CN104860872A - 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 - Google Patents

一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 Download PDF

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刘颖
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王兵
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Abstract

本发明涉及一种托法替布中间体双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的新型制备方法。此制备方法以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，经过氢化钠作用下N-甲氧羰基化反应，催化加氢反应、亲核取代反应、红铝作用下酰胺还原反应和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)手性拆分，最终制得目标化合物双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。此工艺将已有的工艺进一步改进，操作简单，后处理容易，收率高，成本低。

Description

一种双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种JAK3激酶抑制剂托法替布的中间体双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法。
背景技术
双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐是合成JAK3激酶抑制剂托法替布的重要中间体。托法替布(tofacitinib)是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的一类治疗类风湿关节炎的口服药物，与2012年11月经美国FDA批准上市，商品名Xeljanz。该产品的制备国内外已有文献报道，如文献Organic Process Research&Development，2005，9，51-56和专利WO 200829237中提供了合成方法：
此方法第一步反应中3-氨基-4-甲基吡啶不溶于2-甲基四氢呋喃，非均相反应致使反应需要大量的溶剂，而且该溶剂价格昂贵，生产成本增加。第三步反应中使用氢化锂铝做还原剂，得到伯胺的单甲基化产物，一方面氢化锂铝性质活泼，易受潮气影响发生分解，运输和储存不方便；另一方面氢化锂铝的使用量要在3倍以上，催化剂本身成本增加，而且在处理过量氢化锂铝时造成大量工业废水；再者该还原反应需要四氢呋喃回流反应3h以上，反应条件剧烈，反应时间较长。整个反应路线在安全性，成本控制以及环境保护方面不能令人满意。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种制备双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的新方法，制备路线如下：
本发明的目的在于提高产品质量和收率，简化中间体处理方法，采用温和的反应方法降低能耗，最终减低生产成本，增加企业效益。
本发明提供的技术方案如下：
1.将3-氨基-4-甲基吡啶(Ⅴ)溶于无水四氢呋喃中，溶液冷却至-5～10℃，分批加入1.0～2.0当量的氢化钠的四氢呋喃悬浊液，滴加完毕，低温搅拌30～60min后，缓慢滴加1.0～2.0倍当量的碳酸二甲酯，然后25～40℃继续反应5～10h。反应结束后，在快速搅拌下缓慢加入到反应液体积的0.2～1.0倍的蒸馏水或者饱和食盐水中，减压蒸除有机溶剂，再向其中加入反应液体积的0.1～2.0倍的石油醚，冷却下快速搅拌，过滤，干燥，得到4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯。
2.将4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯溶于乙酸中，Rh/C催化，0.5～2.0MPa下加氢，反应结束后，减压蒸除乙酸，残留物中加入乙醚或乙醚和乙醇的混合液，其中混合液体积比为(100～120)：1，剧烈搅拌0.5～5h，过滤，得到的白色固体加入到二氯甲烷中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺等缚酸剂存在下，与溴苄反应，反应结束后反应液倒入蒸馏水中，二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸除大部分有机溶剂，向残留物中缓慢滴加2mol/L的盐酸乙醇，剧烈搅拌0.5～3h后，过滤，滤饼用乙酸乙酯或丙酮洗涤，干燥，得到中间体Ⅲ。
3.中间体Ⅲ溶于干燥的甲苯中，于-5～10℃滴加红铝的甲苯溶液，滴加完毕后15～40℃反应0.5～3h。中间体Ⅲ与二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为1：(1.5～4.0)。反应结束后，将反应液冷却至10℃以下，快速搅拌下滴加水或者10％～30％的氢氧化钠水溶液，过滤，滤饼用乙酸乙酯或者二氯甲烷洗涤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸除有机溶剂，得到中间体Ⅱ的粗产品，直接用于下一步反应。
4.将粗产物Ⅱ直接溶于异丙醇中，加入1.0～1.1倍当量的L-二对甲基苯甲酰酒石酸的水溶液，混合液加热至回流，缓慢滴加甲醇至反应液呈均相，缓慢降温至室温，静置，过滤得到白色固体Ⅰ。溶剂体积比为v(异丙醇)：v(甲醇)：v(水)＝(4～6)：1：(2～5)。
本发明与现有技术相比，最显著的优势是：
1.流程(1)中使用氢化钠做碱，反应迅速，后处理过程工艺简单，避免了繁琐的萃取、蒸馏、除杂等步骤，大大节省了时间和成本，同时本发明工艺收率高，纯度好，所得产物可直接用于下一步反应。
2.流程(3)中使用红铝的甲苯溶液，安全有效，容易贮存。反应中用量少，反应条件温和，反应时间短，生产成本低，同时由于催化剂用量少，所以后处理中又减少了大量工业废水的生成，有利于环境保护。
3.流程(3)的产物不经过成盐，直接用于下一步，简化操作步骤，产物质量也较为满意。
具体实施方式
下面对本方法的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
将氢化钠(8.0g,200mmol)悬浮于无水四氢呋喃中，-5～5℃条件下缓慢滴加到化合物Ⅴ(21.6g,200mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中，继续搅拌60min，然后缓慢滴加碳酸二甲酯(19.80g，220mmol)，滴加完毕后于40℃搅拌7h，TLC显示反应完全，缓慢加入30mL蒸馏水，搅拌30min，减压蒸除有机溶剂，向所得的悬浊液中加入20mL石油醚，冰浴下剧烈搅拌30min，过滤，滤饼用石油醚洗涤(30mL×3)，干燥，得到浅褐色产品Ⅳ(31.0g)，收率：93.4％，纯度(HPLC)：98.7％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),3.8(s,3H),6.39(s,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.86(s,1H).ESI-HRMS:Calcd forC8H10N2O2(M+H)+167.0815,found 167.0818。
实施例2
将氢化钠(12.0g,300mmol)悬浮于无水四氢呋喃中，-5～5℃条件下缓慢滴加到化合物Ⅴ(21.6g,200mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中，继续搅拌60min，然后缓慢滴加碳酸二甲酯(19.80g，220mmol)，滴加完毕后室温搅拌10h，TLC显示反应完全，缓慢加入50mL蒸馏水，搅拌30min，减压蒸除有机溶剂，向所得的悬浊液中加入20mL石油醚，冰浴下剧烈搅拌30min，过滤，滤饼用石油醚洗涤(30mL×3)，干燥，得到浅褐色产品Ⅳ(31.2g)，收率：94.1％，纯度(HPLC)：97.9％。
参考实施例1
将化合物Ⅳ(33.2g,200mmol)的乙酸溶液(200mL)加入到5％Rh/C(4.2g)的乙酸(100mL)溶液中，搅拌15min，于氢气氛围中，1.5MPa下缓慢升温，温度保持在55-60℃，反应结束后，将反应液缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸洗涤(20mL×3)，合并乙酸溶液，减压蒸除乙酸，向残留物中加入乙醚和乙醇的混合溶液(v(乙醚)：v(乙醇)＝100：1)，搅拌30min，过滤得白色固体：4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸盐(1:1)(16.1g)，收率69.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96(d,J＝6.4Hz,3H),1.52-1.63(m,2H),1.79-1.80(m,1H),2.04(s,3H),2.72(t,J＝10.8Hz,1H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.18(t,J＝5.4Hz,2H),3.67(s,3H),4.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.15(m,3H).ESI-HRMS:Calcd for C8H16N2O2(M+H)+173.1285,found 173.1289。
参考实施例2
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸盐(23.2g,100mmol)，碳酸钾(34.5g,250mmol)，二氯甲烷(200mL)和溴苄(18.8g,110mmol)，搅拌，于40℃反应5h。加蒸馏水(150mL),分离有机相，并用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩，向残留物中缓慢滴加盐酸乙醇溶液(2mol/L，60mL)，滴加完毕后搅拌1h，过滤，得到中间体Ⅲ(27.9g)，收率93.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.89(d,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.41(m,2H),1.55-1.60(m,1H),1.92(t,J＝13.0Hz,3H),2.13(d,J＝11.6Hz,1H),2.76(d,J＝11.2Hz,2H),3.425(s,2H),3.67(s,3H),3.64(s,3H),3.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.30(m,5H).ESI-HRMS:Calcd for C15H22N2O2(M+H)+263.1754,found 263.17763.
实施例3
将化合物Ⅲ(3.0g,10mmol)溶于甲苯(30mL)中,冰水浴下缓慢滴加红铝的甲苯溶液(8.7g)，滴加完毕，室温反应2h，然后将反应液冷却至10℃以下，剧烈搅拌下缓慢滴加蒸馏水(30mL)，搅拌30min，过滤，滤饼用甲苯洗涤(20mL×3)，滤液用甲苯萃取，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，残留物(顺式结构的纯度(GC)：93.2％)不经纯化直接用于下一步反应。
实施例4
将化合物Ⅲ(3.0g,10mmol)溶于甲苯(30mL)中,冰水浴下缓慢滴加红铝的甲苯溶液(5.8g)，滴加完毕，缓慢升温至40℃反应1h，然后将反应液冷却至10℃以下，剧烈搅拌下缓慢滴加氢氧化钠的水溶液(1.0mol/L,60mL)，搅拌30min，过滤，滤饼用甲苯洗涤(20mL×3)，滤液用甲苯萃取，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，残留物(顺式结构的纯度(GC)：92.6％)不经纯化直接用于下一步反应。
实施例5
将化合物Ⅱ(2.2g,10mmol)的粗产品加入异丙醇(16mL)中，搅拌中加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸(2.0g,5.1mmol)的水溶液(20mL)，加热至回流，滴加甲醇至反应液澄清，缓慢冷却至室温，静置，过滤得到白色固体Ⅰ(1.2g,40.1％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.00(d,J＝7.2Hz),1.49-1.62(m,4H),1.88-1.90(m,2H),2.17-2.23(m,2H),2.37(d,J＝6.8Hz,12H),2.82-2.92(m,4H),3.07(s,2H),3.40(d,J＝12.8Hz,2H),3.61(d,J＝12.8Hz,2H),5.84(s,2H),7.22-7.28(m,6H),7.30-7.34(m,8H),8.03(d,J＝8.0Hz,4H).ESI-HRMS:Calcd for C14H22N2(M+H)+：219.1856,found 219.1862。
实施例6
化合物Ⅱ(2.2g,10mmol)加入到甲醇(4mL)和异丙醇l(16mL)的混合液中,然后加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸(2.0g,5.1mmol)的水溶液(20mL)，反应液加热至回流，直至反应液呈均相，反应液缓慢冷却后静置过夜，过滤，得到化合物Ⅰ(1.3g)，收率41.4％。

Claims (9)

1.一种双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)3-氨基-4-甲基吡啶在氢化钠的作用下与碳酸二甲酯缩合，反应结束后向反应液中加水，蒸除有机溶剂，残留物中再加入少量石油醚，冰浴搅拌，过滤，干燥即得4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯；
(2)4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯经Rh/C催化加氢制得4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸盐；
(3)4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯的乙酸盐在非质子溶剂中，缚酸剂作用下，与溴苄反应后成盐酸盐，可得到1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯盐酸盐；
(4)1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯盐酸盐溶于甲苯，经二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠还原，得到顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，该粗产品不经纯化，直接用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
2.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-氨基-4-甲基吡啶和氢化钠的摩尔比为1：1.0～2.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-氨基-4-甲基吡啶和氢化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。
4.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的投料温度为-5～10℃，投料完毕，反应温度为25～40℃，反应时间为5～10h。
5.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)反应结束后，在快速搅拌下缓慢加入到反应液体积的0.2～1.0倍的蒸馏水或者饱和食盐水中，减压蒸除四氢呋喃后，向其中加入反应液体积0.1～3.0倍的石油醚，快速搅拌，过滤，干燥，得到4-甲基吡啶-3-基氨基甲酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺。
7.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯与二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠的摩尔比为1：1.5～4.0。
8.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)的投料温度为-5～10℃，反应温度为15～40℃，反应时间为0.5～3h。
9.根据权利要求1所述的双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)反应结束后产物不成盐，将粗产物Ⅱ直接溶于异丙醇中，加入1.0～1.1倍当量的L-二对甲基苯甲酰酒石酸的水溶液，混合液加热至回流，缓慢滴加甲醇至反应液呈均相，降至室温，静置；所述的溶剂体积比为异丙醇：甲醇：水＝4～6：1：2～5。
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