NL2000281C2 - Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. - Google Patents

Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000281C2
NL2000281C2 NL2000281A NL2000281A NL2000281C2 NL 2000281 C2 NL2000281 C2 NL 2000281C2 NL 2000281 A NL2000281 A NL 2000281A NL 2000281 A NL2000281 A NL 2000281A NL 2000281 C2 NL2000281 C2 NL 2000281C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pregabalin
hours
composition according
dosage form
Prior art date
Application number
NL2000281A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000281A1 (nl
Inventor
Majid Mahjour
Zezhi Jesse Shao
Howard Norman Bockbrader
Yun Hyung Cho
Steven Diaz Santiago
Thomas Daniel Reynolds
Pushpa Ganapathi Shao
Jiansheng Wan
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37965070&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL2000281(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000281A1 publication Critical patent/NL2000281A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000281C2 publication Critical patent/NL2000281C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten Achtergrond van de uitvinding 5 Deze uitvinding heeft betrekking op vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten, die geschikt zijn voor het een keer per dag (QD) oraal toedienen.
Pregabaline, of (S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexaanzuur, bindt aan de alfa-2-delta (o£ó) subeenheid van een calciumkanaal en is verwant aan de endogene remmende neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA), welke betrokken is bij de 10 regulering van de neuronale activiteit van de hersenen. Pregabaline vertoont anti-epilepsie-werkzaamheid, zoals wordt besproken in het Amerikaanse octrooischrift 5563175 van R.B. Silverman et al., en is bruikbaar voor het behandelen van, naast andere aandoeningen, epilepsie, pijn, fysiologische aandoeningen die zijn geassocieerd met psychomotorische stimulantia, ontsteking, schade aan het maag-darm-kanaal, 15 alcoholisme, slapeloosheid, fibromyalgie en verschillende psychiatrische aandoeningen, waaronder angst, depressie, manie en bipolaire aandoening. In de Verenigde Staten is pregabaline goedgekeurd voor de behandeling van diabetische perifere neuropathie, postherpetische neuralgie en als een bijkomende behandeling voor gedeeltelijk beginnende epileptische aanvallen bij volwassenen. Pregabaline is 20 beschikbaar als een formulering voor onmiddellijke afgifte (IR) in capsules en wordt twee of drie keer per dag (BID of TID) aan patiënten toegediend.
Veel patiënten die pregabaline of andere medicamenten krijgen welke twee keer per dag of vaker worden toegediend hebben waarschijnlijk baat bij een toediening van een keer per dag. Door het gemak van QD-toediening wordt de compliantie van de 25 patiënt in het algemeen verbeterd, in het bijzonder voor oudere patiënten en voor patiënten die meerdere medicamenten nemen. Door een toediening van een keer per dag kunnen tevens mogelijk ongewenste, aan de dosis verwante effecten worden verminderd of voorkomen door het verminderen van piek-bloedgehaltes (Cmax) en kan tevens de werkzaamheid van het medicament worden vergroot door het verhogen van 30 de minimale plasma-concentraties (Cmjn).
Een toediening van een ker per dag van pregabaline biedt echter talrijke uitdagingen. Gebruikelijke samenstellingen met langdurige afgifte (ER) zijn problematisch voor QD-toediening omdat pregabaline niet uniform wordt geabsorbeerd 2000281-, 2 in het maag-darm (GI) kanaal. Klinische onderzoeken geven aan dat pregabaline bij mensen wordt geabsorbeerd in de dunne darm en de opstijgende karteldarm, maar slecht wordt geabsorbeerd na de hepatische bocht. Dit suggereert dat het gemiddelde absorptievenster voor pregabaline, gemiddeld, ongeveer zes uur of minder bedraagt -5 iedere medicamentafgifte uit een gebruikelijke ER-toedieningsvorm na zes uur is dus verspild omdat de toedieningsvorm de hepatische bocht is gepaseerd. Verder is pregabaline een γ-aminozuur dat onder normale omstandigheden van bewaren een intramoleculaire cyclisatie kan ondergaan waarbij een lactam, 4-isobutylpyrrolidine-2-on, wordt gevormd. Zie b.v. WO 99/10186 en WO 99/59573, beide van A. Aomatsu.
10 Hoewel bekend is dat de niet-actieve componenten van de farmaceutische samenstelling de lactamvorming kunnen beïnvloeden is het moeilijk om te voorspellen welke excipiëntia kunnen leiden tot de ongewenste lactamvorming.
Samenvatting van de uitvinding 15
De onderhavige uitvinding verschaft een stabiele farmaceutische samenstelling die pregabaline bevat welke bruikbaar is voor het een keer per dag oraal toedienen. Bij toediening als een vaste toedieningsvorm, zoals een tablet, wordt de farmaceutische samenstelling gedurende een langere periode in de maag vastgehouden dan een IR-20 toedieningsvorm. Terwijl deze wordt vastgehouden in de maag geeft de farmaceutische samenstelling continu pregabaline af. Uiteindelijk verlaat de farmaceutische samenstelling de maag en gaat deze naar de dunne darm, waar deze pregabaline kan blijven afgeven. Door het vergroten van de periode gedurende welke pregabaline wordt afgegeven in de maag wordt het absorptievenster dat is geassocieerd met IR-toediening 25 effectief vergroot, waardoor QD-toediening mogelijk is. Verder suggereren stabiliteitsonderzoeken dat geen van de componenten van de farmaceutische samenstelling de ongewenste lactamvorming bevorderen.
Een aspect van de uitvinding verschaft een farmaceutische samenstelling welke geschikt is voor QD-toediening en een werkzaam farmaceutisch bestanddeel en 30 excipiëntia omvat. Het werkzame farmaceutische bestanddeel omvat pregabaline, of een farmaceutisch aanvaardbaar complex, zout, solvaat of hydraat van pregabaline, en de excipiëntia omvatten een matrixvormend middel en een opzwelmiddel. Het matrixvormende middel omvat polyvinylacetaat (PVAc) en polyvinylpyrrolidon (PVP) 3 en het opzwelmiddel omvat verknoopt plyvinylpyrrolidon. Het werkzame farmaceutische bestanddeel omvat gewoonlijk ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 60 gew.% van de farmaceutische samenstelling; het matrixvonnende middel omvat gewoonlijk ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 45 gew.% van de farmaceutische 5 samenstelling en het opzwelmiddel omvat gewoonlijk ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 70 gew.% van de farmaceutische samenstelling.
Een verder aspect van de uitvinding verschaft een vaste toedieningsvorm, zoals een tablet, die geschikt is voor het een keer per dag oraal toedienen. De vaste toedieningsvorm omvat de hiervoor beschreven farmaceutische samenstelling. Bij 10 contact met water, dat bijvoorbeeld aanwezig is in de maagvloeistof van mensen, zwelt de toedieningsvorm of expandeert deze tot een grootte van ongeveer 9 mm of groter.
Een extra aspect van de uitvinding verschaft een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal bij een individu welke reageert op pregabaline. De werkwijze omvat het een keer per dag oraal aan het individu toedienen van de hiervoor 15 beschreven farmaceutische samenstelling.
Een ander aspect van de uitvinding verschaft een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal bij een individu welke reageert op pregabaline, waarbij de werkwijze het een keer per dag oraal aan het individu toedienen van een farmaceutische samenstelling omvat. De farmaceutische samenstelling omvat pregabaline en een of 20 meer excipiëntia. De samenstelling is geschikt voor het verschaffen aan het individu gedurende een periode van 24 uur van een enkele maximale pregabaline-concentratie in de stationaire toestand van 9 ^g/ml of minder en een minimale pregabaline-concentratie in de stationaire toestand van ongeveer 0,7 μg/ml of hoger.
25 Gedetailleerde beschrijving
Definities en afkortingen
Tenzij anders aangegeven worden in deze beschrijving de volgende definities 30 gebruikt.
"Ongeveer", "bij benadering" en dergelijke, indien gebruikt in verband met een numerieke variabele, heeft in het algemeen betrekking op de waarde van de variabele en op alle waarden van de variabele die binnen de experimentele fout (b.v. binnen het 4 95% betrouwbaarheidsinterval voor het gemiddelde) of binnen ±10% van de aangegeven waarde, welke ook groter is, vallen.
"Individu" heeft betrekking op een zoogdier, waaronder een mens.
"Farmaceutisch aanvaardbare" stoffen heeft betrekking op die stoffen, die binnen 5 de omvang van gezond medisch oordeel geschikt zijn voor toepassing in contact met de weefsels van individuen zonder onnodige toxiciteit, irritatie, alergische respons en dergelijke, evenredig met een redelijke voordeel-tot-risico verhouding, en werkzaam voor de beoogde toepassing daarvan.
"Behandelen" heeft in het algemeen betrekking op het omkeren, lenigen, remmen 10 van de voortgang van, of het voorkomen van een aandoening of kwaal bij een individu, of op het voorkomen van een of meer symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal bij het individu.
"Behandeling" heeft betrekking op de daad van het "behandelen"zoals onmiddellijk hiervoor is gedefinieerd.
15 "Medicament", "medicamentstof, "werkzaam farmaceutisch bestanddeel" en dergelijke heeft betrekking op een verbinding (b.v. pregabaline) die gebruikt kan worden voor het behandelen van een individu dat behandeld dient te worden.
"Therapeutisch werkzame hoeveelheid" van een medicament heeft betrekking op de hoeveelheid van het medicament die gebruikt kan worden voor het behandelen van 20 een individu en ligt in het algemeen in het traject van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg/kg/dag voor een volwassene en ligt vaak in het traject van ongeveer 0,1 tot ongeveer 50 mg/kg/dag voor een volwassene. Voor een volwassen mens ligt een gebruikelijke dagelijkse dosis van een medicament in het traject van ongeveer 1 mg tot ongeveer 1000 mg. Voor pregabaline kan de dagelijkse dosis voor een volwassen mens 25 in het traject liggen van ongeveer 50 mg tot ongeveer 1800 mg en ligt deze vaak in het traject van ongeveer 50 mg tot ongeveer 900 mg.
"Inerte" stoffen heeft betrekking op die stoffen, die de biologische beschikbaarheid van het medicament kunnen beïnvloeden, maar anderzijds farmaceutisch niet werkzaam zijn.
30 "Excipiëns" of "adjuvans" heeft betrekking op iedere inerte stof.
"Farmaceutische samenstelling" heeft betrekking op de combinatie van een of meer medicamentstoffen en een of meer excipiëntia.
5 "Medicamentproduct", "farmaceutische toedieningsvorm", "toedieningsvorm", "uiteindelijke toedieningsvorm" en dergelijke heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling die wordt toegediend aan een individu dat behandeld dient te worden en kan in het algemeen in de vorm zijn van tabletten, capsules, ampullen die poeder of S granules bevatten, vloeibare oplossingen of suspensies, pleisters en dergelijke.
"Solvaat" beschrijft een moleculair complex dat de medicamentstof (b.v. pregabaline) en een stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheid van een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen (b.v. ethanol) omvat. Als het oplosmiddel stevig gebonden is aan het medicament heeft het verkregen complex een 10 goed gedefinieerde stoichiometrie die onafhankelijk is van de vochtigheidsgraad. Als het oplosmiddel echter zwak gebonden is, zoals bij kanaal-solvaten en hygroscopische verbindingen, is het oplosmiddelgehalte afhankelijk van de vochtigheidsgraad en de droogomstandigheden. In dergelijke gevallen is het complex vaak niet-stoichiometrisch.
15 "Hydraat" beschrijft een solvaat dat de medicamentstof en een stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheid water omvat.
"Behouden in de maag", indien gebruikt in verband met een farmaceutische samenstelling of toedieningsvorm, betekent dat ten minste een gedeelte van de toedieningsvorm achterblijft in de maag van een individu na orale toediening 20 gedurende ongeveer drie uur of langer, hetgeen aanzienlijk langer is dan de gemiddelde verblijftijd van een overeenkomende IR-toedieningsvorm. Terwijl deze behouden blijft in de maag geeft de toedieningsvorm continu het medicament af.
"Afgeven", "afgegeven" en dergelijke, indien toegepast in verband met een farmaceutische samenstelling of toedieningsvorm, heeft betrekking op het gedeelte van 25 de medicamentstof welke de toedieningsvorm verlaat na contact met een waterig milieu. Tenzij anders weergegeven wordt de hoeveelheid medicament die is afgegeven uit een toedieningsvorm gemeten door oplos-testen in water (37°C, aanvankelijke pH van 6,8, onder toepassing van inrichting 2), zoals wordt beschreven in de United States Pharmacopeia, 28e herziening, hoofdstuk 711, tweede supplement, (1 augustus 2005 tot 30 31 december 2005). De resultaten van oplos-testen worden vermeld als % (w/w) dat wordt afgegeven als een functie van de tijd of als de afgiftetijd, ïn, waarbij N het % (w/w) van het medicament is dat is afgegeven of opgelost. Voor de doeleinden van 6 deze beschrijving vindt volledige medicamentafgifte plaats als ten minste 90% van het medicament is afgegeven uit de toedieningsvorm (d.w.z. bij tw).
"Stationaire toestand", indien toegepast in verband met farmacokinetische (PK) parameters zoals de minimale (Cmjn) en maximale (Cm*) concentraties van de 5 medicamentstof in het bloedplasma van het individu, heeft betrekking op de ongveer constante waarden van de PK-parameters die het gevolg zijn van de herhaalde toediening van een toedieningsvorm bij uniforme toedieningsintervallen. Voor toedieningsvormen die pregabaline bevatten komen waarden van Cmax en Cmm in de stationaire toestand gewoonlijk ongeveer 24 tot 48 uur na de eerste toediening voor.
10 Een test-toedieningsvorm is "bio-equivalent" aan een referentie-toedieningsvorm als de bepaling van het 90% betrouwbaarheidsinterval voor de verhouding van de gemiddelde waarde van de totale blootstelling van de behandeling met de test-toedieningsvorm tot de gemiddelde waarde van de totale blootstelling van de behandeling met de referentie-toedieningsvorm in het traject ligt van 80% tot 125%.
15 Hierbij wordt de verhouding weergegeven als een percentage (100% x test/referentie) en wordt het 90% betrouwbaarheidsinterval weergegeven als een percentage van het referentie-gemiddelde. Voor enkele-dosis-onderzoeken is de totale blootstelling het gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-kromme van tijd nul (tijd van toediening) tot tijd oneindig; voor stationaire-toestand-onderzoeken is de totale blootstelling het 20 oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijd-kromme over het toedieningsinterval. Zie U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,
Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for rally Administered Drug Products-General Considerations (Rev. 1, maart 2003).
25 "Slecht oplosbare" stoffen zijn die stoffen, die zijn geklassificeerd als "nauwelijks oplosbaar", "enigszins oplosbaar", "zeer weinig oplosbaar" of "vrijwel onoplosbaar", d.w.z. verbindingen met een oplosbaarheid van een deel water tot ongeveer 30-100 delen water, ongeveer 100-1000 delen water, ongeveer 1000-10.000 delen water of ongeveer 10.000 of meer delen water, respectievelijk, indien gemeten bij 30 kamertemperatuur en een pH van 5 tot 7.
Tabel 1 geeft de afkortingen die worden gebruikt in de beschrijving.
Tabel 1. Lijst van afkortingen 7
Afkorting Beschrijving ACN acetonitril API werkzaam farmaceutisch bestanddeel aq waterig BID twee keer per dag CAP celluloseacetaatftalaat CAT celluloseacetaattrimellitaat CEC carboxyethylcellulose CMC carboxymethylcellulose CMEC carboxymethylethylcellulose
Cmax maximale API-concentratie in het plasma van het individu
Cmin minimale API-concentratie in het plasma van het individu dpm onderdompelingen per minuut EC ethylcellulose ER langdurige afgifte
Et3N triethylamine GABA y- aminoboterzuur GI gastro-intestinaal HDPE polyetheen met hoge dichtheid HEC hydroxyethylcellulose HPC hydroxypropylcellulose HPCAP hydroxypropylcelluloseacetaatftalaat HPCAS hydroxypropylcelluloseacetaatsuccinaat HPLC hoge-druk-vloeistofchromatografïe HPMC hydroxypropylmethylcellulose HPMCAP hydroxypropylmethylcelluloseacetaatftalaat HPMCAS hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat HPMCAT hydroxypropylmethylcelluloseacetaattrimellitaat HPMCP hydroxypropylmethylcelluloseftalaat IR onmiddellijke afgifte kp ki logramkrachten L, W, Η, V lengte, breedte, hoogte, volume MC methylcellulose 8
Me methyl
Mn aantalgemiddeld molecuulgewicht
Mv molecuulgewicht gebaseerd op intrinsieke viscositeit
Mw gewichtsgemiddeld molecuulgewicht n aantal monsters PE polyetheen PEG polyethyleenglycol PPG polypropyleenglycol PK farmacokinetiek PVA polyvinylalcohol PVAc polyvinylacetaat PVP polyvinylpyrrolidon PVPP polyvinylpolypyrrolidon QD een keer per dag RH relatieve vochtigheidsgraad rpm omwentelingen per minuut
RT kamertemoeratuur, ongeveer 20°C tot 25°C
s seconden tR retentietijd van de toedieningsvorm in de maag van het individu tN tijd van de medicamentafgifte van de toedieningsvorm (waterige oplossing), waarbij N is % afgegeven; N ^ 90 komt overeen met volledige afgifte tmax tij d voor het bereiken van Cmax na toediening TED drie keer per dag USP United States Pharmacopoeia VA vinylacetaat v/v volume/totaal volume x 100, % w/v gewicht (g)/totaal volume (ml) x 100, % w/w gewicht (massa)/totaal gewicht (massa) x 100, %
Iedere verwijzing in deze beschrijving naar een temperatuurtraject, een pH-traject, een gewicht(massa)traject, een molecuulgewichtstraject, een percentage-traject 9 enz., ofwel uitgedrukt onder toepassing van de woorden "traject" ofwel "trajecten", omvat de aangegeven eindpunten en punten tussen de eindpunten.
Zoals hiervoor is vermeld omvat de perorale farmaceutische samenstelling een werkzaam farmaceutisch bestanddeel (API) en excipiëntia. Het werkzame 5 farmaceutische bestanddeel omvat pregabaline of een farmaceutisch aanvaardbaar complex, zout, solvaat of hydraat daarvan. Het API omvat in het algemeen ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 60 gew.% van de farmaceutische samenstelling, hetgeen gewoonlijk overeenkomt met een vaste toedieningsvorm (b.v. tablet) welke ongeveer 50 mg tot ongeveer 600 mg pregabaline bevat. Naast pregabaline kunnen andere 10 bruikbare werkzame farmaceutische bestanddelen die omvatten met een overeenkomende halfwaardetijd (b.v. ongeveer 9 uur of minder) en absorptie-eigenschappen in het GI-kanaal.
Pregabaline kan worden bereid onder toepassing van bekende werkwijzen. Bij enkele van deze werkwijzen wordt een racemisch mengsel van 3-aminomethyl-5-15 methylhexaanzuur gesynthetiseerd en vervolgens opgelost in zijn R- en S- enantiomeren. Dergelijke werkwijzen worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5,563,175 van R.B. Silverman et al., het Amerikaanse octrooischrift 6,046,353 van T.M. Grote et al., het Amerikaanse octrooischrift 5,840,956 van T.M. Grote et al., het Amerikaanse octrooischrift 5,637,767 van T.M. Grote et al., het 20 Amerikaanse octrooischrift 5,629,447 van B.K. Huckabee & D.M. Sobieray en het Amerikaanse octrooischrift 5,616,793 van B.K. Huckabee & D.M. Sobieray. Bij elk van deze werkwijzen laat men het racemische mengsel reageren met een chiraal zuur (een oplossend middel) voor het vormen van een paar diastereoisomere zouten, die worden gescheiden volgens bekende technieken, zoals fractionele kristallisatie en 25 chromatografie. Bij andere werkwijzen wordt pregabaline rechtstreeks onder toepassing van een chirale hulpstof, (4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon, gesynthetiseerd.
Zie b.v. de Amerikaanse octrooischriften 6,359,169,6,028,214, 5,847,151, 5,710,304, 5,684,189, 5,608,090 en 5,599,973, alle van Silverman et al. Bij een andere werkwijze wordt pregabaline bereid via asymmetische hydrogenering van een met cyaan 30 gesubstitueerd alkeen voor het bereiden van een chirale cyaan-precursor van (S)-3-aminomethyl-5-methylhexaanzuur, die vervolgens wordt gereduceerd waarbij pregabaline wordt verkregen. Zie US-A1-2003/0212290 van Burk et al.
10
In de farmaceutische samenstelling kan iedere farmaceutisch aanvaardbare vorm van pregabaline worden toegepast, waaronder de vrije vorm (zwitterion) daarvan en de farmaceutisch aanvaardbare complexen, zouten, sol vaten, hydraten en polymorfen daarvan. Zouten omvatten, zonder beperking, zuur-additiezouten en base-additiezouten, 5 waaronder hemizouten. Farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten kunnen niet-toxische zouten omvatten die zijn verkregen uit anorganische zuren zoals zoutzuur, salpeterzuur, fosforzuur, zwavelzuur, waterstofbromide, waterstof]odide, waterstoffluoride, fosforigzuur en dergelijke, alsook niet-toxische zouten die zijn verkregen uit organische zuren zoals alifatische mono- en dicarbonzuren, met fenyl 10 gesubstitueerde alkaanzuren, hydroxyalkaanzuren, alkaandizuren, aromatische zuren, alifatische en aromatische sulfonzuren, enz. Mogelijk bruikbare zouten omvatten acetaat, aspartaat, benzoaat, chloorbenzoaat, methylbenzoaat, dinitrobenzoaat, besylaat, waterstofcarbonaat, carbonaat, waterstofsulfaat, sulfaat, pyrosulfaat, waterstofsulfiet, sulfiet, boraat, camsylaat, caprylaat, citraat, edisylaat, esylaat, formiaat, fumraat, 15 gluceptaat, gluconaat, glucuronaat, hexafluorfosfaat, hibenzaat, hydrochloride, chloride, hydrobromide, bromide, hydrojodide, jodide, isethionaat, isobutyraat, lactaatmalaat, maleaat, malonaat, mandelaat, mesylaat, methylsulfaat, naftylaat, 2-napsylaat, nicotinaat, nitraat, orotaat, oxalaat, palmitaat, pamoaat, fosfaat, waterstoffosfaat, diwaterstoffosfaat, metafosfaat, pyrofosfaat, ftalaat, propionaat, 20 sacharaat, sebacaat, stearaat, suberaat, succinaat, tartraat, tosylaat, trifluoracetaat en dergelijke.
Farmaceutisch aanvaardbare base-zouten kunnen niet-toxische zouten omvatten die zijn verkregen uit basen, waaronder metaal-kationen, zoals een alkalimetaal- of aardalkalimetaal-kation, alsook aminen. Voorbeelden van mogelijk bruikbare zouten 25 omvatten, zonder beperking, aliminium, arginine, Ν,Ν’-dibenzylethyleendiamine, calcium, chloorprocaine, choline, diethanolamine, diethylamine, dicyclohexylamine, ethyleendiamine, glycine, lysine, magnesium, N-methylglucamine, olamine, kalium, procaine, natrium, tromethamine, zink en dergelijke. Voor een bespreking van bruikbare zuur- en base-additiezouten zie S.M. Berge et al., J. of Pharm. Sci., 66:1-19 30 (1977); zie tevens Stahl en Wennuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,
Selection and Use (2002).
De farmaceutisch aanvaardbare zouten van pregabaline kunnen worden bereid door het laten reageren van de vrije (of zwitterionische) vorm daarvan met een gewenst 11 zuur of gewenste base; door het verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van pregabaline; door ring-opening van een geschikte cyclische (lactam) precursor onder toepassing van een gewenst zuur of gewenste base; of door het omzetten van een zout van pregabaline in een ander door 5 reactie met een geschikt zuur of gschikte base of door contact met een geschikte ionenuitwisselingskolom. Al deze transformaties worden gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Het verkregen zout kan precipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De ionisatiegraad in het verkregen zout kan variëren van vrijwel volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-10 geïoniseerd.
Pregabaline kan bestaan in niet-gesolvateerde en gesolvateerde vormen (waaronder hydraten) en in de vorm van andere uit meerdere componenten bestaande complexen, waarbij het medicament en ten minste een extra component aanwezig is in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Uit meerdere componenten 15 bestaande complexen (anders dan zouten en solvaten) omvatten clathraten (medicament-gastheer-insluitingscomplexen) en farmaceutische co-kristallen. Deze laatsten worden gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die met elkaar verbonden zijn via niet-covalente interacties. Co-kristallen kunnen worden bereid door kristallisatie in de smelt, door herkristallisatie uit 20 oplosmiddelen of door het fysiek met elkaar malen van de componenten. Zie b.v. O.
Almarsson & MJ. Zaworotko, Chem. Comm. 1889-1896 (2004). Voor een algemeen overzicht van uit meerdere componenten bestaande complexen zie J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975).
Bruikbare vormen van pregabaline omvatten alle polymorfen en kristalvormen 25 daarvan, het overeenkomende R-enantiomeer van pregabaline en verschillende mengsels van pregebaline en het R-enantiomeer, waaronder een racemisch mengsel van pregabaline en het R-enantiomeer.
Daarnaast kunnen in de farmaceutische samenstelling premedicamenten van pregabaline worden toegepast. Dergelijke promedicamenten kunnen worden bereid 30 door het vervangen van geschikte functionele groepen van pregabaline door functionaliteiten die bekend staan als "pro-groepen", zoals bijvoorbeeld wordt beschreven in H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Voorbeelden van 12 promedicamenten omvatten dus derivaten van pregab aline, waarbij een estergroep de carbonzuurgroep vervangt of een amidegroep de aminogroep vervangt.
Bruikbare vormen van pregabaline kunnen tevens farmaceutisch aanvaardbare, met isotopen gemerkte verbindingen omvatten, waarbij een of meer atomen worden 5 vervangen door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of het massagetal dat overheerst in de natuur. Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opnemen in pregabaline omvatten isotopen van waterstof (2H en 3H), koolstof (UC, 13C en ,4C) en stikstof (,3N en 15N). Met isotopen gemerkte vormen van pregabaline kunnen in het algemeen 10 worden bereid volgens technieken die bekend zijn bij de deskundige.
Naast de API omvat de farmaceutische samenstelling verschillende excipiëntia, waaronder een matrix vomend middel en een opzwelmiddel. Voor perorale vaste toedieningsvormen (b.v. tabletten) verleent het matrixvoimende middel structurele integriteit en helpt deze bij het regelen of vergroten van de mate van 15 medicamentafgifte, naast andere functies. Het matrixvormende middel kan ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 45 gew.% van de farmaceutische samenstelling omvatten en omvat vaak ongeveer 20 gew.% tot ongeveer 35 gew.% van de farmaceutische samenstelling.
Bruikbare matrixvormende middelen omvatten fysieke mengsels van polyvinylacetaat (PVAc) en polyvinylpyrrolidon (PVP). Polyvinylpyrrolidon (PVP), 20 dat ook bekend staat als povidon of povidonum, is een homopolymeer van 1 - vinylpyrrolidine-2-on, gewoonlijk met een molecuulgewicht (Mw) van ongeveer 1 x 103 tot ongeveer 1 x 107, ongeveer 2,5 x 103 tot ongeveer 3 x 106, of ongeveer 1 x 104 tot ongeveer 1 x 105. Polyvinylpyrrolidon is bij BASF onder de handelsnaam KOLLEDON® en bij ISP onder de handelsnaam PLASDONE® verkrijgbaar.
25 Polyvinylacetaat (PVAc) is een homopolymeer van vinylacetaat, gewoonlijk met een molecuulgewicht (Mw) van ongeveer 1 x 105 tot ongeveer 1 x 106. Gebaseerd op het totale gewicht van PVAc en PVP kan het matrixvormende middel ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 90 gew.% PVAc, ongeveer 20 gew.% tot ongeveer 90 gew.% PVAc, ongeveer 40 gew.% tot ongeveer 90 gew.% PVAc, ongeveer 60 gew.% tot ongeveer 90 30 gew.% PVAc, ongeveer 70 gew.% tot ongeveer 90 gew.% of ongeveer 80 gew.% tot ongeveer 90 gew.% PVAc omvatten. In veel gevallen omvat het matrixvormende middel ongeveer 70 gew.% tot ongeveer 85 gew.% PVAc, gebaseerd op het totale gewicht van PVAc en PVP. Een bruikbaar matrixvormend middel is onder de 13 handelsnaam KOLLIDON® SR, hetgeen nominaal een 80/19 (w/w) mengsel is van PVAc en PVP, respectievelijk, bij BASF verkrijgbaar.
De farmaceutische samenstelling omvat andere excipiëntia, waaronder een opzwelmiddel. Zoals de naam suggereert absorbeert het opzwelmiddel water uit de 5 maagvloeistof waardoor de vaste toedieningsvorm qua grootte uitzet, en kan dit tevens de afgiftesnelheid van het medicament beïnvloeden door, bijvoorbeeld, het vormen van kanalen of door het vormen van een hydrocolloide. Opzwelmiddelen kunnen oplosbaar of onoplosbaar zijn in water. Het opzwelmiddel kan ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 70 gew.°/o van de farmaceutische samenstelling, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 70 10 gew.% van de farmaceutische samenstelling of ongeveer 15 gew.% tot ongeveer 70 gew.% van de farmaceutische samenstelling omvatten. In veel gevallen kan het opzwelmiddel ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 55 gew.% van de farmaceutische samenstelling, ongeveer 20 gew.% tot ongeveer 55 gew.% van de farmaceutische samenstelling of ongeveer 30 gew.% tot ongeveer 55 gew.% van de farmaceutische 15 samenstelling omvatten.
Bruikbare opzwelmiddelen omvatten verknoopte homopolymeren van 1-vinylpyrrolidine-2-on, die bekend staan als crospovidon, crospovidonum, verknoopt povidon en polyvinylpolypyrrolidon (PVPP). Crospovidonen, die onoplosbaar zijn in water, zijn bij BASF onder de handelsnamen KOLLIDON® CL en KOLLIDON® CL-20 10 en bij ISP onder de handelsnamen POLYPLASDONE® XL en POLYPLASDONE® XL-10 verkrijgbaar.
Naast crospovidonen kan het opzwelmiddel polyethyleenoxide (PEO), dat ook bekend staat als polyoxiraan en polyoxyethyleen, omvatten. Polyethyleenoxiden zijn homopolymeren van ethyleenoxide, gewoonlijk met een molecuulgewicht (Mw) van 25 ongeveer 1 x 105 tot ongeveer 1 x 107 of ongeveer 1 x 106 tot ongeveer 1 x 107. Polyethyleenoxiden worden gebaseerd op het molecuulgewicht in verschillende kwaliteiten geleverd en zijn bij Union Carbide onder de handelsnaam POLYOX® in de handel verkrijgbaar. Indien samen met crospovidon toegepast omvat PEO gewoonlijk ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 35 gew.% of ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 25 30 gew.% van de darmaceutische samenstelling en omvat crospovidon gewoonlijk ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 35 gew.% of ongeveer 20 gew.% tot ongeveer 30 gew.% van de farmaceutische samenstelling.
14
Naast een matrixvormend middel en een opzwelmiddel kan de farmaceutische samenstelling eventueel een geleermiddel omvatten, dat de medicamentafgifte-eigenschappen van de toedieningsvorm modificeert (b.v. verlengt). Geleermiddelen, die ook bekend staan als hydrocolloiden, omvatten synthetische en van nature 5 voorkomende polymeren die gewoonlijk slecht oplosbaar (b.v. enigszins oplosbaar tot nauwelijks oplosbaar) zijn in water. Bij blootstelling aan water vormt het geleermiddel een viskeus mengsel (d.w.z. viscositeit hoger dan water), dat de diffusie van het medicament door de toedieningsvorm vertraagt en daardoor de periode voor de medicamentafgifte uit de toedieningsvorm verlengt. Het geleermiddel omvat 10 gewoonlijk ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 25 gew.%, ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 25 gew.% of ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 20 gew.% van de farmaceutische samenstelling. Bruikbare geleermiddelen omvatten carbomeren, polysachariden of beide.
Carbomeren zijn acrylzuurpolymeren die verknoopt zijn met allylsucrose of 15 allylethers van pentaerytritol en staan uiteenlopend bekend als carboxypolymethyleen, polyacrylzuur en carboxyvinylpolymeren. Carbomeren hebben ongveer 56% tot ongeveer 68% carboxygroepen op droge basis en hebben aantalgemiddelde molecuulgewichten van ongeveer 1 x 105 tot ongeveer 1 x 1010 of ongeveer 7 x 105 tot ongeveer 4 x 109. Carbomeren zijn bij RTTA onder de handelsnaam ACRITAMER® en 20 bij Noveon onder de handelsnamen CARBOPOL® en PEMULEN® verkrijgbaar.
Representatieve polysachariden omvatten xanthaangom, inuline, guargom, chitosan, ceratonia en carrageen, ofwel alleen ofwel gecombineerd. Xanthaangom, dat ook bekend staat als maissuikergom, is een polysacharide met een molecuulgewicht (Mw) van ongeveer 2 x 106. Het polymeer bestaat uit een primaire keten van β-Ό-25 glucosegroepen die zijn verbonden door (1-* 4) glycoside-bindingen, alsook trisacharide-zijketens, die zijn bevestigd aan alternerende glucopyranosegroepen. Elk van de zijketens bestaat uit een /3-D-glucoronzuurgroep die is gebonden aan een j3-D-mannosegroep en een o-D-mannosegroep via (1-* 4) respectievelijk (l-> 2) glycoside-bindingen. De of-D-mannosegroep is gebonden aan de primaire keten via een (1-* 3) 30 glycoside-binding en het grootste gedeelte van de eindstandige /3-D-mannosegroepen is gebonden aan pyruvaatgroepen. Xanthaangom wordt gewoonlijk bereid als een natrium-, kalium- of calciumzout en is in verschillende kwaliteiten met verschillende deeltjesgroottes bij CP Kelco onder de handelsnamen KELTROL® en XANTURAL®, 15 bij Rhodia onder de handelsnaam RHODIGEL® en bij R.T. Vanderbilt Company, Inc. onder de handelsnaam VANZAN® verkrijgbaar.
Inuline, dat ook bekend staat als oligofructose en polyfructose, is een klasse van van nature voorkomende polysachariden welke bestaan uit een lineaire keten van β-Ό-5 fructosegroepen die zijn verbonden door (2-* 1) glycoside-bindingen, welke gewoonlijk wordt beëindigd met een glucose-molecuul. Het aantal D-fructosegroepen kan variëren van 2 tot ongeveer 140, maar varieert gewoonlijk van ongeveer 25 tot ongeveer 30. Inulinen zijn bij Sensus Operations CV onder de handelsnaam FRUTAFIT® verkrijgbaar.
10 Guargom, dat ook bekend staat als guargalactomannan, guameel en jaguar gom, is een hydrocolloidaal polysacharide met een molecuulgewicht (Mw) van ongeveer 2 x 105. Guargom bestaat uit een lineaire keten van |3-D-mannosegroepen die zijn verbonden door (1-* 4) glycoside-bindingen en heelt monosacharide-zijketens die bestaan uit α-D-galactosegroepen die zijn gebonden aan de glucopyranosegroepen door 15 (1-* 6) glycoside-bindingen. De verhouding van /3-D-mannosegroepen tot a-D- galactosegroepen varieert in het algemeen van ongeveer 1:1,4 tot ongeveer 1:2 en het aantalgemiddelde molecuulgewicht bedraagt gewoonlijk ongeveer 2 x 105. Guargom wordt verkregen uit natuurlijke bronnen, maar synthetische derivaten zijn eveneens beschikbaar, waaronder guaracetaat, guarftalaat, guaracetaatftalaat, geoxideerde 20 guargom en natriumcarboxymethylguar. Guargom is in verschillende deeltjesgroottes bij Aqualon onder de handelsnaam GALACTASOL® en bij Danisco onder de handelsnamen MEYPRO® Guar en MEYPRODOR verkrijgbaar.
Chitosan staat bekend onder een verscheidenheid van namen, waaronder chitosan-hydrochloride, chitosani-hydrochloridum, gedeacetyleerd chitine, 25 deactylchitine, poly-/3-( 1,4)-2-amino-2-deoxy-D-glucose, 2-amino-2-deoxy(l ,4)-/3-Dglucopyranan, /3-1,4-poly-D-glucosamine, poy-D-glucosamine en poly-(l,4-/3-D-glucopyranosamine). Chitosan is een klasse van slecht in water oplosbare polysachariden die bestaan uit copolymeren van /2-D-glucosamine en N-acetyl-/?-D-glucosamine, die worden bereid door deacetylering en depolymerisatie van chitine. De 30 mate van deacetylering en depolymerisatie varieert afhankelijk van de producent, maar een deacetylering van ongeveer 80% of hoger en aantalgemiddelde molecuulgewichten van ongeveer 1 x 104 tot ongeveer 1 x 106 zijn gebruikelijk.
16
Ceratonia is een van nature voorkomend polysacharide dat ook bekend staat als carobegom, carobemeel, ceratoniagom, Chester-gom, Johannisbroodgom en sint-jansbrood. Net als guargom is ceratonia een galactomannan. Deze bestaat uit een primaire keten van /3-D-mannosegroepen die zijn verbonden door (1-* 4) glycoside-5 bindingen en omvat zijketens die bestaan uit enkelvoudige /3-D-galactosegroepen die zijn gebonden aan iedere vierde of vijfde D-mannopyranosegroep door (1—► 6) glycoside-bindingen. Het molecuulgewicht (Mw) van Ceratonia kan variëren van ongeveer 5 x 104 tot ongeveer 3 x 106 en is in verschillende deeltjesgroottes bij Danisco onder de handelsnamen GRJNDSTED®LBG en MEYPRO® LBG verkrijgbaar.
10 Carrageen, dat tevens bekend staat als Chondrus-extract en Iers-mos-extract, is een hydrocolloidaal polysacharide dat in hoofdzaak bestaat uit kalium-, natrium-, calcium-, magnesium- of ammoniumsulfaatesters van D-galactose en 3,6-anhydro-D-galactose-copolymeren. De pyranosegroepen zijn verbonden door alternerende a (1-* 3) en β (1-* 4) glycoside-bindingen. Er bestaan ten minste drie soorten carrageen, 15 die bekend staan als λ-carrageen, ι-carrageen en κ-carrageen, die verschillen in de hoeeelheden sulfaatester- en 3,6-anhydrogalactopyranosegroepen. Lambda-carrageen is een niet-gelerend polymeer dat ongeveer 35 gew.% sulfaatestergroepen en geen 3,6-anhydrogalactosegroepen bevat; ι-carrageen is een gelerend polymeer dat ongeveer 32 gew.% sulfaatestergroepen en ongeveer 30 gew.% 3,6-anhydrogalactosegropen bevat; 20 en x-carrageen is een verhoudingsgewijs sterker (d.w.z. niet-elastisch, bros of stevig) gelerend polymeer dat ongeveer 25 gew.% sulfaatestergroepen en ongeveer 34 gew.% 3,6-anhydrogalactosegroepen bevat. Carrageen is gebaseerd op geleertype, oplosbaarheid in water en viscositeit bij mengen met water in een aantal kwaliteiten verkrijgbaar en kan bij FMC Corporation onder de handelsnamen GELCARIN®, 25 VISCARIN® en SEASPEN® worden verkregen.
Andere bruikbare polysachariden omvatten cellulose-derivaten die oplosbaarheid in water vertonen over ten minste een gedeelte van het pH-traject van 1 tot en met 8. Bruikbare polymeren omvatten aldus ioniseerbare en niet-ioniseerbare cellulose-polymeren, waaronder die met ether- of ester- of ether- en ester-substituenten en 30 copolymeren daarvan, waaronder zogenaamde "enterische" en "niet-enterische" polymeren.
Voorbeelden van ionische cellulose-polymeren omvatten carboxymethylcellulose (CMC) en de natrium- of calciumzouten daarvan; carboxyethylcellulose (CEC); 17 carboxymethylethylcellulose(CMEC); hydroxyethylmethylceluloseacetaatftalaat; hydroxyethylmethylcelluloseacetaatsuccinaat; hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (HPMCP); hydroxypropylmethylcellulosesuccinaat; hydroxypropylcelluloseacetaatflalaat (HPCAP); 5 hydroxypropylcelluloseacetaatsuccinaat (HPCAS); hydroxypropylmethylcelluloseacetaatftalaat (HPMCAP); hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS); hydroxypropylmethylcelluloseacetaattrimellitaat (HPMCAT); hydroxypropylcellulosebutyraatflalaat; carboxymethylethylcellulose en het natriumzout 10 daarvan; celluloseacetaatftalaat (CAP); methylcelluloseacetaatftalaat; celluloseacetaattrimellitaat (CAT); celluloseacetaattereftalaat; celluloseacetaatisoftalaat; cellulosepopionaatflalaat; cellulosepropionaattrimellitaat; cellulosebutyraattrimellitaat; en mengsels daarvan. De ionische cellulose-polymeren zijn verkrijgbaar bij talrijke commerciële leveranciers. Natrium-CMC kan bijvoorbeeld 15 bij Hercules onder de handelsnamen AQUALON® en BLONASE® in verschillende kwaliteiten, gebaseerd op de deeltjesgrootte en de mate (b.v. ongeveer 0,7 tot ongveer 1,2) van caiboxymethyl-substitutie van de anhydroglucose-eenheden, worden verkregen.
Voorbeelden van niet-ionische cellulose-polymeren omvatten methylcellulose 20 (MC); ethylcellulose (EC); hydroxyethylcellulose (HEC); hydroxypropylcellulose (HPC); hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); hydroxypropylmethylcelluloseacetaat; hydroxyethylmethylcellulose; hydroxyethylcelluloseacetaat; hydroxyethylethylcellulose; en mengsels daarvan. De niet-ionische cellulose-polymeren zijn verkrijgbaar bij een verscheidenheid van commerciële bronnen. MC 25 kan bijvoorbeeld bij Dow Chemical Company onder de handelsnaam METHOCEL® A, dat ongeveer 27,5% tot ongeveer 31,5% methoxygroepen per anhydroglucose-eenheid bevat gebaseerd op het gewicht, worden verkregen; HPC kan bij Hercules onder de handelsnaam KLUCEL® in verschillende kwaliteiten (b.v. EF, EXF, LF, JF, GF, MF, HF en HXF) met molecuulgewichten die variëren van ongeveer 8 x 104 tot 30 ongeveer 1,2 x 106 (Mw) worden verkregen; HEC kan bij Hercules onder de handelsnaam NATROSOL® 250 in verschillende kwaliteiten (b.v. L, G, Μ, Η, H en HHX) met molecuulgewichten die variëren van ongeveer 9 x 104 tot ongeveer 1,3 x 106 (Mv) worden verkregen; HPMC kan bij Hercules onder de handelsnaam BENECEL® 18 in verschillende kwaliteiten (b.v. MP 843, MP 814, MP 824, MP 844 en MP 874), gebaseerd op de viscositeit in water, en bij DOW Chemical Company onder de handelsnaam METHOCEL®, in verschillende kwaliteiten (b.v. E, F, J, K en 310) met ongeveer 18% tot ongeveer 29% en ongeveer 5% tot ongeveer 27% methoxy- en 2-5 hydroxypropoxygroepen per anhydroglucose-eenheid, gebaseerd op het gewicht, respectievelijk, worden verkregen.
De farmaceutische samenstelling kan eventueel een of meer smeermiddelen omvatten, die behulpzaam zijn bij verschillende verwerkingsstappen, waaronder het mengen van de componenten en tabletteren. Indien aanwezig omvatten de 10 smeermiddelen gewoonlijk ongeveer 0,5% tot ongeveer 2% van de farmaceutische samenstelling, gebaseerd op het gewicht. Representatieve smeermiddelen omvatten talk, stearinezuur en de metaalzouten daarvan, waaronder calciumstearaat, magnesiumstearaat en zinkstearaat; stearinezuuresters, waaronder polyoxyethyleenstearaat, glycerylmonostearaat, glycerylpalmitostearaat en dergelijke; 15 glycerylbehenaat (b.v. COMPRITOL®, dat verkrijgbaar is bij Gattefosse Ine.), natriumlaurylsulfaat, gehydrogeneerde plantaardige olie, anorganische olie, poloxameren (copolymeren van ethleenoxide en propyleenoxide), polyethyleenglycol, natriumchloride en mengsels daarvan.
De farmaceutische samenstelling kan andere excipiëntia, zoals 20 verdunningsmiddelen of vulstoffen, omvatten, die ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 30 gew.% van de samenstelling omvatten. Verdunningsmiddelen kunnen de stromingseigenschappen van de farmaceutische samenstelling tijdens het mengen van de componenten en tabletteren verbeteren en kunnen de fysieke eigenschappen van tabletten bevorderen, waarbij bijvoorbeeld een toegenomen compressiesterkte of 25 hardheid, een afgenomen splintering enzovoort worden verschaft. Representatieve verdunningsmiddelen omvatten monosachariden, disachariden, meerwaardige alcoholen en mengsels daarvan, zoals dextrose, lactose-monohydraat, gesproeidroogd lactose-monohydraat, watervrij lactose, sucrose, mannitol, gesproeidroogd mannitol, xylitol en sorbitol. Andere bruikbare verdunningsmiddelen kunnen microkristallijne 30 cellulose, zetmeel, voorgegelatineerd zetmeel, calciumfosfaat-dihydraat, watervrij dicalciumfosfaat en mengsels daarvan omvatten.
Voor het bereiden van het medicamentproduct worden de componenten van de farmaceutische samenstelling gewoonlijk droog gemengd onder toepassing van b.v. een 19 v-conus-menger. Het verkregen mengsel wordt vervolgens gecompacteerd in een pres, waarbij afzonderlijke (eenheids)doses (tabletten) worden verkregen. Voor het verbeteren van de producthomogeniteit kunnen de componenten in stadia worden samengevoegd en gemengd. Bijvoorbeeld kan d API worden gegranuleerd met een of 5 meer van de componenten door, b.v., granuleren met een gefluïdiseerd bed of extrusie-granuleren en vervolgens worden gemengd met de resterende componenten. Op overeenkomende wijze kan de API eerst droog worden gemengd met een of meer matrixvormende middelen, terwijl andere excipiëntia, zoals opzwelmiddelen, geleermiddelen, verdunningsmiddelen, smeermiddelen en dergelïjke, vervolgens in een 10 of meer mengbewerkingen kunnen worden gemengd. Desgewenst kunnen voor het mengen een of meer van de componenten op grootte worden gesorteerd door zeven of malen of beide. Voor het bereiden van het uiteindelijke medicamentproduct kunnen de samengeperste toedieningsvormen verdere verwerking ondergaan, zoals polijsten, bekleden en dergelijke. Voor een bespreking van droog mengen, nat en droog 15 granuleren, malen, zeven, tabletteren, bekleden en dergelijke, alsook een beschrijving van alternatieve technieken voor het bereiden va medicamentproducten, zia s A.R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20e druk, 2000); H.A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, deel 1-3 (tweede druk, 1990); en D.K. Parikh & C.K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation 20 Technology, deel 81 (1997).
De farmaceutische samenstelling wordt heel ingenomen en begint op te zwellen of te expanderen als deze in contact komt met de maagvloeistof (water) in de maag van het individu. De toedieningsvorm kan iedere vorm hebben en omvat schijf- of ovaalvormige tabletten die worden begrensd door een paar ronde of elliptische convexe 25 of vlakke oppervlakken die verbonden zijn door een continu, in hoofdzaak vlak lateraal oppervlak; polygonaal-vormige (b.v. driehoekige, vierhoekige, pentagonale, hexagonale, enz.) tabletten die afgeronde hoeken en randen hebben en worden begrensd door een paar convexe of vlakke oppervlakken met meerdere kanten (b.v. driehoeken, vierhoeken, vijfhoeken, zeshoeken, enz.) die zijn verbonden door in hoofdzaak vlakke 30 laterale oppervlakken; en cilindervormige tabletten met hemisferische of hemisferoidale uiteinden en met ronde of elliptische dwarsdoorsneden.
De QD-toedieningsvorm kan behouden blijven in de maag door grootte-uitsluiting, door toedienen met een maaltijd, door toediening voor het slapen gaan of 20 door een combinatie van deze mechanismen. Voor retentie via alleen grootte-uitsluiting expandeert de toedieningsvorm tot een grootte die voorkomt dat deze de maag via de pylorus verlaat. Omdat de gemiddelde diameter van de pylorus bij een volwassene ongeveer 13 mm bedraagt varieert de grootte van de toedieningsvorm na expansie van 5 ongeveer 13 mm tot ongeveer 20 mm of groter, van ongeveer 15 mm tot ongeveer 20 mm of groter of van ongeveer 17 mm tot ongeveer 20 mm of groter. Hier komt de "grootte" van de toedieningsvorm overeen met de grootste lineaire afmeting van een dwarsdoorsnede van de toedieningsvorm met het kleinste oppervlak. Bijvoorbeeld komt de grootte van een schijfvormige tablet overeen met de diameter daarvan en komt 10 de grootte van een cilindrisch-vormige tablet overeen met de diameter van de ronde dwarsdoorsnede daarvan of met de lange as van de elliptische dwarsdoorsnede daarvan.
Voor het bereiken van QD-toediening wordt de toedieningsvorm verscheidene uren (b.v. tR ^ 3, 4, 5 of 6 uur) in de maag behouden en wordt pregabaline gedurende een lange periode (b.v. tgo > 10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 of 20 uur) afgegeven.
15 De toedieningsvorm blijft gewoonlijk behouden in de maag van het individu gedurende een periode die varieert van ongeveer 3 uur tot ongeveer 11 uur (3 ^ tR ^ 11), ongeveer 6 uur tot ongeveer 14 uur (6 ^ ïr 14) of ongeveer 4 uur tot ongeveer 14 uur (8 ^ tR ^ 14) en geeft deze pregabaline af gedurende een periode die varieert van ongeveer 12 uur tot ongeveer 16 uur (12 ^ tgo ^ 16), ongeveer 12 uur tot ongeveer 18 20 uur (12 ^ tw ^ 18), ongeveer 12 uur tot ongeveer 20 uur (12 ^ t^ ^ 20), ongeveer 14 uur tot ongeveer 20 uur (14 ^ tw ^ 20) of ongeveer 16 uur tot ongeveer 20 uur (16 ^ tw ^ 20). Zoals wordt beschreven in de PK-simulaties in de onderstaande voorbeelden schijnen QD-toedieningsvormen die pregabaline afgeven gedurende een periode welke ongeveer 4 uur tot ongeveer 6 uur langer is dan de tijd dat de 25 toedieningsvorm wordt behouden in de maag de variabiliteit bij patiënten te verminderen.
Omdat eten het legen van de maag vertraagt en slapen de GI-motiliteit vermindert kan de toedieningsvorm een keer per dag na een maaltijd of voor het slapen gaan (b.v. binnen ongeveer een uur voor het slapen gaan) worden toegediend. Om voordeel te 30 hebben van beide effecten en voor het verder verlengen van de medicamentafgifte kan de QD-toedieningsvorm worden ingenomen na de laatste maaltijd voor het slapen gaan (b.v. na een avondmaal). Voor QD-toedieningsvormen die worden ingenomen met een 21 maaltijd of die worden ingenomen voor het slapen gaan of die worden ingenomen met een maaltijd en voor het slapen gaan kan de toedieningsvorm met weinig of geen expansie van de grootte in de maag behouden blijven. In dergelijke gevallen kan de grootte van de toedieningsvorm na expansie bijvoorbeeld ongeveer 9 mm of meer 5 bedragen.
Gedurende een periode van 24 uur bereikt de QD-toedieningsvorm een Cmax in stationaire toestand welke ongeveer gelijk is aan of lager dan de Cmax in stationaire toestand van een overeenkomende formulering met onmiddellijke afgifte van de API welke twee of drie keer per dag wordt ingenomen. Op overeenkomende wijze bereikt 10 de QD-formulering in het ideale geval een Cmjn in stationaire toestand welke ongeveer gelijk is aan of hoger dan de Cmjn in stationaire toestand van de IR-formulering die twee of drie keer per dag wordt ingenomen. Een IR-formulering die 300 mg pregabaline bevat, welke twee keer per dag wordt ingenomen, vertoont een gemiddelde Cmax in stationaire toestand van ongeveer 8,9 μg/ml en een gemiddelde Cmin in stationaire 15 toestand van ongeveer 2,8 /ig/ml, en een IR-formulering die 150 mg pregabaline bevat, welke twee keer per dag wordt ingenomen, vertoont een gemiddelde Cmax in stationaire toestand van ongeveer 4,4 μg/ml en een gemiddelde Cmin in stationaire toestand van ongeveer 1,4 μg/ml. Een QD-formulering die pregabaline bvat bereikt in het ideale geval een gemiddelde Cmax in stationaire toestand van ongeveer 9 μg/ml of lager en een 20 gemiddelde Cmjn in stationaire toestand van ongeveer 0,7 μg/ml of hoger.
Voorbeelden
De volgende voorbeelden zijn als illustratief en niet-beperkend bedoeld. Tenzij 25 anders weergegeven worden de volgende werkwijzen toegepast voor het meten van de medicamentafgifte (waterige oplossing), het opzwellen, de stijfheid en de stabiliteit van het medicamentproduct als een functie van de tijd.
Oplossen van het medicamentproduct 30
De hoeveelheid API die wordt afgegeven uit medicamentproductmonsters die zijn ondergedompeld in waterige oplosmedia (0,06 N HC1 of 0,5 M acetaatbuffer) bij 37°C wordt gemeten onder toepassing van een USP inrichting 2 (schoepen) of 22 inrichting 3 (heen-en-weer-gaande cilinder), die worden bedreven bij 50 rpm respectievelijk 5 dpm. Monsters van de oplosmedia (1 ml) worden gewoonlijk genomen op 1,2,4, 6,9,12,16 en 24 uur en worden geanalyseerd onder toepassing van HPLC onder de volgende omstandigheden: kolom: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4,6 5 mm, deeltjesgrootte 5 μιη; kolomtemperatuur: 23°C; golflengte van de detector: 210 nm; debiet 1 ml/min; injectievolume: 25 μΐ; samenstelling van de mobiele fase: 0,05 M sulfonzuur/hexaan en 2 ml Et3N; pH ingesteld op 3,1 met orthofosforzuur:ACN (880:130); looptijd: 8 min.
10 Opzwellen van het medicamentproduct
De toename van de grootte van het medicamentproduct als een functie van de tijd na het onderdompelen in 0,06 N HC1 aq oplosmedia wordt uitgevoerd onder toepassing van een USP inrichting 2 (schoepen). Monsters van het mediamentproduct worden 15 periodiek verwijderd uit de oplosmedia en de afmetingen daarvan worden gemeten met behulp van een schuifmaat.
Stijfheid van het medicamentproduct 20 Monsters van het medicamentproduct worden in een USP inrichting 2 (schoepen) welke 0,06 N HC1 aq oplosmedia bevat geplaatst. Monsters van het medicamentproduct worden periodiek verwijderd en de stijfheid daarvan wordt gemeten onder toepassing van een textuur-analyse-inrichting (TA 132) met de volgende instellingen: 5 kg belastingscel; TA-8 1/4" kogelsonde; 0,5 g initiële kracht; 0,2 mm/s testsnelheid; 10 25 punten/s opneemsnelheid; 10 mm afstand.
Stabiliteit van het medicamentproduct
Stabiliteitstesten wordt uitgevoerd door monsters van het medicamentproduct in 30 een open flessen van HDPE of door inductie afgesloten flessen van HDPE te plaatsen, die worden bewaard bij 40°C en 75% relatieve vochtigheidsgraad. Monsters van het medicamentproduct worden met verschillende tijdsintervallen genomen - b.v. op 2 weken voor het aanvankelijke onderzoeken en op 3 weken, 6 weken of 3 maanden voor 23 het erop volgende testen - en geanalyseerd op pregabaline-gehalte (%, w/w) en lactamgehalte (%, gewicht van de lactam/aanvankelijk gewicht van pregabaline) onder toepassing van HPLC.
5 Voorbeelden 1 tot en met 11
Tabellen 2 en 3 tonen samenstellingen van charges op laboratoriumschaal (25 g) die pregabaline en verschillende excipiëntia bevatten; tabellen 4 en 5 tonen de resultaten van de medicamentafgifte als functie van de tijd. Voor elk van de 10 formuleringen werd het medicamentproduct bereid door het mengen van alle componenten van de tablet behalve magnesiumstearaat in een TURBULA® menger gedurende ongeveer 15 minuten. Magnesiumstearaat werd door een #20 standaardzeef gevoerd en met behulp van een spatel samengevoegd met de inhoud van de TURBULA® menger. Het verkregen ruwe mengsel werd vervolgens nog 4 minuten in 15 de TURBULA® menger gemengd voor het verkrijgen van het uiteindelijke mengsel.
Elk van de uiteindelijke mengsels werd in een CARVER® pers onder toepassing van een compressiekracht van 3000 pounds (voorbeelden 1 tot en met 5) of2000 pounds (voorbeelden 6 tot en met 11) en een verblijftijd van 0,1 min gecompacteerd, hetgeen resulteert in tabletten met gemiddelde waarden van de hardheid van ongeveer 30 kp en 20 een nominaal gewicht van de tabletten van 1 g respectievelijk 1,125 g. Voor enkele van de formuleringen (voorbeelden 1 tot en met 5) werd pregabaline door granleren onder hoge afschuiving voor het mengen met de andere excipiëntia bekleed met COMPRITOL® 888.
25 Voorbeelden 12 tot en met 14
Tabel 6 toont samenstellingen van charges op laboratoriumschaal (100 g) die pregabaline en excipiëntia bevatten en tabel 7 toont de medicamentafgifte als functie van de tijd. Voor elk van de samenstellingen werd het medicamentproduct bereid door 30 het eerst samenvoegen van pregabaline met COMPRITOL® 888 in een extrudeerinrichting-granuleerinrichting. Met uitzondering van magnesiumstearaat werden de resterende componenten van de tablet gedurende ongeveer 15 minuten in een V-menger van 1-pint met de verkregen pregabaline-granules gemengd.
24
Magnesiumstearaat werd door een #20 standaardzeef gevoerd en met behulp van een spatel samengevoegd met de inhoud van de V-menger. Het verkregen ruwe mengsel werd vervolgens nog 4 minuten in de -menger gemengd voor het verkrijgen van een uiteindelijk mengsel. Elk van de uiteindelijke mengsels werd onder toepassing van een 5 gesimuleerde KORSCH® XL 400 pers (d.w.z. PRESSTER® Compaction Simulator) onder toepassing van een gemiddelde compressiekracht van ongeveer 21 kN en een gemiddelde verblijftijd van 12 msec samengeperst. De tabletten vertoonden een gemiddelde hardheid van ongeveer 20 kp en een nominaal gewicht van de tablet van ongeveer 1 g.
10
Voorbeelden 15 tot en met 23
Tabel 8 toont samenstellingen van charges op laboratoriumschaal die pregabaline en excipiëntia bevatten; tabel 9 toont de lactamvorming als functie van de tijd. Elk van 15 de formuleringen werd bereid onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met de werkwijze die hiervoor in de voorbeelden 12 tot en met 14 is beschreven.
Voorbeelden 24 tot en met 30 20 Tabel 10 toont samenstellingen van charges op laboratoriumschaal (tot 4 kg) die pregabaline en excipiëntia bevatten; tabel 11 toont de medicamentafgifte als functie van de tijd; de tabellen 12 en 13 tonen het opzwellen van de tablet en veranderingen van de stijfheid van de tbalet na onderdompelen in een waterige oplossing; en tabel 14 toont de lactamvorming als functie van de tijd. Medicamentproducten voor enkele van de 25 samenstellingen (voorbeelden 25 tot en met 29) werden bereid onder toepassing van werkwijzen die overeenkomen met de werkwijze die is beschreven in de voorbeelden 12 tot en met 14.
Het medicamentproduct van voorbeeld 24 werd bereid door het gedurende 15 minuten mengen van alle componenten van de tablet, behalve magnesiumstearaat, in 30 een V-menger van 16-quart. Magnesiumstearaat werd door een #30 standaardzeef gevoerd en met behulp van een spatel samengevoegd met de inhoud van de V-menger. Het verkregen ruwe mengsel werd vervolgens nog 5 minuten in de -menger gemengd voor het verkrijgen van een uiteindelijk mengsel. Het uiteindelijke mengsel werd 25 samengeperst in een MANESTY® Betapers, onder toepassing van een diamantvormige (quadrilaterale) stans (0,6299" x 0,748", 0,0700" snijdiepte, 0,0040" land) en een driehoekige stans (0,6665" x 0,6906", 0,0600" snijdiepte, 0,0040" land). Voor diamantvormig gereedschap werd een gemiddelde tablethaidheid van 8,6 kp verkregen 5 voor 10 tabletten bij een instelling van de pre-compressiekracht van ongeveer 2,1 kN en een lage hoofd-compressie-instelling van ongeveer 36 kN. Voor driehoekig gereedschap werd een gemiddelde tablethardheid van 9,0 kp verkregen voor 10 tabletten bij een instelling van de pre-compressiekracht van ongeveer 2,2 kN en een lage hoofd-compressie-instelling van ongeveer 39,8 kN. Het verlies aan gewicht bij 10 brosheid-testen bedroeg 0,3% voor de diamantvormige tabletten respectievelijk 0,2% voor de driehoekige tabletten.
Tabletten die zijn bereid onder toepassing van de MANESTY® Betapers (vorobeeld 24) vertoonden een aanzienlijk lagere hardheid van de tablet dan die welke zijn bereid in de voorgaande voorbeelden. Als gevolg daarvan werd het 15 magnesiumstearaatgehalte van de samenstelling verlaagd van 1 % tot 0,5% voor het verbeteren van de hardheid van de tablet (voorbeeld 30). Het medicamentproduct werd bereid op een wijze die overeenkomt met voorbeeld 24, behalve dat de omvang van de charge werd verlaagd van 4 kg tot 2 kg en de mengtijd na het toevoegen van magnesiumstearaat werd verkort tot 4 minuten. Het uiteindelijke mengsel werd onder 20 toepassing van een driehoekig gereedschap samengeperst met de MANESTY®
Betapers. Bij een instelling van de pre-compressiekracht van 2,8 kN en een lage hoofd-compressiekracht-instelling van 41,5 kN hadden de tabletten een gemiddelde (n=10) hardheid van 15,2 kp en vertoonden ze 0% gewichtsverlies bij brosheid-testen. Als de instelling van de pre-compressiekracht en de lage hoofd-compressiekracht-instelling 25 werden veranderd in 3,1 kN respectievelijk 33,2 kN hadden de tabletten een gemiddelde (n=10) hardheid van 12,1 kp en vertoonden ze een gewichtsverlies van 0,07% bij brosheid-testen.
Voorbeeld 31 30
Tabel 15 toont gesimuleerde minimale (Cmin) en maximale (Cmax) plasma-concentraties in de stationaire toestand van pregabaline, alsook de tijd tot Cmax (W) voor QD-farmaceutische samenstellingen die 600 mg pregabaline bevatten. De 26 samenstellingen blijven gedurende tn = 3,5,8 of 10 uur behouden in de maag en hebben totale oplostijden tioo = 6,8,10,12 of 16 uur. Voor vergelijkingsdoeleinden toont tabel 15 tevens de PK-parameters in de stationaire toestand voor een IR-farmaceutische samenstelling die 300 mg pregabaline bevat welke twee keer per dag 5 wordt toegediend.
De PK-simulaties zijn gebaseerd op een QD-toedieningsvorm met een genormaliseerd oplosprofiel dat wordt verschaft in tabel 16. Daarnaast wordt bij de PK-simulatie die wordt getoond in tabel 15 aangenomen dat (1) de farmaceutische samenstelling gedurende de gespecificeerde periode (ïr) voor iedere simulatie in de 10 maag blijft; (2) de totale effectieve absorptietijd (venster) 6 uur bedraagt - het gemiddelde absorptievenster voor de dunne darm en het opstijgende gedeelte van de darm van de periode in de maag - plus ïr; (3) de absorptiesnelheid in het onderste gedeelte van de dunne darm overeenkomt met die in het bovenste gedeelte; en (4) het effect van het innemen van de farmaceutische samenstelling met voedsel, bij het slapen 15 gaan of met voedsel en bij het slapen gaan geen effect heeft op de absorptiesnelheid. Er is aangetoond dat voedsel de W va IR-foimuleringen vertraagt, maar schijnt geen invloed te hebben op de mate van medicamentabsoiptie. Slaap verlaagt waarschijnlijk echter de snelheid van medicamentabsoiptie, zodat de simulaties de vertraging van Ua* te laag kunnen inschatten.
20 Zoals hiervoor is vermeld zijn de resultaten in tabel 15 gebaseerd op een gemiddeld absorptievenster dat is geassocieerd met een IR-formulering van 6 uur - PK-profielen van afzonderlijke patiënten die de QD-toediening krijgen kunnen verschillen. Inderdaad suggereren PK-simulaties voor een QD-toedieningsvorm welke 600 mg pregabaline bevat en een tioo van 12 uur en een tR van 5 uur vertoont en waarbij de ïr 25 varieert van 3,4 uur tot 7,7 uur dat een tioo (of tgo) welke ongeveer 4 tot 6 uur langer is dan de tR de variabiliteit bij individuen vermindert.
Voorbeeld 32 30 Een farmacokinetisch onderzoek met een enkele toediening werd uitgevoerd voor het bepalen van het gedrag van de QD-formulering van voorbeeld 30. De QD-toedieningsvorm werd toegediend (1) in een toestand van vasten, (2) na een ontbijt met een hoog vetgehalte (ochtendbehandeling) en (3) na avondeten met een hoog vetgehalte 27 (avondbehandeling) volgens de richtlijnen die zijn vastgesteld door de U.S Food and Drug Administration. Zie U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Food-Effect Bioavalilability and Fed Bioequivalence Studies (December 2002). Hier 5 betekent "hoog vetgehalte" dat ongeveer 50 procent van het totale calorische gehalte van de maaltijd werd verkregen uit vet. De farmacokinetische resultaten van deze drie behandelingen werden vergeleken met de resultaten die zijn verkregen voor een identieke dosis (300 mg) van een formulering met onmiddellijke afgifte (capsule) welke pregabaline, lactose-monohydraat, maïszetmeel en talk omvat.
10 Gebaseerd op de Cmax- en t^-waarden van pregabaline was de piekblootstelling lager en vond deze later plaats voor alle drie de behandelingen met de QD-formulering ten opzichte van de IR-capsule, hetgeen duidt op een lagere absorptiesnelheid uit de QD-formulering. De gemiddelde W voor de QD-formulering bedroeg ongeveer 4 uur voor de vasten-behandeling, meer dan 2-voudig later dan de gemiddelde tmax van 1,5 15 uur voor de IR-capsule. Na toediening van een maaltijd met een hoog vetgehalte nam de tmax voor de QD-formulering toe tot ongeveer 10 uur (9,7 uur voor de ochtendbehandeling en 10,7 uur voor de avondbehandeling). Gebaseerd op het gemiddelde oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijd-kromme van tijd nul tot tijd oneindig was de totale pregabaline-blootstelling voor de QD-formulering bij vasten 20 minder dan de helft van die voor de IR-capsule. Als de QD-foimulering echter werd toegediend na een maaltijd met een hoog vetgehalte kwamen de totale pregabaline-blootstellingen voor zowel de ochtend- als de avonsbehandelingen overeen met die van de IR-capsule. De totale blootstelling die werd bereikt als de QD-formulering werd toegediend na een maaltijd met een hoog vetgehalte was bio-equivalent met de IR-25 formulering en dient een aanvaarbaar profiel voor een toediening van een keer per dag te bereiken.
Er dient te worden opgemerkt dat, zoals toegepast in deze beschrijving en de bijgevoegde conclusies, enkelvoudige lidwaarden zoals "een"en "de" betrekking kunnen hebben op een individu of op een veelheid van individuen, tenzij de context 30 duidelijk anders aangeeft. Aldus kan een verwijzing naar een samenstelling welke "een verbinding" bevat bijvoorbeeld een enkele verbinding of twee of meer verbindingen omvatten.
28
Het zal duidelijk zijn dat de voorgaande beschrijving als illustratief en niet beperkend is bedoeld. Veel uitvoeringsvormen zullen duidelijk zijn voor de deskundige bij het lezen van de voorgaande beschrijving. De omvang van de uitvinding dient, derhalve, te worden bepaald met betrekking tot de bijgevoegde conclusies, samen met 5 de volledige omvang van equivalenten waarop dergelijke conclusies betrekking hebben. De beschrijving van alle artikelen en referenties, waaronder octrooischriften, octrooiaanvragen en publikaties, dienen in hun geheel voor alle doeleinden als hierin ingelast te worden beschouwd.
Tabel 2. Farmaceutische samenstellingen die pegabaline (% w/w) bevatten - voorbeelden 1 tot en met 5 Component 1 2 3 4 5
Pregabaline 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 KOLLEDON® SR 31,7 31,7 31,7 41,7 41,7 PLASDONE® XL 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 GELCARIN® GP812 15,0 5,0 GELCARIN® GP911 15,0 VISCARIN® GP109 15,0 5,0 COMPRITOL® 888 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8
Magnesiumstearaat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Totaal 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 10
Tabel 3. Farmaceutische samenstellingen die pregabaline (% w/w) bevatten -voorbeelden 6 tot en met 11
Component 6 7 8 9 10 11
Pregabaline 26/7 26/7 26/7 26/7 26/7 26/7 KOLLIDON® SR 40,0 40,0 30,0 30,0 37,3 30,0 PLASDONE® XL 20,0 25,0 20,0 25,0 25,0 28,0 POLYOX® WSR Coagulans 12,3 7,3 22,3 17,3 10,0 14,3
Magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Totaal 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabel 4. Pregabaline-afgifte (% w/w) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 1 tot 29 en met 5 __ _ _ _ __ _ ~ÖÖ ÖÖ öö ÖÖ ÖjÖ öö 0,5 16,7 15,0 10,8 51,6 39,0 2.0 35,5 31,4 26,1 84,0 63,5 4.0 48,4 43,2 39,1 96,8 76,6 6.0 56,8 52,1 48,9 101,0 85,0 9.0 66,9 63,2 60,5 101,4 92,8 12.0 75,7 72,9 69,6 101,4 98,0
Metingen uitgevoerd bij 37°C onder toepassing van een USP 3 inrichting welke 0,06 N HC1 aq bevat.
Elk van de afgifte-gegevens voor de voorbeelden 1-3 is een gemiddelde van twee monsters; afgifte-gegevens voor de voorbeelden 4 en 5 zijn voor enkelvoudige monsters.
Tabel 5. Pregebaline-afgifte (% w/w) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 6 tot en met 11 "Tijd 6 7 8 9 ÏÖ Π ”ÖÖ ÖÖ ÖÖ ÖÖ ÖÖ öö ÖÖ 0,5 17,4 31,1 13,2 15,8 16,4 20,6 1.0 25,7 43,7 27,2 32,6 35,6 43,1 2.0 36,0 58,1 4.0 50,5 74,8 40,9 47,4 50,9 59,5 6.0 52,6 59,4 62,6 70,3 8.0 70,1 92,3 9.0 66,9 73,6 76,0 82,0 12.0 83,0 101,4 78,7 84,5 85,5 90,3 16.0 91,8 107,2 20.0 98,5 109,2 24.0 103,4 109,2
Metingen uitgevoerd bij 37°C onder toepassing van een USP 3 inrichting welke 0,05 M aq acetaatbuffer (pH 4,5) bevat.
Elk van de afgifte-gegevens voor de voorbeelden 8-11 is een gemiddelde van 2 30 monsters; afgifte-gegevens voor de voorbeelden 6 en 7 zijn voor enkelvoudige monsters.
Tabel 6. Farmaceutische samenstellingen die pregabaline (% w/w) bevatten - voorbeelden 12 tot en met 14 Component 12 13 14
Pregabaline 30,0 30,0 30,0 KOLLIDON® SR 51,7 49,7 46,7 PLASDONE® XL 10,0 12,0 15,0 COMPRITOL® 888 7,8 7,8 7,8
Magnesiumstearaat 0,5 0,5 0,5
Totaal 100,0 100,0 100,0
Tabel 7. Pregabaline-afgifte (% w/w) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 12 tot en met 14
Tijd Ï2 Ï3 14 “ÖjÖ Öfi ÖÖ Öfi 0,5 42,2 34,7 47,0 2.0 67,5 58,2 88,9 4.0 82,8 75,1 105,2 6.0 91,5 86,2 111,9 9.0 98,8 96,1 112,9 12.0 101,8 102,2 112,9
Metingen uitgevoerd bij 37°C onder toepassing van een USP 3 inrichting welke 0,06 N HC1 aq bevat.
Elk van de afgifte-gegevens voor de voorbeelden 12-14 is een gemiddelde van 2 monsters.
Tabel 8. Farmaceutische samenstellingen die pregabaline (% w/w) bevatten - voorbeelden 15 tot en met 23
Component 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Pregabaline JÖfi 3Ö^ 3^Ö 3Ö^ 3Ö^ 3(M> 3(M) 3Ö^ 30,0 KOLLIDON® SR 22,0 34,5 42,0 27,0 39,5 50,0 61,5 45,0 29,5 31 PLASDONE® XL 20,0 17,5 10,0 20,0 15,0 12,0 8,0 12,0 15,0 POLYOX® WSR 20,0 17,5
Coagulans CARBOPOL® 5,0
71G
VISCARIN® 15,0 15,0 GP109 NATROSOL® 17,5 17,5 250 COMPRITOL® 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 888
Magnesiumstearaat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Totaal 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabel 9. Lactamvorming (%, gewicht lactam/aanvankelijk gewicht pregabaline) Voorbeeld Aanvankelijk 2 weken ~Ï5 0,005 0,008 16 0,006 0,007 17 0,011 0,012 18 0,009 0,011 19 0,015 0,033 20 0,099 0,010 21 0,016 0,011 22 0,012 0,018 23 0,010 0,014
Alle monsters werden bij 40°C en 75% RH in open flessen bewaard, behalve voorbeeld 19, dat in een gesloten fles werd bewaard.
Tabel 10. Farmaceutische samenstellingen die pregabaline (% w/) bevatten -voorbeelden 24 tot en met 30
Component 24 25 26 27 28 29 3Ö
Pregabaline 26J 26J 26/7 26/7 26/7 26/7 26/7 KOLLIDON® SR 22,3 22,3 19,3 9,3 25,3 22,8 PLASDONE® XL 25,0 25,0 25,0 25,0 23,5 25,0 32 POLYOX® WSRN60KNF 20,0 20,0 POLYOX® WSR Coagulans 10,0 10,0 10,0 23,5 POLYOX® WSR 303 51,7 CARBOPOL® 71G 5,0 5,0 HEC250HHX 15,0 18,0 18,0 METHOCEL® KI 5M 14,5 METHOCEL® E5 6,1
Mannitol 10,0
Magnesiumstearaat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5
Totaal 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabel 11. Pregabaline-afgifte (% w/w) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 24 tot en met 30
Tijd 24 25 26 27 28 29 3Ö Ί) ÖÖ ÖÖ ÖÖ ÖÖ Öfi ÖjÖ ÖÖ 1 18,6 22,1 21,3 22,5 18,1 9,3 18,4 2 29,5 31,7 31,0 32,8 27,3 16,8 28,6 4 43,9 45,7 45,0 47,3 41,9 29,2 44,0 6 55,6 55,1 55,5 59,7 54,2 39,4 55,8 8 64,5 52,2 9 70,7 69,3 68,6 73,9 69,1 10 73,2 56,9 12 82,3 78,0 78,4 84,5 80,8 64,5 79,6 16 92,8 88,2 88,6 94,7 90,2 20 102,7 96,2 24 106,8 99,3 99,0 103,6 100,4
Metingen uitgevoerd bij 37°C onder toepassing van een USP 2 inrichting welke 0,06 N HC1 aq bevat.
Tabel 12. Tablet-afmetingen (L, H, W in mm) en volume (V in mm3) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 24 & 30 _
Tijd L W Η V L W Η V
33 “Ö 19,19 ÏÖi93 7i8Ö 1637,23 17,10 17JÖ 6/71 1014,86 2 21,06 12,06 11,42 2901,99 19,80 20,14 10,42 2077,80 4 22,59 13,54 12,55 3837,94 20,78 20,92 10,66 2318,58 6 22,80 13,18 12,97 3896,89 21,43 21,34 11,59 26,48,90 9 23,93 13,93 13,84 4616,32 17,10 17,70 6,71 1014,86
Tabel 13. Stijfheid (g.nun) als functie van de tijd (uur) - voorbeelden 24 & 30 lijd [24 3Ö _ 2 4446,84 4 3004,47 1902,92 6 1759,25 1131,43 9 1129,57
Tabel 14. Pregabaline- (% w/w) en overeenkomend lactamgehalte (% gebaseerd op het gewicht van pregabaline) als functie van de tijd - voorbeelden 25 tot en met 30 "Tijd [24 3Ö
Aanvankelijk 0,00 0,01 3 weken 0,03 0,02 6 weken 0,01 0,03 3 maanden 0,06 0,09
Tabel 15. Gesimuleerde PK-parameters in de stationaire toestand voor IR- en QD-toedieningsvormen die pregabaline bevatten tR tl00 I Cmax Cmin* uur uur Mg/ml Mg/ml uur IR-toedieningsvorm “ I 8,85 2^80 Ö75 QD-toedieningsvormen 1 6 T9J3 M8 6ft 3 8 8,76 1,62 8,0 3 10 7,67 1,57 9,0 3 12 6,77 1,38 9,0 34 3 16 5,81 1,18 9,0 1 6 9/73 M8 5 8 8,76 1,62 8,0 5 10 7,89 1,79 10,0 5 12 6,93 1,75 8,0 5 16 5,92 1,44 8,4 1 6 ~9J3 M8 6jÖ " 8 8 8,76 1,62 8,0 8 10 7,89 1,79 10,0 8 12 7,12 1,98 12,0 8 16 6,14 1,97 8,4 “7Ö 6 9/73 M8 6^ 1Ö 8 8/76 Π62 £Ö “ÏÖ ÏÖ 7^89 ï/79 ÏÖÖ ~TÖ Ï2 "7Ö2 Ü98 12^0
ÏÖ Ï6 "6i34 2^45 M
1. Cmin treedt net voor de toediening van de volgende dosis op (d.w.z. op 12 en 24 uur na toediening voor BID- respectievelijk QD-toedieningsvormen).
2. Tijd na toediening van de laatste dosis.
3. IR-formulering die 300 mg pregabaline bevat, twee keer per dag toegediend.
4. QD-formulering die 600 mg pregabaline bevat.
Tabel 16. Hoeveelheid pregabaline die wordt afgegeven uit de toedieningsvorm als functie van de tijd (genormaliseerd)
Tijd/tioo % w/w opgelost “ÖÖ Ö 0,0658 21 0,132 32 0,263 47 0,526 68 0,789 85 1,0 100 2000281-

Claims (12)

1. Farmaceutische samenstelling welke een werkzaam farmaceutisch bestanddeel en excipiëntia omvat, waarbij het werkzame farmaceutische bestanddeel pregabaline, of 5 een farmaceutisch aanvaardbaar complex, zout, solvaat of hydraat daarvan, omvat en de excipiëntia een matrixvormend middel en een opzwelmiddel omvatten, waarbij het matrixvormende middel polyvinylacetaat en polyvinylpyrrolidon omvat en het opzwelmiddel verknoopt polyvinylpyrrolidon omvat, waarbij de farmaceutische samenstelling geschikt is voor een keer per dag oraal toedienen. 10
2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de farmaceutische samenstelling expandeert tot een grootte van ongeveer 9 mm of groter bij contact met water.
3. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de farmaceutische samenstelling ongeveer 3 uur tot ongeveer 14 uur behouden blij it in de maag van een individu na orale toediening.
4. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij 20 het werkzame farmaceutische bestanddeel wondt afgegeven over een periode die ongeveer 4 uur tot ongeveer 6 uur langer is dan de periode dat de farmaceutische samenstelling behouden blijft in de maag van een individu na orale toediening.
5. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij 25 het werkzame farmaceutische bestanddeel wordt afgegeven over een periode van ongeveer 12 uur tot ongeveer 20 uur.
6. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij het werkzame farmaceutische bestanddeel een in vivo Cmax in de stationaire toestand 30 van ongeveer 9 /ig/ml of minder, of een in vivo Cmin in de stationaire toestand van ongeveer 0,7 /rg/ml of hoger, of een in vivo Cm» in de stationaire toestand van ongeveer 9 μg/ml of minder en een in vivo C,™, in de stationaire toestand van ongeveer 0,7 μg/ml of hoger vertoont. 200 0281-,
7. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij het opzwelmiddel verder polyethyleenoxide omvat.
8. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de farmaceutische samenstelling bio-equivalent is aan een formulering voor onmiddellijke afgifte welke pregabaline, lactose-monohydraat, maïszetmeel en talk omvat.
9. Farmaceutische samenstelling volgens een der voorgaande conclusies, voor de behandeling van een aandoening of kwaal bij een individu dat reageert op pregabaline.
10. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 9, waarbij de aandoening of kwaal wordt gekozen uit epilepsie, pijn, diabetische perifere neuropathie, post-15 herpetische neuralgie, fysiologische aandoeningen die zijn geassocieerd met psychomotorische stimulantia, ontsteking, schade aan het maag-darm-kanaal, alcoholisme, slapeloosheid, fibromyalgie, angst, depressie, manie en bipolaire aandoening.
11. Toepassing van een farmaceutische samenstelling zoals gedefinieerd in een der conclusies 1 tot en met 8 voor de bereiding van een medicament voor de behandeling van een aandoening of kwaal bij een individu dat reageert op pregabaline, waarbij de werkwijze het oraal een keer per dag toedienen aan de persoon van de farmaceutische samenstelling omvat 25
12. Toepassing volgens conclusie 11, waarbij de aandoening of kwaal wordt gekozen uit epilepsie, pijn, diabetische perifere neuropathie, post-herpetische neuralgie, fysiologische aandoeningen die zijn geassocieerd met psychomotorische stimulantia, ontsteking, schade aan het maag-darm-kanaal, alcoholisme, slapeloosheid, 30 fibromyalgie, angst, depressie, manie en bipolaire aandoening. 2000281-
NL2000281A 2005-11-02 2006-10-17 Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. NL2000281C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73258905P 2005-11-02 2005-11-02
US73258905 2005-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000281A1 NL2000281A1 (nl) 2007-05-03
NL2000281C2 true NL2000281C2 (nl) 2007-08-07

Family

ID=37965070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000281A NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2006-10-17 Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.

Country Status (33)

Country Link
US (11) US20070269511A1 (nl)
EP (1) EP1945186B1 (nl)
JP (1) JP4334610B2 (nl)
KR (1) KR101012533B1 (nl)
CN (1) CN101330907B (nl)
AP (1) AP2008004465A0 (nl)
AR (1) AR058175A1 (nl)
AU (1) AU2006310217B2 (nl)
BR (1) BRPI0618211B8 (nl)
CA (1) CA2628200C (nl)
CR (1) CR9950A (nl)
DK (1) DK1945186T3 (nl)
DO (1) DOP2006000241A (nl)
EA (1) EA012377B1 (nl)
EC (1) ECSP088422A (nl)
ES (1) ES2449231T3 (nl)
GT (1) GT200600474A (nl)
IL (1) IL190827A (nl)
MA (1) MA30135B1 (nl)
ME (1) ME00482B (nl)
NL (1) NL2000281C2 (nl)
NO (1) NO20081816L (nl)
NZ (1) NZ567414A (nl)
PE (1) PE20070693A1 (nl)
PL (1) PL1945186T3 (nl)
PT (1) PT1945186E (nl)
RS (1) RS20080181A (nl)
SI (1) SI1945186T1 (nl)
TN (1) TNSN08194A1 (nl)
TW (1) TWI330080B (nl)
UY (1) UY29890A1 (nl)
WO (1) WO2007052125A2 (nl)
ZA (1) ZA200803115B (nl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE241351T1 (de) 1996-07-24 2003-06-15 Warner Lambert Co Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung
CA2696977C (en) * 2007-10-16 2012-12-04 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
CL2008003800A1 (es) * 2007-12-21 2010-01-22 Synthon Bv Sal de acido sulfonico de pregabalina, procedimiento de preparacion, composicion farmaceutica, util para tratar trastornos neuropsiquiatricos, esquizofrenia, epilepsia, fibromialgia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de panico y fobia social y dolor por ejemplo dolor neuropatico.
KR101654385B1 (ko) * 2008-07-09 2016-09-05 멜라루카, 인크. 무기물 아미노산 폴리사카라이드 복합체
WO2010143052A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Micro Labs Limited Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
KR101317592B1 (ko) * 2009-10-28 2013-10-15 씨제이제일제당 (주) 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제
BR112012020989A2 (pt) * 2010-02-24 2016-05-03 Pfizer composições veterinárias
HU230031B1 (hu) * 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
JP5905872B2 (ja) * 2010-04-07 2016-04-20 ルピン・リミテッド タペンタドールの制御放出医薬組成物
EP2389933A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Pregabalin Compositions
TR201005241A1 (tr) 2010-05-25 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu.
EP2389934A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin
EP2575798B1 (en) 2010-06-01 2017-08-09 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive dosage forms of gaba analogs
AU2011276170B2 (en) 2010-07-06 2016-03-10 Grunenthal Gmbh Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid
EP2415460A1 (de) 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012035559A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin
EP2645997B1 (en) 2010-12-02 2022-08-10 UCB Pharma GmbH Once daily formulation of lacosamide
EA017542B1 (ru) * 2011-05-24 2013-01-30 Плива Кроэйша Лтд. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение
WO2013015578A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Yuhan Corporation Sustained release tablet comprising pregabalin through two-phase release-controlling system
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR101438546B1 (ko) * 2011-08-26 2014-09-17 근화제약주식회사 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
IN2014DN06965A (nl) 2012-01-30 2015-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
IN2014DN06966A (nl) 2012-01-30 2015-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
CN102743357A (zh) * 2012-06-26 2012-10-24 严轶东 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法
EP2908803A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Ranbaxy Laboratories Limited Osmotic floating tablets
IN2014MU00198A (nl) * 2014-01-21 2015-08-28 Intas Pharmaceuticals Ltd
WO2015114509A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6664080B2 (ja) * 2014-10-24 2020-03-13 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． プレガバリン徐放性製剤
CN104906064B (zh) * 2015-05-15 2017-12-22 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
US9747110B2 (en) * 2015-05-20 2017-08-29 Altera Corporation Pipelined cascaded digital signal processing structures and methods
JP2018520112A (ja) * 2015-05-26 2018-07-26 オディディ，イサ 制御持続放出プレガバリン
CN104840443B (zh) * 2015-05-27 2018-04-27 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
ES3008933T3 (en) 2015-09-29 2025-03-25 Merz Pharmaceuticals Llc Sustained release compositions of 4-aminopyridine
CN109475510B (zh) 2016-07-17 2023-03-10 Mapi医药公司 普瑞巴林的延长释放剂型
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019142834A (ja) * 2017-07-31 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤
WO2019146642A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 大原薬品工業株式会社 γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
TW202002958A (zh) * 2018-03-22 2020-01-16 日商日東電工股份有限公司 含普瑞巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）之組成物的製造方法及含普瑞巴林之組成物
CN111053749B (zh) * 2018-10-16 2022-07-15 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN111741748B (zh) * 2018-06-13 2022-09-23 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN110585153A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
WO2020006372A1 (en) * 2018-06-28 2020-01-02 Mylan Inc. Pregabalin extended-release fomulations
CN109044981B (zh) * 2018-08-07 2021-02-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
ES2953059T3 (es) 2019-07-03 2023-11-07 Alvogen Inc Comprimidos de liberación controlada de pregabalina, método de fabricación, y método de uso de los mismos
US12012413B2 (en) * 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy
CN110974798A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江苏优仿医药科技有限公司 药物组合物、缓释片剂及其制备方法
TW202214223A (zh) * 2020-07-20 2022-04-16 大陸商四川海思科製藥有限公司 稠合三環γ-胺基酸衍生物的緩釋藥物製劑及其製備方法
TW202300138A (zh) * 2021-03-17 2023-01-01 大陸商上海博志研新藥物技術有限公司 拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用
CN113577036B (zh) * 2021-05-31 2023-04-04 石药集团欧意药业有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法
GB2624861A (en) * 2022-11-28 2024-06-05 Orbit Pharma Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof
GB2639602A (en) 2024-03-19 2025-10-01 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of pregabalin and its process of preparation
CN120324357B (zh) * 2025-06-03 2025-10-24 上海国创医药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058706A1 (en) * 2000-09-22 2002-05-16 Schrier Denis J. Method for treating asthma using pregabalin
US20050090550A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-28 Barrett Ronald W. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0124363B1 (en) 1983-05-02 1990-12-19 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6271278B1 (en) 1997-05-13 2001-08-07 Purdue Research Foundation Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties
ES2234139T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Alza Corporation Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.
IN186245B (nl) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
CN1303991C (zh) 1998-05-15 2007-03-14 沃尼尔·朗伯公司 γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法
KR100669280B1 (ko) 1998-05-15 2007-01-17 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 감마-아미노부티르산 유도체 포함 고상 조성물 및 그의제조 방법
ME00921B (me) * 2000-01-27 2012-06-20 Warner Lambert Co Asimetrična sinteza pregabalina
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
IL153398A0 (en) 2000-06-16 2003-07-06 Teva Pharma Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
IL153497A0 (en) 2000-06-23 2003-07-06 Teva Pharma Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20050163849A1 (en) 2003-10-31 2005-07-28 Wong Patrick S. Compositions and dosage forms for enhanced absorption of iron

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020058706A1 (en) * 2000-09-22 2002-05-16 Schrier Denis J. Method for treating asthma using pregabalin
US20050090550A1 (en) * 2003-09-11 2005-04-28 Barrett Ronald W. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUSSNEGGER: "Kollidon SR: a polyvinyl acetate based excipient for DC-sustained-release oral dosage forms", INTERNET CITATION, June 2003 (2003-06-01), XP002331063, Retrieved from the Internet <URL:http://www.iptonline.com/articles/public/IPTOLARTBASFNP.pdf> [retrieved on 20050608] *

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600474A (es) 2007-06-08
CN101330907B (zh) 2012-08-29
US20130303618A1 (en) 2013-11-14
US20070269511A1 (en) 2007-11-22
KR20080059427A (ko) 2008-06-27
AR058175A1 (es) 2008-01-23
AU2006310217B2 (en) 2012-08-16
PE20070693A1 (es) 2007-08-11
EP1945186B1 (en) 2014-01-22
DK1945186T3 (en) 2014-03-17
NZ567414A (en) 2011-09-30
AU2006310217A1 (en) 2007-05-10
EA200800931A1 (ru) 2008-10-30
MA30135B1 (fr) 2009-01-02
RS20080181A (sr) 2009-07-15
ECSP088422A (es) 2008-05-30
CR9950A (es) 2008-05-28
US20170348420A1 (en) 2017-12-07
ZA200803115B (en) 2009-09-30
PT1945186E (pt) 2014-03-06
PL1945186T3 (pl) 2014-05-30
IL190827A (en) 2012-08-30
US20170136125A1 (en) 2017-05-18
US20120232149A1 (en) 2012-09-13
US8945620B2 (en) 2015-02-03
JP4334610B2 (ja) 2009-09-30
EP1945186A2 (en) 2008-07-23
WO2007052125A2 (en) 2007-05-10
BRPI0618211B8 (pt) 2021-05-25
CA2628200A1 (en) 2007-05-10
TWI330080B (en) 2010-09-11
WO2007052125A3 (en) 2007-09-07
US20120029081A1 (en) 2012-02-02
IL190827A0 (en) 2008-12-29
UY29890A1 (es) 2007-05-31
NO20081816L (no) 2008-05-08
TNSN08194A1 (fr) 2009-10-30
CA2628200C (en) 2011-01-25
KR101012533B1 (ko) 2011-02-07
US20130102675A1 (en) 2013-04-25
BRPI0618211B1 (pt) 2020-11-17
SI1945186T1 (sl) 2014-03-31
TW200803831A (en) 2008-01-16
ME00482B (me) 2011-10-10
ES2449231T3 (es) 2014-03-18
EA012377B1 (ru) 2009-10-30
CN101330907A (zh) 2008-12-24
US20150352066A1 (en) 2015-12-10
US20150094371A1 (en) 2015-04-02
US9144559B2 (en) 2015-09-29
BRPI0618211A2 (pt) 2011-08-23
US20140163103A1 (en) 2014-06-12
US10022447B2 (en) 2018-07-17
DOP2006000241A (es) 2007-05-31
JP2009514847A (ja) 2009-04-09
HK1126394A1 (en) 2009-09-04
US20160250147A1 (en) 2016-09-01
AP2008004465A0 (en) 2008-06-30
NL2000281A1 (nl) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000281C2 (nl) Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
WO2010057036A2 (en) Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
WO2009011705A1 (en) Enhanced formulations of lamotrigine
JP2019507101A (ja) 含プレガバリン経口用徐放性三重錠剤
JP2007510654A (ja) 分極した酸素原子を有するポリマーを含むマトリクスからの正に荷電した薬理学的活性分子の徐放
JP2004339072A (ja) 優れた安定性を有するプラバスタチンナトリウム固形製剤
HK1126394B (en) Solid oral pharmaceutical compositions for once daily dosing containing pregabalin, a matrix forming agent and a swelling agent
JP6757596B2 (ja) 内服固形錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070606

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100501