FI107915B - Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

107915

Menetelmä syklisten aminohappoyhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av föreningar användbara vid framställ-ning av cykliska aminosyraföreningar 5 (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 904164)

US-patenteissa 4,024,175 ja 4,087,544, jotka ovat tässä viitejulkaisuina, esitetään uusia kaavan A

10 H2N-OT2tC-CT2-C02Ri <CH2)n

15 , A

mukaisia syklisiä aminohappoja, jossa kaavassa Ri on vety-atomi tai alempialkyyliryhmä ja n on 4, 5 tai 6, ja niiden farmakologisesti sopivia suoloja.

20

Yllä mainituissa US-patenteissa esitettyjä yhdisteitä voidaan käyttää määrättyjen aivosairauksien hoitamiseksi, esimerkiksi määrättyjen epilepsiamuotojen, heikkouskoh- * ··”, tausten, hypokinesian ja kraniaalisten traumojen (kallo- • · *...* 25 vammojen) hoitamiseksi. Lisäksi ne voivat parantaa aivojen • · *;·*! toimintoja ja siten niitä voidaan käyttää geriatristen po- • · · *· tilaiden hoitamiseksi. Etenkin arvokas on l-(aminometyy- : li)-sykloheksaanietikkahappo (gabapentiini).

• « · • « · • · · • 30 Gamma-aminovoihappo (GABA) on inhibitorinen aminohappo, *:*·: joka on löydetty nisäkkään keskushermostosta (CNS). On ·1: esitetty, että keskushermoston GABA-neurotransmission • · · *. (välittävän vaikutuksen) toimintahäiriö voi edistää tai • · · *;;; jopa aiheuttaa psykiatrisia ja neurologisia sairauksia, • · *·;·’ 35 kuten epilepsiaa, skitsofreniaa, Parkinsonin tautia, tanssitautia ja dyskinesiaa [Saletu, B. et ai., Tntei— • · ·:··· national Journal of ninieal Pharmacinlogyf Therapy and

Tovioology, 2A, s. 362 - 373 (1986)]. Gabapentiini on 2 107915 suunniteltu GABA-analogiksi, joka voi kulkea veri-aivot-esteen läpi. Gabapentiinin on todettu omaavan antikonvul-siivisen ja antispastisen aktiivisuuden erittäin alhaisella toksisuudella ihmisessä.

5

Edellä mainitut, kaavan A mukaiset yhdisteet, mukaanlukien gabapentiini, on valmistettu kaavan 10 H02C-CH2-C-^H2-C02R2 ^(CH2)n 15 mukaisesta yhdisteestä, jossa kaavassa R2 on korkeintaan 8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja symbolilla n on yllä esitetyt merkitykset, hyvin tunnetuilla vakioreaktioilla, esimerkiksi Hofmännin, Curtiuksen tai Lossenin uudelleenjärjestelyillä kaavan A mukaisiksi aminojohdannaisiksi.

20 Vaikkakin nämä reaktiot tuottavat kohdeyhdisteitä, niissä vaaditaan suuri määrä synteettisiä vaiheita ja joissakin ..*·* tapauksissa niissä käytetään mahdollisesti räjähtäviä vä- : lituotteita.

• · • · · * · • · • · · 25 US-patentissa 4,152,326 esitetään kaavan • · • « • · · • · · • · · · • · t

; \ CH2—CON

(CH2) ή /N-0-S02R2 N___/ ch2—co • * 30 • · « • * «·· 1 mukaisia syklisiä sulfonyylioksi-imidejä, jossa kaavassa • · · · R2 on tyydyttynyt, suoraketjuinen, haarautunut tai sykli- • · « nen alempialifaattinen ryhmä tai substituoitumaton tai • · · *·*·’ 35 substituoitu aryyliryhmä ja n on 4, 5 tai 6, jotka yhdis- teet voidaan muuntaa kaavan A mukaiseksi yhdisteeksi. Jälleen samoin kuin edellisissäkin menetelmissä tässä mene- 3 107915 telmässä tarvitaan suuri määrä synteettisiä vaiheita kaavan A mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Lopuksi kaikissa edellä mainituissa menetelmissä viimeistä edeltävänä vaiheena kohdeyhdisteen välituotesuola on muunnettava kaavan 5 A mukaiseksi aminohapoksi.

Tämän keksinnön kantahakemuksessa on esitetty parannettu menetelmä yllä esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi käyttämällä uutta synteesiä.

10

Edelleen olemme odottamatta todenneet, että erittäin arvokas gabapentiini voidaan valmistaa uudesta välituotteesta tarvitsematta edetä välituotesuolan kautta viimeistä edeltävässä vaiheessa ja vähemmissä vaiheissa ja korkeammilla 15 saannoilla kuin edellä mainituissa menetelmissä. Lisäksi tässä menetelmässä käytetään halpoja lähtöaineita ja sitä voidaan käyttää suurimittakaavaisessa synteesissä.

Kantahakemuksen kohteena on parannettu menetelmä kaavan 1' 20 .:. H02C-H2C CH2NH2 ··· 1 • · • · • · ·

.·. : 25 L J

• ·· • · t • « • · · · • · · • · · **’ * mukaisen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, missä menetelmässä 30 yaiheessa ja)

. .:. (1) kaavan V

···· nc-h2c. cn

Vi; . X

·:··: V' mukainen yhdiste, saatetaan reagoimaan kaavan

R-OH

4 107915

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saa-5 daan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV

HN “ACID

II

ro-c-h2c xcn

X

rv 15 mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys, (2) lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan in situ kaavan III' 20

R02C-H2C ,CN

...T

iv 111' 25 L ^ • tl • *

• * I

• · · • · · · • · · • ·

Iti * mukainen yhdiste, jossa symbolilla R on yllä määritelty merkitys, 30 (3) lisätään faasinsiirtoainetta ja vesipitoista emästä in • · · situ kaavan ΙΙΓ mukaiseen yhdisteeseen, sekoitetaan, pois- ··· tetaan veteen sekoittamaton liuotin ja lisätään ekviva- • · ·· .*··. lentti happoa, jolloin saadaan kaavan Ha' ··· • · • · · 35 • · 5 107915 ho2ch2c. .cn X, 5 LJ IIa' mukainen yhdiste, tai käsitellään kaavan Ha' mukainen yhdiste alkalimetallialkoksidilla, maa-alkalimetallialkok-10 sidilla, ammoniakilla tai amiinilla liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Hb'

Rla02CH2C ,cn 15 Hb' mukainen yhdiste, jossa Rla on alkalimetalli-, maa-alkali-metalli-, ammonium- tai amiinikationi, 20 valheessa (h) *:* käsitellään kaavan Ha' tai kaavan Ilb' mukainen yhdiste ve- • ·· · «* dyllä katalysaattorin ja liuottimen läsnäollessa, jolloin • · ;***. saadaan kaavan 1' mukainen yhdiste tai vaihtoehtoisesti ve- ··· .·. : 25 teen sekoittumattoman liuottimen poistamisen jälkeen vai- • · · :*.·[ heessa (a) (3) käsitellään in situ kaavan VII' ♦ · · • *· · « · · • · · • · ·

Rlb02C-H2C .CN

··· 30 >% • · · VII · « #·· f .

···· • · • · • · · • · *.*·* 35 mukainen yhdiste, jossa Rlb on alkalimetalli tai maa-alka- limetalli, vedyllä katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan 1' mukainen yhdiste, 6 107915 vaihp.gssa (π) ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan 1' mukainen yhdiste vastaavaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisella tavalla ja haluttaessa muunnetaan vastaava 5 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola kaavan 1' mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella tavalla.

Kaavan III

10 R02C-H2C CN

O

L(CH2)n

III

15 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja n on kokonaisluku 1-3, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa 20 vaiheessa.....(a)

kaavan V

• t··

·*·’: NC-H2C CN

o o . 25 L” (CH2) n • · • · • · « • ·

··· · V

• · · • · · • · · mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä esitetty mer-* 30 kitys, saatetaan reagoimaan kaavan • · *

R-OH

··· mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R on yllä mää- ··»♦ .**·. ritelty merkitys, liuottimessa ja hapossa, jolloin saadaan

in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV

• ♦ ♦ 35 • · 7 107915

NH-ACID

n

RO—C—H2C CN

L-(CH2)n 5

IV

mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määritelty merkitys, 10 vaiheessa (b) lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan veteen sekoittumattoman liuot-15 timen poistamisen jälkeen kaavan III mukainen yhdiste.

Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä kaavan II

R102C-H2C CN .

2° fS

“-(CHaln • / • « · ···· • · · : V li • · · • · • · 25 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on ♦ ♦♦ .* .* vety, alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai *”.* amiinikationi ja n on kokonaisluku 1-3, missä menetel- • · · mässä ♦

30 (1) kaavan V

• · · • · ♦ ·:· nc-h2c cn ···· v

9 O

*.·.· 35 ·:··: v mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä esitetty mer kitys, saatetaan reagoimaan kaavan

R-OH

δ 107915

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia 5 sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saadaan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV

NH-ACID

II

RO—C—H2C CN

X

L-(CH2)n

IV

15 mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määritelty merkitys,

(2) lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan in situ kaavan III

20 r- ro2c—h2c cn ;··:·· Λ (CH2)n • te .·. : 25 • «·

• · III

• · • · · ^ • · · mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määri- • · · telty merkitys, (3) lisätään faasinsiirtoainetta ja vesipitoista emästä in • * 30 situ kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, sekoitetaan, pois- tetaan veteen sekoittumaton liuotin ja lisätään ekviva- ··· lentti happoa, jolloin saadaan kaavan Ha ··♦·

O HO2C-H2C CN

» ...

♦:··: (ch2) n

Ha 9 107915 mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä määritelty merkitys, j a haluttaessa (4) käsitellään kaavan Ha mukainen yhdiste alkalimetalli-alkoksidilla, maa-alkalimetallialkoksidillä, ammoniakilla 5 tai amiinilla liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ilb

Rla02C—H2C CN

O

10

Hb mukainen yhdiste, jossa Rla on aikaiimetalli-, maa-alkali-metalli-, ammonium- tai amiinikationi ja symbolilla n on 15 yllä määritelty merkitys.

Kaavan VI

O

20 O

[l • · · • · • ·

.···. VI

• · T * • · · .·. : 25 • · · : .·. mukainen yhdiste, jossa n on kokonaisluku 1-3, voidaan • I » ***·’ valmistaa menetelmällä, jossa • · · vaiheessa_(a)

30 kaavan V

• · · • · - '·:· nc-h2c cn l~{cH2)n 35 v • · mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä esitetty mer kitys, saatetaan reagoimaan kaavan

R-OH

10 107915

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia 5 sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saadaan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan IV

NH-ACID

II

10 RO—C—H2C CN

o ^(CHzJn

IV

15 mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määritelty merkitys, valheessa ib)

20 lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan veteen sekoittumattoman liuot-timen poistamisen jälkeen kaavan III

• · *·♦ • · • ·

.·!1: 25 ro2c—h2c CN

iv; r>S

— (CH2) „ • · · «

III

« 30 ♦·· mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määri-telty merkitys, ··· • · • · vaiheessa ( γ·Λ • ♦ V 1 • ♦ ♦ *·1·1 35 käsitellään kaavan III mukainen yhdiste vedyllä kataly- saattorin ja liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.

11 107915

Kaavan

R02c—H2c CN

: . ö mukaista välituotetta, jossa R on 1 - 12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

10

Kaavan

r102C—H2C CN

15 fS

'— (CH2) n mukaista välituotetta, jossa kaavassa R1 on vety, alkalime-talli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai amiinikationi ja 20 n on kokonaisluku 1-3, välituotetta voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

···♦ Tässä selityksessä käsite "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai • · .·**. haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 12 hiiliato- • · · .·. : 25 mia, ja se on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, • · · isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, n-pen- • · * \\V tyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, n-nonyyli, n- dekyyli, undekyyli, dodekyyli tai vastaava.

30 "Alkalimetalli" tarkoittaa jaksollisen järjestelmän ryhmän • « IA metallia ja se on esimerkiksi litium, natrium, kalium tai vastaava.

• •M

··« • · • · . *" "Maa-alkalimetalli" tarkoittaa jaksollisen järjestelmän V.: 35 ryhmän IIA metallia ja se on esimerkiksi kalsium, barium, ’·**Σ strontium, magnesium tai vastaava.

12 107915 "Faasinsiirtoaine" tarkoittaa liuotinta, joka liukenee sekä vesifaasiin että orgaaniseen faasiin, ja se on esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani tai vastaava.

5

Kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät edelleen muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja/tai emässuoloja.

10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodostettu ei-toksisista epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, typpi-, fosfori-, rikki-, bromivety-, jodivetyhapos-ta, fosforihapokkeesta ja vastaavista, samoin kuin suolo-15 ja, jotka on muodostettu ei-toksisista orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- tai dikarboksyyliha-poista, fenyyli-substituoiduista alkaanihapoista, hydrok-sialkaanihapoista, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapoista 20 jne. Tällaiset suolat käsittävät siten sulfaatin, pyrosul-faatin, bisulfaatin, sulfiitin, bisulfiitin, nitraatin, fosfaatin, monovetyfosfaatin, divetyfosfaatin, metafosfaa- JV. tin, pyrofosfaatin, kloridin, bromidin, jodidin, asetaa- • · .···. tin, propionaatin, kaprylaatin, isobutyraatin, oksalaatin, .***; 25 malonaatin, sukkinaatin, suberaatin, sebasaatin, fumaraa- • «· .* .* tin, maleaatin, mandelaatin, bentsoaatin, klooribentsoaa- • · · ' 9 9 ' • · · '*!/ tin, metyylibentsoaatin, dinitrobentsoaatin, ftalaatin, • · · bentseenisulfonaatin, tolueenisulfonaatin, fenyyliasetaa- tin, sitraatin, laktaatin, maleaatin, tartraatin, metaani- ·'*· 30 sulfonaatin ja vastaavan. Samoin näihin kuuluvat aminohap- • · · pojen suolat, kuten arginaatti ja vastaavat ja glukonaat-ti, galakturonaatti [ks. esimerkiksi Berge, S. H., et ai., .···. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical_Seien- *:*’ CS, Vol. ££., s. 1 - 19 (1977)].

***** Emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan si ten, että vapaa emäsmuoto saatetaan kosketuksiin halutun 107915 13 hapon riittävän määrän kanssa suolan muodostamiseksi tavanomaisella tavalla. Vapaa emäsmuoto voidaan ottaa talteen siten, että suolamuoto saatetaan kosketuksiin emäksen kanssa ja vapaa emäs eristetään tavanomaisella tavalla.

5 Vapaat emäsmuodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuo-doista jonkin verran määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat samanarvoisia niiden vastaavien vapaiden emästen suhteen tämän keksinnön tarkoituksia var-10 ten.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali- tai maa-alkali-metallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esimerkkeinä 15 kationeina käytetyistä metalleista mainittakoon natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkeinä sopivista amiineista mainittakoon Ν,Ν'-dibentsyylietyleeni-diamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, ety-leenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini [ks. esi-20 merkiksi Berge, S. M., et ai., "Pharmaceutical Salts",

Journal of Pharmaceutical Science, ££, s. 1 - 19 (1977)].

Happamien yhdisteiden emäsadditiosuolat valmistetaan saat- . tamalla vapaa happomuoto kosketuksiin halutun emäksen ··· ;*·; 25 riittävän määrän kanssa suolan muodostamiseksi tavanomai- • · · : sella tavalla. Vapaa happomuoto voidaan ottaa talteen *...* saattamalla suolamuoto kosketuksiin hapon kanssa ja eris- • « tämällä vapaa happo tavanomaisella tavalla. Vapaat happo- : muodot poikkeavat niiden vastaavista suolamuodoista jonkin :T: 30 verran määrätyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukenevuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin ....: suolat ovat samanarvoisia niiden vastaavien vapaiden hap- .···. pojen suhteen tämän keksinnön tarkoituksia varten.

• · · ..!:* 35 Määrätyt yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumattomissa ··« muodoissa samoin kuin solvatoituneissa muodoissa, mukaanlu-kien hydratut muodot. Yleensä soivat o ituneet muodot, mu- • · • · 14 107915 kaanlukien hydratut muodot, ovat samanarvoisia solvatoitu-mattomien muotojen suhteen.

US-patenttihakemuksessa n:o 188819 esitetään gabapentiini-5 monohydraatti ja menetelmä gabapentiinimonohydraatin valmistamiseksi .

Eräs edullinen kaavan I mukainen yhdiste, joka on valmistettu kantahakemuksessa esitetyllä menetelmällä, on l-(ami-10 nometyyli) -sykloheksaanietikkahappo.

Edullisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä, ovat: 15 1-syanosykloheksaanietikkahappo, natrium-l-syanosykloheksaaniasetaatti ja kalium-l-syanosykloheksaaniasetaatti.

Eräs edullinen kaavan VI mukainen yhdiste on 2-atsaspi-20 ro[4.5]dekan-3-oni.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää määrättyjen epilepsiamuotojen, heikkouskoh-tausten, hypokinesian ja aivovammojen hoitamiseksi.

::1 25 • · · '··' Kantahakemuksen kohteena oleva menetelmä on uusi, pa- • · ’···1 rannettu, taloudellinen ja kaupallisesti toteutettavissa • · oleva menetelmä kaavan Γ mukaisen yhdisteen valmistamisek- • · :.· 1 si. Edelleen menetelmä voidaan suorittaa kaksiastiamene- : 3 0 telmänä, jossa on eristettävä ainoastaan viimeistä edeltä vä välituote ja lopullinen tuote. Tämä menetelmä on esitet-·;··· ty yleisesti kaaviossa I, jossa kuvatuissa kaavoissa n on .1··, kokonaisluku 2: • · · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · • · 107915 15

Kaavio I

NH-ACID

II

NC—H2C CN RO-C-H2C CN

r^S —- O

1-(0½) n *—(^2)0 v L IV -

H02C—H2C CN R02C—H2C CN

PS -- O

I—(CH2)n (CH2)n

Ila \ v HI

ύ j ohtäa

Hb yhclistee- ^ seen

, VII

H02C—H2C CH2NH2 Rla02C—H2C CN

E :-, — L .

*;··; L(CH2)„ (CH2) n • · · • * · • · : :·. I V. Hb • · · · 1·· • · · * * * • • ·

’.!!·’ Rlb02C-H2C CN

·«!’ fl — :"·: 1—<CH2) n • · · vil • ♦ • · 107915 16

Kaavan Ha mukainen yhdiste valmistetaan tunnetusta kaavan V mukaisesta dinitriilistä.

Useiden a,a-disubstituoitujen sukkinimidien valmistuksessa 5 syanoimidoesteri-välituotteiden kautta H. Schafer [Liebigs Anna Ien der Channe, 6.68, s. 113 - 121 (1965)] on esittänyt "erityistä stabiiliutta" hydrolysoitaessa syanoimidoeste-reitä syanoestereiksi. Olemme odottamatta ja yllättävästi todenneet, että poistamalla ylimääräinen happo syanoimido-10 esterin muodostamisen jälkeen in situ tässä menetelmässä in situ-hydrolyysi syanoesteriksi tapahtuu tasaisesti ja muodostuu mitättömän vähän sukkinimidi-välituotetta.

Siten kaavan V mukainen yhdiste, jossa n on kokonaisluku 1 15 - 3, käsitellään suunnilleen yhdellä ekvivalentilla kaavan

R-OH

mukaista yhdistettä, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, n. 1-5 päivän ajan liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, etyyliasetaatissa, metyleenikloridissä, 20 metanolissa ja vastaavassa ja n. 1-3 ekvivalentilla epäorgaanista tai orgaanista happoa, kuten esimerkiksi kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, metaanisul-fonihappoa, trifluorietikkahappoa ja vastaavaa ja n. 0,26 . kPa - n. 345 kPa paineessa ja n. -20° - n. 55°C:ssa, joi- • · · 25 loin saadaan ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan • « · : ·* IV mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä • * *...' määritelty merkitys ja jota ei eristetä. Reaktio suorite- • ♦ ·.*·· taan edullisesti lisäämällä n. kaksi ekvivalenttia vedetön- • · ·.· · tä kloorivetyä n. 3 mm - n. 10 mm Hg:n (n. 0,39 kPa - n.

: 30 1,3 kPa) paineessa ja n. 10°C:ssa evakuoituun pulloon, joka sisältää kaavan V mukaista dinitriiliä tolueenissa, joka sisältää 2 ekvivalenttia etanolia tai metanolia, sekoitta-.···. maila kahden päivän ajan ja poistamalla ylimääräinen happo tislaamalla.

35 • · · ·*..,· Vettä lisätään ja pH säädetään arvoon n. 4 - n. 4,5 vesi- .·.·. pitoisella emäksellä, kuten esimerkiksi vesipitoisella • · • · 17 107915 alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidi 11a, kalsiumhydroksidilla, natriumkarbonaatilla, kalium-karbonaatilla, kalsiumkarbonaatilla tai vastaavalla. Seos-5 ta sekoitetaan n. 1 - n. 36 tunnin ajan n. 0° - n.

50eC:ssa ja lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta, kuten esimerkiksi tolueenia, etyyliasetaattia, metyleeniklo-ridia, heksaania, heptaania, oktaania, iso-oktaania, tert-butyylimetyylieetteriä tai vastaavaa, jolloin saadaan ve-10 sifaasin poistamisen jälkeen kaavan III mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määritelty merkitys ja jota ei eristetä. Reaktio suoritetaan edullisesti säätämällä pH vesipitoisella natriumhydroksidilla, sekoittamalla n. 24 tunnin ajan ja lisäämällä tolueenia.

15

Edellä esitettyyn, veteen sekoittumattomaan, kaavan III mukaista yhdistettä sisältävään liuottimeen lisätään faa-sinsiirtoainetta, kuten esimerkiksi metanolia, etanolia, isopropanolia, tetrahydrofuraania, dioksaania tai vastaa-20 vaa ja vesipitoista emästä, kuten esimerkiksi vesipitoista alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaat- . tia, kalsiumkarbonaattia tai vastaavaa ja sekoittamista • · · ;."j 25 jatketaan n. 5 minuutin - n. 5 tunnin ajan n. 0°C:ssa - • « « • ·* liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Veteen sekoittu- maton liuotin poistetaan ja lisätään ekvivalentti epäor- • · gaanista tai orgaanista happoa, kuten esimerkiksi kloori- • · ·.♦ · vetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, trifluorietikka- :T: 30 happoa tai vastaavaa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä määritelty merkitys.

, ....: Reaktio suoritetaan edullisesti metanolissa ja vesipitoi- .···. sessa natriumhydroksidissa n. 5 tunnin kuluessa n.

: *·* 40°C:ssa, poistamalla tolueeni ja lisäämällä ekvivalentti 35 väkevää kloorivetyhappoa n. 0° - n. 5°C:ssa.

• · · • · ♦ · • · · .·.·. Kaavan Ha mukainen yhdiste käsitellään vedyllä kataly- • · « · 18 107915 saattorin läsnäollessa, jona käytetään esimerkiksi rodiu-mia, joka on levitetty palladiumia sisältävän hiilen päälle, rodiumia, joka on levitetty platinaa sisältävän hiilen päälle, rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän 5 kalsiumkarbonaatin päälle, rodiumia, joka on levitetty palladiumia sisältävän alumiinin päälle, hiilen päälle levitettyä palladiumia, hiilen päälle levitettyä palladiumia mineraalihapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon tai vastaavan läsnäollessa, Ra-10 ney-nikkeliä, Raney-nikkeliä ja emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksidia, ammoniumhydroksidia tai vastaavaa, Raney-kobolttia, metallihydridejä, kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, rodium-hydrido-kompleksia, rute-niumhydrido-kompleksia, boraani-metyylisulfidi-kompleksia 15 tai vastaavaa, ja metalleja, kuten esimerkiksi rautaa, kobolttia, nikkeliä, rodiumia tai vastaavaa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai vastaavassa n. -20° - n. 50°C:ssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä määritelty merkitys.

20 Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä 0,5 - 10 % rodiumia, joka on levitetty hiilen päälle, joka sisältää 1 -10 % palladiumia, metanolissa suunnilleen huoneen lämpötilassa.

• • · · I1·; 25 Lisäksi kaavan Ha mukainen yhdiste käsitellään alkalime- • · · • ·’ tallialkoksidilla, kuten esimerkiksi natriummetoksidilla, • · · 1 1 • · *···1 natriumetoksidillä, kaliummetoksidilla, kaliumetoksidillä, * · *.**: ka 1 ium-tert-butoksidillä tai vastaavalla, maa-alkalimetal- • · :.· · lialkoksidilla, kuten esimerkiksi magnesiumetoksidillä tai :: : 30 vastaavalla, ammoniakilla, amiinilla, joka pystyy muodos tamaan suolan karboksyylihapon kanssa, kuten esimerkiksi ....: . trietyyliamiinilla, pyridiinillä tai vastaavalla liuotti- .···. men, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai vastaavan läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ilb mukainen yhdiste.

• · · ··.: 35 Reaktio suoritetaan edullisesti natriummetoksidilla tai • · · :...· kalium-tert-butoksidillä tetrahydrofuraanissa. Kaavan Ilb mukainen yhdiste muunnetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteek- • · « 107915 19 si käyttämällä metodologiaa, joka esitettiin edellä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ha mukaisesta yhdisteestä.

5 Lisäksi kaavan III mukaista yhdistettä sisältävään, veteen sekoittumattomaan liuottimeen lisätään faasinsiirtoainet-ta ja vesipitoista emästä, kuten edellä esitettiin. Veteen sekoittumaton liuotin poistetaan ja kaavan VII mukainen yhdiste, jossa Rlb on alkalimetalli tai maa-alkalimetalli 10 ja symbolilla n on yllä määritelty merkitys, muunnetaan in situ kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä metodologiaa, joka esitettiin edellä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan Ha tai kaavan Hb mukaisesta yhdisteestä.

15

Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa metodologian mukaisesti, jonka on esittänyt H. Schafer julkaisussa T.ie-hlgs AnnaIen der CThemie, 6B8, s. 113 - 121 (1965).

20 Seuraava ei-rajoittava esimerkki havainnollistaa edelleen keksintöä.

Esimerkki 1 . 1 -(ami nometyyli)-sykloheksaanietikkahappo »·* 25 ·· · • * ·

: .* Menetelmä A

···

Vaihe A: 1—syanosykloheksaanietikkahapon valmistus • « • · · • ·♦ • « ·,$*: 2 litran pulloon laitetaan 242 g (1,63 moolia) 1-syanosyk- ;T: 30 loheksaaniasetonitriiliä, 150 g etanolia ja 536 ml toluee- nia. Pullo jäähdytetään 10°C:seen ja evakuoidaan. Evakuoi- . ....: tuun pulloon lisätään vedetöntä kloorivetyä (159 g, 4,35 .···. moolia), jolloin paine nousee ympäristön paineeseen. Seos T pidetään kylmänä 3 päivän ajan, jolloin lisätään 40 g li- ..1:‘ 35 sää kloorivetykaasua. Seosta sekoitetaan kylmänä vielä 4 ·«· :...· päivän ajan, jolloin liuotin ja ylimääräinen kloorivety poistetaan tislaamalla tyhjössä, pitämällä lämpötila alle • · • · 107915 20 25°C:ssa. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja sitten lisätään 1500 ml vettä 30 minuutin kuluessa. Lisätään vesipitoista natriumhydroksidia pH-arvoon nostamiseksi arvoon 4 - 4,5. Seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan ja sitten lisä-5 tään 300 ml tolueenia. Vesifaasi poistetaan ja tolueeni-faasiin lisätään 100 ml metanolia ja 600 ml 3 M natriumhydroksidia. Seos lämmitetään 40eC:seen ja sitä sekoitetaan 4 tunnin ajan. Tolueenifaasi poistetaan ja vesifaasi jäähdytetään 0° - 5°C:seen, sitten vesifaasin pH säädetään 10 arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla sekoittaen 0 - 5°C:ssa ja suodatetaan. Suodatuskakku kuivatetaan, jolloin saadaan 212,5 g (78 % teoreettisesta) valkoista kiteistä l-syanosykloheksaanietikkahappoa, sp. 102 - 103°C.

15 Vaihe B; 1-(amlnometyyl i)-syki oheTcsaanietikkahapnn valmistus 1 g 10%lista rodiumia, joka on levitetty hiilen päälle, joka sisältää 1 % palladiumia [Pearlman, W. M., Tetrahed- 20 ron Letters, s. 1663 - 1664 (1967)], lietetään 30 ml:aan metanolia ja pelkistetään vetyätmosfäärissä Parr-ravisti- messa. 16,7 g (0,1 moolia) 1-syanosykloheksaanietikkahap- poa liuotetaan 40 ml:aan metanolia ja yhdistetään pelkis- . tetyn katalysaattorin kanssa. Seos asetetaan 50 psig:n ve- • · · *;*| 25 typaineeseen ja sitä ravistellaan 2 tunnin ajan huoneen • · · • ·* lämpötilassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja • · · *...* suodos kondensoidaan 25 mitään tyhjötislaamalla. Lisätään • · ·.’·: 100 ml isopropanolia ja liuotinta poistetaan lisää 25 - 50 • · •J · ml tyhjötislaamalla. Saatu liete jäähdytetään 0° - 5eC:seen :T: 30 24 tunnin kuluessa ja suodatetaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 13,65 g (79 % teoreettisesta) l-(aminometyyli)syk-loheksaanietikkahappoa, sp. 162 - 163°C.

• · · • »

Menetelmä B

• · · ...: 35 ··· 500 mitan Parr-astiaan lisätään 23,5 g (0,1 moolia) 1-sya- .·.·. nosykloheksaanietikkahappoa (28%:ista vedellä kostutettu), • · • · 21 107915 16 g 50%:ista vedellä kostutettua Raney-nikkeliä #30 ja jäähdytettyä (20°) metyylialkoholin (160 ml) ja 50%:sen vesipitoisen natriumhydroksidin (8,8 g, 0,11 moolia) liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 22° - 25°C:ssa 21 tun-5 nin ajan 180 psig:n vetypaineessa. 21 tunnin kuluttua vety poistetaan ja pelkistetty seos huuhdellaan typellä.

Reaktioseos painesuodatetaan Celiten läpi, pestään metyylialkoholilla (100 ml) ja haihdutetaan 50 ml:aan 35°C:ssa 10 kiertohaihduttimessa. Lisätään 100 ml isopropyylialkoholia ja sitten tipoittain 6,6 g (0,11 moolia) etikkahappoa. Tuoteliuos haihdutetaan kiertohaihduttimessa 50 ml:aan. Väkevään tuoteliuokseen lisätään 125 ml tetrahydrofuraania, liuos jäähdytetään jäähauteessa, imusuodatetaan ja 15 pestään käyttämällä 50 ml tetrahydrofuraania. Raakaa tuo-tekakkua kuivatetaan tyhjössä 45°C:ssa 16 tunnin ajan.

Raaka tuote kiteytetään uudelleen metyylialkoholista, de-mineralisoidusta vedestä ja isopropyylialkoholista, jol-20 loin saadaan 10,3 g l-(aminometyyli)-sykloheksaanietikka-happoa kiteisenä valkoisena kiintoaineena. Suurtehoneste-kromatografia- (HPLC) tulokset eivät osoita mitään 97,2 %:n paino/paino- (w/w) puhtaudella havaittuja orgaanisia epäpuhtauksia.

::·· 25 • · · • ·* Menetelmä C • · · *...* yaihe A: Etyyli-l-syanosykloheksaaniasetaatin valmi etua • · » · t • · · • · • · ·.: · 1 l:n painepulloon lisätään 148 g (1 mooli) 1-syanosyklo- :T: 30 heksaaniasetonitriiliä, 206 ml etanolia ja 100 ml toluee- nia. Seos jäähdytetään 5°C:seen ja evakuoidaan. Evakuoi-....: tuun pulloon lisätään vedetöntä kloorivetyä (148 g, 4,05 ,··*. moolia), jolloin paine nousee 10 psig:hin, antamalla läm- pötilan samalla kohota 35°C:seen. Tämä lämpötila pidetään 35 7 tunnin ajan, jona aikana lisätään lisää 25 g (0,68 moo- • ·« !...: lia) kloorivetyä 5 psig:n paineen ylläpitämiseksi.

7-tuntisen jakson jälkeen ylimääräinen kloorivety ja eta- • · » · 107915 22 noli poistetaan tyhjötislaamalla pitämällä samalla seos alle 25°C:ssa. Saatuun lietteeseen lisätään 200 ml toluee-nia, joka poistetaan sitten tyhjötislaamalla. Tämä toimenpide toistetaan vielä 2 kertaa käyttämällä 150 ml toluee-5 nia. Lopullisen tislauksen jälkeen lisätään 150 ml toluee-nia ja 500 ml jäävettä ja pH säädetään arvoon 4 natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Sekoitetaan 18 tunnin ajan, sitten seos suodatetaan, suodoskerrokset erotetaan, vesipitoinen kerros pestään 100 ml:11a tolueenia ja sitten yh-10 distetyt tolueenikerrokset pestään 100 ml:11a 1 N natrium-hydroksidin vesiliuosta, sitten 2 kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä. Tolueeniliuos kuivatetaan sitten tislaamalla atseotrooppisesti ja sitten tyhjötislataan tolueenin poistamiseksi. Jäljelle jäävä keltainen öljy (166 g) on 15 91%:inen etyyli-l-syanosykloheksaaniasetaatti. Lisäpuhdis-tus voidaan suorittaa tyhjötislaamalla ja keräämällä tisle, kp. 85° - 95°, 0,2 - 0,3 mm Hg:n paineessa.

Vaihe B: 1-syanosykl oheksaanietikkahapon valmi stiis 20

Sopivaan reaktoriin lisätään 120 1 vettä, 32 kg 50%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta, 21 1 metanolia ja 70 kg etyyli-l-syanosykloheksaaniasetaattia. Tätä seosta sekoi- . tetaan 50°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen 40 - 60 1 liuo- ·· · 25 tinta poistetaan tyhjötislaamalla pitämällä lämpötila sa- t · * • ·' maila alle 50°C:ssa. Jäähdytetään 20° - 25°C:seen, sitten ··· ·...* reaktioseos suodatetaan 0,45 mikronin Pall-suodattimen • · ·.**: läpi. Suodatettu liuos laimennetaan sitten 70 1:11a vettä • · ·.$ j ja uutetaan 20 1:11a metyleenikloridia ja toisen kerran 15 :T· 30 1:11a metyleenikloridia. Vesiliuos säädetään pH-arvoon 8 37%:isella kloorivetyhappoliuoksella. Tarvitaan n. 8 kg 37% :ista kloorivetyhappoliuosta. Liuos uutetaan sitten 2 ,···. kertaa kulloinkin 20 1:11a metyleenikloridia. Viimeisen *1* uuttamisen jälkeen vesiliuosta sekoitetaan täydessä tyh- 35 jössä 20° - 30°C:ssa vähintään 30 minuutin ajan ja sitten

• H

·...· se jäähdytetään 3° - 10°C:seen. Säilyttämällä tämä lämpö- » tila lisätään 37%:ista kloorivetyhappoa pH-arvoon 3. Tar- • · • · 107915 23 vitaan n. 32 - 36 kg 37%:ista kloorivetyhappoa. Lisäyksen päätyttyä tuotelietettä sekoitetaan 3° - 10°C:ssa 30 mi-^ nuutin ajan. Tuote kerätään sitten sentrifugilla ja pes tään 300 - 400 1:11a vettä, joka on esijäähdytetty 5 5°C:seen tai alhaisempaan lämpötilaan. Tuote sentrifugoi-daan mahdollisimman kuivaksi sentrifugilla ja sitten se poistetaan sentrifugista ja varastoidaan märkänä kakkuna kylmässä tilassa 5°C:ssa tai alhaisemmassa lämpötilassa. Tyhjökuivatetan 40°C:ssa 24 tunnin ajan, jolloin saadaan 10 l-syanosykloheksaanietikkahappo, sp. 103° - 105°C.

Vaihe C: 1-(aminometyyl i)-sykioheksaanietikkahapon valmistus 15 Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä 1-syanosykloheksaa-nietikkahappo muunnetaan l-(aminometyyli)-sykloheksaani-etikkahapoksi.

Menetelmä D

20 Vaihe A: Natrium-1-syanosykloheksaaniasetaatln valmistus 250 ml:n typen atmosfäärissä olevaan pulloon lisätään 7,1 g (0,13 moolia) natriummetoksidia ja sitten 20 ml metyyli-alkoholia ja 270 ml tetrahydrofuraania. Liuos imusuodate- * 25 taan Celiten läpi ja pestään 10 ml :11a tetrahydrof uraania.

• « *..I Suodokset yhdistetään ja siirretään lisäyssuppiloon ja 500 • ♦ ml:n pulloon, jossa on 20 g 1-syanosykloheksaanietikkahap- • · « ]·poa ja 100 ml tetrahydrofuraania. Edellä olevaan liuokseen : lisätään natriummetoksidiliuosta 3 minuutin ajan. Saostu- ·1· \: · 30 nut tuote jäähdytetään jäähauteessa, imusuodatetaan ja pestään 20 ml :11a tetrahydrofuraania. Suodatuskakkua kui- ·1:2: vatetaan tyhjöuunissa 50°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin ·3: saadaan 21,9 g natrium-l-syanosykloheksaaniasetaattia ··· kellertävänä kiteisenä kiintoaineena, sp. 206° - 209°C.

·· · ...: 35 • ·· • · • · · · • · · • · · 2 • · · 3 • · 24 107915

Vaihe. B: 1-(aminometyyl i) -sykloheksaaniet ikkahapon valmistus Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä natrium-l-syanosyk-5 loheksaaniasetaatti muunnetaan 1-(aminometyyli)-syklohek-saanietikkahapoksi.

Menetelmä—£

Vaihe...A: Kai ium-l-syanosyklnheksaarnasetaatin valmistus 10 250 ml:n typen atmosfäärissä olevaan pulloon lisätään 14,8 g (0,13 moolia) kalium-tert-butoksidia ja sitten 74 ml tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan 10 minuutin ajan, imusuodatetaan ja pestään 50 ml:11a tetrahydrofuraania.

15 Suodokset yhdistetään ja siirretään lisäyssuppiloon ja erilliseen 250 ml:n pulloon, joka sisältää 20 g (0,12 moolia) kuivatettua l-syanosykloheksaanietikkahappoa ja 100 ml tetrahydrofuraania. Edellä olevaan liuokseen lisätään tipoittain kalium-tert-butoksidia 5 minuutin ajan. Sakka 20 kerätään jäähauteessa, imusuodatetaan ja pestään 25 ml:11a kylmää tetrahydrofuraania. Suodatuskakkua kuivatetaan tyh-jöuunissa 50°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saadaan 24,8 g kalium-l-syanosykloheksaaniasetaattia valkoisena kiteisenä kiintoaineena, sp. 196° - 199°C.

···· ·· · 25 • · 1 m1 2 • ·

Vaihe B: 1 - (aminometyyli) -sykloheksaanietikkahapon vai- • · mistus • · · • 1 · * · • 1 • · · Käyttämällä menetelmän B toimenpiteitä kalium-l-syanosyk-*.1 1 30 loheksaaniasetaatti muunnetaan 1-(aminometyyli)-syklohek- saanietikkahapoksi.

• · - • · · • · • · · • «I ···· • 1 · • · • 1 • · · • · · • · · • · · 2 • ·

Claims (2)

107915

1. Menetelmä kaavan II 5 R^C-HzC CN c*> ( CH2 ) n II 10 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- tai amiinikationi ja n on kokonaisluku 1-3, tunnettu siitä, että (1) kaavan V 15 NC-H2C CN L-iCHzJn

20 V mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan ··· R-OH ♦ **· 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on 1 - 6 hiiliatomia .···. sisältävä alkyyli, liuottimessa ja hapossa, jolloin saa- • · daan in situ ylimääräisen hapon poistamisen jälkeen kaavan • · · IV • · · • · · • · · · p a» NH-ACID • 30 n RO-C-HzC CN CcH2)n ··· * ·::: 35 L w J • · *:* mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määri- • · v.: telty merkitys, • · 107915 (2) lisätään vettä ja säädetään pH vesipitoisella emäksellä, lisätään veteen sekoittumatonta liuotinta ja poistetaan vesifaasi, jolloin saadaan in situ kaavan III

5 R02C—H2C CN o L-iCHzJn III 10 >- J mukainen yhdiste, jossa symboleilla n ja R on yllä määritelty merkitys, (3) lisätään faasinsiirtoainetta ja vesipitoista emästä in situ kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, sekoitetaan, pois- 15 tetaan veteen sekoittamaton liuotin ja lisätään ekvivalentti happoa, jolloin saadaan kaavan Ha H02C-H2C CN O 20 Ila mukainen yhdiste, jossa symbolilla n on yllä määritelty merkitys, ja haluttaessa ·*«· 25 (4) käsitellään kaavan Ila mukainen yhdiste alkalimetalli- • · alkoksidilla, maa-alkalimetallialkoksidilla, ammoniakilla • · ' 9 • · I“. tai amiinilla liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan • · · ** kaavan Ilb • ♦ • · · • · » • · · · • · · • · · ·* * 30 R1ä02C—H2C CN o (CH2) „ • « • · · Ilb • ♦ ♦ ::: 35 • · *·;·’ mukainen yhdiste, jossa Rla on alkalimetalli-, maa-alkali- metalli-, ammonium- tai amiinikationi ja symbolilla n on • ♦ 107915 yllä määritelty merkitys.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (2) pH säädetään arvoon n. 4 - n. 4,5, 5 ja että vaiheen (3) sekoittaminen kestää n. 5 minuuttia - n. 5 tuntia, ja että valmistetaan 1-syano-sykloheksaani-etikkahappo, natrium-l-syanosykloheksaaniasetaatti tai kalium-l-syanosykloheksaaniasetaatti. 10