡黄色固体，[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐；
(3)在反应容器中将化合物[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐溶于异丙醇中，冷却至0℃，滴加1mmol/mL-2mmol/mL氢氧化钾或氢氧化钠的异丙醇溶液，然后加入手性催化剂MPEO-b-PGTQ，0℃搅拌反应，用薄层色谱法跟踪反应，反应结束后，用1mol/L盐酸将反应液调至pH＝4，加入饱和食盐水，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂后，通过快速柱色谱分离，得类白色固体左旋沙丁胺醇；
其中步骤(1)中水杨醛、氯乙酰氯、无水三氯化铝用量的物质的量之比为水杨醛：氯乙酰氯：无水三氯化铝＝1.0:1.0～1.5:5.0，碎冰、水和二氯甲烷的体积比为碎冰:水:二氯甲烷＝8:1:2，所述步骤(2)中(氯乙酰基)水杨醛、叔丁胺用量的物质的量之比为(氯乙酰基)水杨醛：叔丁胺＝1:3，浓盐酸与异丙醇的体积比为浓盐酸：异丙醇＝1:1.0～1.5，所述步骤(3)中[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐、氢氧化钾或氢氧化钠、催化剂MPEO-b-PGTQ用量的物质的量之比为[[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]水杨醛盐酸盐：氢氧化钾或氢氧化钠：催化剂＝1:5:0.1；
所述MPEO-b-PGTQ的合成步骤包括：
(1)在氮气保护下，加入氢化钠和端甲氧基聚乙二醇，加热至100℃，搅拌至熔融，反应1-2小时，注入烯丙基缩水甘油醚(AGE)，100℃在氮气保护下反应20-28小时，结束后冷 却至室温；粗产物用二氯甲烷溶解，加入硅胶，蒸除去二氯甲烷，得到吸附有聚合物的硅胶粉末转移至硅胶柱中，以异丙醇为洗脱剂洗脱PAGE均聚物和其他杂质，然后以异丙醇/氯仿混合溶剂为洗脱剂得聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚(MPEO-b-PAGE)，真空干燥后得到白色蜡状固体；
(2)氮气保护下，中加入0.1g/ml的聚乙二醇-b-聚烯丙基缩水甘油醚(MPEO-b-PAGE)的甲醇溶液，氮气鼓泡1-2小时后脱除体系中的氧气，加入Pd/C 5％及对甲苯磺酸钠，在氮气保护下室温反应6-10天；粗产物用中性氧化铝过滤，用甲醇冲洗，洗液经无水碳酸钠干燥后过滤，浓缩后于无水乙醚中滴加沉淀，得到淡黄色蜡状固体聚乙二醇-b-聚甘油(MPEO-b-PGE)；
(3)氮气保护下，加入氢化钠、聚乙二醇-b-聚甘油(MPEO-b-PGE)及无水四氢呋喃；氮气保护下室温反应0.5至3小时，经氮气清洗三次后滴加炔丙基溴；室温下，氮气保护避光反应20-26小时；反应结束，过滤、蒸浓缩滤液，剩余物滴加入无水正己烷中沉淀，薄层析追踪无杂质后得棕色粘稠液聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚(MPEO-b-PGPE)；
(4)氮气保护下，加入聚乙二醇-b-聚炔丙基甘油醚(MPEO-b-PGPE)、9-N3-奎宁、CuSO4·5H2O，再加入8mL H2O/10mL叔丁醇，氮气鼓泡0.5至3小时除去混合溶液中的氧气，加入抗坏血酸钠水溶液，在氮气保护下，25至40℃搅拌反应20至28小时，反应结束后蒸去溶剂，加入乙二胺四乙酸二钠盐的水溶液，搅拌过夜，酸化至pH＜1；用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、过滤，蒸浓缩后滴加入无水乙醚中沉淀得淡黄色粘稠固体侧链带有奎宁的手性两亲嵌段共聚物MPEO-b-PGTQ。
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