JPH0390054A - 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、下記一般式（１）で表わされる環状アミノ
酸、およびそれらの薬理学的に許容し得る塩の製造方法
に関する。

（ここで、ｎは１．２または３であって、好ましくは２
である） この製造方法は、下記一般式（ｎ）で表わされるマロン
酸エステル誘導体をアルカリ加水分解によって下記一般
式（ＩＩＩ）で表わされるシアノシクロアルキルマロン
酸誘導体に変換し、次いでこれを直接もしくは下記一般
式（ＩＶ）で表わされる中間体を経て脱炭酸し、さらに
触媒の存在下でニトリル基を水素化し、および、場合に
よっては、主生成物もしくは副生物として形成され得る
下記−般式（Ｖ）で表わされるラクタムを、一般式（１
）で表わされる得られた化合物から分離し、および加水
分解によって一般式（１）で表わされる化合物またはそ
れらの塩に変換することによって特徴づけられる。

（ここで、 Ｒは５個までの炭素原子を有するアル キル基であって好ましく はエチル基であり、 は 上述の意味を有する） （ここで、 ｎは上述の意味を有する） （ここで、 ｎは上述の意味を有する） （ここで、 は上述の意味を有する） ｎが２である一般式 （ で表わされる化合物 （ギヤバペンチン （ｇａｂａｐｅｎｔＩｎ） ｒｕｇｓ ｆ ｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ　ｓ第９巻、第６号、４１８−４１９頁／
　１９８４）は、この群でこれまでに調べられた最高の
化合物である。これは、従来、シクロヘキサノンから始
まる、骨の折れる７もしくは８工程の合成によって調製
されている。

従来公知の全てのギヤバペンチンの調製方法の場合には
、合成中間体を水性媒体中で酸加水分解によって塩酸ギ
ヤバペンチンに変換しなければならない。水の分離およ
び分子内環化によって、−般式（Ｖ）で表わされるラク
タム（２−アザ−スピロ−［４、５］デカン−３−オン
）がギヤバベンチンから形成される。得られた塩酸ギヤ
バペンチンは、次に、イオン交換器によって希釈水溶液
中でギヤバペンチンに変換される。その後、技術的に苦
労の多い方法によって、感知し得るラクタム形成もなく
、得られた水溶液からギヤバベンチンを得ることができ
る。合成の苦労、望まないラクタム形成、および水溶液
からのギヤバベンチンの骨の折れる単離は、結果として
ギヤバベンチンの高い調製コストを引き起こす。

したがって、この発明は、大規模に実施可能な、一般式
（Ｉ）で表わされる化合物および特にギヤバペンチンの
経済的な製造方法を提供することを目的とする。これに
より、合成工程の数が減少し、ラクタムの望まない形成
が抑制される。さらに、非水溶液からのギヤバペンチン
の単離を可能にする方法が提供される。

驚いたことに、この課題が上述の、および特許請求の範
囲に記載の反応工程によって解決されることが見出され
た。アルカリ加水分解によるマロン酸エステル誘導体（
ｎ）のｌ−シアノシクロアルキルマロン酸誘導体（ｍ）
への、および穏やかな脱炭酸によるｌ−シアノシクロア
ルキル酢酸誘導体（ＴＶ）へのほとんど定量的な変換の
後、これらを触媒によってアルコール性溶媒中で水素化
して一般式（１）で表わされる化合物を直接得ることが
可能である。この発明の反応条件によって、一般式（Ｖ
）で表わされるラクタムの形成を妨げることができる。

新規の方法により、一般式（１）の塩からの対応する塩
基への変換は、水溶液からの後者の骨の折れる単離と同
様に、不必要である（下記反応式１参照）。この発明に
よる方法は、下記反応式１によって説明される。

反応式１ 触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコノくルト、ま
たは貴金属触媒、例えばロジウムもしくはパラジウムを
、場合によっては炭素等の担体に担持させて使用するこ
とができる。

さらに、驚くべきことに、昇温条件下で二酸化炭素を分
離しながらの触媒水素添加の場合、一般式（ＤＩ）で表
わされるシアノシクロアルキルマロン酸誘導体を一般式
（Ｖ）で表わされる環状ラクタムに変換する。ことが可
能であることを、我々は見出した。このラクタムは、下
記反応式２に従って、酸加水分解によって所望の最終生
成物に変換することが可能である。

反応式２ 化合物（ＩＩ）のアルカリ加水分解およびそれらの一般
式（ＩＩＩ）で表わされるシアノシクロアルキルマロン
酸誘導体への変換は、通常、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属水酸化物、またはそれらと酢酸もしくは炭
酸などの弱酸との塩のいずれかによって行なわれる 水素添加触媒としては、一般に、ラネーニッケル、ラネ
ーコバルトまたはプラチナ、パラジウムもしくはロジウ
ムなどの貴金属を、場合によっては通常の担体材料に担
持させて使用することができる。化合物（Ｖ）の加水分
解は、塩酸もしくは硫酸のような強鉱酸によって行なわ
れる。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の脱炭酸は、溶融
状態、またはエチルアセテート、トルエン、メチルエチ
ルケトン、ジオキサンもしくはヘキサンのような有機溶
媒、８個までの炭素原子を有するアルコールあるいは３
．３−）リクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素
中において行なわれる。

化合物（ＩＩ）のアルカリ加水分解は、好ましくは、４
個までの炭素原子を有するアルコールまたはそれらと水
との混合物中で行なわれる。

化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の水素添加は、それが
化合物（ＩＶ）から始まるのであれば、ｌないし５０　
ＫＰａの圧力および周囲温度ないし８０℃の比較的広い
温度範囲で行なわれる。反対に、脱炭酸を行なうことお
よび中間体（ｍＶ）を避けることと共に化合物（ｍ）を
出発物質として使用する場合には、同じ圧力条件におけ
る温度は、好ましくはより高＜、５０ないし１２０℃の
範囲にある。用いられるアルコールは、好ましくはエタ
ノール、イソプロパツールもしくはブタノールである。

以下の実施例は、この発明を説明するためのものである
。

実施例１ （１−シアノシクロヘキシル）−マロン酸ジエチル（ｌ
−シアノシクロヘキシル）−マロネ−）５０．を、４０
℃でメタノール１７５−に溶解した。

この温度で、水１５０−に水酸化ナトリウム２９．９ｇ
を溶解した溶液を滴下した。この反応混合物を４０℃で
３０分間撹拌した。２０℃に冷却した後、析出生成物（
ナトリウム塩）を吸引しなからろ別した。

フィルターケーキをメタノール５０ｗＪで洗浄し、生成
物を６０℃で重量が一定になるまで乾燥させた。

この生成物を１０℃で水５００ＩＬＩｉｌに溶解し、濃
塩酸を用いてＩＯないし１５℃でｐＨ１ないし２に調整
した。

それによって析出した物質を、各々エチルアセテ−）３
００−を用いて３回抽出した。合わせたエチルアセテー
ト相を乾燥させ、ロータリーエバボレークーを用いて３
５℃で蒸発させた。得られた白色の残渣を、重量が一定
になるまで減圧乾燥キャビネット内において３５℃で乾
燥させた。標題の化合物３５．５ｇが得られた（理論値
の８９．８％）。

融点９９．９℃。

実施例２ （１−シアノシクロヘキシル）−酢酸 （１−シアノシクロヘキシル）−マロン酸３５．５ｇを
トルエン４００−に懸濁させ、撹拌しながら約１時間、
８０ないし８５℃に加熱した。脱炭酸の途中で、はとん
ど透明な溶液が得られた。ろ過した後、減圧下において
３５℃でトルエンを留去した。粗生成物を重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液に溶解し、エチルアセテートと共に撹
拌した。有機相を分離した後、氷で５℃に冷却しながら
濃塩酸で水性相を酸性化した。それによって析出した固
形生成物を吸引しなからろ別し、水で洗浄した。フィル
ターケーキをエチルアセテートに溶解し、この溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ロータリー
エバポレーターを用いて３５℃でエチルアセテートを蒸
発させた。残渣を、減圧乾燥キャビネット内において３
５℃で重量が一定になるまで乾燥させた。標題の化合物
１９．８ｇが得られた（理論値の７０％）。融点１０２
℃。

実施例３ ギヤバペンチン メタノール１Ｏ３５−に（ｌ−シアノシクロヘキシル）
−酢酸３ｇを溶解した溶液を、ロジウム−炭素（５％）
の存在下において、水素圧１０バールおよび３０℃で５
時間にわたって水素化した。この反応混合物をろ過し、
ろ液をロータリーエバポレーターを用いて３０℃で蒸発
させた。結晶状の残渣をイソプロパツールと共に撹拌し
、結晶（ｃｒｙｓｔａｌ　Ｉ　１ｓａｔｅ　）を吸引し
なからろ別して減圧乾燥キャビネット内において３０℃
で重量が一定になるまで乾燥させた。標題の化合物２．
０ｇが得られた（理論値の６５．２％）。融点１５２℃
。

実施例４ 塩酸ギヤバペンチン エタノール２００−に（ｌ−シアノシクロヘキシル）−
マロン酸１０ｇを溶解した溶液を、ラネーニッケル４ｇ
の存在下において、水素圧１０バールおよび９０℃で５
時間水素化した。この反応混合物をろ過し、ろ液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させて乾燥させた。残渣を
２５％塩酸１７０ｗＪに取り、還流条件下で２４時間沸
騰させた。次いで、この反応混合物をロータリーエバポ
レーターで蒸発させて蒸発残渣をアセトン１００ｄ中で
撹拌し、４℃に冷却して吸引しなからろ別した。フィル
ターケーキをさらに少量の冷アセトンで洗浄し、重量が
一定になるまで７０℃で残渣を乾燥した。標題の化合物
５．６ｇを得た（理論値の５６．９％）。融点１２４℃
。

実施例５ ｔ−Ｃアミノメチル）−シクロヘキシル−酢酸・塩酸塩 水２２．８１！および濃塩酸２２．３１を１１００反応
器内で混合し、撹拌しながらギヤバペンチンラクタム６
　、４１　ｋｇを添加した。続いて、形成された褐色透
明溶液を還流下１０８℃で６時間沸騰させ、この反応混
合物を２８℃に冷えるまで静置した。それにより得られ
た白色沈殿を、さらに水４０４１）を添加することによ
り再び溶解した。いまだ溶解しないラクタムを除去する
ために、この反応混合物を各々３０Ｊｌ！のジクロロメ
タンを用いて３回抽出した。減圧エバポレーター（ＱＶ
Ｐ　１００Ｌ）内において、最終的に８０℃に達する温
度かつ１３３　Ｐａで薄黄色の水相を蒸発させて乾燥し
た。アセトン１２．８Ｎにほとんど乾燥した結晶塊を撹
拌しながら入れ、吸引しなからろ別した。次に、それを
アセトン２ｉ）で洗浄し、６０℃で４時間乾燥させた。

収率は、理論値の約６０％である。

実施例６ １−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸長さ　３ｍ
ｓ幅２０ｏ＋ｍのクロマトグラフィカラムにイオン交換
樹脂（ＩＲＡ　８８）　５ＯＮを充填した。この樹脂を
、脱イオン水３００ｇに濃アンモニア水１４ｆｉを溶解
した溶液で再生し、続いて脱イオン水１５０ｇで洗浄し
た。溶出液のｐＨが６．８に達し、塩化物がそれ以上検
出されなくなったら直ちに、脱イオン水４３９に１−ア
ミノメチル−ｌ−シクロヘキサン酢酸塩酸塩８．８７ｋ
ｇ　（４０，８モル）を溶解した溶液をカラムに適用し
た。遊離アミノ酸は脱イオン水と共に１５１／ｉｌｎの
速度で溶出され、１５１の１５分画に集められた。合わ
せた分画を、８．８５Ｐａおよび最大４５℃で蒸発させ
た。固形の白色残渣をメタノール２０．１７に入れ、加
熱して還流させ、ろ過して−ｌＯ℃に冷却した。それに
より結晶化した生成物を遠心分離し、１０ｉＪの冷メタ
ノールで洗浄し、３０ないし４０℃で１７時間乾燥させ
た。純粋なｉ−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸
４．９ｋｇ　（理論値の７１％）が得られた。母液から
丹念に集めることにより、さらに０．８ｋｇを得ること
ができた。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で表わされる環状アミノ酸お
   よびそれらの薬理学的に許容し得る塩の製造方法であっ
   て、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、ｎは１、２または３である） 下記一般式（II）で表わされるマロン酸誘導体をアルカ
   リ加水分解によって下記一般式（III）で表わされるシ
   アノシクロアルキルマロン酸誘導体に変換し ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒは５個までの炭素原子を有するアルキル基
   であり、ｎは上述の意味を有する） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、ｎは上述の意味を有する） このシアノシクロアルキルマロン酸誘導体を直接もしく
   は下記一般式（IV）で表わされる中間体を経て脱炭酸し
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここで、ｎは上述の意味を有する） さらに、触媒の存在下でニトリル基を水素化し、その後
   、主生成物もしくは副生物として形成され得る下記一般
   式（Ｖ）で表わされるラクタムを、加水分解によって一
   般式（ I ）で表わされる化合物もしくはそれらの塩に
   変換し、またはそのラクタムを得られた一般式（ I ）
   で表わされる化合物から分離して加水分解する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここで、ｎは上述の意味を有する）
2. （２）脱炭酸を溶融状態で行なう請求項１記載の方法。
3. （３）脱炭酸を不活性有機溶媒中で行なう請求項１記載
   の方法。
4. （４）アルカリ加水分解をアルコール性溶液中で行なう
   請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
5. （５）水素化を、アルコール性溶液中において、５０Ｋ
   Ｐａまでの高められた圧力および周囲温度ないし８０℃
   の温度で行なう請求項１ないし４のいずれか１項に記載
   の方法。
6. （６）水素化を脱炭酸の後に別の工程で行なう請求項１
   記載の方法。
7. （７）前記一般式（III）で表わされる化合物から始め
   て、触媒の存在下で脱炭酸を行ないかつ前記一般式（I
   V）で表わされる中間体を避ける通常の工程において、
   アルコール性溶液中で、１ないし５０ＫＰａの圧力およ
   び８０℃をこえる温度で前記水素化を行ない、それによ
   り前記一般式（III）で表わされる化合物を直接前記一
   般式（Ｖ）で表わされる化合物に変換し、その後この一
   般式（Ｖ）で表わされる化合物を第２の工程において加
   水分解する請求項１記載の方法。
8. （８）一般式（Ｖ）で表わされる化合物の製造方法であ
   って、請求項７に記載の方法の最後の加水分解工程を省
   略した方法。
9. （９）一般式（IV）で表わされる化合物の製造方法であ
   って、請求項１に記載の一般式（III）で表わされる化
   合物を、ニトリル基を還元しない条件下で脱炭酸する方
   法。
10. （１０）請求項１に記載の一般式（IV）で表わされる化
    合物。
11. （１１）一般式（IV）におけるｎが２である請求項１２
    記載の化合物。