CZ296895B6 - Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové - Google Patents

Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové Download PDF

Info

Publication number
CZ296895B6
CZ296895B6 CZ20010732A CZ2001732A CZ296895B6 CZ 296895 B6 CZ296895 B6 CZ 296895B6 CZ 20010732 A CZ20010732 A CZ 20010732A CZ 2001732 A CZ2001732 A CZ 2001732A CZ 296895 B6 CZ296895 B6 CZ 296895B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
substituted
cyano
dicarboxylic acid
acid
Prior art date
Application number
CZ20010732A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Grote@Todd
Keith Huckabee@Brian
Mulhern@Thomas
Martin Sobieray@Denis
Daniel Titus@Robert
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ296895B6 publication Critical patent/CZ296895B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/22—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and at least two carboxyl groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

Popisuje se zpusob prípravy kyseliny (.+-.)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové pouzitelné pri príprave kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pro prípravu.

Description

Způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-inethylhexanové
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové použitelné při přípravě kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 3-(aminomethyl)-5-methylhexanová, která se rovněž označuje jako kyselina β-ίζοbutyl-y-aminobutyrová nebo izobutyl-GABA, je potenciálním protikřečovým činidlem neboli antikonvulzantem. Izobutyl-GABA je příbuzný s endogenním inhibičním neuromediátorem, kyselinou γ-aminobutyrovou (GABA), který se dostal do povědomí v souvislosti s regulací mozkové nervové aktivity.
Obecně se má za to, že kontrolou metabolizmu neuromediátoru, jakým je kyselina y-aminobutyrová (GABA), lze dosáhnout kontroly křečí. Snížení koncentrace GABA v mozku pod prahovou hodnotu má za následek vznik křečí (Karlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol., 1974; 23:3053-3061) a pokud se koncentrace GABA v mozku během probíhajících křečí zvýší, dojde k ukončení záchvatu (Hayashi T., Physiol. (London), 1959; 145:570-578). Výrazem „záchvat“ se rozumí nadbytečná nesynchronizovaná neuronová aktivita, která přerušuje normální funkci.
S přihlédnutím k důležitosti GABA jako inhibičního neuromediátoru a s přihlédnutím k jejímu vlivu na křečové stavy a další motorické dysfunkce byla vyvinuta celá řada způsobů zvyšujících koncentraci GABA v mozku. Jeden ze zmíněných způsobů používá pro zvýšení koncentrace GABA sloučeniny, které aktivují dikarboxylázu (GAD) kyseliny L-glutamové, protože jak je známo, koncentrace GAD a GABA se mění paralelně a zvýšení koncentrace GAD má za následek i zvýšení koncentrace GABA (Janssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32:2751-2755; Loscher W., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:837-842; Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol., 1982; 31:2257-2261). Například sloučenina, jakou je kyselina (±)-3(aminomethyl)-5-methylhexanová, která je GAD aktivátorem, má schopnost potlačit záchvaty a současně vyloučit nežádoucí vedlejší účinky ataxie (poruchy koordinace).
Zjistilo se, že protikřečový účinek izobutyl-GABA je stereoselektivní. To znamená, že 5-stereoizomer izobutyl-GABA vykazuje lepší protikřečovou aktivitu než A-stereoizomer, viz například Yuen a kol., v Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994; 4(6):823-826. Z těchto důvodů by tedy bylo prospěšné vyvinout účinný způsob syntézy 5-stereoizomeru izobutyl-GABA.
V současné době se kyselina (5)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová připravuje pomocí dvou syntetických způsobů. Oba tyto způsoby využívají reakce, které vyžadují w-butyllithium a oba tyto způsoby zahrnují krok, který se musí provádět za nízkých teplot (< -35 °C) a za pečlivě kontrolovaných podmínek. Tyto syntetické postupy zahrnují použití (47?,55)^1—methyl-5-fenyl-2oxazolidinonu jako chirálního pomocného prostředku pro zavedení stereochemické konfigurace potřebné pro konečný produkt. Viz například patentový dokument US 08/064 285. Ačkoliv tyto způsoby poskytují cílovou sloučeninu ve vysoké enantiomemí čistotě, jsou náročné pro provádění v průmyslovém měřítku a manipulace s použitými výbušnými reakčními činidly je náročná.
Kromě toho, lze (i)-izobutyl-GABA syntetizovat způsobem podle Andruszkiewicze a kol., Synthesis, 1989; 953. Zde popsaná syntéza používá potenciálně nestabilní nitrosloučeniny, včetně nitromethanu, a meziprodukt obsahující funkční nitroskupinu, který se redukuje na amin v potenciálně exotermické a nebezpečné reakci. Tato syntéza rovněž používá lithiumbis(trimethylsilylamid) při -78 °C. Způsob podle vynálezu nepoužívá ani nitrosloučeniny, ani nevyžaduje nízké teploty nebo silně bazické prostředí.
- 1 CZ 296895 B6
Vynález poskytuje účinnou syntézu izobutyLGABA, která netrpí výše zmíněnými nedostatky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, při jehož provádění se izovaleraldehyd uvede do kondenzační reakce s ^xco2r2
který se uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
který se dekarboxyluje za vzniku
získaný produkt se následně hydrolyzuje hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; a získaný karboxylát alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se podrobí hydrogenaci za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, ve které R| a R2 jsou shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, při jehož provádění se izovaleraldehyd uvede do kondenzační reakce s ^•co2r2 převážně za vzniku
který se uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
- 2 CZ 296895 B6
který se dekarboxyluje za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; a získaný karboxylát alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se podrobí hydrogenaci za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové.
V souladu s níže uvedeným reakčním schématem I poskytuje vynález účinnou syntézu racemické izobutyryl-GABA.
Reakční schéma I
ve kterém Ri a R2 jsou shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a M znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalických zemin.
Reakční schéma I znázorňuje způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII, neboli racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, přičemž tento způsob zahrnuje kondenzaci izovaleraldehydu obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedení sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V; hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce V za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII.
- 3 CZ 296895 B6
U výhodného provedení způsobu podle vynálezu lze kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou připravit kondenzací izovaleraldehydu obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III; uvedením sloučeniny obecného vzorce III do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV; hydrolýzou a dekarboxylací sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI; a hydrogenací sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce VII.
Kyselinu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou obecného vzorce VII, připravenou způsobem podle vynálezu, lze použít při přípravě (ó)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové obecného vzorce IX, při které se kyselina (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanová sloučí ve vodě, alkoholu nebo směsi vody a alkoholu s kyselinou (Sj-mandlovou; vytvoří se sraženina; která se zavede do polárního aprotického rozpouštědla nebo polárního aprotického rozpouštědla a vody za vzniku suspenze; z níž se izoluje pevná látka.
V jednom kroku způsobu přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, se izovaleraldehyd kondenzuje s /¾ co2r2 ve kterém jsou Ri a R2 shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku. Tento typ reakce je znám odborníkům v daném oboru jako Knoevenagelova kondenzace a podmínky, za kterých se tato Knoevenagelova kondenzace provádí, jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Kondenzace lze například dosáhnout při použití katalytického množství báze, jako je například di-n-propylamin. Další vhodné katalyzátory jsou rovněž známy z literatury. Viz například Tietze L. F. a Beifuss U. v Comprehensíve Organic Synthesis, 1991; 2:341-394 (Trošt B. M., ed.), Pergamon Press. Reprezentativní příklady vhodných katalyzátorů zahrnují pyrrolidin, β-alanin, octan amonný, diizopropylylamin a di-n-propylamin. Tyto bazické katalyzátory lze rovněž použít v kombinaci s kyselinou, například s kyselinou μ-toluensulfonovou nebo s kyselinou octovou. Vhodným katalytickým systémem u způsobu podle vynálezu je di-M-propylamin a kyselina octová.
Reakce zpravidla probíhá v uhlovodíkovém rozpouštědle vařeném pod zpětným chladičem, kterým může být například toluen, hexan, heptan, methyl, Zerc-butylether nebo cyklohexan, za azeotropního odstraňování vody. Výhodným rozpouštědlem je hexan. Je třeba zmínit, že v průběhu reakce mohou vznikat olefmové regioizomery, které se však v následujícím kroku reakčního postupu převedou na požadovaný produkt.
Reprezentativní příklady alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, tórc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Reprezentativní příklady cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Reprezentativní příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridinylovou skupinu apod. Arylový zbytek lze substituovat jedním nebo více substituenty, které jsou shodné nebo odlišné. Příkladem takových substituentů jsou například alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu. Výhodně Ri a R2 znamenají ethylovou skupinu.
- 4 CZ 296895 B6
Izovaleraldehyd a C0A
se zpravidla přidají do rozpouštědla společně s katalyzátorem a refluxují za azeotropního odvodu vody. Rovněž je třeba poznamenat, že další katalyzátor lze přidat v okamžiku, kdy se rychlost azeotropní izolace vody zpomalí. Vývoj kondenzační reakce lze monitorovat v daném oboru dobře známými způsoby. Výhodným monitorovacím způsobem je plynová chromatografie (GC).
U dalšího kroku způsobu podle vynálezu se
uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku
se zpravidla uvede do reakce se zdrojem kyanidu v polárním aprotickém rozpouštědle, například v ethanolu, methanolu, w-propanolu, izopropanolu, směsi vody a alkoholů nebo v polárních aprotických rozpouštědlech, například v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo DMSO a vody, a následně ošetří kyselinou. Mezi vhodné příklady zdroje kyanidu lze zařadit například kyanovodík, acetonkyanohydrin nebo kyanid alkalického kovu nebo kovu vzácných zemin, například kyanid sodný, kyanid draselný nebo kyanid hořečnatý.
v tomto kroku lze použít v následujícím kroku bez dalšího čištění, tj. v surové formě, nebo jej lze čistit. Příkladem vhodných kyselin jsou například kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina p-toluensulfonová apod.
může být dekarboxylován za vzniku
- 5 CZ 296895 B6
rozpouštědle spolu se solí. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou například směsi vody a polárního rozpouštědla, jakým je například ethanol nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Příklady vhodných solí zahrnují halogenidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například chlorid sodný, a kyanidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například kyanid sodný, kyanid hořečnatý apod.
lze hydrolyzovat pomocí hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy může být libovolný hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, který je odborníkům v daném oboru známý. Mezi příklady vhodných hydroxidů alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy lze zahrnout například hydroxid sodný, hydroxid lithný, a hydroxid draselný. Příkladem vhodných hydroxidů kovů alkalických zemin jsou například hydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý. Reakce zpravidla probíhá ve vhodném protickém rozpouštědle, například ve vodě nebo ve směsi vody a polárního protického rozpouštědla, jakým je například methanol, ethanol nebo izopropanol.
Karboxylát lze redukovat tak, aby poskytl sůl kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a alkalického kovu nebo kovu vzácné zeminy. Karboxylát lze protonovat minerální kyselinou nebo karboxylovými kyselinami tak, aby poskytl karboxylovou kyselinu a posléze nitrilovou skupinu karboxylové kyseliny redukovat. Na druhé straně lze nitrilovou skupinu karboxylátu redukovat a následně protonovat za vzniku karboxylové kyseliny. Sůl lze ošetřit minerálními kyselinami nebo karboxylovými kyselinami za vzniku kyseliny (±)-3-(aminornethyl)-5-methylhexanové. Odborníkům v daném oboru je redukce nitrilových funkčních skupin obecně známa. Běžná metoda redukce nitrilu používá hydrogenační katalyzátor, například niklovou houbu, v přítomnosti vodíku. Další katalyzátory zahrnují palladium, platinu, rhodium, kobalt a nikl. Reakce zpravidla probíhá v rozpouštědlovém systému, jakým je například směs vody a polárního protického rozpouštědla.
Aminokarboxylát, vzniklý v důsledku redukce nitrilu, lze převést na kyselinovou formu jeho ošetřením kyselinou. Lze použít minerální kyseliny, například kyselinu chlorovodíkovou. Rovněž lze použít karboxylové kyseliny, například kyselinu octovou. Použitou kyselinou je výhodně kyselina octová, přičemž vedlejším produktem vznikajícím při reakci je MOAc, ve kterém M znamená iont alkalického kovu (Na, K apod.) a OAc znamená acetátový iont. MOAc je ve vodných alkoholových rozpouštědlech rozpustnější než anorganické solí, například chlorid sodný, chlorid draselný apod. Takže izolace produktu je jednoduchá a pro odstranění přebytku solí není tedy zapotřebí používat iontoměničová ošetření.
Kyanokyselinu lze rovněž redukovat za použití vhodného hydrogenačního katalyzátoru, například niklové houby a vodíku, v polárním rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo izopropanolu, v kombinaci s amoniakem nebo směsí amoniaku a vody. Příkladem dalších vhodných hydrogenačních katalyzátorů jsou například palladium, platina, rhodium, kobalt a nikl.
- 6 CZ 296895 B6
U výhodného provedení způsobu se
použije pro přípravu (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové kyseliny bez izolace meziproduktů.
může být například hydrolyzován za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného v alkoholovém rozpouštědle, které podporuje dekarboxylaci. Další hydrolýza za použití hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vodě, v alkoholu nebo směsi vody a alkoholu poskytne karboxylát obecného vzorce VI, který lze redukovat za použití hydrogenačního katalyzátoru a následně ošetřit minerální vodou za vzniku racemické kyseliny 3-(aminomethyl)5-methylhexanové.
Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou lze izolovat, tj. enantiomery lze separovat selektivní krystalizaci s kyselinou (Yj-mandlovou. Racemickou kyselinu 3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou a kyselinu (Y)-mandlovou lze slučovat v rozpouštědle, jakým je například voda nebo alkohol nebo směs vody a alkoholu, za vzniku soli. Příkladem vhodných alkoholů jsou například methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol apod. Z roztoku se obecně vysráží S,S sůl a diastereomer, kterým je R,S sůl, zůstane v roztoku. Diastereomerní čistotu S,S soli lze zvýšit dalšími krystalizacemi. S cílem ještě zvýšit diastereomerní čistotu, lze do rekrystalizací zavést další kyselinu (5)-mandlovou. Kyselina mandlová se použije zpravidla v přebytku. Rovněž je třeba zmínit, že kyselinu mandlovou lze použít v kombinaci s další kyselinou v souladu s „Pope-Peachyho“ metodou, která je v daném oboru známá.
Odstranění kyseliny (S)-mandlové ze soli za účelem obohacení kyseliny (<S)-3-(ammomethyl)5-methylhexanové lze provádět za použití polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například dimethylsulfoxid nebo směs dimethylsulfoxidu a vody nebo tetrahydrofuranu a vody, při teplotách, které se zpravidla pohybují v teplotním rozmezí přibližně od 0 °C do 100 °C.
Výhodou triturace, jejímž cílem je získání ^-enantiomerů, je provozní jednoduchost a rovněž ekonomické úspory v porovnání s tradičními způsoby používajícími kyselinu a bázi nebo iontovou výměnu.
Alternativně lze kyselinu (5j-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou získat sloučením kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové s kyselinou (Á)-mandlovou za vzniku R,R soli, která vykrystalizuje z roztoku, který zůstane obohacen o kyselinu (5)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou, kterou lze následně izolovat z roztoku v daném oboru známými způsoby.
(7?)-Mandlovou sůl kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové lze izolovat jako meziprodukt, který po ošetření polárním aprotickým rozpouštědlem nebo směsí vody a polárního aprotického rozpouštědla poskytne kyselinu (>S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou.
Rovněž je možné získat kyselinu (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanovou z racemické izobutyl-GABA standardními metodami, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Je třeba uvést, že izolované pevné látky lze buď v každém stupni sušit nebo je vnést do následujícího
- 7 CZ 296895 B6 kroku jako rozpouštědlem zvlhčené pevné látky a v obou případech se dosáhne srovnatelných výsledků.
Níže uvedené příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové
.CO2Et ^CO2Et
Izovaleraldehyd (361,6 kg, 4198,3 mol) se ve 40001itrové nádobě sloučil s diethylmalonátem (640,8 kg, 4000,7 mol), hexanem (10001), di-n-propylaminem (20,0 kg, 197,6 mol) a ledovou kyselinou octovou (24,0 kg, 399,7 mol). Směs se ohřála na refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) za kontinuálního odstraňování vody až do okamžiku, kdy se izolace vody dostatečně shromáždila (izolovalo se 69,4 kg vody v porovnání se 72,0 kg, očekávanými na základě teorie).
V tomto okamžiku se směs ochladila na teplotu nižší než 60 °C a přidání dalšího katalyzátoru do směsi se realizovalo přidáním di-n-propylaminu (20,0 kg, 197,6 mol) a ledové kyseliny octové (24,0 kg, 399,7 mol). (Druhé přidání katalyzátoru je pouze potenciální, ale napomáhá urychlení reakce. Ukázalo se, že tato modifikace vede ke zlepšení profilů čistoty a v některých případech i ke zvýšení výtěžku v porovnání s případem, kdy se přidá katalyzátor pouze jednou.)
Směs se ohřála na refluxní teplotu (teplota pláště se nastavila na 90 °C) a za kontinuálního odstraňování vody se vařila pod zpětným chladičem dalších 22,5 hodiny nebo až do okamžiku, kdy plynová chromatografie signalizovala ukončení reakce (>90 % kombinovaného produktu a izomeru). Směs se přivedla na teplotu nižší než 40 °C a promyla vodou (2 x 800 1). Organická vrstva se zahušťovala destilací za atmosférického tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění většiny hexanu. Zbývající olej se další 2 až 18 hodin zahušťoval vakuovou destilací při 40 °C. Produkt, který se získal ve formě bezbarvé tekutiny (810,0 kg, 88,7% výtěžek), obsahoval směs olefinových izomerů (které se převedly v následujícím syntetickém kroku na stejný produkt). Hlavním izomerem byl ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové; za minoritní izomer (zpravidla 10 až 13 %, stanoveno plynovou chromatografií) je považován ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexanové.
Popis: Bezbarvá až žlutá tekutina.
Plynová chromatografie: 74 až 76 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové; 10 až 13 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-3-hexenové; 87 až 88% obou izomerů celkem.
’H NMR, poznámka: Chemické posuny a interakce jsou zaznamenány pro pozorovaný vzorek směsi připravené výše popsaným způsobem. Pozorované integrační výsledky se vzhledem k přítomnosti dvou olefinových izomerů zcela neshodují s výsledky, které by se daly očekávat pro čistý ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové.
- 8 CZ 296895 B6 'H NMR (CDC13, 200 MHz) δ 0,91 až 1,02 (m, 6H), 1,23 až 1,37 (m, 6H), 1,78 až 1,85 (m, 1H),
2,16 až 2,23 (m, 2H), 4,19 až 4,36 (m, 4H), 7,02 (t, 1H, J= 7,9 Hz).
Teplota tání: Čisté vzorky lze získat vakuovou destilací: 101 °C až 104 °C při 146,6 Pa až 159,99 Pa nebo 132 °C při 666,6 Pa.
Příprava ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové
Ethylester kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (692,7 kg, 3034 mol) se umístil do 40001itrové nádoby obsahující kyanid draselný (172,6 kg, 2650 mol) a 2B ethanol (700 kg). Výsledná suspenze se míchala při teplotě 25 °C až 40 °C alespoň 18 hodin nebo až do okamžiku, kdy sledování vysokotlaké kapalinové chromatografie neukázalo méně než 5 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-5-methyl-2-hexenové (zpravidla 22 až 24 hodin). V tomto okamžiku se do suspenze přidal hexan (890 1) a následně, při udržování teploty pod 35 °C, se do suspenze pozvolna přidávala ledová kyselina octová (175 kg, 2914 mol). Do výsledné husté suspenze se za stálého míchání přidala voda (8201). Po separaci vrstev se vodná vrstva extrahovala pomocí hexanu (1 x 890 1). Organické vrstvy se sloučily a promyly vodou (1 x 420 1). Vodná vrstva se separovala a zbývající organický roztok se destiloval při atmosférickém tlaku až do okamžiku, kdy došlo k odstranění většiny hexanu. Olej se potom zahušťoval další 2 až 19 hodin pomocí vakuové destilace při teplotě 40 °C. Produkt se získal ve formě kapaliny (752,6 kg, 93,8 %).
Popis: Bezbarvá až oranžová tekutina.
Výsledky vysokotlaké kapalinové chromatografie: 83 až 86 % ethylesteru kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové.
]HNMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,92 (t, 6H, J= 6,1 Hz), 1,15 až 1,21 (m, 6H), 1,23 až 1,36 (m, 1H), 1,54 až 1,68 (m, 2H), 3,25 až 3,33 (m, 1H), 3,97 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 4,10 až 4,25 (m,4H).
Příprava ethylesteru kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové
800Litrový destilační přístroj se naplnil chloridem sodným (21 kg, 359 mol), ethylesterem kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5-methylhexanové (80,0 kg, 313 mol), dimethylsulfoxidem (238 kg) a vodou (10,8 kg, 600 mol). Směs se ohřála na 137 °C až 148 °C a při této teplotě se udržovala 8,5 hodiny. Potom se směs ochladila na teplotu nižší než 50 °C a ošetřila methyl/ercbutyletherem (125 kg). Směs se ochladila na 0 °C až 10 °C a po částech ošetřila vodou (160 1) tak, že aby se teplota udržela pod 40 °C. Po 15 až 30 minutovém míchání se provedla separace fází a vodná fáze se extrahovala methyl/erc-butyletherem (125 kg). Organické extrakty se sloučily s průplachem nádoby, ke kterému se použilo 25 kg methyl/erc-butyletheru, a extrahovaly vodou (1101). Vodná fáze se odstranila. Methylterc-butyletherová fáze se zahustila za
- 9 CZ 296895 B6 použití destilace, prováděné za atmosférického tlaku na vsádku, a teplotě přibližně 65 °C. Vsádka se ochladila na 30 °C až 40 °C a dále zahušťovala vakuovou destilací až do dosažení přijatelného obsahu rozpouštědla (<5 % methylíerc-butyletheru, procentní plocha plynové chromatografíe).
Produkt se získal ve formě hnědého oleje (51,3 kg, 85,7 %).
Popis: Bezbarvý až tmavě hnědý olej.
Plynová chromatografíe (procentní plocha): 86,20 %.
Teplota tání: Čištěné vzorky lze získat vakuovou destilací: 99 až 103 °C při 173,3 až 199,9 Pa.
Ή NMR (CDClj, 200 MHz): δ 0,88 až 0,99 (m, 6H), 1,19 až 1,40 (m, 4H), 1,57 až 1,69 (m, 1H), 1,72 až 1,84 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J= 6,8 Hz, J= 16,6 Hz), 2,70 (dd, 1H, J= 7,4 Hz, J = 16,5 Hz), 2,99 až 3,10 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
800Litrový destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 3-kyano-5-methylhexanové (50,1 kg, 273 mol) a ethylalkoholem 2B (53 kg). Posléze se do směsi přidal roztok hydroxidu draselného (17,8 kg, 317 mol) ve vodě (56 1), přičemž se kontrolovala rychlost přidávání tohoto roztoku tak, aby se teplota vsádky udržovala na teplotě nižší než 25 °C. Směs se míchala při teplotě 20 °C až 25 °C přibližně 1,5 hodiny.
Vsádka se přemístila do hydrogenačního přístroje obsahujícího niklovou houbu (15,0 kg, 50% vodní zvlhčení) a následně se přelila ethylalkoholem 2B (27 kg). Směs se ošetřovala vodíkem při tlaku 0,345 MPa přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
Nikl se odstranil filtrací a filtrační koláč se promyl směsí 39 kg ethylalkoholu a 111 1 vody. Do filtrátu se přidala ledová kyselina octová (22,8 kg, 380 mol) udržující vsádkovou teplotu pod teplotou 40 °C. Vsádka se nejprve ohřála na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a následně se pozvolna ochladila na teplotu 0 °C až 5 °C za účelem vykrystalizování produktu.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 1601 izopropylalkoholu, který se nejprve ochladil na teplotu 0 °C až 5 °C.
Vlhká pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C (28 hodin) ve vakuové patrové sušičce a poskytla 31,4 kg (75,1 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 9,51 % hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografíe:
102,05 % hmotn./hmotn.
-10CZ 296895 B6
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
Ή NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,86 až 0,90 (m, 6H), 1,21 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,62 až 1,69 (m, 1H), 2,12 až 2,35 (m, 3H), 2,94 až 3,00 (m, 2H).
Příprava racemické kyseliny 3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
2000Litrový destilační přístroj se naplnil ethylesterem kyseliny 2-karboxyethyl-3-kyano-5methylhexanové (286 kg, 1120 mol) a methylalkoholem (1001). Roztok hydroxidu draselného (60,8 kg, 1946 mol) v methylalkoholu (260 1) se přidal kontrolovanou rychlostí tak, aby teplota vsádky nepřekročila 20 °C až 35 °C. Do vsádky se přidal průplach 40 1 methylalkoholu, směs se ohřála na refluxní teplotu a 4 až 5 hodin vařila pod zpětným chladičem. Vsádka se ochladila na 25 °C až 30 °C a přidal se roztok hydroxidu draselného (121,6 kg, 2167 mol) ve vodě (200 1) tak, aby se teplota vsádky udržela pod 50 °C.
Vsádka se zahustila vakuovou destilací přibližně na objem 580 1. Potom se přidalo 100 1 vody a v destilaci se pokračovalo až do dosažení objemu přibližně 5101.
Vsádka se přemístila do 8001itrového hydrogenačního přístroje, obsahujícího 44,8 kg niklové houby (50% vodní vlhkost), spolu se směsí 20 1 vody a 30 kg ethylalkoholu 2B představující průplach. Směs se ošetřovala vodíkem při tlaku 0,345 MPa přibližně po dobu 19 hodin (zastavil se přívod vodíku).
Do vsádky se přidalo 58 kg ethylalkoholu 2B a nikl se odstranil filtrací. Filtrační koláč se promyl směsí 100 kg ethylalkoholu 2B a 270 1 vody.
Filtrát se kontrolovanou rychlostí přemístil do 20001itrového destilačního přístroje, obsahujícího 222 kg (3697 mol) ledové kyseliny octové při teplotě 50 °C až 60 °C, při které byl kontrolován vývoj plynu a teplota se udržovala v teplotním rozmezí od 50 °C do 60 °C. Průplach 40 1 vody se přidal do vsádky a teplota se nejprve zvýšila na 70 °C až 75 °C za účelem rozpuštění pevných látek a posléze pozvolna snižovala na 0 °Č až 5 °C, kdy se vykrystalizoval produkt.
Pevná látka se izolovala v odstředivce a promyla 5701 izopropylalkoholu.
Vlhká pevná látka se vysušila za vakua při teplotě 35 °C až 45 °C ve vakuové patrové sušičce (22 hodin) a poskytla 108,1 kg (72,7 %) racemické kyseliny 3-aminomethyl-5-methylhexanové.
Produkt se určil pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a nukleárně magnetické rezonance (NMR). Vodný obsah v tomto produktu představoval 1,68 % hmotn. (Karl Fischer). Produkt může obsahovat různá množství vody pohybující se od téměř bezvodého produktu přibližně až do obsahu vody 10,2 % (monohydrát).
Popis: Bílá až ne zcela bílá pevná látka.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
99,67 % hmotn./hmotn.
Teplota tání: 166,0 °C až 167,5 °C.
-11 CZ 296895 B6 'H NMR (D2O, 200 MHz): δ 0,88 až 0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,64 až 1,70 (m, 1H),
2,13 až 2,37 (m, 3H), 2,96 až 3,01 (m, 2H).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové, vyznačený tím, že se izovaleraldehyd obecného vzorce I (I) uvede do kondenzační reakce s diesterem dikarboxylové kyseliny obecného vzorce Π co2r2 kde Ri a R2 jsou shodné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, převážně za vzniku nenasyceného diesteru dikarboxylové kyseliny obecného vzorce III (III), kde mají Ri a R2 výše definované významy, načež se získaný diester obecného vzorce III uvede do reakce se zdrojem kyanidu za vzniku kyanoskupinou substituovaného diesteru dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV kde mají Ri a R2 výše definované významy, a získaný kyanoskupinou substituovaný diester obecného vzorce IV se převede na karboxylátovou sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin; a tato karboxylátová sůl se následně hydrogenuje za vzniku kyseliny (±)-3-(aminomethyl)-5methylhexanové, kde mají R] a R2 výše definované významy.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyanoskupinou substituovaný diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV
    - 12CZ 296895 B6 kde mají R] a R2 výše definované významy, převede na karboxylátovou sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin tak, že se kyanoskupinou substituovaný diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV dekarboxyluje.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se kyanoskupinou substituovaný diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV převede na karboxylátovou sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin tak, že se nejprve dekarboxyluje kyanoskupinou substituovaný diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV za vzniku kyanoskupinou substituovaného esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce V tento ester obecného vzorce V se hydrolyzuje hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin za vzniku karboxylátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin obecného vzorce VI.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se použije diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II C02r1 (Π), co2R2 kde Ri a R2 znamenají ethylovou skupinu.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se kondenzace izovaleraldehydu a diesteru dikarboxylové kyseliny obecného vzorce II /CO2R1 < (Π) CO2R2 provádí v přítomnosti di-w-propylaminu a kyseliny octové.
    -13 CZ 296895 B6
  6. 6. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se jako zdroj kyanidu použije kyanid draselný.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se jako hydroxid alkalického kovu použije hydroxid draselný.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti vodíku a niklové houby.
  9. 9. Meziprodukt pro způsob výroby podle nároků 1 až 8, kterým je kyanoskupinou substituovaný diester dikarboxylové kyseliny obecného vzorce IV ve kterém jsou Ri a R2 stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pyridinylovou skupinu a substituovanou pyridinylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
  10. 10. Meziprodukt podle nároku 9, ve kterém Ri a R2 znamenají ethylovou skupinu.
  11. 11. Meziprodukt pro způsob výroby podle nároků 1 až 8, kterým je kyanoskupinou substituovaný ester karboxylové kyseliny obecného vzorce V kyanoskupinou substituovaná karboxylová kyselina obecného vzorce VI ( VI), ve kterých M znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalických zemin a Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
  12. 12. Meziprodukt podle nároku 11, ve kterém M znamená atom sodíku nebo draslíku.
CZ20010732A 1995-06-07 1996-05-13 Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové CZ296895B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,874 US5637767A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ296895B6 true CZ296895B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=23885291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010732A CZ296895B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-13 Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
CZ19973846A CZ291147B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-13 Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973846A CZ291147B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-13 Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5637767A (cs)
EP (1) EP0830338B1 (cs)
JP (1) JP3874306B2 (cs)
AT (1) ATE210628T1 (cs)
CA (1) CA2219150C (cs)
CZ (2) CZ296895B6 (cs)
DE (1) DE69617948T2 (cs)
DK (1) DK0830338T3 (cs)
EE (1) EE04053B1 (cs)
ES (1) ES2170231T3 (cs)
GE (1) GEP19991870B (cs)
HU (2) HU229957B1 (cs)
NZ (2) NZ308319A (cs)
PL (3) PL185557B1 (cs)
PT (1) PT830338E (cs)
SI (1) SI0830338T1 (cs)
SK (2) SK282865B6 (cs)
WO (1) WO1996040617A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858736A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of lactams from aliphatic α,ω-dinitriles
DK0934061T6 (en) 1996-07-24 2015-01-26 Warner Lambert Co Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
US6194459B1 (en) 1997-08-19 2001-02-27 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotors stimulants
CA2689997A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Llc Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
TR200400953T4 (tr) * 2000-01-27 2004-07-21 Warner Lambert Company Pregabalinin asimetrik sentezi.
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
DE602005002253T2 (de) * 2004-03-12 2008-05-29 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
AP2466A (en) * 2004-06-21 2012-09-17 Warner Lambert Co Preparation of pregabalin and related compounds
CN101160281A (zh) * 2005-04-06 2008-04-09 特瓦制药工业有限公司 结晶形态的普瑞巴林
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
WO2006110783A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
EP1879854B1 (en) * 2005-05-10 2011-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
ATE486841T1 (de) * 2005-05-10 2010-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von pregabalin und salzen daraus
MX2007000525A (es) * 2005-05-10 2007-03-28 Teva Pharma Pregabalina libre de acido isobutilglutarico y un proceso para la preparacion de ella.
KR20080034205A (ko) * 2005-09-19 2008-04-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
CA2646474A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
EP2019817A2 (en) * 2006-05-24 2009-02-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
WO2007143113A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
CA2657544C (en) * 2006-07-12 2013-05-28 Generics [Uk] Limited Process for preparing pregabalin
WO2008062460A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Crystalline forms of pregabalin
TW200846308A (en) * 2007-03-22 2008-12-01 Teva Pharma Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
WO2008138874A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Chemo Ibérica, S.A. Process for preparing (s)-pregabalin by optical resolution of racemic pregabalin
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
WO2009001372A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Manne Satyanarayana Reddy A novel process for the preparation of pregabalin
WO2009044409A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Natco Pharma Limited Novel resolution process for pregabalin
US20090137842A1 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Vollerner Yuri Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
AU2008339583A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-02 Generics [Uk] Limited Processes to pregabalin
WO2009084493A1 (ja) * 2007-12-27 2009-07-09 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性３－アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３－アミノピロリジンの光学分割方法
CN101910112B (zh) * 2008-01-02 2012-11-14 浙江九洲药业股份有限公司 S-3-氨甲基-5-甲基己酸拆分工艺
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
CN102089273A (zh) * 2008-04-04 2011-06-08 基因里克斯(英国)有限公司 新方法
EP2110372A1 (en) 2008-04-16 2009-10-21 Chemo Ibérica, S.A. Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation
CN101585778B (zh) * 2008-05-19 2014-08-13 上海臣邦医药科技有限公司 一种普瑞巴林制备方法
CN102099482B (zh) * 2008-05-21 2014-04-16 桑多斯股份公司 5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立体选择性酶水解方法
CA2723871A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Generics [Uk] Limited Process for the synthesis of .gamma. -amino acids
KR20100107500A (ko) * 2008-06-23 2010-10-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 (ｓ) 또는 (ｒ)-이소-부틸-글루타릭 에스테르의 입체선택적 효소 합성방법
WO2010061403A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process to prepare highly pure (s)-pregabalin
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
IT1394292B1 (it) 2009-05-07 2012-06-06 Dipharma Francis Srl Procedimento per la sintesi di pregabalina
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
HUP1000186A2 (en) * 2010-04-08 2011-10-28 Richter Gedeon Nyrt Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
JP5230847B2 (ja) 2011-04-20 2013-07-10 財団法人乙卯研究所 ケイ素含有カルボン酸誘導体
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
JP5572783B1 (ja) 2012-10-18 2014-08-13 有限会社ケムフィズ ケイ素含有カルボン酸誘導体
US10023885B2 (en) 2012-11-07 2018-07-17 Hikal Limited Process for the preparation of pregabalin
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
US9745249B2 (en) 2014-06-12 2017-08-29 Siegfried Ltd. Method for the preparation of beta-substituted gamma-amino carboxylic acids
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104649919B (zh) * 2015-02-10 2021-02-12 浙江华海药业股份有限公司 一种小颗粒普瑞巴林的制备方法
CA2953225A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
CN105175276A (zh) * 2015-07-25 2015-12-23 安徽东凯生物科技有限公司 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN105061234A (zh) * 2015-08-18 2015-11-18 太仓运通生物化工有限公司 一种制备普瑞巴林的方法
CN105085290A (zh) * 2015-08-18 2015-11-25 太仓运通生物化工有限公司 一种合成普瑞巴林的方法
CN105348125A (zh) * 2015-11-26 2016-02-24 太仓运通生物化工有限公司 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN111333529A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 北京万全德众医药生物技术有限公司 普瑞巴林的一种制备方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
EP4230199A1 (en) 2020-12-04 2023-08-23 Laboratorios Silanes, S.A. de C.V. Stable coated solid pharmaceutical composition of an opioid analgesic and an anti-epileptic for pain
CN112939809A (zh) * 2020-12-30 2021-06-11 江苏恒沛药物科技有限公司 一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100019A1 (de) * 1982-07-22 1984-02-08 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von alpha-substituierten beta-Dicarbonyl-, beta-Cyancarbonyl- und beta-Dicyanverbindungen
EP0450577A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Nitrile-accelerated hydrocarboxylation
WO1993023383A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516307A (en) * 1949-01-06 1950-07-25 Gen Mills Inc Vinyl resins plasticized with cyano esters
US3133954A (en) * 1959-08-18 1964-05-19 Rohm & Haas Process for preparing chlorinated cyanoesters
US3110723A (en) * 1959-08-18 1963-11-12 Rohm & Haas Process for preparing monochlorinated cyanoesters
US3444161A (en) * 1965-09-02 1969-05-13 Shionogi Seiyaku Kk Alkyl cyano aluminum compounds and process for introducing a cyano group into an alpha,beta unsaturated carbonyl compound
DE1793347A1 (de) * 1968-09-04 1972-02-03 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyanbuttersaeuren
JPS54100316A (en) * 1978-01-25 1979-08-08 Meiji Seika Kaisha Ltd Preparation of derivative of aminobutyric acid
US4428887A (en) * 1982-07-14 1984-01-31 Monsanto Company Method of producing mono-substituted terminal diesters
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US5132451A (en) * 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100019A1 (de) * 1982-07-22 1984-02-08 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von alpha-substituierten beta-Dicarbonyl-, beta-Cyancarbonyl- und beta-Dicyanverbindungen
EP0450577A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Nitrile-accelerated hydrocarboxylation
WO1993023383A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment

Also Published As

Publication number Publication date
NZ308319A (en) 2000-02-28
PL323795A1 (en) 1998-04-27
US5637767A (en) 1997-06-10
NZ501628A (en) 2001-09-28
DE69617948D1 (de) 2002-01-24
EE9700320A (et) 1998-06-15
SK283507B6 (sk) 2003-08-05
US20010016665A1 (en) 2001-08-23
JP3874306B2 (ja) 2007-01-31
DE69617948T2 (de) 2002-06-13
HU228194B1 (en) 2013-01-28
EP0830338B1 (en) 2001-12-12
HU229957B1 (hu) 2015-03-30
CZ291147B6 (cs) 2002-12-11
JPH11506726A (ja) 1999-06-15
PT830338E (pt) 2002-04-29
ES2170231T3 (es) 2002-08-01
MX9708652A (es) 1998-06-30
HU0500934D0 (en) 2005-12-28
DK0830338T3 (da) 2002-04-02
US5840956A (en) 1998-11-24
EE04053B1 (et) 2003-06-16
US6046353A (en) 2000-04-04
CZ384697A3 (cs) 1998-03-18
SK282865B6 (sk) 2003-01-09
CA2219150A1 (en) 1996-12-19
ATE210628T1 (de) 2001-12-15
HUP9802504A3 (en) 2000-06-28
PL185557B1 (pl) 2003-06-30
PL185560B1 (pl) 2003-06-30
HUP9802504A2 (hu) 1999-02-01
SK164597A3 (en) 1998-05-06
AU5792196A (en) 1996-12-30
CA2219150C (en) 2008-11-18
AU700091B2 (en) 1998-12-24
PL185425B1 (pl) 2003-05-30
SI0830338T1 (en) 2002-04-30
WO1996040617A1 (en) 1996-12-19
GEP19991870B (en) 1999-12-06
EP0830338A1 (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296895B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
EP0828704B1 (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US6891059B2 (en) Asymmetric synthesis of pregabalin
WO2008009897A1 (en) Process for preparing pregabalin and its opposite enantiomer
EP1235786B1 (en) Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds
AU700091C (en) Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
MXPA97008652A (en) Method for making acid (s) -3- (aminomethyl) -5-methylhexane
JP2000044521A (ja) α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法
EP2110372A1 (en) Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20160513