CN102516114A

CN102516114A - 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法

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Publication number: CN102516114A
Application number: CN2011103356156A
Authority: CN
Inventors: 俞迪虎
Original assignee: HANGZHOU DIKE CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU DIKE CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2011-10-28
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2031-10-28
Also published as: CN102516114B

Abstract

本发明公开了一种新手性药物中间体R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，如式I结构所示。本发明还公开了一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：以(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为原料，以D-酒石酸为拆分剂，在同一拆分溶剂体系中，经拆分反应，析晶，过滤，一步拆分得到高光学纯度的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐滤饼，滤液经消旋回收原料，提高了原料的利用率。本发明方法，在同一拆分溶剂体系中一步完成拆分，制备简单、可操作性强，易于工业化生产，具有广阔的应用前景。

Description

一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种手性药物中间体R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐及其制备方法，特别涉及(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的拆分、回收、消旋、再拆分工艺。

背景技术

R-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，如式V结构所示，英文名称Lacosamide，中文名称拉考沙胺(又名拉科酰胺)，是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物，该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟委员会和美国食品药物管理局(FDA)的批准。该药是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，具有广阔的临床应用前景。R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺是制备Lacosamide的重要中间体，如式III结构所示，式V和式III具体结构如下：

目前，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺主要由两种方法制备，第一种方法是以手性底物R-2-氨基-3-羟基丙酸(俗称D-丝氨酸)为起始原料，经过多步反应得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺；第二种方法是以非手性底物为起始原料，经过多步反应合成非手性的2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，其经手性拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐再经过本专业领域技术人员所共知的方法得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。

国际专利申请WO2010052011公开了一种手性拆分制备R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的方法，该方法以2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺为原料，在合适的拆分溶剂中加入手性拆分剂拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。手性拆分剂可用R-(-)-扁桃酸、S-(+)-扁桃酸、D-(+)-苹果酸、L-(+)-苹果酸、(+)-O，O’二苯甲酰酒石酸、L-N-甲酰基丙氨酸、D-N-甲酰基亮氨酸等。拆分溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、环己烷、甲基乙基酮、醋酸异丙酯中的一种或其中几种的混合溶剂。但该专利申请未提到用D-酒石酸为拆分剂。

国际专利申请WO2011092559公开了一种Lacosamide的合成路线，其中权利要求1所要求保护技术方案中(c)、(d)步为一种手性拆分制备R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的方法，该方法包含独立的两步：成盐和拆分。成盐步骤以2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺为原料，手性酸为拆分剂，采用非质子极性溶剂，分离得到非对映异构体盐混合物；拆分步骤以上述得到的非对映异构体盐混合物为原料，以至少一种质子型溶剂与至少一种非质子型溶剂的混合溶剂为拆分溶剂，拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐。该方法中所指拆分剂为手性酸，优选D型酸，如联苯甲酰酒石酸，酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，2-氯扁桃酸，3-氯扁桃酸，4-氯扁桃酸，优选(S)-2氯扁桃酸。国际专利申请WO2011092559权利要求1所要求保护的技术方案中明确用手性酸拆分2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的手性酸盐，需要成盐、拆分两步并分别在两种不同溶剂体系中进行。虽然权利要求和专利描述中都没有明确规定成盐溶剂和拆分溶剂的用量，但实施例4中记载了120g 2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-(S)-2-氯-扁桃酸盐拆分时需要3.5L乙酸乙酯和300mL乙醇作拆分溶剂，拆分溶剂消耗量大。另外，该专利申请中手性酸拆分剂虽然包含了D-酒石酸，但没有详细说明拆分过程，也没有涉及R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的任何描述。

现有技术中，关于同一溶剂体系中D-酒石酸一步拆分对映体混合物的方法已有文献报导，如欧洲专利EP0350733中采用二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，拆分(S，S)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和(R，R)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的对映体混合物，以L-酒石酸为拆分剂时，第一步得到(R，R)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-L-酒石酸盐，第二步才得到目的产物(S，S)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-L-酒石酸盐；以D-酒石酸为拆分剂时，一步拆分得到目的产物(S，S)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-L-酒石酸盐，但是D-酒石酸价格比L-酒石酸高，并且所用溶剂DMF容易经皮肤吸收，刺激皮肤和粘膜，并可能损坏肝脏和肾脏，最大工作场所浓度只有10ppm，因此需要特殊防护，从而增加了生产成本。美国专利US6235908在欧洲专利EP0350733的基础上进行了改进，在同一溶剂体系中用L-酒石酸一步拆分(S，S)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和(R，R)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的对映体混合物得到(S，S)-8-苄基-1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-L-酒石酸盐，拆分效率较高，该方法中溶剂体系为醇水混合溶剂或者醇。

国际专利申请WO2010052011A1中公开了一种S-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的消旋方法，该方法是S-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺与碱反应消旋得到2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，其中碱为甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一烯-7、弱碱性阳离子交换树脂中的一种。消旋温度为20℃～80℃，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、丙酮中的一种。但该专利申请未涉及(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的消旋，也未涉及R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺或S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的消旋。

发明内容

本发明提供了一种新手性药物中间体R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐。

一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，为式I结构的化合物，其结构如下：

本发明中，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐经过本专业领域技术人员所共知的方法即可以得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺是制备Lacosamide的重要中间体。

本发明还提供一种制备简单、可操作性强的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法。

在研究(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的拆分的过程中，发明人惊奇地发现，可以采用在同一拆分溶剂体系中一步完成拆分，克服了国际专利申请WO2011092559公开的方法中需要成盐、拆分两步并分别在两种不同溶剂体系中进行的缺陷。同时，发明人还发现可以通过简单的加热方法实现拆分母液的消旋。

所述的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：

以(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为原料，以D-酒石酸为拆分剂，在同一拆分溶剂体系中，经拆分反应，析晶，过滤，一步拆分得到高光学纯度的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐滤饼，滤液含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(少量)。

所述的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺和S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的混合物，其结构可通过式II表示，具体结构如下：

其中，x为R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺在(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物中的摩尔百分比。

所述的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法其主要反应式如下：

以下作为本发明的优选技术方案：

所述的原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的摩尔比为99～0.6∶1，原料中S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺含量过高时，拆分过程中较难析出固体，且一次拆分得到产物中，仍以S构型居多，需经过多次的重结晶才能得到富含R构型的产物，操作繁琐，故富含S构型的异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物直接加热消旋后再拆分，原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺含量过高时，可以通过重结晶直接精制，没有拆分的必要。进一步优选，原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的摩尔比为80～0.9∶1。

本发明所用的拆分剂为(2R，3S)-2，3-二羟基丁二酸，俗称D-酒石酸。在合适的溶剂体系中，(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物与D-酒石酸反应生成的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式I结构)和S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式IV结构)，二者互为非对映异构体，利用其溶解度不同可以一步分离得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式I结构)。

所述的拆分溶剂为C₁-C₄低级醇与水组成的混合溶剂或C₁-C₄低级醇；所述的C₁-C₄低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或者多种，进一步优选为甲醇或者乙醇。所述的C₁-C₄低级醇与水组成的混合溶剂中C₁-C₄低级醇的体积百分数为10％～99.99％。C₁-C₄低级醇体积百分数较低时，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的溶解度以及两者的溶解度差异均较大，拆分收率低，随着醇体积百分数的增大，R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的溶解度以及两者的溶解度差异均变小，产品光学纯度较差，拆分效率低，所述的C₁-C₄低级醇与水组成的混合溶剂中C₁-C₄低级醇的体积百分数进一步优选为70％～90％。

所述的拆分反应的温度为-20℃至体系的回流温度。R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的溶解度以及二者的溶解度差异随温度变化而变化。温度较高时，两者的溶解度差异较大，但两者的溶解度相对较大，因此产品收率低，但光学纯度较好；温度低时，两者的溶解度差异小，因而产品光学纯度较差，进一步优选，所述的化学拆分方法的拆分温度为30℃～60℃。

本发明所用拆分溶剂的体积为1.5mL～25mL/克原料，即1g(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物需要拆分溶剂1.5mL～25mL。当1g(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物所用的拆分溶剂小于1.5mL时，析出的固体中除了大部分R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式I结构)之外，还有部分S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式IV结构)，此时产品的光学纯度差；当1g(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物所用的拆分溶剂大于25mL时，只有部分R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式I结构)从体系中析出，此时产品的收率低。拆分溶剂的体积进一步优选为4mL～8mL/克原料，即1g(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物需要拆分溶剂4mL～8mL。

析晶需要加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种。析晶加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种的温度为20℃～40℃。体系的温度过高时，加入的晶种溶于体系中，起不到晶种的作用；温度过低时，体系过饱和度大，加入晶种后固体快速析出，达不到拆分效果。

本发明制备方法中，溶解度较小的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐主要集中在滤饼中，滤液(又称拆分母液)中包括少量的式I结构的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐、大量的S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(式IV结构)和拆分溶剂等，需要进一步处理。

所述的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，还包括步骤：将含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(少量)的滤液，采用碱化除酸、萃取、浓缩方法得到富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物在50℃～130℃加热1h～30h进行消旋，得到回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物回用，再次进入拆分步骤，从而极大地提高了原料的利用率。所述的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法整体路线图如图1所示。

本发明中，消旋的温度低于50℃时无消旋效果，随着温度的升高，反应速率增加，但温度高于130℃时，副反应增多，为获得较纯的消旋产物，需要增加提纯步骤，消旋收率降低，生产成本也相应增加，因此，进一步优选，所述的消旋的温度为80℃～120℃，所述的消旋的时间为5h～15h。

本发明中，所述的消旋在无溶剂或者有溶剂、常压或者加压的条件下进行，可以在无溶剂条件下直接加热至合适的温度消旋，也可以在有溶剂存在时加热至合适温度消旋。有溶剂存在时，传热、传质效果好，温度容易控制，有利于工业化生产，因此，所述的消旋优选在有溶剂的条件下进行。溶剂为与原料不发生化学反应的常用溶剂，包括有机溶剂和无机溶剂，所述的溶剂为水、氨水、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯中的一种或者多种。所述的溶剂的质量优选为富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物质量的0.01～10倍，进一步优选5～8倍。

本发明中，富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物在有溶剂存在时可以常压或加压条件下加热至合适的温度消旋。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，是一种新手性药物中间体，性质稳定，便于运输、储存、使用，通过简单的步骤就可以将其转变为R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺。

本发明R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，采用在同一拆分溶剂体系中一步完成拆分，制备简单、可操作性强，并大大降低了生产成本。同时，滤液回收消旋，将原料回收，进一步提高了原料的利用率，进一步降低了生产成本，易于工业化生产，具有很好的经济效益并具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法的整体路线图；

图2为本发明实施例1制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的红外光谱；

图3为本发明实施例1制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的核磁共振氢谱；

图4为本发明实施例1制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的核磁共振碳谱；

图5为本发明实施例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的红外光谱；

图6为本发明实施例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的核磁共振氢谱；

图7为本发明实施例2制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的核磁共振碳谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落在本发明权利要求所限定的范围。

本发明涉及使用的测试仪器：WRR型熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；WZZ-2B自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司)；美国尼高力560型红外光谱仪(分辩率＜0.09)；瑞士Brucker核磁共振波谱仪(300MHz)；EA112元素分析仪(意大利CE仪器公司)。

高效液相色谱分析条件参考国际专利申请WO2011099033A1中分析条件，HPLC纯度为面积归一法得到的结果。

(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：50％，S：50％)按照国际专利申请WO2010052011中制备例2.2制备，R构型和S构型的其他比例(HPLC纯度)由(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：50％，S：50％)与纯的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺或者纯的S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺配制而成。

实施例中所使用的乙醇水溶液的百分数为乙醇的质量百分数，所使用的氢氧化钠水溶液的百分数为氢氧化钠的质量百分数。

实施例1

在搅拌状态下，向100mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：50％，S：50％)5g、乙醇15mL、水10mL，将混合物加热至60℃，加入D-酒石酸3.2g，得到拆分体系，拆分体系在60℃搅拌10min后缓慢降温，60min将拆分体系的温度降至30℃，向拆分体系中加入0.2g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，1h降温到25℃，在25℃搅拌6h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品2.6g(HPLC纯度R：92.1％，S：7.6％)。

将上述制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品，在乙醇水溶液(95％wt)中重结晶，得到分析纯R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐成品(HPLC纯度R：99.1％，S：0.6％)。

R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的熔点为102℃～103.5℃。

IR(KBr)v(cm^-1)3321，3272，3064，2931，1673，1558，1454，1405，1305，1264，1107，737，699，680，如图2所示。

¹H NMR(D₂O)δ/×10^-6：3.34(s，3H，OCH₃)，3.80(d，J＝4.5Hz，2H，OCH₂)，4.21～4.24(t，J＝4.5Hz，1H，CHCO)，4.24～4.35(m，2H，CH₂NH，CH)，4.46～4.47(m，2H，CHOH，CH)，7.26～7.37(m，5H，PhH)，如图3所示。

¹³C NMR(D₂O)43.1，52.8，58.8，69.9，72.7(2C)，127.2(2C)，127.6，128.8(2C)，137.4，167.3，176.3(2C)，如图4所示。

元素分析计算C₁₅H₂₂O₈N₂，C：50.26％，H：6.19％，N：7.82％。测定值C：47.93％，H：6.57％，N：7.39％。

实施例2

在搅拌状态下，向100mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：72％，S：28％)5g，乙醇25mL，水5mL，将混合物加热至50℃，加入D-酒石酸3.6g，得到拆分体系，拆分体系在50℃搅拌10min后缓慢降温，80min将拆分体系温度降至40℃，向拆分体系中加入0.2g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，1.5h降温到25℃，在25℃搅拌5h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品3.2g(HPLC纯度R：93.0％，S：6.1％)。

将上述制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品溶于10mL乙醇中，滴加氢氧化钠水溶液(20％wt)3g，反应30min，每次用10mL二氯甲烷萃取，共萃取3次，有机层浓缩得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺(式III结构)的粗品1g(HPLC纯度R：92.5％，S：5.7％)。

将上述制备的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的粗品，按照美国专利US6048899中例2步骤D中方法精制，得分析纯的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺(HPLC纯度R：99.3％，S：0.5％)。

IR(KBr)v(cm^-1)3315，2923，1659，1530，1454，1253，1183，1104，872，733，700，如图5所示。图5与美国专利US6048899中例2步骤D中红外光谱图数据基本一致。

¹H NMR(CDCl3)δ/×10^-6：1.73(s，2H，NH2)，3.30(s，3H，OCH3)，3.48～3.54(m，1H，CHCO)，3.55～3.60(m，2H，CH2NH，CH)，4.39(d，2H，J＝6Hz，PhCH2)，7.18～7.34(m，5H，PhH)，7.90(s，1H，NH)，如图6所示。图6与美国专利US6048899中例2步骤D中核磁共振氢谱数据基本一致。

¹³C NMR(CDCl3)42.5，54.4，58.3，74.1，126.7，127.0(2C)，128.1(2C)，138.0，172.4，如图7所示。图7与美国专利US6048899中例2步骤D中核磁共振碳谱数据基本一致。

实施例3

在搅拌状态下，向100mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：48％，S：52％)5g，乙醇15mL，水15mL，将混合物加热至65℃，加入D-酒石酸3.2g，得到拆分体系，拆分体系在65℃搅拌10min后缓慢降温，2h将拆分体系的温度降至25℃，向拆分体系中加入0.2g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，在25℃搅拌10h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品1.2g(HPLC纯度R：89.6％，S：9.9％)。

实施例4

在搅拌状态下，向500mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：50％，S：50％)50g、乙醇220mL、水80mL，将混合物加热至回流，加入D-酒石酸29g，得到拆分体系，拆分体系回流搅拌10min后缓慢降温，5h将拆分体系的温度降至35℃，向拆分体系中加入1.5g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，1.5h降温到25℃，在25℃搅拌12h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品15.3g(HPLC纯度R：90.8％，S：6.7％)。

实施例5

在搅拌状态下，向500mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：80％，S：20％)50g、乙醇80mL、水200mL，将混合物加热至70℃，加入D-酒石酸32g，得到拆分体系，拆分体系在70℃搅拌10min后缓慢降温，3h将拆分体系的温度降至20℃，向拆分体系中加入1.5g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，在20℃搅拌10h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品14.2g，HPLC纯度R：94.1％，S：5.5％。

实施例6

在搅拌状态下，向2000mL三口烧瓶中分别加入(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLC纯度R：50％，S：50％)200g，乙醇400mL，水400mL，将混合物加热至60℃，加入D-酒石酸160g，得到拆分体系，拆分体系在60℃搅拌10min后缓慢降温，3h将拆分体系的温度降至40℃，向拆分体系中加入2g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，5h降温到25℃，在25℃搅拌12h，将该体系过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品80g(HPLC纯度R：91％，S：8.2％)，滤液含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐(少量)。

实施例7

向实施例6得到的滤液(拆分母液)滴加氢氧化钠水溶液(20％wt)340g，1h滴完，在25℃搅拌1h后，每次用250mL二氯甲烷萃取，共萃取3次，有机层干燥、浓缩(回收溶剂)得浅黄色液体，即为富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物153g(HPLC纯度R：35％，S：63％)。

在带有温度计、搅拌桨的1L高压釜中加入上述浅黄色液体65g和510g水，1h缓慢升温到120℃，压力0.1MPa(表压)，反应7h，冷却至25℃，二氯甲烷萃取、浓缩得到回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物60g(HPLC纯度R：42％，S：48％)。

实施例8

在带有温度计、搅拌桨和回流冷凝管的100mL三口烧瓶中，加入实施例7第一步得到的浅黄色液体10g、异丙醇40g和正丁醇12g，升温到95℃回流反应12h，回收溶剂得到回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物的粗品9g(HPLC R：40％，S：55％)。

实施例9

在带有温度计、搅拌桨和回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入实施例7第一步得到的浅黄色液体10g，升温到105℃反应5h，冷却至室温，取样分析，得到回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物(HPLCR：40％，S：53％)。

实施例10

在带有温度计、搅拌桨和回流冷凝管的100mL三口烧瓶中加入实施例7第一步得到的浅黄色液体15g和75g自来水，得到拆分体系，升温到100℃至拆分体系回流，回流搅拌15h后改装置常压蒸出体系中的水分。拆分体系冷却至60℃时，依次向拆分体系中加入乙醇41mL、水30mL、D-酒石酸11g，搅拌10min后继续冷却，50min将温度降至40℃，加入1g R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种，1.5h降温到25℃，在25℃搅拌12h，过滤，滤饼烘干即得R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的粗品5.2g(HPLC纯度R：85.1％，S：12.6％)。

Claims

1.一种R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐，为式I结构的化合物，其结构如下：

2.一种如权利要求1所述的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：

以(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物为原料，以D-酒石酸为拆分剂，在同一拆分溶剂体系中，经拆分反应，析晶，过滤，一步拆分得到R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐滤饼，滤液含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余的R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的原料中R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺与S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺的摩尔比为99～0.6∶1。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物与D-酒石酸的摩尔比为1∶0.3～1.5。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分溶剂为C₁-C₄低级醇与水组成的混合溶剂或C₁-C₄低级醇；

所述的C₁-C₄低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或者多种；

所述的C₁-C₄低级醇与水组成的混合溶剂中C₁-C₄低级醇的体积百分数为10％～99.99％。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分溶剂的体积为1.5mL～25mL/克原料。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的拆分反应的温度为-20℃至体系的回流温度。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，析晶需要加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种。

9.如权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，析晶加入R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐晶种的温度为20℃～40℃。

10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括步骤：将含有S-(+)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐和残余R-(-)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺-D-酒石酸盐的滤液，采用碱化除酸、萃取、浓缩方法得到富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物在50℃～130℃加热1h～30h进行消旋，得到回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物，回收的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物回用。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的消旋的温度为80℃～120℃，所述的消旋的时间为5h～15h。

12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的消旋在有溶剂的条件下进行，所述的溶剂为水、氨水、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯中的一种或者多种。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂的质量为富含S异构体的(R/S)-2-氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺对映体混合物质量的0.01～10倍。