JP2003535885A - 制御された範囲内にｐＨを持つ安定なギャバペンチン - Google Patents

制御された範囲内にｐＨを持つ安定なギャバペンチン

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Abstract

(57)【要約】 実質的に純粋且つ安定なギャバペンチンを含有する医薬組成物が開示されており、ここにおいてギャバペンチンは６．８〜７．３のpHを持つ。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、有効な担体との組み合わせにおいての医薬的に有効な量のギャバペ
ンチン及びその誘導体を含有する医薬組成物に関連する。更に詳細には、本発明
は、安定な組成物及びpHを６．８−７．３の範囲に持つ純粋且つ安定なギャバペ
ンチンを製造する為の方法に関連する。
【０００２】発明の背景 ギャバペンチンは式Ｉ：
【化１】 の構造の持つ１−（アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸である。
【０００３】 ギャバペンチンは、てんかん、失神状態の発作（ｆａｉｎｔｎｅｓｓ ａｔｔ
ａｃｋｓ）、運動低下症及び側頭の傷害のような大脳の疾患を治療する目的で用
いられている。本明細書中に引用することで組み込まれたＳａｔｚｉｎｇｅｒら
への米国特許第４，０２４，１７５号は、式（Ｉ）のギャバペンチンは、動物に
おける低体温症、及びある場合においては、麻酔増強又は鎮静特性並びにカルジ
オゾール（ｃａｒｄｉｏｚｏｌｅ）けいれんに対する保護作用を示す。最後に、
ギャバペンチンは、老人の患者の治療において特に有用であることが分かってい
る。故に、純粋且つ安定なギャバペンチンを生産する為の要請がある。
【０００４】 Ａｕｇａｒｔらへの米国特許第６，０５４，４８２は、ギャバペンチンの製剤
及び長期保存はいくつかの問題を有することを開示している。その理由は、（ｉ
）調剤の間化合物は明らかな理由がなく顕著な変化を示し、そして（ii）とても
純粋なギャバペンチンでさえ長期の保存は、徐々に、保存時間が長くなると共に
異なる安定性を示したからである。Ａｕｇａｒｔは更にギャバペンチンの調剤及
び保存の間の式（II）
【化２】 の形態の毒性のラクタム化合物を開示している。
【０００５】 Ａｕｇａｒｔによれば、ラクタムはギャバペンチンより高い毒性を有するので
、そのギャバペンチン中の存在を、無くすことができないにしても制限にすべき
である。ラクタム形成に対抗し且つ生産物の安定性を供するのに、Ａｕｇａｒｔ
は、（ｉ）対応するラクタムを０．５％未満含むギャバペンチンの原料から開始
し、（ii）無機酸の陰イオンを組成物中に２０ppm を超えて含ませず、そして（
iii)ギャバペンチンの安定性に有害に作用することのない、特異的に選択したア
ジュバントを用いること、の重要性を主張する。
【０００６】 Ａｕｇａｒｔによれば、以下のアジュバント（又は賦形剤）は、ギャバペンチ
ンの安定性に対する顕著な作用を有さず、そして従って、ギャバペンチンと共に
用いる為の許容できるアジュバントであると教示する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビド
ン、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ナトリウムデンプングリコレー
ト、コポリビドン、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン、ラクトース、
タルク、並びにジメチルアミノ−メタクリル酸及び天然のメタクリル酸エステル
の共重合体
【０００７】 反対に、Ａｕｇａｒｔは、以下のアジュバントはギャバペンチンの安定性を減
らし、そして避けるべきであることを開示している。 修飾トウモロコシデンプン、ナトリウムクロスカルメロース、グリセロールベ
ヘン酸エステル、メタクリル酸の共重合体（Ａ型及びＣ型）、陰イオン交換体、
二酸化チタン及びＡｅｒｏｓｉｌ２００のようなシリカゲル
【０００８】 Ａｕｇａｒｔにより開示された組成物及び方法は、工業上現実的でなく且つ技
術的に無益である。Ａｕｇａｒｔの、無機酸の陰イオンを２０ppm を超えないよ
うに保つことに頼ることは、見当違いであることが現在分かっている。従って、
ギャバペンチン及びギャバペンチンの医薬組成物は、最初それらが０．５％超の
ラクタムを含まずそして２５℃且つ６０％の大気湿度による１年に渡る保存後も
ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率がギャバペンチンの重量の０
．２％を超えずに調製及び保存できうる。即ち、ギャバペンチン及びギャバペン
チンの医薬製剤は、係る製剤がＡｕｇａｒｔが求める（II）及び（III)にそぐわ
なくとも安定であることが分かっている。
【０００９】 Ａｕｇｅｒｔにより開示された特異的な無機酸は、塩酸である（段落３、行６
１−６３；段落５、行２４−２９；実施例１及び２）。明細書の記載は、詳細に
は、 式（Ｉ）の活性物質［例えばギャバペンチン］は、高度に精製した、非誘導遊
離アミノ酸として、例えばイオン交換によって、対応するアミノ酸から調製され
るべきである。従って、残留する塩酸の混合物は２０ppm を超えるべきではない
。（段落５、行２４−２９）。
【００１０】 ギャバペンチンのより大きな分子量故に２０ppm のギャバペンチン塩酸は大よ
そ３ppm の塩化物イオンに対応する。
【００１１】 Ａｕｇｅｒｔの請求項は「２０ppm 未満の無機酸の陰イオン」、例えば塩化物
を有するギャバペンチンを要求している。
【００１２】発明の要約 従って本発明は、６．８−７．３の範囲にpHがある医薬的に有効な量のギャバ
ペンチンを含み、そしてそれは、最初に０．５％未満の対応のラクタムを含み、
そして２５℃且つ６０％の大気湿度での１年に渡る保存後もギャバペンチンのそ
の対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２％を超えない医
薬組成物に関連する。
【００１３】 本発明は又、６．８−７．３の範囲、更に好適には７．０−７．２の範囲にpH
を持つギャバペンチンを含む安定な医薬製剤であって、最初に０．５％未満の対
応するラクタムを含みそして２５℃且つ６０％の大気湿度による１年に渡る保存
の後も、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率がギャバペンチンの
重量の０．２％を超えない安定な医薬剤製剤を調製する為の方法にも関連する。
【００１４】好適な実施態様の詳細な説明 従属する発明は、本発明の好適な実施態様に関してより詳細に記載されるであ
ろうし、これらの実施態様は説明するための例としてのみ表されており、そして
本発明はそれに限定されているのではない。
【００１５】 典型的な実施態様１−１６により示されているように、ギャバペンチンはギャ
バペンチンの塩酸塩（ギャバペンチンヒドロクロリド）より調製されて良く、そ
して精製形態のギャバペンチンにおいては、６．８−７．３の範囲、そして好適
には７．０−７．２の範囲においてpHを有して良い。ギャバペンチンの製剤は又
組成物中の塩化物イオンの量によって測定した時、２０ppm 超の塩化物イオンを
含んでも良い。
【００１６】 典型的な実施態様１７−１９は、２０ppm 超のものもあれば未満でもある様々
な量の塩化物イオンを含有するギャバペンチンの製剤を示す。そしてその全ては
、最初に０．５％未満のラクタムを含み、そして２５℃且つ６０％の大気湿度に
よる１年の保存の後も、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率はギ
ャバペンチンの重量の０．２％を超えないことが測定されている。
【００１７】 本発明のギャバペンチンの製剤中で利用できうる汎用の公知のアジュバント（
賦形剤ともいう）は例えば、修飾トウモロコシデンプン、ナトリウムクロスカル
メロース、二酸化チタン及びＡｅｒｏｓｉｌ２００のようなシリカゲル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポロ
キサマー４０７、ポロキサマー１８８、ナトリウムデンプングリコレート、コポ
リビドン、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン、ラクトース、タルクが
挙げられて良く、ジメチルアミノ−メタクリル酸及び中性のメタクリル酸エステ
ルの共重合体も又使用されて良い。アジュバントのリストは包括的なリストでは
ない。そして本明細書中で列挙したものと同じように働らいたであろう任意の公
知のアジュバントを用いることは、本発明の請求した範囲内であろう。
【００１８】 本発明の所定の特異的な代表的な実施態様は以下に詳細に記載されており、材
料、装置及び方法の段階は、説明の目的のみを表す例として理解されている。従
って、本明細書中で特別に列挙した本発明は方法、材料、状件、方法のパラメー
ター、装置等を限定する意図はない。
【００１９】 以下の例において、塩化物イオン濃度は汎用の公知の方法、例えばＡｇＮＯ3
による滴定、pH電極又はクロマトグラフィーにより測定されている。
【００２０】実施例１ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド １８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ 酢酸エチル ２６８ml トリブチルアミン １９．５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００２１】Ａ）粗製ギャバペンチンの製剤 ギャバペンチンヒドロクロリドを、１３０mlの無水イソプロパノール中に２５
℃で混合により溶かした。次に、１．１ｇの活性炭を添加しそして懸濁を４０℃
に加熱し、それからこの温度で２時間維持した。次いで懸濁を４０℃でろ過し、
そしてフィルターケーキ（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）を２回、各回更に１５mlの
イソプロパノールにより洗浄した。洗浄物をイソプロパノール中のギャバペンチ
ンヒドロクロリドの既に分離した溶液に添加した。溶液を重量を一定にするのに
真空中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の間、ヒーティングバスの濃
度を（最大限に）３５℃に保った。この後、２４５mlの酢酸エチルをギャバペン
チンヒドロクロリドの乾燥残留物に加え、そして溶液を混合した。２５℃での混
合の１時間半後、１９．５ｇの量のトリブチルアミンを次の３０分の間に加えた
。混合を更に２時間、同じ温度で続けた。
【００２２】 この操作の間に形成されたギャバペンチンの塩基をろ過により懸濁から分離し
た。フィルターケーキを、粗製のギャバペンチンを得るのに２３mlの酢酸エチル
及び２３mlのメタノールにより洗浄した。
【００２３】Ｂ）ギャバペンチンの精製 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml
【００２４】 段階Ａに従い調製した湿った粗製のギャバペンチンを５２．５mlのメタノール
中で、２５℃で１４時間に渡り懸濁しそして撹拌した。そして固体のギャバペン
チンをろ過により懸濁から分離した。フィルターケーキを１５mlのメタノールで
２回洗浄し、次いで純粋なギャバペンチンを得る真空下で乾燥した。収率は７２
％だった。
【００２５】 上で調製したギャバペンチンの塩化物陰イオンの含有率に関する以下のデータ
が得られた。
【表１】
【００２６】 これらの手順に従い精製したギャバペンチンは、標準品に対してＨＰＬＣによ
って測定した時、０．５％未満ラクタムを含んでいた。２５℃及び６０％の相対
湿度での保存の１年後、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率は、
ギャバペンチンの重量の０．２％を超えないことが測定されている。
【００２７】 純粋なギャバペンチンのpHのより良い制御の為に、いくつかの塩基性剤を添加
した添加した塩基性剤のいくつかの例を以下の実施例中に示している。
【００２８】実施例２ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml トリブチルアミン 約０．３等量
【００２９】 （段階１Ａのように）湿った粗製のギャバペンチンを５２．５mlのメタノール
中で１４時間に渡り懸濁し、そして２５℃で撹拌した。トリブチルアミンをこの
懸濁に添加した。撹拌の１４時間後、固体のギャバペンチンをろ過により懸濁か
ら分離した。次いで、フィルターケーキを２度洗浄し、各回１５mlのメタノール
を用い、そして収率８７％、pH７．１５そして５０ppm の塩化物陰イオンを含む
純粋なギャバペンチンが生じる真空下で乾燥した。そのようにして調製したギャ
バペンチンは最初０．５重量％未満のラクタムを含み、そして、２５℃及び６０
％の相対湿度による保存の１年後、ギャバペンチンの対応するラクタムへの転化
率はギャバペンチンの重量の０．２％を超えないことが測定されている。
【００３０】実施例３ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml ナトリウムメトキシド 約０．００１等量
【００３１】 湿った粗製のギャバペンチン（実施例１の段階Ａのように）を５２．５mlのメ
タノール中で１４時間に渡り懸濁し、そして２５℃を保った。ナトリウムメトキ
シドをこの懸濁に添加した。撹拌の１４時間後、固体のギャバペンチンをろ過に
より懸濁から分離した。次いで、フィルターケーキを２回、１５mlのメタノール
により洗浄し、その後、そして収率８５％、pH６．８、及び５０ppm の塩化物陰
イオンを含む純粋なギャバペンチンが生成する真空中で乾燥した。そのようにし
て調製したギャバペンチンは０．５重量％未満のラクタムを含み、２５℃及び６
０％の相対湿度での保存の１年後、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの
転化率は、ギャバペンチンの重量の０．２％を超えないことが測定されている。
【００３２】 実施例１Ａにおいて用いた溶媒及び塩基は類のないものではなかったことに気
づくべきだ。加えて、実施例４−９における純粋なギャバペンチンを通常実施例
１Ｂにおけるようにして調製し、そして結果（Ｃｌ- 含有量及び収率）はギャバ
ペンチンの純度に言及する。
【００３３】実施例４ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ トリブチルアミン １９．５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００３４】 この実施例において、ギャバペンチンヒドロクロリドを２５℃で１３０mlの乾
燥ヒドロクロリド中に溶かした。次いで、１．１ｇの活性炭を添加し、そして懸
濁を４０℃に加熱し、それからこの温度で２時間維持した。次いで懸濁を４０℃
でろ過し、そしてフィルターケーキを２回、各回更に１５mlのイソプロパノール
により洗浄した。洗浄物をイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリド
の既に分離した溶液に添加した。２５℃での混合の３０分後、１９．５ｇのトリ
ブチルアミンを３０分の間に加え、そして混合を更に２時間に渡り同じ温度で続
けた。形成されたギャバペンチンの塩基をろ過により懸濁から分離し、そして粗
製のギャバペンチンを得るのに２３mlのメタノールで洗浄した。実施例１Ｂのよ
うに再懸濁後、純粋なギャバペンチンを５８．８％の収率且つ７ppm Ｃｌ- の塩
化物陰イオン含有量で得た。
【００３５】 そのようにして調製したギャバペンチンは０．５重量％未満のラクタムを含み
、そして２５℃及び６０％の相対湿度による保存の１年後、ギャバペンチンのそ
の対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２％を超えないこ
とが分かった。
【００３６】実施例５ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ 酢酸エチル ２６８ml トリヘキシルアミン ２８．３ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００３７】 ギャバペンチンヒドロクロリドを１３０mlの無水イソパノール中に２５℃で混
合により溶かし、次いで１．１ｇの活性炭を添加しそして懸濁を４０°に熱し且
つ２時間に渡り４０℃で維持した。懸濁を４０℃でろ過し、そしてフィルターケ
ーキを２回更なる１５mlのイソプロパノールで各回洗浄した。洗浄物を既に分離
したイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリドの溶液に添加した。溶
液を一定重量にするのに、真空中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の
間ヒーティングバスの温度を最大の３５℃に維持した。次に、２４５mlの酢酸エ
チルをギャバペンチンヒドロクロリドの乾燥残留物に添加し、混合を開始した。
２５℃での混合の３０分後、２８．３ｇの量のトリヘキシルアミンを３０分の間
に添加し、そして混合を同じ温度で更に２時間続けた。形成されたギャバペンチ
ンの塩基をろ過により懸濁から分離した。フィルターケーキを２３mlの酢酸エチ
ル及び２３mlのメタノールで、粗製のギャバペンチンを得る為に洗浄した。実施
例１Ｂのように再懸濁後、７５％の収率且つ２１３ppm の塩化物陰イオンの含有
量を有する純粋なギャバペンチンを得た。
【００３８】実施例６ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ 酢酸エチル ２６８ml トリプロピルアミン １５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００３９】 ギャバペンチンヒドロクロリドを１３０mlの無水イソパノール中に２５℃で混
合により溶かし、次いで１．１ｇの活性炭を添加しそして懸濁を４０°に熱し且
つ２時間に渡り４０℃で維持した。懸濁を４０℃でろ過し、そしてフィルターケ
ーキを２回更なる１５mlのイソプロパノールで各回洗浄した。洗浄物を既に分離
したイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリドの溶液に添加した。溶
液を一定重量するのに真空中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の間、
ヒーティングバスの温度を最大の３５℃に維持した。次に、２４５mlの酢酸エチ
ルをギャバペンチンヒドロクロリドの乾燥混合物に添加し、そして混合を開始し
た。２５℃での混合の３０分後、１５ｇのトリプロピルアミンを３０分の間に添
加し、そして混合を同じ温度で更に２時間続けた。形成されたギャバペンチンの
塩基をろ過により懸濁から分離した。粗製のギャバペンチンを得るのに、フィル
ターケーキを２３mlの酢酸エチル及び２３mlのメタノールで洗浄した。実施例１
Ｂのように再懸濁過程の後、６８．０％の収率及び１４２ppm の塩化物陰イオン
含有量を有する純粋なギャバペンチンを得た。
【００４０】実施例７ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ アセトニトリル ２６８ml トリブチルアミン １９．５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００４１】 ギャバペンチンヒドロクロリドを１３０mlの無水イソパノール中に２５℃で混
合により溶かし、次いで１．１ｇの活性炭を添加し、そして懸濁を４０°に熱し
且つ２時間に渡り４０℃で維持した。懸濁を４０℃でろ過しそしてフィルターケ
ーキを２回更なる１５mlのイソプロパノールで各回洗浄した。洗浄物を既に分離
したイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリドの溶液に添加した。溶
液を一定重量するのに真空中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の間、
ヒーティングバスの温度を最大の３５℃に維持した。次に、２４５mlのアセトニ
トリルをギャバペンチンヒドロクロリドの乾燥残留物に添加し、そして混合を開
始した。２５℃での混合の３０分後、１９．５ｇのトリブチルアミンを３０分の
間に添加し、そして混合を同じ温度で２時間に渡り続けた。形成されたギャバペ
ンチンの塩基をろ過により懸濁から分離した。粗製のギャバペンチンを得るのに
、フィルターケーキを２３mlのアセトニトリル及び２３mlのメタノールで洗浄し
た。実施例１Ｂのように再懸濁過程の後、６７．８％の収率及び１４２ppm の塩
化物陰イオン含有量を有する純粋なギャバペンチンを得た。
【００４２】実施例８ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ 炭酸ジメチル ２６８ml トリブチルアミン １９．５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００４３】 ギャバペンチンヒドロクロリドを１３０mlの無水イソパノール中に２５℃で混
合により溶かし、次いで１．１ｇの活性炭を添加し、そして懸濁を４０°に熱し
且つ２時間に渡り４０℃で維持した。懸濁を４０℃でろ過し、そしてフィルター
ケーキを２回更なる１５mlのイソプロパノールで各回洗浄した。洗浄物を既に分
離したイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリドの溶液に添加した。
溶液を一定重量するのに真空中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の間
、ヒーティングバスの温度を最大の３５℃に維持した。次に、２４５mlの炭酸ジ
メチルをギャバペンチンヒドロクロリドの乾燥残留物に添加し、そして混合を開
始した。２５℃での混合の３０分後、１９．５ｇのトリブチルアミンを３０分の
間に添加し、そして混合を同じ温度で２時間に渡り続けた。形成されたギャバペ
ンチンの塩基をろ過により懸濁から分離した。粗製のギャバペンチンを得るのに
、フィルターケーキを２３mlの炭酸ジメチル及び２３mlのメタノールで洗浄した
。実施例１Ｂのように再懸濁過程の後、５７．９％の収率及び１４２ppm の塩化
物陰イオン含有量を有する純粋なギャバペンチンを得た。
【００４４】実施例９ 以下の原料を用いた： ギャバペンチンヒドロクロリド（１００％）１８．２ｇ 溶解用のイソプロパノール １６０ml 活性炭ＳＸ１ １．１ｇ 酢酸イソプロピル ２６８ml トリブチルアミン １９．５ｇ 洗浄用のメタノール ２３ml
【００４５】 ギャバペンチンヒドロクロリドを１３０mlの無水イソパノール中に２５℃で混
合により溶かし、次いで１．１ｇの活性炭を添加し、そして懸濁を４０°に熱し
且つ２時間に渡り４０℃で維持した。懸濁を４０℃でろ過し、そしてフィルター
ケーキを２回更なる１５mlのイソプロパノールで各回洗浄した。洗浄物を既に分
離したイソプロパノール中のギャバペンチンヒドロクロリドの溶液に添加した。
溶液を一定重量するのに真空圧中（約１０mmHg）で乾燥し濃縮した。この操作の
間、ヒーティングバスの温度を最大の３５℃に維持した。次に、２４５mlの酢酸
イソプロピルをギャバペンチンヒドロクロリドの乾燥混合物に添加し、そして混
合を開始した。２５℃での混合の３０分後、１９．５ｇのトリブチルアミンを３
０分の間に添加し、そして混合を同じ温度で更に２時間に渡り続けた。形成され
たギャバペンチンの塩基をろ過により懸濁から分離した。粗製のギャバペンチン
を得るのに、フィルターケーキを２３mlの酢酸イソプロピル及び２３mlのメタノ
ールで洗浄した。実施例１Ｂのように再懸濁過程の後、５７．９％の収率且つ１
４２ppm の塩化物陰イオン含有量を有する純粋なギャバペンチンを得た。
【００４６】実施例１０ （しかし、実施例１にあるような中性化反応、メタノール中での再懸濁は、メ
タノール中での結晶化に置き換えられている。） 以下の原料を用いた： 溶解用のメタノール １８０ml 洗浄用のメタノール ２×１２ml
【００４７】 粗製のギャバペンチン（段階１Ａ）を１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁
した。ギャバペンチンを溶かした時懸濁を混合する間５５℃に熱した。次いで懸
濁を１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却した。２５℃で、溶液を５０mlの体積
に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り撹拌した。１２時間後、ろ過によっ
て個体のギャバペンチンを懸濁から分離した。フィルターケーキを２回、１２ml
のメタノールで洗浄し、次いで純粋なギャバペンチンを得るのに真空下で乾燥し
た（収率：７２％）。ギャバペンチンの以下のＣｌ- 含有量及びpHの値が、以下
の表２に記載のように得られそして一覧にした。
【表２】
【００４８】 純粋なギャバペンチンのpHのより良い制御の為に、いくつかの塩基性剤を添加
した。添加した塩基性剤のいくつかの例を以下の実施例中に示している。
【００４９】実施例１１ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml トリブチルアミン 約０．３４等量
【００５０】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時、懸濁を、混合する間５５℃に熱した。溶液にトリブチル
アミンを加え、そして溶液を１時間に渡りゆっくりと２５℃の温度に冷却した。
２５℃で、溶液を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り撹拌
した。１２時間後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離した。フ
ィルターケーキを２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで収率８１．４％、
７．２５のpH及び３５ppm の含有率の塩化物陰イオンを有する純粋なギャバペン
チンを得るのに真空下で乾燥した。
【００５１】 そのようにして調製したギャバペンチンは０．５重量％未満のラクタムを含み
、そして２５℃及び６０％の相対湿度での保存の１年後、ギャバペンチンのその
対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２％を超えないこと
が分かっている。
【００５２】実施例１２ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml ナトリウムメトキシド 約０．００１等量
【００５３】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時、混合しながら懸濁を５５℃に熱した。溶液にナトリウム
メトキシドを加え、そして懸濁を１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却した。２
５℃で、溶液を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り撹拌し
た。１２時間後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離した。フィ
ルターケーキを２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで収率８１．４％、７
．０８のpH及びＣｌ- ２０ppm の陰イオン含有量で純粋なギャバペンチンを得る
のに真空下で乾燥した。
【００５４】 そのようにして調製したギャバペンチンは０．５重量％未満のラクタムを含み
、そして５５℃及び５０％の相対湿度での保存の１年後、ラクタムの量は０．５
重量％未満のままだった。２５℃及び６０％の相対湿度による保存の１年後その
対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２％を超えないこと
が分かっている。
【００５５】実施例１３ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml 炭酸水素ナトリウム 約０．０５等量
【００５６】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時懸濁を混合しながら５５℃に熱した。懸濁に炭酸水素ナト
リウムを加え、そして懸濁を１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却した。２５℃
で、溶液を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り撹拌した。
１２時間後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離した。フィルタ
ーケーキを２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで７２．４％の収率、７．
２８のpH及び２０ppm の陰イオン（Ｃｌ- ）含有量を有する純粋なギャバペンチ
ンを得るのに真空下で乾燥した。
【００５７】 そのようにして調製したギャバペンチンは０．５重量％未満のラクタムを含み
、そして２５℃及び５０％の相対湿度による保存の１年後ラクタムの量は０．５
重量％未満のままだった。ギャバペンチンの２５℃及び６０％の相対湿度での保
存の１年後その対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２％
を超えないことが分かっている。
【００５８】実施例１４ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml テトラメチルアンモニウムヒドロキシド 約０．００２等量
【００５９】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時懸濁を混合しながら５５℃に熱した。溶液にテトラアンモ
ニウムヒドロキシドを加えそして溶液を１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却し
た。２５℃で、溶液を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り
撹拌した。１２時間後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離した
。フィルターケーキを２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで９５．８％の
収率、７．０３のpH及び２０ppm の（Ｃｌ- ）含有量を有する純粋なギャバペン
チンを得るのに真空下で乾燥した。
【００６０】 そのようにして調製したギャバペンチンは最初０．５重量％未満のラクタムを
含んだ。
【００６１】実施例１５ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml テトラブチルアンモニウムヒドロキシド 約０．００２等量
【００６２】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時懸濁を混合しながら５５℃に熱した。溶液にテトラブチル
アンモニウムヒドロキシドを加え、溶液を１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却
した。２５℃で、溶液を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡
り撹拌した。１２時間後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離し
た。フィルターケーキを２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで７７．６％
の収率、７．２２のpH及び２０ppm の（Ｃｌ- ）含有量を有する純粋なギャバペ
ンチンを得るのに真空下で乾燥した。
【００６３】実施例１６ 以下の原料を用いた： 懸濁用のメタノール ５２．５ml 洗浄用のメタノール ２×１５ml 四ホウ酸ナトリウム 約０．０５等量
【００６４】 粗製のギャバペンチンを１８０mlのメタノール中で２５℃で懸濁した。ギャバ
ペンチンを溶かした時懸濁を混合する間５５℃に熱した。溶液に四ホウ酸ナトリ
ウムを加え、次いで１時間に渡りゆっくりと２５℃に冷却した。２５℃で、溶液
を５０mlの体積に濃縮した。懸濁を２５℃で１２時間に渡り撹拌した。１２時間
後、ろ過によって個体のギャバペンチンを懸濁から分離した。フィルターケーキ
を２回、１２mlのメタノールで洗浄し、次いで７５％の収率、７．１７のpH及び
１０ppm の陰イオン（Ｃｌ- ）含有量を有する純粋なギャバペンチンを得るのに
真空下で乾燥した。
【００６５】実施例１７ 以下のギャバペンチン錠剤の製剤を、実施例１に従い５−４０ppm の範囲で塩
化物イオンを含み、そしてpHの範囲が６．８４−７．０４の範囲にあるギャバペ
ンチンを用いて調製した。以下の材料を用いている。
【表３】
【００６６】 トウモロコシデンプン、セルロース、及びギャバペンチンを一緒にミキサー中
で結合しそして２−４分間に渡り混合する。この組み合わせに水を添加し、そし
て更に１−３分に渡り混合する。生じる混合物をトレイ上で広げそして４５−５
５℃で１−２％の水分のレベルが得られる迄、対流オーブン中で乾燥した。次い
で乾燥した混合物を圧搾しそして圧搾混合物へ加え直しそして全量を更に４−５
分に渡り混合した。１５０mg、３７５mgそして７５０mgの圧縮した錠剤を、全混
合物より、適切な穿孔機を用いて形成した。
【００６７】 製剤は０．５％未満ラクタムを含むことが測定され、そして２５℃及び大気湿
度６０％での１年の保存後、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率
はギャバペンチンの重量の０．２％を超えないことが測定されている。
【００６８】実施例１８ トウモロコシデンプンが以下のアジュバント：α化デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム、シリカゲル、二酸化チタン、タルク、修飾トウモロコシデンプ
ン及びトウモロコシデンプンによって、各試料中で置換されていることを除いて
は（５０ppm の含有量の塩化物イオン及び７．１５のpHを有する）実施例２のギ
ャバペンチンを、実施例１７のように錠剤を調剤するのに用いる。
【００６９】 生じたギャバペンチン錠剤の各試料は最初、０．５重量％の対応するラクタム
、５０ppm 超の塩化物イオン及び６．８を超えるpHを有することが測定されてい
る。錠剤は２５℃及び６０％の大気湿度により１年に渡り保存され、そしてギャ
バペンチンのその対応するラクタムへの転化率はギャバペンチンの重量の０．２
％を超えないことが分かっている。
【００７０】実施例１９ 実施例１８は、７ppm の塩化物イオンを有する実施例４のギャバペンチンが錠
剤を調剤する為に用いられていることを除いては、繰り返しである。生じたギャ
バペンチン錠剤の各試料は最初０．５重量％の対応のラクタム及び約７ppm の塩
化物イオンを有することが測定されている。錠剤を２５℃で６０％の大気湿度に
より１年間に渡り保存し、そしてラクタム濃度の増加は０．２重量％を超えない
ことが分かった。
【００７１】 Ａｕｇａｒｔの開示に反して、２０ppm 超の量の無機酸の存在は、２５℃且つ
６０％（又はより高い）湿度により１年に渡り保存した時、ギャバペンチンの安
定性に有害に作用しないことを、実施例１７−１９で示す。更に、６．８−７．
３の範囲、好適には７．０−７．２の範囲にpHを持つギャバペンチンは、２５℃
及び６０％の湿度により１年に渡り保存した時、安定であることも実施例が示す
。更に、本発明により調製したギャバペンチンの製剤は、用いたアジュバントの
類に関係なく、平等に安定な結果を示したことを、実施例が示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/20 25/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペサチョビッチ，マイケル イスラエル国，ギバット シュミュエル， ズブロン ハンマー ５／11 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 CC01 DD28 DD29 DD46 EE01 EE11 EE12 EE13 EE16 EE23 EE32 EE38 EE39 EE45 EE48 FF36 FF63 FF64 FF65 4C206 AA01 AA02 FA44 MA03 MA05 MA55 MA72 NA03 ZA02 ZA05 ZA06 ZA22 ZC52 ZC61

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ギャバペンチンを含んで成る医薬組成物であって、最初に０
    ．５重量％未満の対応するラクタムを含み且つ６．８−７．３の範囲においてpH
    を有し、それは、２５℃且つ６０％の湿度での１年間の保存の後、ギャバペンチ
    ンのその対応するラクタムへの転化率が、ギャバペンチンの重量の０．２％を超
    えない医薬組成物。
  2. 【請求項２】 pHが７．０−７．２の範囲内である、請求項１記載の医薬組
    成物。
  3. 【請求項３】 更に１つ以上のアジュバントを含んで成る、請求項１記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記アジュバントが、修飾トウモロコシデンプン、ナトリウ
    ムクロスカルメロース、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル酸共重合体
    （Ａ型及びＣ型）、陰イオン交換体、二酸化チタン、Ａｅｒｏｓｉｌ２００のよ
    うなシリカゲル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
    、クロスポビドン、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ナトリウムデン
    プングリコレート、コポリビドン、トウモロコシデンプン、シクロデキストリン
    、ラクトース、タルク、ジメチルアミノメタクリル酸及び天然のメタクリル酸エ
    ステルの共重合体からなる群から選択されている、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ０．５％未満の対応するラクラム、及び１００ppm 未満の無
    機酸の陰イオンを含み、６．８−７．３のpHを有し、そして２５℃且つ６０％の
    相対湿度での１年後、ギャバペンチンのその対応するラクタムへの転化率がギャ
    バペンチンの重量の０．２％を超えない、ギャバペンチン。
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