FI107914B - Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Google Patents
Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI107914B FI107914B FI904164A FI904164A FI107914B FI 107914 B FI107914 B FI 107914B FI 904164 A FI904164 A FI 904164A FI 904164 A FI904164 A FI 904164A FI 107914 B FI107914 B FI 107914B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- solvent
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
107914
Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote -Förbättrat förfarande för framställning av cykliska amino-syraföreningar och mellanprodukt, som användes i förfaran-„ det
US-patenteissa 4,024,175 ja 4,087,544, jotka ovat tässä viitejulkaisuina, esitetään uusia kaavan A
H2N-CH2 -C-CH 2 -C02 Rj ( Λ
(CH2)n -A
mukaisia syklisiä aminohappoja, jossa kaavassa R-j^ on vety-atomi tai alempialkyyliryhmä ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja.
Yllä mainituissa US-patenteissa esitettyjä yhdisteitä voidaan käyttää määrättyjen aivosairauksien hoitamiseksi, esimerkiksi määrättyjen epilepsiamuotojen, heikkouskoh-tausten, hypokinesian ja kraniaalisten traumojen (kallo-vammojen) hoitamiseksi. Lisäksi ne voivat parantaa aivojen toimintoja ja. siten niitä voidaan käyttää geriatristen po-:.*·* tilaiden hoitamiseksi. Etenkin arvokas on l-(aminometyy- - li)-sykloheksaanietikkahappo (gahapentiini).
• · .:. Gamma-aminovoihappo (GABA) on inhibitorinen aminohappo, .···. joka on löydetty nisäkkään keskushermostosta (CNS). On • · esitetty, että keskushermoston GABA-neurotransmission (vä- • tl * littävän vaikutuksen) toimintahäiriö voi edistää tai jopa aiheuttaa psykiatrisia ja neurologisia sairauksia, kuten ·····' [ * . epilepsiaa, skitsofreniaa, Parkinsonin tautia, tanssitau- tia ia dyskinesiaa TSaletu, B. et ai., International Jour- • ^^— ··· nai of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 24, • · · · .···. s. 362 - 373 (1986)]. Gabapentiini on suunniteltu GABA- analogiksi, joka voi kulkea veri-aivot-esteen läpi. Gaba- • · · • · · • · • · 2 107914 pentiinin on todettu omaavan antikonvulsiivisen ja anti-spastisen aktiivisuuden erittäin alhaisella toksisuudella ihmisessä.
Edellä mainitut, kaavan A mukaiset yhdisteet, mukaanlukien gabapentiini, on valmistettu kaavan H02 c-ch2-C-CH2-C02 r2 (^ (CHz)n mukaisesta yhdisteestä, jossa kaavassa R2 on korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja symbolilla n on yllä esitetyt merkitykset, hyvin tunnetuilla vakioreaktioilla, esimerkiksi Hofmannin, Curtiuksen tai Lossenin uudelleenjärjestelyillä kaavan A mukaisiksi aminojohdannaisiksi. Vaikkakin nämä reaktiot tuottavat kohdeyhdisteitä, niissä vaaditaan suuri määrä synteettisiä vaiheita ja joissakin tapauksissa niissä käytetään mahdollisesti räjähtäviä välituotteita.
US-patentissa 4,152,326 esitetään kaavan ··· • · • ♦ « « ch2—οοχ (CH2) n C N-O-SO2R2 . \__S ch2—co • · · • · · · ·· · • · ♦ · mukaisia syklisiä sulfonyylioksi-imidejä, jossa kaavassa • · · R2 on tyydyttynyt, suoraketjuinen, haarautunut tai sykli- , nen alempialifaattinen ryhmä tai substituoitumaton tai ] 1 substituoitu aryyliryhmä ja n on‘4, 5 tai 6, jotka yhdis- ...1 teet voidaan muuntaa kaavan A mukaiseksi yhdisteeksi. Jäi- ··· leen samoin kuin edellisissäkin menetelmissä tässä mene- ···« .···. telmässä tarvitaan suuri määrä synteettisiä vaiheita kaa- * · m van A mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Lopuksi kaikissa • · · • · · • · » 3 107914 edellä mainituissa menetelmissä viimeistä edeltävänä vaiheena kohdeyhdisteen välituotesuola on muunnettava kaavan „ A mukaiseksi aminohapoksi.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä yllä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä.
Edelleen olemme odottamatta todenneet,, että erittäin arvokas gabapentiini voidaan valmistaa uudesta välituotteesta tarvitsematta edetä välituotesuolan kautta viimeistä edeltävässä vaiheessa ja vähemmissä vaiheissa ja korkeammilla saannoilla kuin edellä mainituissa menetelmissä. Lisäksi tässä menetelmässä käytetään halpoja lähtöaineita ja sitä voidaan käyttää suurimittakaavaisessa synteesissä.
Siten tämän keksinnön kohteena on ensinnäkin parannettu menetelmä kaavan I
ho2c-h2c ch2nh2 Λ • · · > »··· • · · • · ♦ -- ____ • · · *:1·: mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien • j. suolojen valmistamiseksi, missä menetelmässä «·«1 • · 1 • · • · .··1. vaiheessa (a) • « i
(1) kaavan V
9 • ·.
• · · .
• « • · · • · « • « · · • · · • · • · • · · • · · ( 1 · • · · • · 4 107914 nc-h2c cn
XX
V
mukainen yhdiste, saatetaan reagoimaan kaavan
R-OH
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saadaan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV
HN 'ACID
II
ro-c-h2c .cn x...
IV
mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys, : - (2) lisätään vettä ja säädetään pEL.vesipitoisella emäksel- ·:··· lä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poiste-
•j. taan vesifaasi, jolloin saadaan in situ kaavan III
···· • · · · • · • · ·
: RG2C-H2Cv /CN
X
... - '*. III
• · » • · · • · · · • ·· • · • · • · · .·. mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty ♦ · · ♦ « · ♦ · • · 5 107914 merkitys, (3) lisätään faasinsiirtoainetta ja vesipitoista emästä in v situ kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, sekoitetaan, pois tetaan veteen sekoittumaton liuotin ja lisätään ekvivalentti happoa, jolloin saadaan kaavan Ha ho2ch2c cn
Ila mukainen yhdiste, tai käsitellään kaavan Ila mukainen yhdiste alkalimetallialkoksidilla, maa-alkalimetallialkoksi-dilla, ammoniakilla tai amiinilla liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Hb
R^OjCltC ^CN
ky mukainen yhdiste, jossa Rla on alkalimetalli-, maa-alkali-metalli-, ammonium- tai amiinikationi, «·· • · ·«·· : - vaiheessa (b) käsitellään kaavan Ila tai kaavan Hb mukainen yhdiste ve-dyllä katalysaattorin ja liuottimen läsnäollessa, jolloin .···. saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai vaihtoehtoisesti ve- ly teen sekoittumattoman liuottimen poistamisen jälkeen vai heessa (a)(3) käsitellään in situ kaavan vn • · • · · · 1 • » • ♦ « · • « • · » « ··· • · « · • 1 · • · • · · • · • · · • · · 6 107914
Rlbo2c-H2c xasr Γ1 mukainen yhdiste, jossa R1*3 on alkalimetalli tai maa-alka-limetalli, vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste-, vaiheessa (c) ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä suola kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella tavalla.
Tämän keksinnön kohteena on myös uusi kaavan
R^C-HjC, N
n
··»· I
::: ····· mukainen välituote, jossa kaavassa R1 on vety, alkalime- talli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai amiinikationi * .···. ja jota välituotetta voidaan käyttää kaavan I mukaisen yh- • · !” disteen valmistamiseksi.
• · · • Il Tässä selityksessä käsite "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai * haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliato- • · · · _ mia, ja se on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, ··· isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pen- • · ·« .···. tyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, n- • · « dekyyli, undekyyli, dodekyyli tai vastaava.
• · · • · · • · • · 7 107914 "Alkalimetalli" tarkoittaa jaksollisen järjestelmän ryhmän IA metallia ja se on esimerkiksi litium, natrium, kalium tai vastaava.
"Maa-alkalimetalli" tarkoittaa jaksollisen järjestelmän ryhmän IIA metallia ja se on esimerkiksi kalsium, barium, strontium, magnesium tai vastaava.
"Faasinsiirtoaine" tarkoittaa liuotinta, joka liukenee sekä vesifaasiin että orgaaniseen faasiin, ja se on esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, tetrahydrofuraa-ni, dioksaani tai vastaava.
Kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät edelleen muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/tai emässuoloja. Kaikki nämä muodot kuuluvat keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodostettu ei-toksisista epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, typpi-, fosfori-, rikki-, bromivety-, jodivetyhaposta, fosforihapokkeesta ja vastaavista, samoin kuin suolo-:#*j* ja, jotka on muodostettu ei-toksisista orgaanisista ha- : - poista, kuten alifaattisista mono~_.tai dikarboksyyliha- poista, fenyy 1 i-substituoiduista alkaanihapoista, hydrok-.:. sialkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista ha- [***. poista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista • ♦ jne. Tällaiset suolat käsittävät siten sulfaatin, pyrosul- • · · faatin, bisulfaatin, sulfiitin, bisulfiitin, nitraatin, fosfaatin, monovetyfosfaatin, divetyfosfaatin, metafosfaa- : *: tin, pyrofosfaatin, kloridin, bromidin, jodidin, asetaa- ··* .
*...: tin, propionaatin, kaprylaatin, isobutyraatin, oksalaatin, malonaatin, sukkinaatin, suberaatin, sebasaatin, fumaraa- • · · · .···, tin, maleaatin, mandelaatin, bentsoaatin, klooribentsoaa- • · [·’ tin, metyylibentsoaatin, dinitrobentsoaatin, ftalaatin, • · · • · · • · • · 8 107914 bentseenisulfonaatin, tolueenisulfonaatin, fenyyliasetaa-tin, sitraatin, laktaatin, maleaatin, tartraatin, metaani-sulfonaatin ja vastaavan. Samoin näihin kuuluvat aminohappojen suolat, kuten arginaatti ja vastaavat ja glukonaat-ti, galakturonaatti [ks. esimerkiksi Berge, S. M., et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Voi. 66, S. 1 - 19 (1977)].
Emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan siten, että vapaa emäsmuoto saatetaan kosketuksiin halutun hapon riittävän määrän kanssa suolan muodostamiseksi tavanomaisella tavalla. Vapaa emäsmuoto voidaan ottaa talteen siten, että suolamuoto saatetaan kosketuksiin emäksen kanssa ja vapaa emäs eristetään tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuo-doista jonkin verran määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat samanarvoisia niiden vastaavien vapaiden emästen suhteen tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali- tai maa-alkali-, metallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeinä *j[: - kationeina käytetyistä metalleista_.mainittakoon natrium, ·:··· kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkeinä so- pivista amiineista mainittakoon N,N' -dibentsyylietyleeni- • ·· · .···, diamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, ety- • · '•\l' leenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini [ks. esi- i · i ’ merkiksi Berge, S. M., et ai., "Pharmaceutical Salts",
Journal of Pharmaceutical Science, 66, s. 1 - 19 (1977)].
• · .
• · · - ” * · ~ ..·* Happamien yhdisteiden emäsadditiosuolat valmistetaan saat- ··· tamalla vapaa happomuoto kosketuksiin halutun emäksen • · · · .**·. riittävän määrän kanssa suolan muodostamiseksi tavanomai- • · • · · sella tavalla. Vapaa happomuoto voidaan ottaa talteen • · · • · t • · • · 9 107914 saattamalla suolamuoto kosketuksiin hapon kanssa ja eristämällä vapaa happo tavanomaisella tavalla. Vapaat happo-muodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuodoista jonkin verran määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat samanarvoisia niiden vastaavien vapaiden happojen suhteen tämän keksinnön tarkoituksia varten.
Määrätyt tämän keksinnön yhdisteet voivat esiintyä solva-toitumattomissa muodoissa samoin kuin solvatoituneissa muodoissa, mukaanlukien hydratut-muodot. Yleensä solvatoi-tuneet muodot, mukaanlukien hydratut muodot, ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen suhteen ja ne kuuluvat samoin tämän keksinnön piiriin.
CJS-patenttihakemuksessa n:o 188819 esitetään gabapentiini-monohydraatti ja menetelmä gabapentiinimonohydraatin valmistamiseksi.
Eräs edullinen kaavan I mukainen yhdiste, joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä, on l-(aminometyyli)-sykloheksaanietikkahappo.
:.*·* Edullisia tämän keksinnön mukaisia uusia välituotteita, : joilla on kaava II, ovat: ____ ··· ' ** ···*· l-syanosykloheksaanietikkahappo, .:. natrium-l-syanosykloheksaaniasetaatti ja ···· .···. kalium-l-syanosykloheksaaniasetaatti.
• · ·· · ·*· • · · « * · * Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää määrättyjen epilepsiamuotojen, heikkouskoh- ’ * . tausten, hypokinesian ja aivovammojen hoitamiseksi.
• · · * • · • · · Tämän keksinnön mukainen menetelmä on ensinnäkin uusi, pa- ···· .**·. rannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteutettavissa /* oleva menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamisek- • · · • · · • · • · 107914 10 si. Edelleen menetelmä voidaan suorittaa kaksiastiamene-telmänä, jossa on eristettävä ainoastaan viimeistä edeltävä välituote ja lopullinen tuote. Tämä keksinnön mukainen menetelmä on esitetty yleisesti kaaviossa I, jossa kuvatuissa kaavoissa n on kokonaisluku 2: * • · · • · • ·· · • · · • · · _ ------ • · · • · ♦ · · ··«· «·· • » • ♦ ♦ ♦♦ ♦ ♦♦ • ♦ ♦ • · · « • ♦' ··· • ♦ «·· ··· ♦ • · · ♦ ♦ 1 • · • · • ♦ · • · · • · ♦
Kaavio I
11 107914
NH-ACID
NC-H2C CN RO—c-h2c CN
O -- O
L(CH2)„ (CH2) n
L IV
H02c-H2c CN R02c—H2C CN
O — On L(CH2)„ L-(CH2)„
Ha y 111
*$iV
johtaa ^ Hb yhdistee- seen
VII
H02C-H2C CH2NH2 Rla02C-H2C CN
O - o . ·:· L(CH2)n (CH2) n • ·· · !:::! i v ” iib • ·· · • · · · ··· ^ mm • · p· • · ··· ··« • · «
• Rlb02C—H2C CN
... ' - 1— (CH2) n • · * • · · • vii • __ • · · « “ • ·· • · • « t·· • · • · · • ♦ ♦ • « 1 « 12 107914
Kaavan Ha mukainen yhdiste valmistetaan tunnetusta kaavan V mukaisesta dinitriilistä.
Useiden α,α-disubstituoitujen sukkinimidien valmistuksessa syanoimidoesteri-välituotteiden kautta H. Schafer [Liebigs Annalen der Chemie, 668, s. 113 - 121 (1965)] on esittänyt "erityistä stabiiliutta" hydrolysoitaessa syanoimidoeste-reitä syanoestereiksi. Olemme odottamatta ja yllättävästi todenneet, että poistamalla ylimääräinen happo syanoimido-esterin muodostamisen jälkeen in situ tässä menetelmässä in situ-hydrolyysi syanoesteriksi tapahtuu tasaisesti ja muodostuu mitättömän vähän sukkinimidi-välituotetta.
Siten kaavan V mukainen yhdiste käsitellään suunnilleen yhdellä ekvivalentilla kaavan
R-OH
mukaista yhdistettä, jossa R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, n. 1 - 5 päivän ajan liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa, me-tanolissa ja vastaavassa ja n. 1 - 3 ekvivalentilla epäorgaanista tai orgaanista happoa, kuten esimerkiksi kloori-,'l· vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, metaanisulfoni- : ·': happoa, trifluorietikkahappoa ja -vastaavaa jän. 0,26 kPa • · * - n. 345 kPa paineessa ja n. -20° - n. 55°C:ssa, jolloin saadaan ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty • · merkitys ja jota ei eristetä. Reaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä n. kaksi ekvivalenttia vedetöntä kloori-vetyä n. 3 mm - n. 10 mm Hg:n (n. 0,39 kPa - n. 1,3 kPa) * * " paineessa ja n. 10°C:ssa evakuoituun pulloon, joka sisäl- • · » tää kaavan V mukaista dinitriiliä tolueenissa, joka sisältää 2 ekvivalenttia etanolia tai metanolia, sekoitta- ··«· .···. maila kahden päivän ajan ja poistamalla ylimääräinen happo *·’ tislaamalla.
• · « i * • · · • ♦ • · 107914 13
Vettä lisätään ja pH säädetään arvoon n. 4 - n. 4,5 vesipitoisella emäksellä, kuten esimerkiksi vesipitoisella alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla, kaliumhydroksi-dilla, kalsiumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kalium-karbonaatilla, kalsiumkarbonaatilla tai vastaavalla. Seosta sekoitetaan n. 1 - n. 36 tunnin ajan n. 0° - n.
50°C:ssa ja lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta, kuten esimerkiksi tolueenia, etyyliasetaattia, metyleeniklo-ridia, heksaania, heptaania, oktaania, iso-oktaania, tert-butyylimetyylieetteriä tai vastaavaa, jolloin saadaan ve-sifaasin poistamisen jälkeen kaavan III mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys ja jota ei eristetä. Reaktio suoritetaan edullisesti säätämällä pH vesipitoisella natriumhydroksidilla, sekoittamalla n. 24 tunnin ajan ja lisäämällä tolueenia.
Edellä esitettyyn, veteen sekoittumattomaan, kaavan III mukaista yhdistettä sisältävään liuottimeen lisätään faa-sinsiirtoainetta, kuten esimerkiksi metanolia, etanolia, isopropanolia, tetrahydrofuraania, dioksaania tai vastaavaa ja vesipitoista emästä, kuten esimerkiksi vesipitoista alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidia tai -karbonaat-tia, esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, • j’: kalsiumhydroksidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaat-··· tia, kalsiumkarbonaattia tai vastaavaa ja sekoittamista jatketaan n. 5 minuutin - n. 5 tunnin ajan n. 0°C:ssa -[···, liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Veteen sekoittu- « m maton liuotin poistetaan ja lisätään ekvivalentti epäor- • · · * gaanista tai orgaanista happoa, kuten esimerkiksi kloori-vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, trifluorietikka- * | " happoa tai vastaavaa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan edullisesti metanolissa ja • ··· vesipitoisessa natriumhydroksidissa n. 5 tunnin kuluessa »♦·· .1··. n. 40eC:ssa, poistamalla tolueeni ja lisäämällä ekviva- lentti väkevää kloorivetyhappoa n. 0° - n. 5eC:ssa.
• » · • · · • · · 14 107914
Kaavan Ha mukainen yhdiste käsitellään vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, jona käytetään esimerkiksi rodiu-mia, joka on levitetty palladiumia sisältävän hiilen päälle, rodiumia, joka on levitetty platinaa sisältävän hiilen päälle, rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän kalsiumkarbonaatin päälle, rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän alumiinin päälle, hiilen päälle levitettyä palladiumia, hiilen päälle levitettyä palladiumia mineraalihapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon tai vastaavan läsnäollessa, Ra-ney-nikkeliä, Raney-nikkeliä ja emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksidia, ammoniumhydroksidia tai vastaavaa, Raney-kobolttia, metallihydridejä, kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, rodium-hydrido-kompleksia, rute-niumhydrido-kompleksia, boraani-metyylisulfidi-kompleksia tai vastaavaa, ja metalleja, kuten esimerkiksi rautaa, kobolttia, nikkeliä, rodiumia tai vastaavaa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai vastaavassa n. -20° - n. 50°C:ssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä 0,5 -10 % rodiumia, joka on levitetty hiilen päälle, joka sisältää 1 - 10 % palladiumia, metanolissa suunnilleen huoneen lämpötilassa.
. ··· - Lisäksi kaavan Ha mukainen yhdiste käsitellään alkalime- • · · · . tallialkoksidilla, kuten esimerkiksi natriummetoksidilla, • · · • · · natriumetoksidilla, kaliummetoksidilla, kaliumetoksidilla, • · . kalium-tert-butoksidilla tai vastaavalla, maa-alkalimetal- IM — ' *1” lialkoksidilla, kuten esimerkiksi magnesiumetoksidillä tai • ·
Hl vastaavalla, ammoniakilla, amiinilla, joka pystyy muodos- • · · tamaan suolan karboksyylihapon kanssa, kuten esimerkiksi trietyyliamiinilla, pyridiinillä tai vastaavalla liuotti-• - men, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai vastaavan • · · läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Hb mukainen yhdiste. Reaktio suoritetaan edullisesti natriummetoksidilla tai kalium-tert-butoksidilla tetrahydrofuraanissa. Kaavan Hb • 1 • · · • · · • · · • · · • · 15 107914 mukainen yhdiste muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä metodologiaa, joka esitettiin edellä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ha mukaisesta yhdisteestä.
Lisäksi kaavan III mukaista yhdistettä sisältävään, veteen sekoittumattomaan liuottimeen lisätään faasinsiirtoainet-ta ja vesipitoista emästä, kuten edellä esitettiin, veteen sekoittumaton liuotin poistetaan ja kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R1^ on alkalimetalli tai maa-alkalimetalli, muunnetaan in situ kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä metodologiaa, joka esitettiin edellä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ila tai kaavan Hb mukaisesta yhdisteestä.
Vaatimuksessa 1 esitetty kaavan VI mukainen yhdiste muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suolaksi tavanomaisella happamalla tai emäksisellä hydrolyysillä, kuten esimerkiksi happamalla hydrolyysillä käyttämällä kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai vastaavaa tai emäksisellä hydrolyysillä käyttämällä natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai vastaavaa ja muunnetaan tämän jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi ioninvaihtotekniikoilla. Mikä tahansa muodostunut kaavan # .:. VI mukainen sivutuote voidaan muuntaa edellä esitetyllä • ·« · . .·. tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
• · · ··· • · m.t Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa metodologian *::: mukaisesti, jonka on esittänyt H. Schafer julkaisussa Lie- • · biqs Annalen der Chemie, 688, s. 113 - 121 (1965).
• · · • 1 ·
Seuraava ei-rajoittava esimerkki havainnollistaa keksijöi-'·2· den parhaimpana pidettyä menetelmää keksinnön mukaisten • ·”]: yhdisteiden valmistamiseksi.
• · · ♦ ··· • · · • · • · ··· • · · • · · • · · 2 • · 16 107914
Esimerkki 1
1-(aminometyyli)-sykloheksaanietikkahappo Menetelmä A
vaihe A: 1-syanosykloheksaanietikkahapon valmistus 2 litran pulloon laitetaan 242 g (1,63 moolia) 1-syanosyk-loheksaaniasetonitriiliä, 150 g etanolia ja 536 ml toluee-nia. Pullo jäähdytetään 10°C:seen ja evakuoidaan. Evakuoituun pulloon lisätään vedetöntä kloorivetyä (159 g, 4,35 moolia), jolloin paine nousee ympäristön paineeseen. Seos pidetään kylmänä 3 päivän ajan, jolloin lisätään 40 g lisää kloorivetykaasua. Seosta sekoitetaan kylmänä vielä 4 päivän ajan, jolloin liuotin ja ylimääräinen kloorivety poistetaan tislaamalla tyhjössä, pitämällä lämpötila alle 25°C:ssa. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja sitten lisätään 1500 ml vettä 30 minuutin kuluessa. Lisätään vesipitoista natriumhydroksidia pH-arvoon nostamiseksi arvoon 4 - 4,5. Seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan ja sitten lisätään 300 ml tolueenia. vesifaasi poistetaan ja tolueeni-faasiin lisätään 100 ml metanolia ja 600 ml 3 M natriumhydroksidia. Seos lämmitetään 40°C:seen ja sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan. Tolueenifaasi poistetaan ja vesifaasi jäähdytetään 0° - 5eC:seen, sitten vesifaasin pH säädetään . ··· arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla sekoittaen 0 - ···· . .1. 5°C:ssa ja suodatetaan. Suodatuskakku kuivatetaan, jolloin • · · saadaan 212,5 g (78 % teoreettisesta) valkoista kiteistä • · 1-syanosykloheksaanietikkahappoa, sp. 102 - 103°C.
·»·« ··# '”2 Vaihe B; 1- (aminometyyli) -sykloheksaanietikkahapon val- ’·’ 1 mistus 1 g 10%:ista rodiumia, joka on levitetty hiilen päälle, **”: joka sisältää 1 % palladiumia [Pearlman, W. M., Tetrahed- ron Letters, s. 1663 - 1664 (1967)], lietetään 30 ml:aan *!!; metanolia ja pelkistetään vetyatmosfäärissä Parr-ravisti- • · • · · • · · • · · • # · 2 • · 17 107914 messa. 16,7 g (0,1 moolia) 1-syanosykloheksaanietikkahap-poa liuotetaan 40 ml:aan metanolia ja yhdistetään pelkistetyn katalysaattorin kanssa. Seos asetetaan 50 psig:n vety paineeseen ja sitä ravistellaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos kondensoidaan 25 ml:aan tyhjötislaamalla. Lisätään 100 ml isopropanolia ja liuotinta poistetaan lisää 25 - 50 ml tyhjötislaamalla. Saatu liete jäähdytetään 0° -5°C:seen 24 tunnin kuluessa ja suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 13,65 g (79 % teoreettisesta) l-(aminome-tyyli)sykloheksaanietikkahappoa, sp. 162 - 163°C.
Menetelmä B
500 ml:an Parr-astiaan lisätään 23,5 g (0,1 moolia) 1-sya-nosykloheksaanietikkahappoa (28%:ista vedellä kostutettu), 16 g 50%:ista vedellä kostutettua Raney-nikkeliä #30 ja jäähdytettyä (20°) metyylialkoholin (160 ml) ja 50%:sen vesipitoisen natriumhydroksidin (8,8 g, 0,11 moolia) liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 22° - 25eC:ssa 21 tunnin ajan 180 psig:n vetypaineessa. 21 tunnin kuluttua vety poistetaan ja pelkistetty seos huuhdellaan typellä.
Reaktioseos painesuodatetaan Celiten läpi, pestään metyy- . ··· lialkoholilla (100 ml) ja haihdutetaan 50 ml:aan 35°C:ssa • · · · . .·. kiertohaihduttimessa. Lisätään 100 ml isopropyylialkoholia ja sitten tipoittain 6,6 g (0,11 moolia) etikkahappoa.
• · . Tuoteliuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa 50 ml:aan.
• · · **” Väkevään tuoteliuokseen lisätään 125 ml tetrahydrofuraa- • · "f nia, liuos jäähdytetään jäähauteessa, imusuodatetaan ja t · · pestään käyttämällä 50 ml tetrahydrofuraania. Raakaa tuo-tekakkua kuivatetaan tyhjössä 45°C:ssa 16 tunnin ajan.
• ·
Raaka tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, de- mineralisoidusta vedestä ja isopropyylialkoholista, joi-loin saadaan 10,3 g l-(aminometyyli)-sykloheksaanietikka- « · ♦ ♦♦ ♦ • · • · · • « · • * • · 107914 18 happoa kiteisenä valkoisena kiintoaineena. Suurtehoneste-kromatografia- (HPLC) tulokset eivät osoita mitään 97,2 %:n paino/paino- (w/w) puhtaudella havaittuja orgaanisia epäpuhtauksia.
Menetelmä c
Vaihe A: Etyyli-l-syanosykloheksaaniasetaatin valmistus 1 l:n painepulloon lisätään 148 g (1 mooli) l-syanosyklo-heksaaniasetonitriiliä, 206 ml etanolia ja 100 ml toluee-nia. Seos jäähdytetään 5°C:seen ja evakuoidaan. Evakuoituun pulloon lisätään vedetöntä kloorivetyä (148 g, 4,05 moolia), jolloin paine nousee 10 psigrhin, antamalla lämpötilan samalla kohota 35°C:seen. Tämä lämpötila pidetään 7 tunnin ajan, jona aikana lisätään lisää 25 g (0,68 moolia) kloorivetyä 5 psig:n paineen ylläpitämiseksi.
7-tuntisen jakson jälkeen ylimääräinen kloorivety ja etanoli poistetaan tyhjötislaamalla pitämällä samalla seos alle 25°C:ssa. Saatuun lietteeseen lisätään 200 ml toluee-nia, joka poistetaan sitten tyhjötislaamalla. Tämä toimenpide toistetaan vielä 2 kertaa käyttämällä 150 ml toluee-nia. Lopullisen tislauksen jälkeen lisätään 150 ml toluee-nia ja 500 ml jäävettä ja pH säädetään arvoon 4 natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Sekoitetaan 18 tunnin ajan, .··· sitten seos suodatetaan, suodoskerrokset erotetaan, vesi- ··«· ; pitoinen kerros pestään 100 ml:11a tolueenia ja sitten yh- • · · distetyt tolueenikerrokset pestään 100 ml :11a 1 N natrium- hydroksidin vesiliuosta, sitten 2 kertaa kulloinkin 50 *111 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivatetaan sitten tislaamalla • · • · I*; atseotrooppisesti ja sitten tyhjötislataan tolueenin pois- • · · tamiseksi. Jäljelle jäävä keltainen öljy (166 g) on 91%:inen etyylil-syanosykloheksaaniasetaatti. Lisäpuhdis-tus voidaan suorittaa tyhj ötislaamalla ja keräämällä tis- ··· le, kp. 85“ - 95°, 0,2 - 0,3 mm Hg:n paineessa.
m • · ♦ ···· ··· • · • · ·· · • · • · · • · · • ♦ m · 107914 19
Vaihe B: 1-syanosykloheksaanietikkahapon valmistus
Sopivaan reaktoriin lisätään 120 1 vettä, 32 kg 50%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, 21 1 metanolia ja 70 kg etyyli-l-syanosykloheksaaniasetaattia. Tätä seosta sekoitetaan 50eC:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen 40 - 60 1 liuotinta poistetaan tyhjötislaamalla pitämällä lämpötila samalla alle 50°C:ssa. Jäähdytetään 20° - 25°C:seen, sitten reaktioseos suodatetaan 0,45 mikronin Pall-suodattimen läpi. Suodatettu liuos laimennetaan sitten 70 1:11a vettä ja uutetaan 20 1:11a metyleenikloridia ja toisen kerran 15 1:11a metyleenikloridia. Vesiliuos säädetään pH-arvoon 8 37%:isella kloorivetyhappoliuoksella. Tarvitaan n. 8 kg 37%:ista kloorivetyhappoliuosta. Liuos uutetaan sitten 2 kertaa kulloinkin 20 1:11a metyleenikloridia. Viimeisen uuttamisen jälkeen vesiliuosta sekoitetaan täydessä tyhjössä 20° - 30°C:ssa vähintään 30 minuutin ajan ja sitten se jäähdytetään 3° - 10eC:seen. Säilyttämällä tämä lämpötila lisätään 37%:ista kloorivetyhappoa pH-arvoon 3. Tarvitaan n. 32 - 36 kg 37%:ista kloorivetyhappoa. Lisäyksen päätyttyä tuotelietettä sekoitetaan 3° - lO°C:ssa 30 minuutin ajan. Tuote kerätään sitten sentrifugilla ja pestään 300 - 400 1:11a vettä, joka on esijäähdytetty 5°C:seen tai alhaisempaan lämpötilaan. Tuote sentrifugoi- . ... daan mahdollisimman kuivaksi sentrifugilla ja sitten se ·1·· . .·. poistetaan sentrifugista ja varastoidaan märkänä kakkuna kylmässä tilassa 5°C:ssa tai alhaisemmassa lämpötilassa.
• ·
Tyhjökuivatetan 40eC:ssa 24 tunnin ajan, jolloin saadaan l-syanosykloheksaanietikkahappo, sp. 103° - 105°C.
• · • « ··· ··· * · · ‘ Vaihe C: 1-(aminometyyli)-sykloheksaanietikkahapon val mistus • 1 ~ • · Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä l-syanosykloheksaa-nietikkahappo muunnetaan l-(aminometyyli)-sykloheksaani-etikkahapoksi.
• · « · « • · · • · 1 • · 1 • · 20 107914
Menetelmä D
Vaihe A: Natrium-l-syanosykloheksaaniasetaatin valmistus 250 ml:n typen atmosfäärissä olevaan pulloon lisätään 7,1 g (0,13 moolia) natriummetoksidia ja sitten 20 ml metyyli-alkoholia ja 270 ml tetrahydrofuraania. Liuos imusuodate-taan Celiten läpi ja pestään 10 ml:11a tetrahydrofuraania. Suodokset yhdistetään ja siirretään lisäyssuppiloon ja 500 ml:n pulloon, jossa on 20 g 1-syanosykloheksaanietikkahap-poa ja 100 ml tetrahydrofuraania. Edellä olevaan liuokseen lisätään natriummetoksidiliuosta 3 minuutin ajan. Saostunut tuote jäähdytetään jäähauteessa, imusuodatetaan ja pestään 20 ml:11a tetrahydrofuraania. Suodatuskakkua kuivatetaan tyhjöuunissa 50°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saadaan 21,9 g natrium-l-syanosykloheksaaniasetaattia kellertävänä kiteisenä kiintoaineena, sp. 206° - 209eC.
Vaihe B: 1-(aminometyyli)-sykloheksaanietikkahapon valmistus Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä natrium-l-syanosyk-loheksaaniasetaatti muunnetaan 1-(aminometyyli)-syklohek-saanietikkahapoksi.
Menetelmä E
• · ......- I .1 I
• <1 · · ..·. Vaihe A: Kalium-l-syanosykloheksaaniasetaatin valmistus • 1 ' ··· • · . 250 ml:n typen atmosfäärissä olevaan pulloon lisätään 14,8 »·· g (0,13 moolia) kalium-tert-butoksidia ja sitten 74 ml • · *··;1 tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, V ; imusuodatetaan ja pestään 50 ml:11a tetrahydrofuraania.
Suodokset yhdistetään ja siirretään lisäyssuppiloon ja • " — *J2i erilliseen 250 ml:n pulloon, joka sisältää 20 g (0,12 moo- ·3: lia) kuivatettua 1-syanosykloheksaanietikkahappoa ja 100 ml tetrahydrofuraania. Edellä olevaan liuokseen lisätään tipoittain kalium-tert-butoksidia 5 minuutin ajan. Sakka • · • · • 1 · • · · • · · 2 • · · 3 • » 107914 21 kerätään jäähauteessa, imusuodatetaan ja pestään 25 ml:11a kylmää tetrahydrofuraania. Suodatuskakkua kuivatetaan tyh-jduunissa 50°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saadaan 24,8 g kalium-l-syanosykloheksaaniasetaattia valkoisena kiteisenä kiintoaineena, sp. 196° - 199°C.
Vaihe B: l- (aminometyyli) -sykloheksaanietikkahapon valmistus Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä kalium-l-syanosyk-loheksaaniasetaatti muunnetaan l-(aminometyyli)-syklohek-saanietikkahapoksi.
··· .....
• · ·«·« t « « • · «·1 • ·
»M
• M» ··· « · Λ • · · ··· • · · • · · • · ··· • 1 » t· 1 ··»· ·#1 • · • · «· · • · « • · • · · • ·
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan I ho2c-h2c ch2nh2 fl mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II R^C-HjC. ,CN Π mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, alkalimetalli-, maa- alkalimetalli-, ammonium- tai amiinikationi, käsitellään vedyllä katalysaattorin ja liuottimen läsnäollessa, jol- ^ loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste ja haluttaessa ***; muunnetaan mahdollisesti muodostuneen kaavan VI ♦ · · • · · • · · _ ·:··: \ ·:· I-f ···· I o >< • · · 1 • · · .···. mukaisen sivutuotteen määrät tavanomaisella hydrolyysillä **’ kaavan I mukaisen yhdisteen suolaksi ja muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ·«· ·...· tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan saatu • · • · · • · · • · 107914 23 kaavan I mukainen yhdiste vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I ho2c-h2c ch2nh2 Λ mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) (1) kaavan V nc-h2cv ,cn X V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan • * ♦ R-OH « • ♦ * • ♦ « • · · mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia ..*·* sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saa- :*[*: daan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan iv ♦ ♦ « r ♦ » • · · • ♦ • · · ♦ ♦♦ • · · · ♦ ·· • · ♦ · ··♦ • ♦ · • · · • · ♦ · 24 107914 HN ACID II RO-C-H2C CN Ö mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys, (2) lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan in situ kaavan III ROX-RUC ,CN X III mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys, #;# (3) lisätään faasinsiirtoainetta ja vesipitoista emästä in situ kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, sekoitetaan, pois-**\ tetaan veteen sekoittumaton liuotin ja lisätään ekviva lentti happoa, jolloin saadaan kaavan Ha ♦ ♦ · H02CH2C CN ::: : A Πα ··· • · ·. mukainen yhdiste, tai käsitellään kaavan Ha mukainen yh- • · · diste alkalimetallialkoksidilla, maa-alkalimetallialkoksi- • · · *...* dilla, ammoniakilla tai amiinilla liuottimen läsnäollessa, :V; jolloin saadaan kaavan Hb • · • · 25 107914 Rla02CH2C CN Hb mukainen yhdiste, jossa Rla on alkalimetalli-, maa-alkali-metalli-, ammonium- tai amiinikationi, vaiheessa (b) käsitellään kaavan Ha tai kaavan. Hb mukainen yhdiste vedyllä katalysaattorin ja liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai vaihtoehtoisesti veteen sekoittumattoman liuottimen poistamisen jälkeen vaiheessa (a)(3) käsitellään in situ kaavan VII Rlb02C-H2C CN vu . mukainen yhdiste, jossa R1^ on alkalimetalli tai maa-alka- ··· **·; limetalli, vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, jolloin • · · ’·:·* saadaan kaavan I mukainen yhdiste, ♦ ♦ vaiheessa (c) ϊ.**: ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste :T: vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ta vanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä suola kaavan I mukaiseksi .···. yhdisteeksi tavanomaisella tavalla. • · · ..‘.V
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että vaiheen (a)(1) happona on kloorivetyhap- ♦ · • · · • · · • · • · 26 107914 po, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo tai trifluorietikkahappo, edullisesti kloorivetyhappo, ja että vaiheen (a)(1) liuottimena käytetään tolueenia, etyyliasetaattia, metyleenikloridia, etanolia tai metanolia, edullisesti tolueenia, ja että vaiheen (a)(2) emäksenä käytetään alkalimetallihydroksidia, alkalimetallikarbonaattia, maa-alkalimetallihydroksidia tai maa-alkalimetallikarbo-naattia, edullisesti natriumhydroksidia, ja että veteen sekoittumattomana liuottimena käytetään tolueenia, etyyliasetaattia, metyleenikloridia, heksaania, heptaania, oktaania, iso-oktaania tai tert-butyylimetyylieetteriä, edullisesti tolueenia, ja että vaiheen (a)(2) pH säädetään arvoon n.
4 - n. 4,5, ja että vaiheen (a)(3) sekoittaminen kestää n. 5 minuuttia - n. 5 tuntia, ja että vaiheen (a)(3) faasinsiirtoaineena käytetään metanolia, ja että vaiheen (a)(3) emäksenä käytetään alkalimetallihydroksidia, edullisesti natriumhydroksidia, ja että vaiheen (a) (3) happona käytetään kloorivetyhappoa, bromivetyhap-poa, rikkihappoa, metaanisulfonihappoa tai trifluorietik-kahappoa, edullisesti kloorivetyhappoa, ja että vaiheen (b) katalysaattorina käytetään rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän hiilen päälle, rodiumia, joka on levitetty platinaa sisältävän hiilen päälle, rodiumia, jo-ka on levitetty palladiumia sisältävän kalsiumkarbonaatin • · päälle, rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän • · · "···] alumiinin päälle, hiilen päälle levitettyä palladiumia, hiilen päälle levitettyä palladiumia mineraalihapon läsnä- ...T ollessa, Raney-nikkeliä tai Raney-kobolttia, edullisesti • · · rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän hiilen päälle; edullisimmin katalysaattorina on 0,5 - 10 % ro-dium, joka on levitetty 1 - 10 % palladiumia sisältävän hiilen päälle, ja että vaiheen (a)(3) alkalimetallina käy-.···. tetään natriumia, kaliumia tai litiumia, edullisesti nat- riumia tai kaliumia. • · · • · · · • · · *...· 4. Kaavan • · * · · • · · « · • · 27 107914 R102C-H2C-v /CN X, ' i 11 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 on vety, alkalimetal-li-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai amiinikationi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, joka on 1-syanosykloheksaanietikkahappo, natrium-l-syanosykloheksaa-niasetaatti tai kalium-l-syanosykloheksaaniasetaatti. ♦ · · • « • · · · • - - · ·· • · · • · · ··· • · ··· « • · · · • · · • · • · ··1 ·»» • · · * 1 · *···1· • · • · « • · • · · « ··· ···· • · · • · • · « · · • · · • · · • · · 9 9 28 107914 Patentlcrav
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI952034A FI107915B (fi) | 1989-08-25 | 1995-04-28 | Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39905689A | 1989-08-25 | 1989-08-25 | |
| US39905689 | 1989-08-25 | ||
| US56462390 | 1990-08-10 | ||
| US07/564,623 US5132451A (en) | 1989-08-25 | 1990-08-10 | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904164A0 FI904164A0 (fi) | 1990-08-22 |
| FI107914B true FI107914B (fi) | 2001-10-31 |
Family
ID=27016485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904164A FI107914B (fi) | 1989-08-25 | 1990-08-22 | Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693845A (fi) |
| EP (1) | EP0414262B1 (fi) |
| JP (1) | JP2945728B2 (fi) |
| AT (1) | ATE114637T1 (fi) |
| AU (2) | AU633612B2 (fi) |
| CA (1) | CA2023874A1 (fi) |
| DE (1) | DE69014480T2 (fi) |
| DK (1) | DK0414262T3 (fi) |
| ES (1) | ES2065446T3 (fi) |
| FI (1) | FI107914B (fi) |
| HK (1) | HK1000799A1 (fi) |
| IE (1) | IE66824B1 (fi) |
| MY (1) | MY106864A (fi) |
| NO (1) | NO179407C (fi) |
| NZ (1) | NZ235044A (fi) |
| PH (2) | PH27359A (fi) |
| PT (1) | PT95097B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| IL153441A0 (en) * | 2000-06-16 | 2003-07-06 | Teva Pharma | Stable gabapentin having ph within a controlled range |
| AU2001268426A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion |
| US20030119908A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Zambon Group S.P.A. | Stable gabapentin compositions |
| BRPI0411654A (pt) * | 2003-06-19 | 2006-08-08 | Pfizer Prod Inc | preparação biocatalìtica de ácido 1-cianocicloexanoacético |
| GB0416228D0 (en) | 2004-07-20 | 2004-08-25 | Sandoz Ind Products S A | Process for the preparation of gabapentin |
| CN101484413B (zh) | 2006-06-30 | 2014-05-14 | Zach系统股份公司 | 制备加巴喷丁的方法 |
| JP4872950B2 (ja) | 2008-03-05 | 2012-02-08 | ソニー株式会社 | 非水電解質二次電池 |
| EP2923694B1 (en) | 2014-03-27 | 2018-11-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| CN107235850B (zh) * | 2017-05-31 | 2019-07-26 | 浙江工业大学 | 利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2264354A (en) * | 1937-12-22 | 1941-12-02 | Ig Farbenindustrie Ag | Addition products of dienes and unsaturated esters, ketones, or nitriles |
| US2467927A (en) * | 1947-05-29 | 1949-04-19 | Goodrich Co B F | Preparation of monomeric alkyl alpha-cyano-acrylates |
| US2502412A (en) * | 1948-02-07 | 1950-04-04 | Goodrich Co B F | Preparation of vinylidene cyanide by pyrolysis of novel 4, 4-disubstituted cyclohexenes |
| US2575376A (en) * | 1949-10-21 | 1951-11-20 | Gen Mills Inc | Formyl cyclohexene nitriles and esters |
| DE1445664A1 (de) * | 1963-07-04 | 1969-11-27 | Klinke Desitin Werk | Verfahren zur Herstellung von alpha,alpha-disubstituierten Succinimiden |
| JPS4822692B1 (fi) * | 1963-12-24 | 1973-07-07 | ||
| US3515740A (en) * | 1967-02-20 | 1970-06-02 | Orville D Frampton | Cyano cyclohexenyl compounds |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| GB1478224A (en) * | 1975-01-24 | 1977-06-29 | Science Union & Cie | Dispiroalkanes processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them |
| DE2557220A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-23 | Goedecke Ag | N-substituierte spirolactame |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| DE2626467C2 (de) * | 1976-06-12 | 1984-11-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-(N-Isopropylaminomethyl)-cyclohexanessigsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| US4226802A (en) * | 1979-10-29 | 1980-10-07 | Zoecon Corporation | 2-(4-Trifluoromethylphenylamino)-3-methylbutanoic acid esters and intermediates therefor |
| GB8606255D0 (en) * | 1986-03-13 | 1986-04-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Nitriles |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
| DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
-
1990
- 1990-08-22 FI FI904164A patent/FI107914B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-22 AU AU61247/90A patent/AU633612B2/en not_active Ceased
- 1990-08-22 MY MYPI90001406A patent/MY106864A/en unknown
- 1990-08-22 PH PH41066A patent/PH27359A/en unknown
- 1990-08-23 CA CA002023874A patent/CA2023874A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-24 JP JP2221433A patent/JP2945728B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 DK DK90116264.4T patent/DK0414262T3/da active
- 1990-08-24 DE DE69014480T patent/DE69014480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 AT AT90116264T patent/ATE114637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 ES ES90116264T patent/ES2065446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 EP EP90116264A patent/EP0414262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 PT PT95097A patent/PT95097B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 IE IE309490A patent/IE66824B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 NZ NZ235044A patent/NZ235044A/en unknown
- 1990-08-24 NO NO903732A patent/NO179407C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-06 US US07/846,509 patent/US5693845A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-12 PH PH45082A patent/PH30922A/en unknown
-
1993
- 1993-01-29 AU AU32145/93A patent/AU640582B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-12-10 HK HK97102377A patent/HK1000799A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1000799A1 (en) | 1998-05-01 |
| NO903732D0 (no) | 1990-08-24 |
| DE69014480T2 (de) | 1995-04-20 |
| PH27359A (en) | 1993-06-21 |
| ES2065446T3 (es) | 1995-02-16 |
| AU6124790A (en) | 1991-02-28 |
| MY106864A (en) | 1995-08-30 |
| EP0414262A2 (en) | 1991-02-27 |
| PT95097A (pt) | 1991-04-18 |
| ATE114637T1 (de) | 1994-12-15 |
| AU633612B2 (en) | 1993-02-04 |
| DK0414262T3 (da) | 1995-05-15 |
| JP2945728B2 (ja) | 1999-09-06 |
| JPH03236359A (ja) | 1991-10-22 |
| NO179407B (no) | 1996-06-24 |
| PH30922A (en) | 1997-12-23 |
| NO179407C (no) | 1996-10-02 |
| AU640582B2 (en) | 1993-08-26 |
| PT95097B (pt) | 1997-04-30 |
| AU3214593A (en) | 1993-03-25 |
| CA2023874A1 (en) | 1991-02-26 |
| NZ235044A (en) | 1994-05-26 |
| EP0414262B1 (en) | 1994-11-30 |
| US5693845A (en) | 1997-12-02 |
| IE66824B1 (en) | 1996-02-07 |
| DE69014480D1 (de) | 1995-01-12 |
| EP0414262A3 (en) | 1991-06-05 |
| IE903094A1 (en) | 1991-02-27 |
| FI904164A0 (fi) | 1990-08-22 |
| NO903732L (no) | 1991-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362883A (en) | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
| US5132451A (en) | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
| KR100192007B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조방법 | |
| FI107914B (fi) | Parannettu menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote | |
| CZ296895B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| EP1418170B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkoholen durch Racematspaltung | |
| TWI491607B (zh) | ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法 | |
| FI90862B (fi) | 2-atsa-4-(alkoksikarbonyyli)spiro/4,5/dekan-3-oni | |
| FI107915B (fi) | Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2003516370A (ja) | エナンチオマーに富む化合物の製造法 | |
| KR100405924B1 (ko) | 아지드의 아미드로의 포스핀 환원방법 | |
| KR100859902B1 (ko) | 4,5-다이아미노 망초산의 제조 방법 | |
| NO180298B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat | |
| NO180301B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater | |
| JP2854289B2 (ja) | 光学活性（ｓ）−（−）および（ｒ）−（＋）−デオキシスパーグアリンおよびその新規中間体の製造 | |
| NO180299B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav | |
| NO180296B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser | |
| JP2010530397A (ja) | アミド形成の改善方法 | |
| JP2002537282A (ja) | 新規置換３−フェノキシ−及び３−フェニルアルキルオキシ−２−フェニル−プロピルアミン | |
| FR2753967A1 (fr) | Nouveaux derives de la phenoxyethylamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| AU2006343156A1 (en) | Process for preparing gabapentin | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2553408A1 (fr) | Derives de 1-(4-acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation | |
| EP2038249A1 (en) | Process for preparing gabapentin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |