JP2945728B2 - 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 - Google Patents
環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 米国特許4,024,175及び4,087,544（参照例として提示
する）は、式Ａ （式中R1は水素原子又は低級アルキル基であり、ｎは
４、５又は６である）の新規な環状アミノ酸及びその薬
理的に適合した塩を開示している。
する）は、式Ａ （式中R1は水素原子又は低級アルキル基であり、ｎは
４、５又は６である）の新規な環状アミノ酸及びその薬
理的に適合した塩を開示している。
上の米国特許に開示されている化合物は、ある種の脳
疾患の治療に有用であり、例えばある種の形態のてんか
ん、失神発作、運動機能減少症及び頭蓋外傷の処置のた
めに使用することができる。その外、それらは脳機能の
改善をもたらすので、老年患者の処置の際有用である。
特に価値があるのは１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸（gabapentin）である。
疾患の治療に有用であり、例えばある種の形態のてんか
ん、失神発作、運動機能減少症及び頭蓋外傷の処置のた
めに使用することができる。その外、それらは脳機能の
改善をもたらすので、老年患者の処置の際有用である。
特に価値があるのは１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸（gabapentin）である。
γ−アミノ酪酸（GABA）は、哺乳類の中枢神経系（CN
S）中見出される抑制性アミノ酸である。CNSにおけるGA
BA神経伝達の機能障害は、精神及び神経疾患、例えばて
んかん、精神分裂症、パーキンソン氏病、ハンチントン
氏舞踏病及び運動機能減少症に寄与するか又はそれらを
ひきおこしさえする（Saletu,B.ら、International Jou
rnal of Clinical Pharmacology、Therapy and Toxicol
ogy,24,362〜373頁（1986））。Gabapentinは、脳血管
関門を通過するGABAアナローグとして示されている。Ga
bapentinは、ヒトにおいて抗けいれん及び鎮痙活性を有
し、きわめて低い毒性を有することが見出された。
S）中見出される抑制性アミノ酸である。CNSにおけるGA
BA神経伝達の機能障害は、精神及び神経疾患、例えばて
んかん、精神分裂症、パーキンソン氏病、ハンチントン
氏舞踏病及び運動機能減少症に寄与するか又はそれらを
ひきおこしさえする（Saletu,B.ら、International Jou
rnal of Clinical Pharmacology、Therapy and Toxicol
ogy,24,362〜373頁（1986））。Gabapentinは、脳血管
関門を通過するGABAアナローグとして示されている。Ga
bapentinは、ヒトにおいて抗けいれん及び鎮痙活性を有
し、きわめて低い毒性を有することが見出された。
Gabapentinを含む上記の式Ａの化合物は、例えば、Ho
fman,Curtius又はLossen転位等の周知の標準的反応によ
って式 （式中R2は８までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）の化合物から式
Ａのアミノ酸導体に製造された。これらの反応により目
標の化合物が得られるが、多数の合成工程を要し、ある
場合には爆発の潜在性がある中間体が含まれている。
fman,Curtius又はLossen転位等の周知の標準的反応によ
って式 （式中R2は８までの炭素原子を有するアルキル基であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）の化合物から式
Ａのアミノ酸導体に製造された。これらの反応により目
標の化合物が得られるが、多数の合成工程を要し、ある
場合には爆発の潜在性がある中間体が含まれている。
米国特許4,152,326は、式 （式中R2は飽和、直鎖、分枝もしくは環状脂肪族基又は
不飽和もしくは飽和アリール基であり、ｎは４、５又は
６である）の環状スルホニルオキシイミドを開示し、こ
のものは式Ａの化合物に変換することができる。この場
合も、前の方法と同様に、この方法は式Ａの化合物を得
るのに多数の合成工程を要する。最後に、前の方法はす
べて、最後から２番目の工程として目標の化合物の中間
体塩の式Ａのアミノ酸への変換を必要とする。
不飽和もしくは飽和アリール基であり、ｎは４、５又は
６である）の環状スルホニルオキシイミドを開示し、こ
のものは式Ａの化合物に変換することができる。この場
合も、前の方法と同様に、この方法は式Ａの化合物を得
るのに多数の合成工程を要する。最後に、前の方法はす
べて、最後から２番目の工程として目標の化合物の中間
体塩の式Ａのアミノ酸への変換を必要とする。
本発明の目的は、新しい合成を使用する上述した化合
物の改良製法である。
物の改良製法である。
更に、本発明者らは、最後から２番目の工程において
中間体塩を経由する必要なく、従来の方法より少ない工
程かつ高い収量でこの特に価値のあるgabapentinを新規
な中間体から製造することができることを予期に反して
見出した。その上、本発明の方法は、安価な出発物質か
ら進行し、大規模な合成になじみ易い。
中間体塩を経由する必要なく、従来の方法より少ない工
程かつ高い収量でこの特に価値のあるgabapentinを新規
な中間体から製造することができることを予期に反して
見出した。その上、本発明の方法は、安価な出発物質か
ら進行し、大規模な合成になじみ易い。
したがって、本発明の第１の態様は、次の諸工程より
なる式Ｉ の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
３の整数である）の改良製法である： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させ、過剰の酸を除去して後系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）系内で式IIIの化合物に相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、又は溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミンで処理し
て式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）を得、 工程（ｂ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIa又は式IIbの化合物を水
素で処理して式Ｉの化合物を得、又は別法として、工程
（ａ）（３）において水非混和性の溶媒を除去して後触
媒の存在下に式VII 〔式中R1bはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）を系内で水素で
処理して式Ｉの化合物を得、 工程（ｃ） そして所望の場合には、常法によって得られた式Ｉの
化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換し、そし
て所望によっては、常法によって対応する製薬的に許容
さてる塩を式Ｉの化合物に変換する。
なる式Ｉ の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
３の整数である）の改良製法である： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させ、過剰の酸を除去して後系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）系内で式IIIの化合物に相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、又は溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミンで処理し
て式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）を得、 工程（ｂ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIa又は式IIbの化合物を水
素で処理して式Ｉの化合物を得、又は別法として、工程
（ａ）（３）において水非混和性の溶媒を除去して後触
媒の存在下に式VII 〔式中R1bはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）を系内で水素で
処理して式Ｉの化合物を得、 工程（ｃ） そして所望の場合には、常法によって得られた式Ｉの
化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換し、そし
て所望によっては、常法によって対応する製薬的に許容
さてる塩を式Ｉの化合物に変換する。
本発明の第２の態様は、次の諸工程を特徴とする式Ｉ の化合物及びその製薬的に許容される塩（式中ｎは１〜
３の整数である）の改良製法である： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理
して式VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 工程（ｄ） 常法で式VIの化合物を加水分解して式Ｉの化合物の塩
を得、 工程（ｅ） そして常法によって式Ｉの化合物の塩を式１の化合物
に変換し、そして所望の場合には、常法によって得られ
た式Ｉの化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換
する。
３の整数である）の改良製法である： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理
して式VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 工程（ｄ） 常法で式VIの化合物を加水分解して式Ｉの化合物の塩
を得、 工程（ｅ） そして常法によって式Ｉの化合物の塩を式１の化合物
に変換し、そして所望の場合には、常法によって得られ
た式Ｉの化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換
する。
本発明の第３の態様は、次の諸工程を特徴とする式II
I （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルであり、ｎは１
〜３の整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物と反
応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式IIIの化合物を得る。
I （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルであり、ｎは１
〜３の整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは上に定義されたとおりである）の化合物と反
応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式IIIの化合物を得る。
本発明の第４の態様は、次の諸工程を特徴とする式II （式中R1は、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の
整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）式IIIの化合物に系内で相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 （４）溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金属、
アルコキシ化物、アルカリ土類金属アルコキシ化物、ア
ンモニア又はアミンで処理して式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）の化合物を得る。
アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の
整数である）の化合物の改良製法である： 工程（ａ） （１）溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）式IIIの化合物に系内で相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 （４）溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金属、
アルコキシ化物、アルカリ土類金属アルコキシ化物、ア
ンモニア又はアミンで処理して式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）の化合物を得る。
本発明の第５の態様は、次の諸工程を特徴とする式VI （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物の改良製法で
ある： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後に、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理
して式VIの化合物を得る。
ある： 工程（ａ） 溶媒及び酸中式Ｖ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後に、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ） 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性
の溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の
溶媒を除去して後に、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ） 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理
して式VIの化合物を得る。
本発明の第６の態様は、式 （式中Ｒは１〜12の炭素原子のアルキルである）の新規
中間体であり、これは式Ｉの化合物の製造の際有用であ
る。
中間体であり、これは式Ｉの化合物の製造の際有用であ
る。
本発明の第７の態様は、式 （式中R1はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニ
ウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）の新規中間体であり、これは式Ｉの化合物の製造の
際有用である。
ウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の整数であ
る）の新規中間体であり、これは式Ｉの化合物の製造の
際有用である。
本発明においては、用語「アルキル」は、１〜12の炭
素原子を有する直鎖又は分枝型炭化水素基を意味し、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含する。
素原子を有する直鎖又は分枝型炭化水素基を意味し、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含する。
「アルカリ金属」は、週期律表IA族の金属であり、例
えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を包含する。
えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を包含する。
「アルカリ土類金属」は、週期律表IIA族の金属であ
り、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マ
グネシウム等を包含する。
り、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マ
グネシウム等を包含する。
「相間移動剤」は、水相及び有機相中互に可溶性であ
る溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
包含する。
る溶媒を意味し、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
包含する。
式Ｉの化合物は、更に製薬的に許容される酸付加塩及
び（又は）塩基の塩を共に形成することができる。これ
らの形態はすべて本発明の範囲内にある。
び（又は）塩基の塩を共に形成することができる。これ
らの形態はすべて本発明の範囲内にある。
式Ｉの化合物の製薬的に許容される酸付加塩は、無毒
性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸等から誘導される酸、並びに
無毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−及びジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸
等から誘導される塩を包含する。即ち前記の塩は、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸
塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩
等を包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、
グルコン酸塩、ガラクトロン酸塩も意図されている（例
えば、Berge,S.M.ら、「製薬塩」Journal of Pharmaceu
tical Science,66巻、１〜19頁（1977）参照）。
性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸等から誘導される酸、並びに
無毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−及びジカルボン
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、
アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸
等から誘導される塩を包含する。即ち前記の塩は、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸
塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩
等を包含する。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、
グルコン酸塩、ガラクトロン酸塩も意図されている（例
えば、Berge,S.M.ら、「製薬塩」Journal of Pharmaceu
tical Science,66巻、１〜19頁（1977）参照）。
該塩基性化合物の酸付加塩は、常法で遊離塩基形態を
十分な量の所望の酸と接触させて塩を得ることによって
製造される。遊離塩基形態は、常法で塩の形態を塩基と
接触させ、遊離塩基を単離することによって再生させて
よい。遊離塩基形態は、ある種の物理的性質、例えば極
性溶媒中溶解性がいくらか夫々の塩の形態と異なるが、
その他の点では塩は本発明の目的のためには夫々の遊離
塩基と均等である。
十分な量の所望の酸と接触させて塩を得ることによって
製造される。遊離塩基形態は、常法で塩の形態を塩基と
接触させ、遊離塩基を単離することによって再生させて
よい。遊離塩基形態は、ある種の物理的性質、例えば極
性溶媒中溶解性がいくらか夫々の塩の形態と異なるが、
その他の点では塩は本発明の目的のためには夫々の遊離
塩基と均等である。
製薬的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、
例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを
用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等
である。適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及び
プロカインである（例えば、Berge S.M.ら、「製薬
塩」、Journal of Pharmaceutical Science,66,1〜19頁
（1977）参照）。
例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンを
用いて形成される。カチオンとして使用される金属の例
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等
である。適当なアミンの例はN,N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及び
プロカインである（例えば、Berge S.M.ら、「製薬
塩」、Journal of Pharmaceutical Science,66,1〜19頁
（1977）参照）。
該酸性化合物の塩基付加塩は、常法で遊離酸形態を十
分な量の所望の塩基と接触させて塩を得ることによって
製造される。遊離酸形態は、常法で塩の形態を酸と接触
させ、遊離の酸を単離することによって再生してよい。
遊離の酸形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶媒
中溶解性が夫々の塩形態といくらか異なるが、他の点で
は塩は本発明の目的のためには夫々の遊離の酸と均等で
ある。
分な量の所望の塩基と接触させて塩を得ることによって
製造される。遊離酸形態は、常法で塩の形態を酸と接触
させ、遊離の酸を単離することによって再生してよい。
遊離の酸形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶媒
中溶解性が夫々の塩形態といくらか異なるが、他の点で
は塩は本発明の目的のためには夫々の遊離の酸と均等で
ある。
本発明の化合物のうちいくつかは、非溶媒和形態及び
溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができる。
一般に、溶媒和形態、例えば水和形態は、非溶媒和形態
と均等であり、本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができる。
一般に、溶媒和形態、例えば水和形態は、非溶媒和形態
と均等であり、本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
米国特許出願188819号は、gabapentin−水物及びgaba
pentin−水物の製法を開示している。
pentin−水物の製法を開示している。
本発明の第一の態様の改良法によって製造される式Ｉ
の好ましい化合物は１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸である。
の好ましい化合物は１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸である。
本発明の第２の態様の改良法によって製造される式Ｉ
の好ましい化合物は１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸である。
の好ましい化合物は１−（アミノメチル）−シクロヘキ
サン酢酸である。
本発明の第３の態様の改良法によって製造される式II
Iの好ましい化合物は （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）であ
る。
Iの好ましい化合物は （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）であ
る。
本発明の第４の態様の改良法によって製造される式II
の好ましい化合物は１−シアノシクロヘキサン酢酸、１
−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウム及び１−シアノ
シクロヘキサン酢酸カリウムである。
の好ましい化合物は１−シアノシクロヘキサン酢酸、１
−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウム及び１−シアノ
シクロヘキサン酢酸カリウムである。
本発明の第５の態様の改良法によって製造される式VI
の好ましい化合物は２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３
−オンである。
の好ましい化合物は２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３
−オンである。
本発明の第６の態様の好ましい新規中間体は１−シア
ノシクロヘキサン酢酸エチルである。
ノシクロヘキサン酢酸エチルである。
本発明の第７の態様の好ましい新規中間体は１−シア
ノシクロヘキサン酢酸、１−シアノシクロヘキサン酢酸
ナトリウム及び１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム
である。
ノシクロヘキサン酢酸、１−シアノシクロヘキサン酢酸
ナトリウム及び１−シアノシクロヘキサン酢酸カリウム
である。
前述したとおり、式Ｉの化合物はある種の形態のてん
かん、失神発作、運動減少症及び頭蓋外傷の処置に有用
である。
かん、失神発作、運動減少症及び頭蓋外傷の処置に有用
である。
第１の態様の本発明の方法は、新しい、改良された、
経済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法であ
る。更にこの方法は、最後から２番目の中間体及び最終
生成物の単離だけを必要とする２ポット操作で実施する
ことができる。第１の態様の本発明の方法は、スキーム
Ｉ中略述される。
経済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法であ
る。更にこの方法は、最後から２番目の中間体及び最終
生成物の単離だけを必要とする２ポット操作で実施する
ことができる。第１の態様の本発明の方法は、スキーム
Ｉ中略述される。
式IIaの化合物は、既知の式Ｖのジニトリルから製造
される。
される。
一連のα，α−ジ置換コハク酸イミドをシアノイミド
エステル中間体を経由して製造するに当って、Schafer,
Hは、シアノイミドエステルのシアノエステルへの加水
分解に対する「特殊な安定性」を報告した（Liebiqs An
nalen der Chemie,668,113〜121頁（1965））。予期に
反しかつ驚くべきことに本発明者らは、本発明の方法に
おいて系内でシアノイミドエステルの生成の後に過剰の
酸を除去することにより、シアノエステルへの系内加水
分解が円滑に進行し、コハク酸イミド副生物の形成が無
視できることを見出した。
エステル中間体を経由して製造するに当って、Schafer,
Hは、シアノイミドエステルのシアノエステルへの加水
分解に対する「特殊な安定性」を報告した（Liebiqs An
nalen der Chemie,668,113〜121頁（1965））。予期に
反しかつ驚くべきことに本発明者らは、本発明の方法に
おいて系内でシアノイミドエステルの生成の後に過剰の
酸を除去することにより、シアノエステルへの系内加水
分解が円滑に進行し、コハク酸イミド副生物の形成が無
視できることを見出した。
即ち、式Ｖの化合物（式中ｎは１〜３の整数である）
を、溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、エタノール、メタノール等及び約１〜３当量の無機
又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸等の中で約2mm〜平方イン
チあたり約60ポンド（3.5kg/cm2）ゲージ（psig）の圧
力及び約−20℃〜約55℃の温度において式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物で約１〜５日間処理して、過剰の酸を除去して後、式
IVの化合物（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりであ
る）を得、このものは単離されない。好ましくはこの反
応は、約２当量のエタノール又はメタノールを含有する
トルエン中式Ｖのジニトリルを含有する排気したフラス
コに約3mm〜約10mmHg及び約10℃において約２当量の無
水塩化水素を添加し、２日間撹拌し、そして蒸留により
過剰の酸を除去することによって実施される。
を、溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、エタノール、メタノール等及び約１〜３当量の無機
又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸等の中で約2mm〜平方イン
チあたり約60ポンド（3.5kg/cm2）ゲージ（psig）の圧
力及び約−20℃〜約55℃の温度において式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物で約１〜５日間処理して、過剰の酸を除去して後、式
IVの化合物（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりであ
る）を得、このものは単離されない。好ましくはこの反
応は、約２当量のエタノール又はメタノールを含有する
トルエン中式Ｖのジニトリルを含有する排気したフラス
コに約3mm〜約10mmHg及び約10℃において約２当量の無
水塩化水素を添加し、２日間撹拌し、そして蒸留により
過剰の酸を除去することによって実施される。
水を添加し、水性塩基、例えば水性水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ又アル
カリ土類金属水酸化物又は炭酸塩を用いてpHを約４〜約
4.5に調節する。この混合物を約０℃〜約50℃において
約１〜約36時間撹拌し、水非混和性の溶媒、例えばトル
エン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル等を添加して、水相を除去して後に、式IIIの化合物
（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）を得、
このものは単離されない。好ましくはこの反応は、水性
水酸化ナトリウムでpHを調節し、約24時間撹拌し、そし
てトルエンを添加することによって実施される。
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ又アル
カリ土類金属水酸化物又は炭酸塩を用いてpHを約４〜約
4.5に調節する。この混合物を約０℃〜約50℃において
約１〜約36時間撹拌し、水非混和性の溶媒、例えばトル
エン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル等を添加して、水相を除去して後に、式IIIの化合物
（式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）を得、
このものは単離されない。好ましくはこの反応は、水性
水酸化ナトリウムでpHを調節し、約24時間撹拌し、そし
てトルエンを添加することによって実施される。
相間移動剤、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等及び水
性塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ又はアルカリ土類水酸
化物又は炭酸塩を、式IIIの化合物を含有する前の水非
混和性の溶媒に添加し、約０℃〜およそ溶媒の還流温度
において約５分〜約５時間撹拌を継続する。水非混和性
の溶媒を除去し、当量の無機又は有機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を添加して式II
の化合物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得
る。好ましくはこの反応は、メタノール及び水性水酸化
ナトリウム中約40℃において約４時間実施され、トルエ
ンを除去し、約０℃〜約５℃において当量の濃塩酸を添
加する。
ロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等及び水
性塩基、例えば水性水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ又はアルカリ土類水酸
化物又は炭酸塩を、式IIIの化合物を含有する前の水非
混和性の溶媒に添加し、約０℃〜およそ溶媒の還流温度
において約５分〜約５時間撹拌を継続する。水非混和性
の溶媒を除去し、当量の無機又は有機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を添加して式II
の化合物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得
る。好ましくはこの反応は、メタノール及び水性水酸化
ナトリウム中約40℃において約４時間実施され、トルエ
ンを除去し、約０℃〜約５℃において当量の濃塩酸を添
加する。
式IIaの化合物を、触媒、例えばパラジウム含有カー
ボン上ロジウム、白金含有カーボン上ロジウム、パラジ
ウム含有炭酸カルシウム上ロジウム、パラジウム含有ア
ルミナ上ロジウム、カーボン上パラジウム、鉱酸、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の存在下カーボン上パラジウム、
ラネーニッケル、ラネーニッケル及び塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム等、ラネーコバ
ルト、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ロジウムヒドリドコンプレックス、ルテニウムヒド
リドコンプレックス、ボランメチルスルフィドコンプレ
ックス等及び金属、例えば鉄、コバルト、ニッケル、ロ
ジウム等の存在下溶媒、例えばメタノール、エタノール
等の中で約−20°〜約50℃において水素で処理して式Ｉ
の化合物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得
る。好ましくはこの反応は、メタノール中およそ室温に
おいて１％〜10％のパラジウムを含有するカーボン上0.
5％〜10％のロジウムを用いて実施される。
ボン上ロジウム、白金含有カーボン上ロジウム、パラジ
ウム含有炭酸カルシウム上ロジウム、パラジウム含有ア
ルミナ上ロジウム、カーボン上パラジウム、鉱酸、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の存在下カーボン上パラジウム、
ラネーニッケル、ラネーニッケル及び塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム等、ラネーコバ
ルト、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ロジウムヒドリドコンプレックス、ルテニウムヒド
リドコンプレックス、ボランメチルスルフィドコンプレ
ックス等及び金属、例えば鉄、コバルト、ニッケル、ロ
ジウム等の存在下溶媒、例えばメタノール、エタノール
等の中で約−20°〜約50℃において水素で処理して式Ｉ
の化合物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得
る。好ましくはこの反応は、メタノール中およそ室温に
おいて１％〜10％のパラジウムを含有するカーボン上0.
5％〜10％のロジウムを用いて実施される。
その外、式IIaの化合物を溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン等の存在下にアルカリ金属アルコキシ化物、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等、アルカリ土類金属アルコキシ化物、例えば
マグネシウムエトキシド等、アンモニア、カルボン酸と
塩を形成することができるアミン、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン等で処理して式IIbの化合物を得る。好
ましくはこの反応は、テトラヒドロフラン中ナトリウム
メトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドを用いて実施さ
れる。式IIbの化合物は、式IIaの化合物から式Ｉの化合
物を製造する場合に前述した方法を使用して式Ｉの化合
物に変換される。
フラン等の存在下にアルカリ金属アルコキシ化物、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド等、アルカリ土類金属アルコキシ化物、例えば
マグネシウムエトキシド等、アンモニア、カルボン酸と
塩を形成することができるアミン、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン等で処理して式IIbの化合物を得る。好
ましくはこの反応は、テトラヒドロフラン中ナトリウム
メトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドを用いて実施さ
れる。式IIbの化合物は、式IIaの化合物から式Ｉの化合
物を製造する場合に前述した方法を使用して式Ｉの化合
物に変換される。
その外、前述した式IIIの化合物を含有する水非混和
性の溶媒に相間移動剤及び水性塩基を添加する。水非混
和性の溶媒を除去し、式VIIの化合物（式中R1bはアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは上に定義され
たとおりである）は、式IIa又は式IIbの化合物から式Ｉ
の化合物を製造する場合に前述した方法を使用して系内
で式Ｉの化合物に変換される。
性の溶媒に相間移動剤及び水性塩基を添加する。水非混
和性の溶媒を除去し、式VIIの化合物（式中R1bはアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属であり、ｎは上に定義され
たとおりである）は、式IIa又は式IIbの化合物から式Ｉ
の化合物を製造する場合に前述した方法を使用して系内
で式Ｉの化合物に変換される。
第２の態様の本発明の方法は、新しい、改良された、
経済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法であ
る。第２の態様の本発明の方法はスキームII中略述され
る。
経済的かつ市場で実施できる式Ｉの化合物の製法であ
る。第２の態様の本発明の方法はスキームII中略述され
る。
即ち、前述したとおり式Ｖの化合物を式IIIの化合物
に変換する。式IIIの化合物を単離し、式IIa又は式IIb
の化合物から式Ｉの化合物を製造する場合に前述した方
法を使用して触媒の存在下に水素で処理して式VIの化合
物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得る。
に変換する。式IIIの化合物を単離し、式IIa又は式IIb
の化合物から式Ｉの化合物を製造する場合に前述した方
法を使用して触媒の存在下に水素で処理して式VIの化合
物（式中ｎは上に定義されたとおりである）を得る。
式VIの化合物は、常用の酸性又は塩基性加水分解、例
えば塩酸、硫酸等を用いる酸性加水分解又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いる塩基性加水分解によ
って式Ｉの化合物の塩に変換され、次に常法、例えばイ
オン交換技術によって式Ｉの化合物に変換される。その
外、本発明の第１の態様において式VIの副生物が生成す
れば、前述したとおり式Ｉの化合物に変換することがで
きる。
えば塩酸、硫酸等を用いる酸性加水分解又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いる塩基性加水分解によ
って式Ｉの化合物の塩に変換され、次に常法、例えばイ
オン交換技術によって式Ｉの化合物に変換される。その
外、本発明の第１の態様において式VIの副生物が生成す
れば、前述したとおり式Ｉの化合物に変換することがで
きる。
式Ｖの化合物は、Schafer,H.,Liebigs Annalen der C
hemie,688,113〜121頁（1965）により記載されている方
法によって製造することができる。
hemie,688,113〜121頁（1965）により記載されている方
法によって製造することができる。
次の実施例は、本発明の化合物の好ましい製法を例示
するが、これらは本発明を限定するものではない。
するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１ １−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸 方法Ａ 工程A:1−シアノシクロヘキサン酢酸の製造 ２リットルのフラスコに１−シアノシクロヘキサンア
セトニトリル242g（1.63モル）、エタノール150g及びト
ルエン536mlを仕込む。フラスコを10℃に冷却し、排気
する。排気したフラスコに無水塩化水素（159g、4.35モ
ル）を添加し、圧力を外気まで上昇させる。この混合物
を３日間冷却下に保ち、この点において塩化水素ガス更
に40gを添加する。この混合物を更に４日間冷却下に撹
拌し、この点において真空下蒸留によって溶媒及び過剰
の塩化水素を除去し、フラスコは25℃未満に保つ。この
混合物を氷浴中冷却し、水1500mlを30分間に亘って添加
する。水性水酸化ナトリウムを添加してpHを４〜4.5に
上げる。この混合物を24時間撹拌し、次にトルエン300m
lを添加する。水相を除去し、トルエン相にメタノール1
00ml及び3M水酸化ナトリウム600mlを添加する。この混
合物を40℃に加温し、４時間撹拌する。トルエン相を除
去し、水相を０°〜５℃に冷却し、次に０°〜５℃にお
いて撹拌下濃塩酸を用いて水相のpHを３に調節し過す
る。フィルターケーキを乾燥して白色結晶性の１−シア
ノシクロヘキサン酢酸212.5g（理論の78％）、m.p.102
〜103℃を得る。
セトニトリル242g（1.63モル）、エタノール150g及びト
ルエン536mlを仕込む。フラスコを10℃に冷却し、排気
する。排気したフラスコに無水塩化水素（159g、4.35モ
ル）を添加し、圧力を外気まで上昇させる。この混合物
を３日間冷却下に保ち、この点において塩化水素ガス更
に40gを添加する。この混合物を更に４日間冷却下に撹
拌し、この点において真空下蒸留によって溶媒及び過剰
の塩化水素を除去し、フラスコは25℃未満に保つ。この
混合物を氷浴中冷却し、水1500mlを30分間に亘って添加
する。水性水酸化ナトリウムを添加してpHを４〜4.5に
上げる。この混合物を24時間撹拌し、次にトルエン300m
lを添加する。水相を除去し、トルエン相にメタノール1
00ml及び3M水酸化ナトリウム600mlを添加する。この混
合物を40℃に加温し、４時間撹拌する。トルエン相を除
去し、水相を０°〜５℃に冷却し、次に０°〜５℃にお
いて撹拌下濃塩酸を用いて水相のpHを３に調節し過す
る。フィルターケーキを乾燥して白色結晶性の１−シア
ノシクロヘキサン酢酸212.5g（理論の78％）、m.p.102
〜103℃を得る。
工程B:1−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製
造 １％パラジウムを含有するカーボン上10％ロジウム
（Pearlman,W.M.,Tetrahedron Letters,1663〜1664頁
（1967））1gをメタノール30ml中スラリとし、Parr振と
う機中水素雰囲気で還元する。１−シアノシクロヘキサ
ン酢酸（16.7g、0.1モル）をメタノール40mlに溶解し、
還元した触媒と合する。この混合物を平方インチあたり
50ポンド（3.5kg/cm2）ゲージ（psig）の水素下に置
き、室温において２時間振とうする。触媒を過によっ
て除き、真空蒸留によって液を濃縮して25mlの容量に
する。イソプロパノール100mlを添加し、溶媒25〜50ml
を更に真空蒸留によって除く。得られたスラリを24時間
０〜５℃に冷却し、過し、乾燥して１−（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン酢酸13.65g（理論の79％）、m.p.
162〜163°を得る。
造 １％パラジウムを含有するカーボン上10％ロジウム
（Pearlman,W.M.,Tetrahedron Letters,1663〜1664頁
（1967））1gをメタノール30ml中スラリとし、Parr振と
う機中水素雰囲気で還元する。１−シアノシクロヘキサ
ン酢酸（16.7g、0.1モル）をメタノール40mlに溶解し、
還元した触媒と合する。この混合物を平方インチあたり
50ポンド（3.5kg/cm2）ゲージ（psig）の水素下に置
き、室温において２時間振とうする。触媒を過によっ
て除き、真空蒸留によって液を濃縮して25mlの容量に
する。イソプロパノール100mlを添加し、溶媒25〜50ml
を更に真空蒸留によって除く。得られたスラリを24時間
０〜５℃に冷却し、過し、乾燥して１−（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン酢酸13.65g（理論の79％）、m.p.
162〜163°を得る。
方法Ｂ 500mlのParrボンベに１−シアノシクロヘキサン酢酸
（水分28％）23.5g（0.1モル）、水分50％のラネーニッ
ケル30号16g、並びに冷却（20°）したメチルアルコー
ル（160ml）及び50％水性水酸化ナトリウム（8.8g、0.1
1モル）の溶液を添加する。反応混合物を22℃〜25℃に
おいて21時間平方インチあたり180ポンド（12.6kg/c
m2）ゲージ（psig）の水素において撹拌する。21時間
後、水素を脱気し、還元した混合物を窒素でフラッシュ
させる。
（水分28％）23.5g（0.1モル）、水分50％のラネーニッ
ケル30号16g、並びに冷却（20°）したメチルアルコー
ル（160ml）及び50％水性水酸化ナトリウム（8.8g、0.1
1モル）の溶液を添加する。反応混合物を22℃〜25℃に
おいて21時間平方インチあたり180ポンド（12.6kg/c
m2）ゲージ（psig）の水素において撹拌する。21時間
後、水素を脱気し、還元した混合物を窒素でフラッシュ
させる。
この反応混合物をセライト上で加圧過し、メチルア
ルコール（100ml）で洗浄し、ロータリーエバポレータ
ー上35℃において50mlの容量にへらす。イソプロピルア
ルコール（100ml）を添加し、次いで酢酸6.6g（0.11モ
ル）を１滴ずつ添加する。この生成物溶液をロータリー
エバポレーター上50mlの容量にへらす。この濃縮生成物
溶液にテトラヒドロフラン（125ml）を添加し、この溶
液を氷浴中冷却し、吸引過し、テトラヒドロフラン50
mlを使用して洗浄する。この粗生成物ケーキを45℃にお
いて16時間真空乾燥する。
ルコール（100ml）で洗浄し、ロータリーエバポレータ
ー上35℃において50mlの容量にへらす。イソプロピルア
ルコール（100ml）を添加し、次いで酢酸6.6g（0.11モ
ル）を１滴ずつ添加する。この生成物溶液をロータリー
エバポレーター上50mlの容量にへらす。この濃縮生成物
溶液にテトラヒドロフラン（125ml）を添加し、この溶
液を氷浴中冷却し、吸引過し、テトラヒドロフラン50
mlを使用して洗浄する。この粗生成物ケーキを45℃にお
いて16時間真空乾燥する。
粗生成物をメチルアルコール、脱ミネラル水及びイソ
プロピルアルコールから再結晶して１−（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン酢酸10.3gを結晶性白色固体とし
て得る。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の結果有
機不純物は検出されず、97.2％の重量／重量（w/w）純
度である。
プロピルアルコールから再結晶して１−（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン酢酸10.3gを結晶性白色固体とし
て得る。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の結果有
機不純物は検出されず、97.2％の重量／重量（w/w）純
度である。
方法Ｃ 工程A:1−シアノシクロヘキサン酢酸エチルの製造 １のフラスコに１−シアノシクロヘキサンアセトニ
トリル148g（１モル）、エタノール206ml及びトルエン1
00mlを仕込む。排気したフラスコに無水塩化水素（148
g、4.05モル）を冷却し、圧力を平方インチあたり10ポ
ンド（0.7kg/cm2）ゲージ（psig）に上げ、その間温度
は35℃に上昇する。この温度を７時間保ち、その間塩化
水素（25g、0.68モル）を更に添加して平方インチあた
り５ポンド（0.35kg/cm2）ゲージ（psig）の圧力を保
つ。この７時間の終りに、過剰の塩化水素及びエタノー
ルを真空蒸留によって除去し、この混合物は25℃未満に
保つ。得られたスラリにトルエン200mlを添加し、これ
を次に真空蒸留によって除去する。この操作を、トルエ
ン150mlを用いて更に２回くり返す。最終の蒸留の後、
トルエン150ml及び氷水500mlを添加し、水酸化ナトリウ
ム水溶液によってpHを４に調節する。18時間撹拌後、混
合物を過し、液層を分離し、水相をトルエン100ml
で洗浄し、次にトルエン層を合して1N水酸化ナトリウム
100mlで洗浄して後各50mlの水で２回洗浄する。次にト
ルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥して後真空蒸留して
トルエンを除去する。残留する黄色の油は91％の１−シ
アノシクロヘキサン酢酸エチルである。真空蒸留し、0.
2〜0.3mmHgにおいてb.p.85°〜95℃の留出液を集めるこ
とによって更に精製を行なうことができる。
トリル148g（１モル）、エタノール206ml及びトルエン1
00mlを仕込む。排気したフラスコに無水塩化水素（148
g、4.05モル）を冷却し、圧力を平方インチあたり10ポ
ンド（0.7kg/cm2）ゲージ（psig）に上げ、その間温度
は35℃に上昇する。この温度を７時間保ち、その間塩化
水素（25g、0.68モル）を更に添加して平方インチあた
り５ポンド（0.35kg/cm2）ゲージ（psig）の圧力を保
つ。この７時間の終りに、過剰の塩化水素及びエタノー
ルを真空蒸留によって除去し、この混合物は25℃未満に
保つ。得られたスラリにトルエン200mlを添加し、これ
を次に真空蒸留によって除去する。この操作を、トルエ
ン150mlを用いて更に２回くり返す。最終の蒸留の後、
トルエン150ml及び氷水500mlを添加し、水酸化ナトリウ
ム水溶液によってpHを４に調節する。18時間撹拌後、混
合物を過し、液層を分離し、水相をトルエン100ml
で洗浄し、次にトルエン層を合して1N水酸化ナトリウム
100mlで洗浄して後各50mlの水で２回洗浄する。次にト
ルエン溶液を共沸蒸留によって乾燥して後真空蒸留して
トルエンを除去する。残留する黄色の油は91％の１−シ
アノシクロヘキサン酢酸エチルである。真空蒸留し、0.
2〜0.3mmHgにおいてb.p.85°〜95℃の留出液を集めるこ
とによって更に精製を行なうことができる。
工程B:1−シアノシクロヘキサン酢酸の製造 適当な反応器に水120l、50％水酸化ナトリウム水溶液
32kg、メタノール21及び１−シアノシクロヘキサン酢
酸エチル70kgを仕込む。この混合物を50℃において１時
間撹拌し、その後温度を50℃未満に保ちながら真空蒸留
によって溶媒40〜60lを除去する。20°〜25℃に冷却し
て後、0.45ミクロンのPallフィルターを通して混合物を
過する。次に過した溶液を水70lで希釈し、塩化メ
チレン15lで抽出し、続いて塩化メチレン15lで第２の抽
出を行なう。水溶液を37％塩酸溶液でpH8とする。37％
塩酸溶液約６〜8kgを必要とする。次にこの溶液を塩化
メチレン各20lで２回抽出する。最終の抽出の後、水溶
液を完全真空下20°〜30℃において最少30分間撹拌し、
次に３°〜10℃に冷却する。この温度を保ちながら、37
％塩酸溶液でpH3とする。37％塩酸溶液約32〜36kgを必
要とする。添加が完了して後、生成物スラリを３°〜10
℃において30分間撹拌する。次に遠心分離器に生成物を
集め、予め５℃以下に冷却されている水400lで洗浄す
る。この生成物を遠心分離器上回転させてできるだけ乾
燥し、次に遠心分離器から取り出し、５℃以下の冷所に
湿ケーキとして貯蔵する。40℃において24時間真空乾燥
の後、１−シアノシクロヘキサン酢酸、m.p.103°〜105
℃が得られる。
32kg、メタノール21及び１−シアノシクロヘキサン酢
酸エチル70kgを仕込む。この混合物を50℃において１時
間撹拌し、その後温度を50℃未満に保ちながら真空蒸留
によって溶媒40〜60lを除去する。20°〜25℃に冷却し
て後、0.45ミクロンのPallフィルターを通して混合物を
過する。次に過した溶液を水70lで希釈し、塩化メ
チレン15lで抽出し、続いて塩化メチレン15lで第２の抽
出を行なう。水溶液を37％塩酸溶液でpH8とする。37％
塩酸溶液約６〜8kgを必要とする。次にこの溶液を塩化
メチレン各20lで２回抽出する。最終の抽出の後、水溶
液を完全真空下20°〜30℃において最少30分間撹拌し、
次に３°〜10℃に冷却する。この温度を保ちながら、37
％塩酸溶液でpH3とする。37％塩酸溶液約32〜36kgを必
要とする。添加が完了して後、生成物スラリを３°〜10
℃において30分間撹拌する。次に遠心分離器に生成物を
集め、予め５℃以下に冷却されている水400lで洗浄す
る。この生成物を遠心分離器上回転させてできるだけ乾
燥し、次に遠心分離器から取り出し、５℃以下の冷所に
湿ケーキとして貯蔵する。40℃において24時間真空乾燥
の後、１−シアノシクロヘキサン酢酸、m.p.103°〜105
℃が得られる。
工程C:1−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製
造 方法Ｂの操作を使用して１−シアノシクロヘキサン酢
酸を１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に変換
する。
造 方法Ｂの操作を使用して１−シアノシクロヘキサン酢
酸を１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に変換
する。
方法Ｄ 工程A:1−シアノシクロヘキサン酢酸ナトリウムの製造 窒素雰囲気中250mlのフラスコにナトリウムメトキシ
ド7.1g（0.13モル）、続いてメチルアルコール20ml及び
テトラヒドロフラン270mlを添加する。この溶液をセラ
イト上で吸引過し、テトラヒドロフラン10mlを使用し
て洗浄する。液を合し、添加漏斗そして１−シアノシ
クロヘキサン酢酸20g及びテトラヒドロフラン100mlを含
有する500mlのフラスコ中に移す。前記溶液に３分間に
わたってナトリウムメトキシド溶液を添加する。析出し
た生成物を氷浴中冷却し、吸引過し、テトラヒドロフ
ラン20mlを使用して洗浄する。フィルターケーキを真空
オーブン中50℃において16時間乾燥して１−シアノシク
ロヘキサン酢酸ナトリウム21.9gを灰白色結晶性固体、
m.p.206〜209℃を得る。
ド7.1g（0.13モル）、続いてメチルアルコール20ml及び
テトラヒドロフラン270mlを添加する。この溶液をセラ
イト上で吸引過し、テトラヒドロフラン10mlを使用し
て洗浄する。液を合し、添加漏斗そして１−シアノシ
クロヘキサン酢酸20g及びテトラヒドロフラン100mlを含
有する500mlのフラスコ中に移す。前記溶液に３分間に
わたってナトリウムメトキシド溶液を添加する。析出し
た生成物を氷浴中冷却し、吸引過し、テトラヒドロフ
ラン20mlを使用して洗浄する。フィルターケーキを真空
オーブン中50℃において16時間乾燥して１−シアノシク
ロヘキサン酢酸ナトリウム21.9gを灰白色結晶性固体、
m.p.206〜209℃を得る。
工程B:1−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製
造 方法Ｂの操作を使用して、１−シアノシクロヘキサン
酢酸ナトリウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサ
ン酢酸に変換する。
造 方法Ｂの操作を使用して、１−シアノシクロヘキサン
酢酸ナトリウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサ
ン酢酸に変換する。
方法Ｅ 工程A:1−シアノシクロヘキサン酢酸カリウムの製造 窒素雰囲気中250mlのフラスコにカリウムｔ−ブトキ
シド14.8g（0.13モル）、続いてテトラヒドロフラン74m
lを添加する。この溶液を10分間撹拌し、吸引過し、
テトラヒドロフラン50mlを使用して洗浄する。液を合
し、乾燥１−シアノシクロヘキサン酢酸20g（0.12モ
ル）及びテトラヒドロフラン100mlを含有する別の250ml
のフラスコ上添加漏斗中に移す。前記溶液に５分間に亘
ってナトリウムｔ−ブトキシド溶液を１滴ずつ添加す
る。沈殿を氷浴中冷却し、吸引過し、冷テトラヒドロ
フラン25mlで洗浄する。フィルターケーキを真空オーブ
ン中50℃において16時間乾燥して１−シアノシクロヘキ
サン酢酸カリウム24.8gを白色結晶性固体、m.p.196〜19
9℃として得る。
シド14.8g（0.13モル）、続いてテトラヒドロフラン74m
lを添加する。この溶液を10分間撹拌し、吸引過し、
テトラヒドロフラン50mlを使用して洗浄する。液を合
し、乾燥１−シアノシクロヘキサン酢酸20g（0.12モ
ル）及びテトラヒドロフラン100mlを含有する別の250ml
のフラスコ上添加漏斗中に移す。前記溶液に５分間に亘
ってナトリウムｔ−ブトキシド溶液を１滴ずつ添加す
る。沈殿を氷浴中冷却し、吸引過し、冷テトラヒドロ
フラン25mlで洗浄する。フィルターケーキを真空オーブ
ン中50℃において16時間乾燥して１−シアノシクロヘキ
サン酢酸カリウム24.8gを白色結晶性固体、m.p.196〜19
9℃として得る。
工程B:1−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸の製
造 方法Ｂを使用して、１−シアノシクロヘキサン酢酸カ
リウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に
変換する。
造 方法Ｂを使用して、１−シアノシクロヘキサン酢酸カ
リウムを１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸に
変換する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムズ・ロバート・ゼラー アメリカ合衆国ミシガン州（49424）ホ ランド．ノースワンハンドレツドアンド シクステイースストリート2810 (72)発明者 ドン・リチヤード・ジヨンソン アメリカ合衆国ミシガン州（48169）ピ ンクニー．ムーンレイクコート10300 (56)参考文献 特開 昭52−89667（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−96059（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−2539（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭38−14563（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭30−7419（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭30−5330（ＪＰ，Ｂ１) 特表 昭63−503544（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/28,227/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】触媒及び溶媒の存在下に式II （式中R1は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の整
数である）の化合物を水素で処理して式Ｉ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、そして所望の場合には、常用の加水分解によって式
VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の副生物の生
成した量を変換して式Ｉの化合物の塩を得、そして常法
によって式Ｉの化合物の塩を式Ｉの化合物に変換し、そ
して所望の場合には、常法によって得られた式Ｉの化合
物を対応する製薬的に許容される塩に変換することを特
徴とする前記式Ｉの化合物及びその製薬的に許容される
塩の製造方法。 - 【請求項２】工程（ａ）： （１）溶媒及び酸中、式Ｖ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させ、過剰の酸を除去して後系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）系内で式IIIの化合物に相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、又は溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金属
アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アンモ
ニア又はアミンで処理して式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）を得、 工程（ｂ）： 触媒及び溶媒の存在下に式IIa又は式IIbの化合物を水素
で処理して式Ｉ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、又は別法として、工程（ａ）（３）において水非混
和性の溶媒を除去して後触媒の存在下に式VII （式中R1bはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
り、ｎは上に定義されたとおりである）を系内で水素で
処理して式Ｉの化合物を得、 工程（ｃ）： そして所望の場合には、常法によって得られた式Ｉの化
合物を対応する製薬的に許容される塩に変換し、そして
所望によっては、常法によって対応する製薬的に許容さ
れる塩を式Ｉの化合物に変換する 前記諸工程からなる式Ｉの化合物及びその製薬的に許容
される塩の製法。 - 【請求項３】工程（ａ）： 溶媒及び酸中、式Ｖ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ）： 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性の
溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の溶
媒を除去して後、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ）： 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理し
て式VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 工程（ｄ）： 常法で式VIの化合物を加水分解して式Ｉ （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物の塩
を得、 工程（ｅ）： そして常法によって式Ｉの化合物の塩を式Ｉの化合物に
変換し、そして所望の場合には、常法によって得られた
式Ｉの化合物を対応する製薬的に許容される塩に変換す
る 前記諸工程からなる式Ｉの化合物及びその製薬的に許容
される塩の製法。 - 【請求項４】工程（ａ）（１）において、酸が塩酸、臭
化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロ酢
酸よりなる群から選択される請求項２記載の方法。 - 【請求項５】工程（ａ）（１）において、溶媒がトルエ
ン、酢酸エチル、塩化メチレン、エタノール及びメタノ
ールよりなる群から選択される請求項２記載の方法。 - 【請求項６】工程（ａ）（２）において、塩基がアルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金
属水酸化物及びアルカリ土類金属炭酸塩よりなる群から
選択される請求項２記載の方法。 - 【請求項７】工程（ｂ）において、触媒がパラジウム含
有カーボン上ロジウム、白金含有カーボン上ロジウム、
パラジウム含有炭酸カルシウム上ロジウム、パラジウム
含有アルミナ上ロジウム、カーボン上パラジウム、鉱酸
の存在下カーボン上パラジウム、ラネーニッケル及びラ
ネーコバルト上よりなる群から選択される請求項２記載
の方法。 - 【請求項８】１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢
酸及びその製薬的に許容される塩を製造するための請求
項２記載の方法。 - 【請求項９】工程（ｃ）において触媒がパラジウム含有
カーボン上ロジウム、パラジウム含有アルミナ上ロジウ
ム、カーボン上パラジウム、鉱酸の存在下カーボン上パ
ラジウム、ラネーニッケル、並びにラネーニッケル及び
アンモニアよりなる群から選択される請求項３記載の方
法。 - 【請求項１０】１−（アミノメチル）−シクロヘキサン
酢酸及びその製薬上許容される塩を製造するための請求
項３記載の方法。 - 【請求項１１】工程（ａ）： 溶媒及び酸中、式Ｖ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ）： 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性の
溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の溶
媒を除去して後に、式III （式中Ｒおよびｎは上に定義されたとおりである）の化
合物を得ることからなる式IIIの化合物の製法。 - 【請求項１２】工程（ａ）： （１）溶媒及び酸中、式Ｖ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して、後系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （２）水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混
和性の溶媒を添加し、そして水相を除去して系内で式II
I （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 （３）式IIIの化合物に系内で相間移動剤及び水性塩基
を添加し、撹拌し、水非混和性の溶媒を除去し、そして
当量の酸を添加して式IIa （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を
得、 （４）溶媒の存在下に式IIaの化合物をアルカリ金属ア
ルコキシ化物、アルカリ土類金属アルコキシ化物、アン
モニア又はアミンで処理して式IIb （式中R1aはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ
ニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義された
とおりである）の化合物を得る ことからなる式II （式中R1は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは上に定義さ
れたとおりである）の化合物の製法。 - 【請求項１３】工程（ａ）： 溶媒及び酸中、式Ｖ （式中ｎは１〜３の整数である）の化合物を式 Ｒ−OH （式中Ｒは１〜６の炭素原子のアルキルである）の化合
物と反応させて、過剰の酸を除去して後に、系内で式IV （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｂ）： 水を添加し、次に水性塩基でpHを調節し、水非混和性の
溶媒を添加し、そして水相を除去して、水非混和性の溶
媒を除去して後に、式III （式中ｎ及びＲは上に定義されたとおりである）の化合
物を得、 工程（ｃ）： 触媒及び溶媒の存在下に式IIIの化合物を水素で処理し
て式VI （式中ｎは上に定義されたとおりである）の化合物を得
ることからなる式VIの化合物の製法。 - 【請求項１４】式 （式中Ｒは１〜12の炭素原子のアルキルである）の化合
物。 - 【請求項１５】式 （式中、R1は水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
アンモニウム又はアミンカチオンであり、ｎは１〜３の
整数である）の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39905689A | 1989-08-25 | 1989-08-25 | |
| US399,056 | 1989-08-25 | ||
| US07/564,623 US5132451A (en) | 1989-08-25 | 1990-08-10 | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US564,623 | 1990-08-10 |
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|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2221433A Expired - Fee Related JP2945728B2 (ja) | 1989-08-25 | 1990-08-24 | 環状アミノ酸抗けいれん性化合物の改良製法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0414262B1 (ja) |
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| FI (1) | FI107914B (ja) |
| HK (1) | HK1000799A1 (ja) |
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| MY (1) | MY106864A (ja) |
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| NZ (1) | NZ235044A (ja) |
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| FI905584A (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
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