CN114835631B - 顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的制备方法，用L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸和混旋1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶制得1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐,精制盐后得到纯的非对映异构体盐，再向纯的非对映异构体盐中加入浓盐酸后，得到光学纯的顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐,并回收L‑(‑)‑二对甲基苯甲酰酒石酸，本发明通过改进现有合成工艺，在制备过程使用的溶剂单一且可回收利用，顺式‑1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲氨基‑哌啶双盐酸盐的收率高、光学纯度高，反应过程条件温和，所需原料成本低，操作简便，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物制备领域，尤其涉及手性药物中间体光学纯顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法。
背景技术
托法替尼是Pfizer公司2012年8月24日上市的抗类风湿性关节炎的新药。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,由于人体免疫系统错误地攻击健康组织,导致关节及周围组织发生炎症。据美国疾病预防控制中心数据,在美国约有150万人受到类风湿性关节炎困扰。FDA药物评价和研究中心肺、变态反应和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury博士说:“托法替尼为对甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者提供了一种新的治疗选择”。2012年11月6日,美国FDA批准Xel janz(tofacitinib,托法替尼)治疗对氨甲喋岭(methotrexate)无足够应答或不能耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎。2013年,中国类风湿性关节炎药物市场规模达90亿元,较上年增长20％。未来,随着国内患病人数的增加、医疗保险覆盖面的增大以及公众收入水平的提高,中国类风湿性关节炎药物市场规模年均增长率将达到22％。
作为托法替尼关键中间体，J.Med.Chem.2008,51,8012-8018；US6627754；CN108689915А等报道了不同的合成方法，但在关于1062580-52-2顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的拆分上，操作烦锁，溶剂种类多不利于回收套用，收率低，“三废”环保压力大，不利于生产。
发明内容
本发明制备顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐按反应式①:
一种顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
步骤一:L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸、混旋1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶在第一有机溶剂中混合得第一混合液并加热搅拌，再将所述第一混合液的温度降至25℃继续搅拌、过滤，得到1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品；
步骤二:将所述1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品加入到第二有机溶剂中混合得第二混合液并加热溶解,回流3h，再搅拌使所述第二混合液的温度降至25℃后过滤得产物，检测所述产物的e.e.值，得到纯的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
步骤三:将所述顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入到第三有机溶剂中混合得第三混合液并搅拌，向所述第三混合液中加入浓盐酸溶液继续搅拌8h后过滤，得到顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐,并对过滤后的第三混合液中的母液蒸馏回收第三有机溶剂和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸。
步骤一的反应式Ⅰ如下:
步骤三的反应式Ⅱ如下:
优选的，步骤一所述1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和所述L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔配比为1:0.45～1:0.35。
优选的，所述步骤一的反应时间为1～5h。
优选的，所述加热搅拌的温度为40～50℃。
优选的，所述第一有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种。
优选的，所述第二有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种。
优选的，所述第三有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种。
下面对各步骤进行详细说明。
(1)步骤一
在步骤一中的反应条件下可以得到1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的粗品，在此步骤中，为1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸选择一个合适的摩尔配比反应，得到的1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的粗品的收率相对较高，1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔配比优选为1:0.45～1:0.35。
在步骤一中的第一有机溶剂的选择没有特别的限制，可以是乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种,更具体的，优选使用乙醇。
在步骤一中1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸混合后加热搅拌的温度不宜过高也不宜过低，以40～50℃较佳。
步骤一的整体反应要充分，反应的时间主要包括两部分，一部分是1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸混合后反应时间，另一部分是上述两物质混合后降温至25℃继续搅拌的时间，步骤一的整体反应时间优选1～5h。
(2)步骤二
步骤二的目的是对步骤一所得的1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的粗品精制，在此步骤二中的第二有机溶剂的选择亦没有特别的限制，可以是乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，优选为乙醇，选择乙醇具有毒性小、产物的重结晶收率高的优势。
判断此步骤二是否完成，以精制后产物的e.e.值结果为判断标准，当e.e.值不小于98.5％可认为精制步骤完成，e.e.值指的是光学手性纯度。
(3)步骤三
步骤三的目的是得到本发明的终产物顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐以及回收L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸，在此步骤三中的第三有机溶剂的选择亦没有特别的限制，可以是乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种。
此外,在所述步骤一中，选择不同的有机溶剂会存在产物的拆分收率不一样、产物的结晶晶型有差别、产物与有机溶剂会形成固结现象、产物过滤难等问题,因此，步骤一所述第一有机溶剂的选择以乙醇为最好,低毒环保、易回收利用，另外，步骤一所述第一有机溶剂如果选择丙酮，丙酮内的水分不需要严格控制，不会造成1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石盐无法析出或者收率低的问题。
本发明制备方法制得的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐,经化学结构确证,与对照品一致。
本发明具有如下有益效果:
1)选用单一的有机溶剂拆分、精制、成盐酸盐,有机溶剂的回收套用方便，选择成本低。
2)使用浓盐酸交换的方法回收拆分剂L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸,减少了水量,减少“三废”污染。
3)顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的收率高、光学手性纯度高。
附图说明
图1:顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法反应路线图；
图2:L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸的结构式图；
图3:1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的结构式图；
图4:顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的结构式图；
图5:顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的结构式图；
图6:1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成流程图；
图7:顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的合成流程图。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
在本发明的实施过程中，会涉及部分产物的e.e.值的检测，e.e.值指光学手性纯度，此外，还涉及终产物即顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的HPLC纯度检测，在本发明中，终产物顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的HPLC纯度采用高效液相色谱仪检测。
实施例一
步骤一:在配有温度计和搅拌器的第一反应瓶中依次加入150g丙酮、14.2g(0.037mol)L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸、20.0g(0.092mol)混旋1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶混合并将第一反应瓶内混合后的溶液加热至40～45℃后搅拌3h，再将第一反应瓶内溶液的温度降至25℃后继续搅拌2h，过滤，得到1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品28.4g，测得1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的收率为75.3％、e.e值为58.2％；
步骤二:取25.2g 1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品加入到盛有95％乙醇150g且配有温度计和搅拌器的第二反应瓶中混合并加热溶解,回流3h，再搅拌使第二反应瓶内溶液的温度降至25℃后过滤得产物，再重复上述操作至检测产物的e.e.值合格，得到纯的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐14.5g，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的mp(熔点)为175～177℃、收率为57.5％，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐游离后的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的e.e.值为99.7％；
步骤三:取14.5g顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入到盛有100g丙酮且配有温度计和搅拌器的第三反应瓶中混合并搅拌，向第三反应瓶内加入15g浓盐酸溶液继续搅拌8h，过滤，得到顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐9.15g,并对过滤后的母液进行蒸馏并回收第三有机溶剂和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的收率为89.1％、HPLC纯度为99.1％、e.e.值为99.1％。
实施例二
步骤一:在配有温度计和搅拌器的第一反应瓶中依次加入150g乙醇、14.2g(0.037mol)L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸、20.0g(0.092mol)混旋1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶混合并将第一反应瓶内混合后的溶液加热至40～45℃后搅拌3h，再将第一反应瓶内溶液的温度降至25℃继续搅拌2h，过滤，得到1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品25.2g，测得1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的收率为66.8％、e.e值为68.0％；
步骤二:取25.2g1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品加入到盛有150g丙酮且配有温度计和搅拌器的第二反应瓶中混合并加热溶解,回流3h，再搅拌使第二反应瓶内溶液的温度降至25℃后过滤得产物，再重复上述操作至检测产物的e.e.值合格，得到纯的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐16.4g，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的mp(熔点)为175～177℃、收率为65.0％，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐游离后的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的e.e.值为98.8％；
步骤三:取14.5g顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入到盛有130ml乙醇且配有温度计和搅拌器的第三反应瓶中混合并搅拌，向第三反应瓶内加入15g浓盐酸溶液继续搅拌8h，过滤，得到顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐8.96g,并对过滤后的母液进行蒸馏并回收第三有机溶剂和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸，测得顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的收率为87.3％、HPLC纯度为99.1％，e.e.值为99.7％。
以上所述仅是本发明的实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:
步骤一:L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸、混旋1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶在第一有机溶剂中混合得第一混合液并加热搅拌，再将所述第一混合液的温度降至25℃继续搅拌、过滤，得到1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品；所述第一有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种；
步骤二:将所述1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐粗品加入到第二有机溶剂中混合得第二混合液并加热溶解，回流3h，再搅拌使所述第二混合液的温度降至25℃后过滤得产物，检测所述产物的e.e.值，得到纯的顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐；所述第二有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种；
步骤三:将所述顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐加入到第三有机溶剂中混合得第三混合液并搅拌，向所述第三混合液中加入浓盐酸溶液继续搅拌8h后过滤，得到顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐,并对过滤后的第三混合液中的母液蒸馏回收第三有机溶剂和L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸；所述第三有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤一所述1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶和所述L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸的摩尔配比为1:0.45～1:0.35。
3.根据权利要求1所述的一种顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤一的反应时间为1～5h。
4.根据权利要求1所述的一种顺式-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述加热搅拌的温度为40～50℃。
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