CN111848496A - 一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，本发明之托法替布中间体胺的制备方法，以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。将得到的(3R，4R)1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。本发明的优点在于，整个工艺避免了酸性条件下高压氢化反应；所有反应步骤均采用了常规的反应试剂和溶剂，原料来源不受限制且成本较低；避免了危险性高的氢化铝锂还原试剂，各步骤选择性较高，各步反应产物容易精制，具有工业化的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，具体涉及(3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶及其双盐酸盐的制备方法。
背景技术
JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等相关。JAK-3抑制剂开发作为类风湿性关节炎的新型药物，与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎的治疗提供了新的治疗策略，因此JAK抑制剂在国外权威指南中具有与生物制剂同等的治疗地位。
托法替布(Tofacitinib，CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，属于首创药物(first-in-class drug)。与当前多数其他类风湿关节炎(RA)治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。
作为合成托法替布的关键中间体(3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐，其合成工艺开发有一些相关的文献报道。
文献J.Med.Chem.2008,51,8012-8018中提及的合成路线如下：
这条反应路线需要在酸性条件下4～8MPa加压氢化，且最后一步还原使用氢化铝锂，工业化生产危险性高，氢化设备需要特殊定制。
WO2010123919A2中报道：
此条路线使用贵金属铂，且最后一步还原也是使用危险性相对较大的氢化铝锂，工业化不具备成本优势。
申请号为201710046205.7的中国专利采用了另外一种起始原料进行合成：
此条路线使用了非常规的试剂三甲基硅氧三氟甲磺酸酯，氧化成酮的选择性并不高，需要纯化。不是一条理想的工业化的方法。
申请号为201710200984.1的中国专利仍然采用4-甲基-3-氨基吡啶为起始原料，通过提前保护伯氨基再水解的办法展开合成。
此路线第一步还原也是采用在酸性条件下、较高压力下氢化，氢化设备需要特殊定制。仍不是一条理想的工业化方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术使用危险性高的原料的缺陷，提供一种安全性较高、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。
进一步地，本发明要解决的技术问题是，克服现有技术在较高压力下反应的缺陷，提供一种反应压力较低、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。
进一步地，本发明要解决的技术问题是，克服现有技术反应选择性不高的缺陷，提供一种选择性较高、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，
本发明之托法替布中间体胺的制备方法，以常见的两种原料乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，在碱催化下发生亲核环合反应，高收率得到2-氰基-3-甲基-2-烯戊二酰亚胺，此中间体在质量含量5％～10％的钯碳催化下、在0.1～0.5Mpa低压下，发生双键氢化，以近100％的收率得到2-氰基-3-甲基戊二酰亚胺，得到的中间体进一步在硫酸催化下将氰基水解得到2-酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺，然后在碱催化下与卤化苄反应得到2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，酰胺基团用次卤酸钠进行霍夫曼降解，得到2-氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，再利用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠还原得到2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，拆分析晶得到(2R，3R)-2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，最后采用硼氢化锌在四氢呋喃(THF)中回流反应得到(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。
本发明之托法替布中间体胺双盐酸盐的制备方法，将得到的(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。
本发明的制备路线如下：
具体路线及反应条件如下：
第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III。
优选地，乙酰乙酸甲酯与氰乙酰胺的摩尔比为1:1～1.2，最优摩尔量为1:1。
优选地，反应需要碱作为催化剂，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种。加碱的过程中控制反应温度为15～25℃。
优选地，碱的用量为反应底物乙酰乙酸甲酯的1.0～1.5倍摩尔量，最优为1.2倍摩尔量。
优选地，反应温度为40～80℃。反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV。
进一步，氢化过程中，通入氢气的压力为0.1～0.5Mpa。
进一步，氢化的催化剂为钯碳。优选钯碳中钯质量含量为5％或10％，更优选5％。催化剂钯碳的用量为相当于化合物III质量的1％～6％。
化合物III为烯烃，氢化烯烃，由于烯烃的缺电性，用钯碳催化时，常压下就开始反应，为确保反应完全，后期宜将反应压力提高到0.5MPa，进一步提升压力对反应速度的提高有好处，但同时有氰基被还原的杂质产生，考虑到反应活性和安全性，反应压力优选在0.1～0.5Mpa范围。
第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V。
水解加入硫酸溶液，硫酸溶液的质量浓度为70％～90％。研究表明，硫酸溶液的质量浓度超过90％容易碳化，低于70％反应溶解性不好，导致反应不易完全。
反应温度控制在50～100℃。
用硫酸水解，硫酸溶液中硫酸溶质的物质的量(摩尔数)为化合物IV的物质的量的1.2倍以上(优选1.2～1.5倍)。
第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI。
进一步，卤化苄可以是氯化苄或溴化苄。卤化苄的摩尔量相当于化合物V摩尔量的1.0～1.5倍，最优为1.3倍。卤化苄过量太多会产生酰胺的氨基苄基化的副反应。所用催化剂碱为碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钾中的至少一种，碱的用量为化合物V的1.0～2.0倍摩尔量，最佳为1.3倍量。
反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子性溶剂；醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇中的至少一种；极性非质子性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII。
进一步，次氯酸钠用量为化合物VI的摩尔量的1.0～2.0倍，优选1.5倍量。
进一步，反应温度控制在20℃以下，最优为0～10℃。温度过高，次氯酸钠分解加快，导致反应不完全且收率下降。
碱溶液优选为氢氧化钠溶液。
第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII。
进一步，加入选择性还原剂后的反应温度控制在0～20℃。反应温度过高会少量产生双甲基化副产物。
进一步，还原剂三乙酰氧基硼氢化钠的用量为化合物VII的1.0～2.0倍摩尔量，最优为1.5倍。
进一步，甲醛水溶液中甲醛的用量为相当于化合物VII的1.2～1.5倍的摩尔量。
进一步，将化合物VII与甲醛水溶液、溶剂甲醇混合。
第七步，化合物VIII手性拆分，得化合物IX。
进一步，手性拆分的具体步骤：将化合物VIII和拆分剂分别溶于溶剂中，再将拆分剂的溶液滴加到化合物VIII的溶液中，滴加完毕，降温析晶；将得到的盐溶于水中，用碱调pH值解离，再用二氯甲烷萃取得单一构型产物化合物IX。
进一步，溶解化合物VIII和拆分剂的溶剂相同，溶剂为异丙醇、乙醇或丙酮。
进一步，拆分剂为L-酒石酸、L-2,3-双苯甲酰基酒石酸或D-扁桃酸。
进一步，化合物VIII和拆分剂的摩尔比优选为1:1。
进一步，用碱调pH值解离，所述碱为强碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾等。优选调pH值为8～10。
第八步，先制备硼氢化锌的四氢呋喃(THF)溶液，将化合物IX的四氢呋喃溶液滴加到硼氢化锌的四氢呋喃溶液中，滴加完毕，升温回流反应，反应完毕，氮气保护下滴加乙酸的水溶液至pH为中性，加入乙酸乙酯萃取，得化合物X。
进一步，加入乙酸乙酯萃取步骤：加入乙酸乙酯，再用碳酸钠的水溶液调pH至9.5～10，静置分层，水层用乙酸乙酯再萃取一次以上，合并有机层，回收溶剂后，得到油状物化合物X。
进一步，四氢呋喃的含水量小于0.05wt％。
进一步，硼氢化锌采用熔融的氯化锌与硼氢化钾反应得到。
进一步，还原剂硼氢化锌中所含的硼氢基团(BH4 -)的物质的量为相当于化合物IX的2.0～4.0倍。继续增大还原剂用量对于反应没有影响，但考虑经济性，最优为2.0～2.5倍摩尔量。
本发明的优点在于，(1)整个工艺避免了酸性条件下高压氢化反应；(2)所有反应步骤均采用了常规的反应试剂和溶剂，原料来源不受限制且成本较低；(3)避免了危险性高的氢化铝锂还原试剂，(4)各步骤选择性较高，(5)各步反应产物容易精制，具有工业化的优势。(5)与现有合成路线相比，本发明避开使用吡啶类衍生物的路线，使用吡啶类衍生物的路线需要在酸性条件下高压氢化，但若在酸性条件下高压氢化，耐酸的搪玻璃釜无法做到耐高压，所以酸性条件下高压氢化设备很难达到安全生产的要求。除非不计成本用贵金属内衬，高压釜才能达到耐酸的效果，成本非常高。而本发明反应路线中，是在中性条件下氢化且不需要高压，工业上很容易实现，用不锈钢氢化釜即可，成本低，容易实现工业化。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
以下结合实施例对于本发明作进一步的阐述。对于本发明的实施方式，在不脱离本发明的基本原理前提下做出的一些改进均属于本发明的保护范围。
本说明书中，除另有说明的外，所述百分比均指质量百分比。
实施例一
2-氰基-3-甲基-2-烯-戊二酰亚胺(化合物III)的合成：取乙酰乙酸甲酯116.0g(1.0mol)、氰乙酰胺84.0g(1.0mol)，混合后，控温在20℃下滴加甲醇钠的甲醇溶液〔甲醇钠的甲醇溶液，将甲醇钠65.0g(1.2mol)溶于300mL的甲醇得到〕，滴加完毕，逐渐升温至40～50℃反应4小时，反应完毕，冷却至20℃下，滴加10％的盐酸水溶液使pH值达到3～4，减压回收甲醇，冷却至10℃以下析晶，过滤，鼓风干燥得到黄色固体145.2g，用乙醇体积浓度为80％的乙醇水溶液在70～75℃溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却析晶，50℃减压干燥得到白色固体化合物III 118.5g，摩尔收率79％。
实施例二
2-氰基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物IV)的合成：称取氰基-3-甲基-2-烯-戊二酰亚胺(化合物III)100.0g，用乙醇体积浓度为95％的乙醇水溶液500mL溶解，加入钯质量含量为5％的钯碳6.0g，投入氢化釜中，用氮气置换完全空气后，再用氢气置换一次，压入氢气至0.1Mpa，控温至20～30℃氢化，反应2小时后将氢气压力升至0.5MPa继续反应1小时，取样HPLC检测反应完全后，过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，剩余物中加入正庚烷300mL,搅拌析晶，过滤，50℃减压干燥，得到白色固体化合物IV 96.8g，摩尔收率96％。
实施例三
3-酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物V)的合成：用浓硫酸与纯化水配制质量浓度为85％的硫酸300mL，搅拌下分批往硫酸溶液中加入2-氰基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物IV)76.0g(0.5mol)，使得硫酸溶液中硫酸溶质的物质的量为化合物IV的物质的量的1.3倍，加料完毕，升温至65～70℃搅拌2小时，反应完毕，将反应液冷却至40℃以下，将反应液倒入1000g碎冰中，析出固体，过滤，用纯化水洗涤滤饼，60℃鼓风烘干，得到76.3g化合物V,摩尔收率89.9％。检测纯度大于96％后直接投入下一步反应。
实施例四
2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VI)的合成：取无水乙醇300mL、酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物V)68g(0.4mol)、溴化苄77g(0.45mol)、氢氧化钾25.2g(0.45mol)，混合后，升温至50～60℃反应，TLC检测反应完全后，减压回收干乙醇溶剂，剩余物加入乙酸乙酯400mL和水400mL，搅拌一小时后分层，取有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去干燥剂，减压回收乙酸乙酯至干，加入正庚烷200mL，加热至回流后冷却至10℃以下析晶，过滤，得到片状晶体化合物VI 92.0g,摩尔收率88％。
实施例五
2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VI)的合成：取N，N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL，酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物V)68g(0.4mol)，氯化苄57.0g(0.45mol),无水碳酸钾62g(0.45mol)，混合后，升温至40～60℃反应，TLC检测反应完全后，用油泵减压回收大部分DMF溶剂，剩余物加入乙酸乙酯400mL和水400mL，搅拌一小时后分层，取有机相，用质量浓度为10％的食盐水洗涤一次，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压回收乙酸乙酯至干，加入正庚烷200mL，加热至回流后冷却至10℃以下析晶，过滤，得到片状晶体化合物VI 88.6g,摩尔收率85％。
实施例六
2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VI)的合成：取N，N-二甲基甲酰胺(DMF)300mL，酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺(化合物V)68g(0.4mol)，氯化苄57.0g(0.52mol),无水碳酸钾62g(0.52mol)，混合后，升温至40～60℃反应，TLC检测反应完全后，用油泵减压回收大部分DMF溶剂，剩余物加入乙酸乙酯400mL和水400mL，搅拌一小时后分层，取有机相，用质量浓度为10％的食盐水洗涤一次，最后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压回收乙酸乙酯至干，加入正庚烷200mL，加热至回流后冷却至10℃以下析晶，过滤，得到片状晶体化合物VI 98.1g,摩尔收率94％。
实施例七
2-氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VII)的合成：称取质量浓度为5％的次氯酸钠水溶液385g(含次氯酸钠0.26mol)、2.5mol/L的氢氧化钠水溶液460mL混合后，得混合液，降温至10℃以下，分批加入2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VI)52.1g(0.2mol)固体至混合液中，控制温度为0～10℃，搅拌反应12小时，然后升温至40～45℃反应2小时，反应完毕后再降温至25℃以下，缓慢滴加质量浓度为5％的盐酸水溶液，至pH值为5～7，加入二氯甲烷400mL，用氢氧化钠调节pH至10以下，静置分层，取有机层回收干二氯甲烷溶剂，加入异丁醇100mL，冷冻析晶，过滤、干燥得到固体化合物VII 35.1g，摩尔收率75.0％。
实施例八
2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VIII)的制备：取2-氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VII)23.3g(0.1mol)、质量浓度为30％的甲醛水溶液13g(含甲醛0.13mol)、甲醇150mL，混合后，降温至0～10℃加入三乙酰氧基硼氢化钠31.6g(0.15mol)，加入完毕，保温0～10℃反应2小时，反应完毕，减压回收甲醇，剩余物加入乙酸异丙酯萃取，萃取液减压浓缩干后得到产物化合物VIII 21.0g(摩尔收率85％)。
实施例九
(2R，3R)2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物IX)的制备：取2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VIII)24.7g(0.1mol)，用100mL异丙醇溶解，滴加L-2,3-双苯甲酰酒石酸的异丙醇溶液〔L-2,3-双苯甲酰基酒石酸的异丙醇溶液为L-2,3-双苯甲酰酒石酸36.0g(0.1mol)溶解于100mL异丙醇所得的溶液〕，滴加完毕，梯度降温至0℃以下缓慢析晶，得到产物，重复用异丙醇溶解析晶两次，直到手性检测合格。将得到的盐溶解于去离子水中，氢氧化钠调pH至9，用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩干燥，得固体化合物VIII 8.8g,摩尔收率36％。
实施例十
(2R，3R)2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物IX)的制备：取2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VIII)24.7g(0.1mol)，用100mL乙醇溶解，滴加L-酒石酸的乙醇溶液〔L-酒石酸的乙醇溶液为L-酒石酸15.0g(0.1mol)溶解于100mL乙醇所得的溶液〕，滴加完毕，梯度降温至0℃以下缓慢析晶，得到产物干燥后，改用异丁醇溶解析晶两次，直到手性检测合格。将得到的盐溶解于去离子水中，氢氧化钠调pH至8，用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩干燥，得固体化合物VIII 8.4g,摩尔收率34％。
实施例十一
(2R，3R)2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物IX)的制备：取2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物VIII)24.7g(0.1mol)，用100mL丙酮溶解，滴加D-扁桃酸的丙酮溶液〔D-扁桃酸的丙酮溶液为D-扁桃酸15.2g(0.1mol)溶解于100mL丙酮所得的溶液〕，滴加完毕，梯度降温至0℃以下缓慢析晶，得到产物重复用丙酮溶解析晶两次，直到手性检测合格。将得到的盐溶解于去离子水中，氢氧化钠调pH至10，用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩干燥，得固体化合物VIII 8.2g,摩尔收率33.0％。
实施例十二
(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶(化合物X)的制备：氮气保护下，称取110mL无水THF，四氢呋喃的含水量小于0.05wt％。加入2.2g(0.041mol)硼氢化钾和熔融的无水氯化锌5.1g(0.037mol)，氮气保护下室温搅拌12小时以上，得到硼氢化锌的THF溶液；取(2R，3R)2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺(化合物IX)5.0g(0.02mol)溶解于无水THF 40mL中，将化合物IX的四氢呋喃溶液控温在30℃以下滴加至制备好的硼氢化锌的THF溶液中，滴加完毕，升温至回流反应2小时，反应完毕，氮气保护下缓慢滴加质量浓度为20％的乙酸水溶液至pH为中性。加入乙酸乙酯200mL，用碳酸钠水溶液调pH至9.5～10，静置分层，水层用乙酸乙酯100mL再萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂后得到油状物化合物X，4.01g(摩尔收率90％)。
实施例十三
化合物X的双盐酸盐制备：
(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备：将油状物化合物X4.01g溶解于50mL丙酮中，通入过量的无水氯化氢，冷却至0℃以下析晶，过滤，干燥得到(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐4.9g。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，托法替布中间体胺的化学结构式为：
其合成路线：以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
3.根据权利要求1或2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，具体路线及反应条件如下：
第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III；
第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV；
第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V；
第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI；
第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII；
第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII；
第七步，化合物VIII手性拆分，得化合物IX；
第八步，先制备硼氢化锌的四氢呋喃溶液，将化合物IX的四氢呋喃溶液滴加到硼氢化锌的四氢呋喃溶液中，滴加完毕，升温回流反应，反应完毕，氮气保护下滴加乙酸的水溶液至pH为中性，加入乙酸乙酯萃取，得化合物X。
4.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第二步中，氢化的催化剂为钯碳；通入氢气的压力为0.1～0.5Mpa。
5.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第三步中，氰基水解成酰胺基的催化剂为质量浓度70～90％的硫酸；反应温度控制在50～100℃。
6.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第四步中，卤化苄是氯化苄或溴化苄；所用催化剂碱为碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钾中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第五步中，反应温度为0～20℃；碱溶液为氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第六步中，加入选择性还原剂后的反应温度控制在0～20℃；还原剂三乙酰氧基硼氢化钠的用量为化合物VII的1.0～2.0倍摩尔量；甲醛水溶液中甲醛的用量为相当于化合物VII的1.2～1.5倍的摩尔量。
9.根据权利要求3所述的的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，第七步中，手性拆分使用拆分剂，拆分剂为L-酒石酸、L-2,3-双苯甲酰基酒石酸或D-扁桃酸。
10.如权利要求1-9之一所述的托法替布中间体胺的双盐酸盐的制备方法，其特征在于，将得到的(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。
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