PT95099B - Processo para a preparacao de amino acidos ciclicos bem como dos seus intermediarios - Google Patents

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Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de amino ácidos cíclicos com a fórmula geral I ho2c-h2c
em que n é 1, 2 ou 3 e preferivelmente 2, e dos seus sais farma cologicamente aceitáveis.
processo para a preparação é caracterizado por se converter um derivado do éster malõnico com a fórmula ge ral II
em que R é um radical alquilo contendo até 5 átomos de carbono e preferivelmente um radical etilo e n tem a significação acima apresentada, por hidrólise alcalina, num derivado do ácido cianocicloalquilmalónico com a fórmula geral III
em que n tem a significação acima dada, que é em seguida descarboxilado quer directamente quer através do intermediário com a fórmula geral IV
em que n tem a significação acima referida, e o grupo nitrilo é hidrogenado na presença de um catalisador, e em seguida a lactama com a fórmula geral V
ÍÍem que n tem a significação acima mencionada, que é possivelmenLte formada como produto principal ou como produto secundário, é iOpcionalmente separada do composto obtido com a fórmula geral (I) e convertida por hidrólise num composto com a fórmula (I) ou j
I os seus sais. I composto com a fórmula geral (I) em que n é (Gabapentin, Drugs of the Future, vol. 9, N9 6, pp. 418-419/ /1984) e atê aqui o composto mais investigado desse produto. Par ’ i !tindo de ciclohexanona, ele foi previamente preparado por uma síntese laboriosa de 7 a 8 fases.
I No caso de todos os processos anteriormente ^conhecidos para a preparação da gabapentina, deve ser convertido ium intermediário de síntese no cloridrato de gabapentina por hiídrôlise ácida num meio aquoso. Eliminando a ãgua e por ciclizaição intramolecular, obtem-se assim a partir da gabapentina a lac |tama (2-aza-spiro-(4,5)decan-3-ona) com a formula geral V. O cio i
'ridrato de gabapentina obtido deve ser em seguida convertido em gabapentina numa solução aquosa diluída por meio de um permutajdor de iões. A gabapentina pode ser em seguida obtida a partir da solução aquosa obtida, sem formação apreciável de lactama, jpor meio de métodos tecnicamente laboriosos. A dificuldade de j.síntese, a formação indesejável de lactama, tal como o isolamento difícil da gabapentina a partir de soluções aquosas dá consequentemente origem a um elevado custo de preparação para a gabaipentina.
Assim, constitui um objecto da presente inven• ção proporcionar um processo económico para a preparação de com• 1
-ipostos com a fórmula geral (I) especialmente da gabapentina que
possa ser efectuado a uma grande escala. 0 numero de fases de síntese é assim reduzido e a formação indesejável da lactama ê suprimida. Além disso, proporciona-se um processo que permite a separação da gabapentina a partir de soluções não-aquosas.
Verificou-se com surpresa que o problema foi resolvido pelas fases de reacção acima descritas e nas reivindicações anexas. Após a conversão praticamente quantitativa do derivado do éster do ãcido malõnico (II) por hidrólise alcalina |para os derivados do ãcido 1-cianocicloalquilmalõnico (III) e [por descarboxilação moderada para o derivado do ãcido 1-cianocicloalquiacético (IV), estes podem ser hidrogenados em solventes alcoólicos por meio de catalisadores para se obterem directamen'te os compostos com a fórmula geral (I). Por meio de condições de reacção de acordo com a presente invenção, pode-se assim evitar a formação de uma lactama com a fórmula geral (V). Por meio do novo processo, a conversão de sais comaa formula geral (I) pa ra as bases correspondentes, e a separação difícil desta última a partir de soluções aquosas (ver o seguinte esquema 1) são desnecessárias. 0 processo de acordo com a presente invenção e ilu£ trado pelo seguinte esquema reaccional 1:
OH
-CO,
Cat.H2
R-OH
Como catalisadores podem ser utilizados o níquel de Raney, cobalto de Raney ou catalisadores de metais nobres, por exemplo de rõdio ou de paládio, opcionalmente num veículo, por exemplo carbono.
Além disso, verificou-se também, com surpresa, que os derivados do ácido cianocicloalquilmalõnico com a fórmula geral (III) podem, no caso da hidrogenação catalítica a uma temperatura elevada, com a separação do diõxido de carbono, serem convertidos para uma lactama cíclica com a fórmula geral (V). Esta lactama pode ser convertida por gidrólise ácida para o produto final pretendido (I) de acordo com o seguinte esquema 2:
COOR COOH
A hidrólise alcalina dos compostos com a fórmula (II) e a sua conversão para os derivados do ãcido cianociicloalquilmalónico com a fórmula geral (III) tem geralmente lugar (quer por meio de hidróxidos de metais alcalinos ou de metais al| calino-terrosos por meio dos seus sais de ácidos fracos, por exeni pio ãcido acético ou ãcido carbónico.
Como catalisadores da hidrogenação, podem ser, em geral, utilizados níquel de Raney, cobalto de Raney ou metais nobres, como por exemplo platina, paládio ou rõdio, opcionalmente em substâncias veículo convencionais. A hidrólise dos compostos (V) tem lugar por meio de ãcidos inorgânicos fortes, por exemplo ácido clorídrico ou ãcido sulfúrico.
ί A descarboxilação dos compostos com a fórmula !
; geral (III) tem lugar quer no fundido quer num solvente orgânico, ípor exemplo acetato de etilo, tolueno, metil etil cetona, dioxano ou hexano, um álcool contendo até 8 átomos de carbono ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo 3,3-tricloroetileno. A i hidrólise alcalina dos compostos (II) ê preferivelmente efectuada num álcool contendo até 4 átomos de carbono ou numa sua misitura com água.
A hidrogenação dos compostos (III) e (IV) ê Nefectuada a uma pressão de 1 a 50 Kpa e numa grande gama de temiperaturas compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C se a !!hidrogenação partir de compostos (IV). Se, por outro lado, forem í íj !
^utilisados compostos (III) como materiais de partida com a inclu | i ~ — sao da descarboxilaçao e evitando o intermediário (IV) , a tempe- !
iratura para as mesmas condições de pressão são preferivelmente | ~ o ' ;superiores e estão na gama de 50 a 120 C. O álcool utilizado e ide preferência o etanol, isopropanol ou butanol.
Os seguintes Exemplos são apresentados com o !objectivo de se ilustrar a presente invenção:
Exemplo 1
Acido (1-cianociclohexil)-malõnico
São dissolvidos 50g de (1-cianociclohexil)-malonato de dietilo em 175ml de metanol a 40°C. A esta temperatura, é adicionada gota a gota uma solução de 29,9g de hidróxido de só dio em 150ml de água. A mistura reaccional ê agitada durante 30 minutos a 40°C. Após se arrefecer para 20°C, o produto precipita do (sal de sódio) ê separado por filtração por sucção, o bolo do filtro é lavado com 50ml de metanol e o produto ê seco a 60°C aI té se obter um peso constante. O produto ê dissolvido em 500ml de água a 10°C, e ajusta-se o pH a 1 a 2 a uma temperatura de 10 a 15°C com ácido clorídrico concentrado. A substância que assim ;precipitada é extraída por três vezes com, em cada caso, 300ml ’de acetato de etilo. As fases de acetato de etilo combinadas são jsecas e evaporadas num evaporador rotativo a 35°C. 0 resíduo é
- o — seco ate se obter um peso constante a 35 C numa camara de seca6
1' gem por vazio. Obtêm-se assim 35,5g do composto do título (89,8% do teórico); p.f. 99,9°C.
í! !
Il 1 ί ι ii Exemplo 2 /Ãcido (1-cianociclohexil) )-acético
São suspensos 35,5g de ãcido (1-cianociclohe!xil)-malõnico em 40 ml de tolueno e a mistura ê aquecida com aI, —
Igitação durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 80 a 85°C. Durante a descarboxilação ê obtida uma solução quase trans .parente. Após filtração, o tolueno é separado através de desti- ;
ilação em vazio a uma temperatura de 35°C. O produto bruto ê dissolvido numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e /agitado com acetato de etilo. Após separação da fase orgânica, a fase aquosa ê acidificada com ãcido clorídrico concentrado, com iarrefecimento com selo a 5°C. O produto sólido que precipita é separado por filtração com secção e em seguida é lavado com água.
/0 bolo do filtrado é dissolvido em acetato de etilo e a solução é seca em sulfato de sódio anidro. Após filtração, o acetato de etilo é evaporado num evaporador rotativo a 35°C. 0 resíduo é seco até se obter um peso constante, numa câmara de secagem por vazio a 35°C. São obtido 19,6g do composto do título (70% do vailor teórico); p.f. 102°C.
/Exemplo 3
Gabapentina
Efectua-se a hidrogenação de uma solução de 3g 1 do ãcido (1-cianociclohexil)-acético em 10,5ml de metanol a uma pressão de hidrogénio de 10 bar e a 30°C na presença de rõdio-carbono (5%) durante um período de 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado obtido é evaporado num evaporador rotatiίνο a uma temperatura de 30°C. Agita-se o resíduo cristalino com isopropanol e o cristalizado é separado por filtração com sucção He seco até se obter um peso constante numa câmara de secagem por 'vazio a uma temperatura de 30°C. Obtêm-se assim 2,0g do composto do titulo (65,2% do valor teórico); p.f. 152°C.
Exemplo 4
Cloridrato de gabapentina
É feita a hidrogenação de uma solução de 10g do ácido (1-cianociclohexil)-malõnico em 200ml de etanol a uma pressão de hidrogénio de 10 bar e a uma temperatura de 90°C, na presença de 4g de níquel de Raney durante 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é evaporado ã secura num evapo- ; rador rotativo. 0 resíduo é retomado com 170ml de ãcido clorldrij co a 25% e sujeito a ebulição sobre refluxo durante 24 horas. A j mistura reaccional é em seguida evaporada num evaporador rotati- I vo e o resíduo da evaporação é agitado em lOOml de acetona, arre fecido para 4°C e separado por filtração por sucção. O bolo do filtro é ainda lavado com uma pequena quantidade de acetona arre fecida e o resíduo é seco até se obter um peso constante a 70°C. Obtêm-se assim 5,6g do composto do título (56,9% do valor teórico) p.f. 124°C.
Exemplo 5
Cloridrato do ãcido 1-(aminometil)-ciclohexano-acético
São misturados 22,3 1 de água e 22,3 1 de ãcido clorídrico concentrado num reactor T100 e são adicionados 6,41kg de gabapentina lactama, com agitação. A solução cristalina transparente obtida é depois sujeita a ebulição sob refluxo durante 6 horas a uma temperatura de 108°C e a mistura reaccional é deixada em repouso até ter arrefecido para 28°C. O precipi tado branco assim obtido é de novo dissolvido pela adição de mais 40 1 de água. Para a remoção da lactama ainda não dissolvida, a mistura reaccional é extraida por três vezes, em cada caso, com 30 1 de diclorometano. A fase aquosa amarelo pálida é evaporada ã secura num evaporador de vazio (DVF 100 L), atingindo a temperatura final de 80°C a um 133 Pa. A massa cristalina praticamente seca é agitada em 12,8 1 de acetona e separada por filtração ι·\:.
com sucção. Ela é em seguida lavada com 2 1 de acetona e seca durante 4 horas a uma temperatura de 60°C. 0 rendimento obtido ê de cerca de 60% do valor teórico.
Exemplo 6
Ãcido 1-(aminoetil)-ciclohexanoacético j Uma coluna de cromatografia com 3m de comprimento e 20mm de largura é cheia com 50 1 de uma resina permutadora de iões (IRA 68). A resina ê regenerada com uma solução de i
1 de amoníaco aquoso concentrado em 300 1 de água desmineralizada e posteriormente lavada com 150 1 de ãgua desmineralizada Logo que o eluido atinja o valor de pH 6,8 e não se consiga detectar mais cloreto, aplica-se ã coluna uma solução de 8,67 kg (40,8 mol) de cloridrato do ãcido 1-aminoetil-l-ciclohexanoacêitico em 431 de ãgua desmineralizada. O amino ãcido livre é dilui do com ãgua desmineralizada a um caudal de 1,5 1/minuto e recolhido em 15 fracções de 15 1. As fracções combinadas são evapora ;das a 6,65 Pa e a um máximo de 45°C. O resíduo sólido branco é ^introduzido em 20 1 de metanol, aquecido sob refluxo, filtrado e 1'
Jarrefecido a -10°C. O produto que assim cristaliza ê separado [ I por centrifugação, lavado com 10 1 de metanol frio e seco duran;te um período de 17 horas a uma temperatura de 30 a 40°C. Obtêm;-se assim 4,9 kg (71% do valor teórico) de ãcido 1-(aminoetil)'-ciclohexanoacético puro; p.f. 165°C. Podem ser obtidos mais i0,8ktj por processamento das ãguas-maes.

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de derivados de amino ãcido cíclico com a fórmula geral I ma qual n é 1, 2 ou 3, e dos seus sais farmacologicamente acei- i tãveis, caracterizado por se converter por hidrólise alcalina um! derivado do ácido malónico com a fórmula geral II na qual R é um radical alquilo contendo até 5 átomos de carbono ; ί
    He n tem a significação acima definida, num derivado do ácido cia ínocicloalquilmalónico com a fórmula geral III na qual n tem a significação acima definida, descarboxilar-se es te composto directamente ou através de um intermediário com a fórmula geral IV
    na qual n tem a significação acima definida, grupo nitrilo na presença de um catalisador, ter-se por hidrólise a lactama com a fórmula e hidrogenar-se o em seguida convergeral V na qual n tem a significação acima definida, possivelmente formada como produto secundário, num composto com a fórmula geral i
    (I) ou num seu sal ou separar-se do composto obtido com a fórmula geral (I) e em seguida hidrolisar-se.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por a reacção de descarboxilação ser efectuada no fundi do.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por a reacção de descarboxilação ser efectuada num solvente orgânico inerte.
    - 4a Processo de acordo com qualquer das reivindica ições anteriores caracterizado por a hidrólise alcalina ser efectuada numa solução alcoólica.
    -5aProcesso de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores caracterizado por a hidrogenação ser efectuada numa solução alcoólica a uma pressão elevada de até 50 kPa e a uma temperatura entre ambiente e 80°C.
    - 63 i
    Processo de acordo com a reivindicação 1 carac íterizado por a reacção de hidrogenação ser efectuada após a reac íção de descarboxilação e numa fase do processo separada.
    ! - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por a reacção de hidrogenação ser efectuada, partindo de um composto com a fórmula geral (III), numa fase do processo comum com a reacção de descarboxilação na presença de um catalisador e evitando o intermediário com a fórmula geral (IV) a uma pressão de 1 a 50 kPa e a uma temperatura superior a 80°C numa solução alcoólica e assim converter-se o composto com a fórmula geral (III) directamente num composto com a fórmula geral (V), em seguida se hidrolisar este composto numa segunda fase do processo.
    - 8a Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral (V) de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se omitir a ultima fase de hidrólise do processo.
    - 9a Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral (IV) caracterizado por se descarboxilar um composto com a fórmula geral (III) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em condições que não reduzam o grupo nitrilo.
    - 10a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obterem nomeadamente compostos com a fórmula geral IV.
    - 11a Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por se obter um composto em que n é 2 na fórmula geral IV.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 25 de Agosto de 1989, sob ο NÇ P 39 28 184
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