CN101330907B - 含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂并适于每日口服一次的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种含普瑞巴林的固体药物组合物。该组成物包括基质形成剂和溶胀剂，并适于每日口服一次。基质形成剂的实例包括聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，而溶胀剂的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮的交联聚合物。

Description

含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂并适于每日口服一次的固体药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含普瑞巴林(pregabalin)的固体药物组合物，其适于每日(QD)口服一次。 
背景技术
普瑞巴林或(S)-(+)-3-胺基甲基-5-甲基-己酸可以与钙通道的α-2-δ(α2δ)亚单位结合，并且涉及与脑神经元活性的调节相关的内源抑制性神经传递质γ-胺基丁酸(GABA)有关。如R.B.Silverman等人的美国专利5,563,175所述，普瑞巴林具有抗癫痫发作活性，且适用于治疗以下病症：癫痫、疼痛、与精神运动性刺激物有关的生理病症、炎症、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症、纤维肌痛和包括焦虑症、抑郁症、躁狂症和双极型障碍的各种精神失调症。美国已批准普瑞巴林用于治疗糖尿病性末梢神经病变、疱疹后的神经痛以及作为成人局部癫痫发作的辅助治疗。普瑞巴林可以作为胶囊中的立即释放性(IR)配制品使用，并且每日2或3次(BID或TID)施予患者。 
接受每日2或更多次给药普瑞巴林或其它药物的许多患者将可能受益于每日服药一次。尤其对于年长患者和服用多种药物的患者而言，QD服药的便利通常可改善患者的顺从性。每日服药一次还可通过减少在血液中的最高含量(CMAX)而减轻或避免潜在、不希望的与剂量有关的副作用，还可通过增加在血浆中的最低浓度(CMIN)而增加药物功效。 
然而每日服用一次普瑞巴林会遇到许多难题。对QD服药而言，常用于延长释放性(ER)的组成物存在问题，因为胃肠(GI)道并不能均匀地吸收普瑞巴林。临床研究表明，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的范围内被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗(absorption window)平均为约6小时或更短，从而由常用的ER剂型(超 过6小时)释放的药物会被浪费掉，这是因为该剂型已通过了结肠肝曲。而且，普瑞巴林为γ-胺基酸，其在标准贮存条件下会进行分子内环化反应而形成内酰胺、4-异丁基-吡咯烷-2-酮。参见例如A.Aomatsu的WO99/10186和WO 99/59573。虽然已知药物组合物的非活性组分可影响内酰胺的形成，但是很难预测哪类赋形剂可导致不希望的内酰胺的形成。 
发明内容
本发明提供了一种含普瑞巴林的稳定药物组合物，其适用于每日口服一次。当以固体剂型(诸如片剂)施予时，该药物组合物在胃内滞留的时间长于IR剂型。在滞留在胃内时，该药物组合物可持续释放普瑞巴林。最终，药物组合物离开胃部进入小肠，其在小肠中持续释放普瑞巴林。延长普瑞巴林在胃内的释放时间能有效加宽与IR给药相关的吸收窗，从而允许QD给药。此外，稳定性研究表明，药物组合物中的各个组分都不会促使不希望的内酰胺的形成。 
本发明一方面提供了一种药物组合物，其适于QD给药并且包括活性药物成分和赋形剂。活性药物成分包括普瑞巴林或普瑞巴林的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物，赋形剂包括基质形成剂和溶胀剂。质形成剂包括聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，溶胀剂包括交联聚乙烯基吡咯烷酮。药物组合物通常包含约5重量％至约60重量％的活性药物成分；药物组合物通常包含约5重量％至约45重量％的基质形成剂；且药物组合物通常包含约5重量％至约70重量％的溶胀剂。 
本发明另一方面提供了一种固体剂型(诸如片剂)，其适于每日口服一次。该固体剂型包含上述药物组合物。一旦接触存在于例如人类的胃液中的水时，该剂型溶胀或膨胀至约9毫米或更大。 
本发明另一方面提供了一种治疗对普瑞巴林具有反应性的患者的病症或失调症的方法。所述方法包括，使患者每日口服一次上述药物组合物。 
本发明另一方面提供了一种治疗对普瑞巴林具有反应性的患者的病症或失调症的方法，所述方法包括，使患者每日口服一次药物组合物。所述药物组合物包含普瑞巴林和一种或多种赋形剂。所述组合物适于在24小 时内的任何时刻给予患者，获得9微克/毫升或更低的单一稳态普瑞巴林最高浓度，约0.7微克/毫升或更高的稳态普瑞巴林最低浓度。 
具体实施方式
定义和缩写
除非另有声明，本文使用以下定义。 
“约”、“大约”等，当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。 
“患者”指哺乳动物，包括人类。 
“药学上可接受”物质指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。 
“治疗作用”通常指逆转、舒缓、抑制患者中的病症或失调症的进展或预防该病症或失调症，或预防患者中上述病症或失调症的一种或多种症状。 
“治疗”指如上文所定义的“治疗作用”的作用。 
“药剂”、“药物”、“活性药物成分”等指可用以治疗需要治疗的患者的化合物(例如普瑞巴林)。 
药剂的“治疗有效量”指可用以治疗患者的药剂的用量，就成人而言，其通常在约0.001至约100毫克/千克/天的范围内，经常在约0.1至约50毫克/千克/天的范围内。就成人而言，药物的典型日剂量在约1毫克至约1000毫克的范围内。就普瑞巴林而言，成人的日剂量可以在约50毫克至约1800毫克的范围内，经常在约50毫克至约900毫克的范围内。 
“惰性”物质指可影响药物的生物可利用性但在其它方面不具有药学活性的物质。 
“赋形剂”或“佐剂”指任何惰性物质。 
“药物组合物”指一种或多种药物和一或多种赋形剂的组合。 
“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等指被施予 需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：片剂、胶囊、含散剂或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴剂等。 
“溶剂化物”表示含药物(例如普瑞巴林)和化学计量或非化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子(例如乙醇)的分子配合物。当溶剂与药物紧密结合时，所形成配合物具有明确的化学计量，而不依赖于湿度。然而，当该溶剂具弱结合性(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中)时，溶剂含量依赖于湿度和干燥条件。在该情况下，配合物通常具非化学计量性。 
“水合物”表示含药物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。 
当与药物组合物或剂型结合使用时，“滞留在胃部”指口服约3小时或更久后，至少一部分剂型残留在患者的胃中，所述残留时间明显比相应的IR剂型的平均滞留时间长。当滞留在胃内时，该剂型持续释放药物。 
当与药物组合物或剂型结合使用时，“释放”、“被释放”等指接触水性环境后，部分药物离开该剂型。除非另有声明，如the United StatesPharmacopeia，28th Revision，Chapter 711，Second Supplement(2005年8月1日至2005年12月31日)所述，通过在水中(37℃，初始pH 6.8，使用装置2)的溶解测试来测量由剂型释放的药物的量。该溶解测试的结果被报道为，作为时间的函数的释放％，或释放时间(tN)，其中N为被释放或溶解的药物的％(w/w)。为了公开的目的，当至少90％的药物已由剂型中释放出时(即在t90下)，则药物完全释放。 
当与药物动力学(PK)参数(诸如药物在患者血浆中的最低浓度(CMIN)和最高浓度(CMAX))结合使用时，“稳态”指在均匀的服药间隔下重复给药剂型所得到的PK参数的大约恒定值。就含普瑞巴林的剂型而言，通常在第一次给药后约24至48小时CMAX和CMIN达到稳态值。 
如果由采用测试剂型的治疗得到的总暴露平均值与由采用参照剂型的治疗得到的总暴露平均值的比率的90％置信区间估计值在80％至125％的范围内，则测试剂型与参照剂型“生物等效”。本文中，该比率以百分率(100％×测试/参照)表示，而90％置信区间以参照平均值的百分率表示。就单一剂量研究而言，总暴露为血浆浓度-时间曲线下方由零时刻(给药时刻)至无限时刻的面积；就稳态研究而言，总暴露为血浆浓度-时间曲线下方在 给药间隔内的面积。参见U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research，Guidance for Industry，Bioavailability and Bioequivalence Studies for OrallyAdministered drug Products-General Considerations(Rev.1，March 2003)。 
“低溶性”物质为被分类为“难溶”、“微溶”、“极微溶”或“实质上不溶”的化合物，即当在室温和pH为5至7下测定时，溶解性分别为1份水至约30-100份水、约100-1,000份水、约1,000-10,000份水或约10,000或更多份水的化合物。 
表1列出了整篇说明书中所使用的缩写。 
表1  缩写列表 
缩写      描述 
ACN       乙腈 
API       活性药物成分 
aq        水性 
BID       每日两次 
CAP       纤维素醋酸邻苯二甲酸酯 
CAT       纤维素醋酸苯三酸酯 
CEC       羧乙基纤维素 
CMC       羧甲基纤维素 
CMEC      羧甲基乙基纤维素 
CMAX      在患者血浆内的API最高浓度 
CMIN      在患者血浆内的API最低浓度 
dpm       衰变/分 
EC        乙基纤维素 
ER        延长释放 
Et3N      三乙胺 
GABA      γ-胺基丁酸 
GI        胃肠 
HDPE      高密度聚乙烯 
HEC         羟乙基纤维素 
HPC         羟丙基纤维素 
HPCAP       羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯 
HPCAS       羟丙基纤维素醋酸琥珀酸酯 
HPLC        高压液相色谱 
HPMC        羟丙基甲基纤维素 
HPMCAP      羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯 
HMPCAS      羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 
HPMCAT      羟丙基纤维素醋酸苯三酸酯 
HPMCP       羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 
IR          立即释放 
kp          千克力 
L、W、H、V  长度、宽度、高度、体积 
MC          甲基纤维素 
Me          甲基 
Mn          数均分子量 
Mv          基于特性粘度的分子量 
Mw          重均分子量 
n           试样数 
PE          聚乙烯 
PEG         聚乙二醇 
PPG         聚丙二醇 
PK          药物动力学 
PVA         聚乙烯醇 
PVAc        聚醋酸乙烯酯 
PVP         聚乙烯吡咯烷酮 
PVPP        聚乙烯聚吡咯烷酮 
QD          每日一次 
RH          相对湿度 
rpm      每分钟转数 
RT       室温，约20℃至25℃ 
s        秒 
tR       患者胃内的剂型滞留时间 
tN       剂型药物释放(水溶解)时间，其中N为释放％；N≥ 
         90相当于完全释放 
tmax     施药后达到CMAX的时间 
TID      每日3次 
USP      美国药典(United States Pharmacopoeia) 
VA       乙酸乙烯酯 
v/v      体积/总体积×100，％ 
w/v      重量(克)/总体积(毫升)×100，％ 
w/w      重量(质量)/总重(质量)×100，％ 
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。 
如上述，经服药物组合物包含活性药物成分(API)和赋形剂。活性药物成分包括普瑞巴林或其药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物。该API通常占药物组合物重量的约5％至约60％，这通常相当于含约50毫克至约600毫克普瑞巴林的固体剂型(例如片剂)。除了普瑞巴林外，其它有用的活性药物成分可包括在GI道内具有类似半衰期(例如约9小时或更短)和吸收特性的那些成分。 
可使用已知方法制成普瑞巴林。在这类方法中的一些中，合成3-胺基甲基-5-甲基-己酸的外消旋混合物，接着将其拆分成R-和S-对映异构物。这种方法在下述专利中进行了描述：R.B.Silverman等人的美国专利5,563,175；T.M.Grote等人的美国专利6,046,353；T.M.Grote等人的美国专利5,840,956；T.M.Grote等人的美国专利5,637,767；B.K.Huckabee &D.M.Sobieray的美国专利5,629,447和B.K.Huckabee & D.M.Sobieray的美国专利5,616,793。在各个方法中，消旋物与手性酸(拆分试剂)反应，以 形成一对非对映异构盐，其可通过已知的技术(诸如分级结晶法和色谱法)进行分离。在其它方法中，使用手性佐剂，(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，直接合成普瑞巴林。参见，例如Silverman等人的美国专利6,359,169、6,028,214、5,847,151、5,710,304、5,684,189、5,608,090和5,599,973。在另一方法中，通过经氰基取代的烯烃的非对称氢化，制成(S)-3-胺基甲基-5-甲基己酸的手性氰基前驱体，随后进行还原反应以制备普瑞巴林。参见Burk等人的美国专利申请2003/0212290A1。 
药物组合物可采用普瑞巴林的任何药学上可接受形式，包括游离形式(两性离子)及其药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物、水合物和多晶形物。盐类包括，但不限于，酸加成盐和碱加成盐，包括半盐。药学上可接受酸加成盐可包括：衍生自如下无机酸的无毒盐，所述无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等；以及衍生自如下有机酸的无毒盐，所述有机酸诸如脂族一元-和二元羧酸、经苯基取代的烷酸、羟基烷酸、链烷二元酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。潜在有用的盐包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、氢碘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、对苯二甲酸盐、丙酸盐、葡糖二酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。 
药学上可接受碱盐可包括衍生自如下碱的无毒盐，所述碱包括金属阳离子，诸如碱金属阳离子或碱土金属阳离子以及胺。潜在有用的盐实例包括，但不限于：铝盐、精胺酸盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、钙盐、氯普鲁卡因(chloroprocaine)盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二环己基胺盐、 乙二胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、N-甲基葡糖胺盐、亿醇胺盐(olamine)、钾盐、普鲁卡因盐、钠盐、氨丁三醇(tromethamine)盐、锌盐等。对于有用的酸和碱加成盐的讨论，参见S.M.Berge等人，J of Pharm.Sci.，66：1-19(1977)；也可参见Stahl and Wermuth，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(2002)。 
可通过以下方法制成普瑞巴林的药学上可接受盐：使其游离(或两性离子)形式与所希望的酸或碱进行反应；从普瑞巴林的合适前驱体上除去酸-或碱不稳定保护基团；使用所希望的酸或碱使合适的环系(内酰胺)前驱体开环；或使普瑞巴林的一种盐与合适酸或碱反应或与合适的离子交换柱接触而转化成另一种普瑞巴林盐。所有这些转变通常都在溶剂内进行。可沉淀出所形成盐并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的离子化程度在完全离子化至几乎未被离子化之间变化。 
普瑞巴林可以以非溶剂化与溶剂化形式(包括水合物)和以其它多组分配合物形式存在，其中药物及至少一种额外组分以化学计量或非化学计量存在。多组分配合物(除盐和溶剂化物以外)包括笼形物(药物-宿主包合配合物)和药学共晶体。后者被定义为通过非共价相互作用而结合在一起的中性分子成分的结晶配合物。可通过以下制法制成共晶体：熔态结晶法；由溶剂再结晶法或将各组分一起物理研磨法。参见，例如O.Almarsson & M.J.Zaworotko，Chem.Comm.1889-1896(2004)。对于多组分配合物的一般性综述，参见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)：1269-88(1975)。 
有用的普瑞巴林形式包括，普瑞巴林的各种多晶形物和晶体、普瑞巴林的对映R-对映异构体和普瑞巴林与R-对映异构体的各种混合物，包括普瑞巴林与R-对映异构物的外消旋混合物。 
此外，该药物组合物可使用普瑞巴林的前体药物。可通过使用如，例如H.Bundgaar在Design of Prodrugs(1985)中所述的被称为“前片段”的官能团替代普瑞巴林的合适官能基而制成上述前体药物。因此，前体药物的实例可包括，普瑞巴林的衍生物，其中酯基团替代羧酸基团，或酰胺基替代氨基。 
有用的普瑞巴林形式还可以包括，被药学上可接受的同位素标记的化 合物，其中一个或多个原子被如下原子取代，该原子具有与自然界中占大多数的原子相同的原子数，但是原子质量或质量数与自然界中占大多数的所述原子的原子质量或质量数不同。适于包含在普瑞巴林中的同位素实例包括，氢同位素(2H和3H)、碳同位素(11C、13C和14C)，和氮同位素(13N和 15N)。普瑞巴林的同位素标记形式通常可通过本领域技术人员已知的技术而制成。 
除了API外，药物组合物包括各种赋形剂(包括基质形成剂和溶胀剂)。对于经口的固体剂型(例如片剂)，基质形成剂可提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放的速率及其它功用。该药物组合物可包含约5重量％至约45重量％，通常约20重量％至约35重量％的基质形成剂。 
有用的基质形成剂包括，聚醋酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的物理混合物。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)也被称为povidone或povidonum，其为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量Mw通常为约1×103至约1×107、约2.5×103至约3×106或约1×104至约1×105。聚乙烯基吡咯烷酮可得自BASF，其商品名为 
Figure S2006800411407D00101
可得自ISP，其商品名为 
Figure S2006800411407D00102
聚醋酸乙烯酯(PVAc)为乙酸乙烯酯的均聚物，分子量(Mw)通常为约1×105至约1×106。以PVAc和PVP的总重为基准，基质形成剂可包含约0重量％至约90重量％的PVAc、约20重量％至约90重量％的PVAc、约40重量％至约90重量％的PVAc、约60重量％至约90重量％的PVAc、约70重量％至约90重量％的PVAc或约80重量％至约90重量％的PVAc。在一些情况下，以PVAc和PVP的总重为基准，基质形成剂包含约70重量％至约85重量％的PVAc。有用的基质形成剂得自BSAF，其商品名为 
Figure S2006800411407D00103
标称为PVAc和PVP的80/19(w/w)混合物。 
药物组合物包括其它赋形剂，包括溶胀剂。正如其名称所暗示的，溶胀剂可从胃液吸水，从而导致固体剂型的尺寸膨胀，且还可以通过例如产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率。溶胀剂可溶于水或不溶于水。药物组合物可包含约5重量％至约70重量％、约10重量％至约70重量％或约15重量％至约70重量％的溶胀剂。在一些情况下，药物组合 物可包含约10重量％至约55重量％、约20重量％至约55重量％或约30重量％至约55重量％的溶胀剂。 
有用的溶胀剂包括1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的交联均聚物，也被称为crospovidone、crospovidonum、交联povidone和聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)。交联聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，可得自BASF，其商品名为 
Figure S2006800411407D00111
和 
Figure S2006800411407D00112
并且可得自ISP，其商品名为 
Figure S2006800411407D00113
和 
Figure S2006800411407D00114
除了交联聚乙烯基吡咯烷酮外，溶胀剂可包括聚氧化乙烯(PEO)，也被称为聚环氧乙烷(polyoxirane)和聚氧乙烯(polyoxyethylene)。聚氧化乙烯为环氧乙烷的均聚物，其分子量(Mw)通常为约1×105至约1×107或约1×106至约1×107。聚氧化乙烯根据分子量具有各种等级，可得自UnionCarbide，其商品名为 
Figure S2006800411407D00115
当与交联聚乙烯基吡咯烷酮并用时，药物组合物通常包含约5重量％至约35重量％或约10重量％至约25重量％的PEO，药物组合物通常包含约10重量％至约35重量％或约20重量％至约30重量％的交联聚乙烯基吡咯烷酮。 
除了基质形成剂和溶胀剂外，药物组合物可选包括凝胶剂，其可改变(例如延长)剂型的药物释放特性。凝胶剂，也被称为亲水胶体，包括通常具有低水溶性(例如微溶至难溶)的合成聚合物和天然聚合物。当接触水时，该凝胶剂形成粘性混合物(粘度大于水)，其可延缓药物通过剂型的扩散作用，从而延长由剂型释放药物的时间。以药物组合物的重量为基准，凝胶剂的含量通常为约0重量％至约25重量％、约5重量％至约25重量％或约5重量％至约20重量％。有用的凝胶剂包括卡波姆(carbomer)、多醣或两者。 
卡波姆为丙烯酸聚合物，其与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联，并且在不同情况下还被称为羧基聚亚甲基聚合物、聚丙烯酸和羧乙烯基聚合物。以干物质计，卡波姆具有自约56％至约68％的羧基片段，数均分子量为约1×105至约1×1010或约7×105至约4×109。卡波姆可得自RITA，其商品名为 
Figure S2006800411407D00116
可得自Noveon，其商品名为 
Figure S2006800411407D00117
及 
Figure S2006800411407D00118
代表性多醣类包括黄原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶和角叉菜胶，它们可以单独使用或组合使用。黄原胶，也被称为玉米糖胶，为分子量(Mw)为约2×106的多醣。该聚合物由通过(1→4)糖苷键连接的各β-D-葡萄糖片段主链以及与交替的吡喃型葡萄糖片段连接的三醣侧链所组成。各个侧链由分别通过(1→4)及(1→2)糖苷键与β-D-甘露糖片段和α-D-甘露糖片段连接的β-D-葡萄糖醛酸片段组成。该α-D-甘露糖片段通过(1→3)糖苷键与主链连接，大多数末端β-D-甘露糖片段与丙酮酸酯/盐片段连接。黄原胶通常被制成钠盐、钾盐或钙盐，并且以具有不同粒子尺寸的各种等级形式得到，其可得自CP Kelco，商品名为 
Figure S2006800411407D00121
和 
Figure S2006800411407D00122
可得自Rhodia，商品名为 
Figure S2006800411407D00123
并且可得自R.T.Vanderbilt Company，Inc，商品名 
菊粉，也被称为寡果酸和聚果糖，为一类天然多醣，由通过(2→1)糖苷键连接的β-D-果糖片段的直链所组成，所述分子通常采用葡萄糖分子封端。D-果糖片段的个数在2至约140，通常在约25至约30的范围内。菊粉可得自Sensus Operations CV，商品名 
Figure S2006800411407D00125
瓜耳树胶，也被称为瓜耳半乳甘露聚糖、瓜耳粉和捷豹胶(jaguargum)，为分子量(Mw)为约2×105的亲水胶体态多醣。瓜耳树胶由通过(1→4)糖苷键连接的β-D-甘露糖片段的直链所组成，并且具有通过(1→6)糖苷链与吡喃型葡萄糖片段连接的α-D-半乳糖片段组成的单醣类侧链。β-D-甘露糖片段与α-D-半乳糖片段的比通常在约1∶1.4至约1∶2的范围内，数均分子量通常为约2×105。瓜耳树胶源自天然，也可获得合成衍生物，其包括瓜耳乙酸酯、瓜耳邻苯二甲酸酯、醋酸瓜耳邻苯二甲酸酯、氧化瓜耳树胶和羧甲基瓜耳钠。瓜耳树胶可以以各种粒子尺寸得到，可得自Aqualon，商品名为 
Figure S2006800411407D00126
可得自Danisco，商品名为 
Figure S2006800411407D00127
和MEYPRODOR。 
壳聚糖有各种名称，其包括壳聚糖盐酸盐、chitosani hydrochloridum、脱乙酰基化几丁质(chitin)、脱酰基几丁质、聚-β-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖、2-氨基-2-脱氧-(1，4)-β-D-吡喃型葡萄糖、β-1，4-聚-D-葡萄糖胺、聚-D-葡萄糖胺和聚-(1，4-β-D-吡喃型葡萄糖胺)。壳聚糖为一类难溶于水的 多醣类，由β-D-葡萄糖胺和N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺的共聚物组成，其中共聚物通过几丁质的脱乙酰化反应和解聚反应而制成。脱乙酰化反应和解聚反应的程度根据制造商而不同，但是脱乙酰化反应的程度通常为约80％或更高，数均分子量通常为约1×104至约1×106。 
角豆胶为天然多醣类，也被称为角豆荚胶、角豆荚粉、刺槐胶、柴郡(Cheshire)胶、角豆树胶和圣约翰面包(St.John’s bread)。与瓜耳胶类似，角豆胶为半乳甘露聚糖。该角豆胶由通过(1→4)糖苷键连接的β-D-甘露糖片段的主链组成，并且包括由单一β-D-半乳糖片段所组合的侧链，所述β-D-半乳糖片段通过(1→6)糖苷键与每第4个或第5个D-甘露吡喃糖连接。角豆胶的分子量(Mw)在约5×104至约3×106的范围内，并且可以以各种粒子尺寸得到，可得自Danisco，商品名为 
Figure S2006800411407D00131
和 
Figure S2006800411407D00132
角叉菜胶，也被称为爱尔兰海藻提取物和爱尔兰苔藓提取物，为主要由D-半乳糖硫酸钾、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁或硫酸铵酯和3，6-无水-D-半乳糖共聚物组成的亲水胶体多醣。吡喃糖片段通过交替的α(1→3)和β(1→4)糖苷键连接。存在至少3种类型的角叉菜胶，其被称为λ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶和κ-角叉菜胶，这3种角叉菜胶的区别在于，硫酸酯和3，6-无水吡喃型半乳糖片段的含量。λ--角叉菜胶为非凝胶聚合物，其含有约35重量％硫酸酯基团，不含3，6-无水半乳糖片段；ι-角叉菜胶为凝胶聚合物，其含有32重量％硫酸酯基团和约30％ 3，6-无水半乳糖片段；而κ-角叉菜胶为相对较强的(即非弹性、脆性或坚硬)凝胶聚合物，其含有约25重量％硫酸酯片段和约34％ 3，6-无水半乳糖片段。角叉菜胶可以以基于与水混合时的凝胶类型、水性溶度和粘度的多种等级得到，其可得自FMCCorporation，商品名为 和 
Figure S2006800411407D00134
其它有用的多醣类包括纤维质衍生物，其在至少一部份1至8的pH范围内具有水溶性。因此有用的聚合物包括，可离子化和不可离子化纤维质聚合物，包括具有醚取代基或酯取代基或醚和酯取代基的那些聚合物和其共聚物，包括所谓“肠衣”和“非肠衣”聚合物。 
离子性纤维质聚合物的实例包括，羧甲基纤维素(CMC)及其钠或钙 盐；羧乙基纤维素(CEC)；羧甲基乙基纤维素(CMEC)；醋酸羟乙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)；乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(HPCAS)；乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCAP)；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；醋酸羟丙基甲基纤维素苯三甲酸酯(HPMCAT)；丁酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯；羧甲基乙基纤维素及其钠盐；乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸纤维素苯三甲酸酯(CAT)；醋酸纤维素对苯二甲酸酯；醋酸纤维素间苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素苯三甲酸酯；丁酸纤维素苯三甲酸酯；及其混合物。这些离子性纤维素聚合物可得自许多商业供应商。例如CMC钠可以以基于粒子尺寸和无水葡萄糖单位的羧甲基取代度(例如约0.7至约1.2)的各种等级从Hercules得到，商品名为 和 
Figure S2006800411407D00142
非离子纤维质的实例包括甲基纤维素(MC)；乙基纤维素(EC)；羟乙基纤维素(HEC)；羟丙基纤维素(HPC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟丙基甲基纤维素醋酸酯；羟乙基甲基纤维素；羟乙基纤维素醋酸酯；羟乙基乙基纤维素；及其混合物。该等非离子纤维质可得自各种商业来源。例如MC可得自Dow Chemical Company，商品名为 
Figure S2006800411407D00143
其中每个无水葡萄糖单位具有约27.5％至约31.5％甲氧基(以重量计)；HPC可以以分子量在约8×104至约1.2×106(Mw)范围内的各种等级(例如EF、EXF、LF、JF、GF、MF、HF和HXF)从Hercules得到，商品名为 
Figure S2006800411407D00144
HEC可以以分子量在约9×104至约1.3×106(Mv)范围内的各种等级(例如L、G、M、H、H和HHX)从Hercules得到，商品名为 
Figure S2006800411407D00145
HPMC可以以基于水性粘度的各种等级(例如MP843、MP814、MP824、MP844和MP874)从Hercules得到，商品名为 
Figure S2006800411407D00146
并且可以以每个无水葡萄糖单位分别具有约18％至约29％甲氧基(以重量计)和约5％至约27％2-羟丙氧基(以重量计)的各种等级(例如E、F、J、K和310)从Dow Chemical Company得到，商品名为 
Figure S2006800411407D00147
药物组合物可选包括一种或多种润滑剂，有助于包括组分混合和压片的各种加工步骤。当存在时，药物组合物通常包含约0.5％至约2％(以重量计)的润滑剂。代表性润滑剂包括滑石、硬脂酸及其金属盐，包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌；硬脂酸酯，包括聚氧乙烯硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯等；山萮酸甘油酯(例如 
Figure S2006800411407D00151
得自Gattefosse Inc.)、月桂基硫酸钠、氢化植物油、矿物油、泊洛沙姆(poloxamer)(环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物)、聚乙二醇、氯化钠及其混合物。 
药物组合物可包括其它赋形剂，诸如稀释剂或填料，其含量占组合物重量的约0％至约30％。在组分混合和压片期间，稀释剂可改善药物组合物的流动特性且可增强片剂的物理性质，例如增强了压缩强度或硬度、减弱了易碎性等。代表性稀释剂包括，单醣类、二醣类、多羟基醇及其混合物，诸如右旋糖，乳糖一水合物、经喷雾干燥的乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、甘露醇、经喷雾干燥的甘露醇、木糖醇和山梨糖醇。其它有用的稀释剂可包括，微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、二水合磷酸钙、无水磷酸氢钙及其混合物。 
为了制备药品，通常使用例如V-锥形共混机将药物组合物的各组分干混。接着在压机内将所得混合物压实，以生产单个(单位)剂型(片剂)。为改善产品的均一性，可分阶段合并并且混合组分。例如，通过流体床或挤出造粒法使API与一种或多种组分成粒，然后与其余组分混合。类似地，API可以首先与一种或多种基质形成剂干混，而随后与其它赋形剂，诸如溶胀剂、凝胶剂、稀释剂、润滑剂等，在一个或多个混合操作中混合。如果需要，在混合前，通过筛选或磨碎或两者，控制一种或多种组分的尺寸。为了制备最终药品，对经压缩的剂型可进行进一步加工，诸如抛光、涂膜等。对于干混、湿法及干法造粒、研磨、筛选、压片、涂膜的讨论以及用于制备药品的其它技术的说明，参见A.R.Gennaro(ed.)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000年)；H.A.Lieberman等人(ed.)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tbablets，Vol.1-3(第2版，1990年)；及D.K.Parikh & C.K.Parikh，Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，Vol.81(1997)。 
药物组合物被整体摄取，当接触患者胃内的胃液(水)时，开始溶胀或膨胀。剂型可具有任何形状，包括圆形或椭圆形片剂，其通过一对圆形或椭圆形凸型或平面表面(由连续、基本上平的侧表面连接)界定；多边形(例如三角形、四边形、五边形、六边形等)片剂，其具有圆角和边缘，并通过一对凸型或平面多边表面(例如三角形、四边形、五边形、六边形等)(由基本上平的侧表面连接)界定；和柱形片剂，其具有半球形或半椭球体末端，和圆形或椭圆形横截面。 
可通过尺寸排斥法、进餐服药、睡前服药和这些方法的一些组合而使QD剂型滞留在胃内。对于仅通过尺寸排斥法的滞留，剂型膨胀至一定尺寸，从而防止其经由幽门离开胃。由于成人的幽门的平均直径为约13毫米，所以膨胀后的剂型尺寸在约13毫米至约20毫米或更大、约15毫米至约20毫米或更大或约17毫米至约20毫米或更大的范围内。本文中，该剂型的“尺寸”对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸。例如圆形片剂的尺寸对应于其直径，而柱形片剂的尺寸相当于其圆形横截面的直径或其椭圆形横截面的长轴。 
为了实现QD服药，剂型滞留在胃部数小时(例如tR≥3、4、5或6小时)且长时间(例如t90＞10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20小时)释放普瑞巴林。剂型在患者胃内的滞留时间通常在约3小时至约11小时(3≤tR≤11)、约6小时至约14小时(6≤tR≤14)或自约8小时至约14小时(8≤tR≤14)的范围内，在约12小时至约16小时(12≤t90≤16)、约12小时至约18小时(12≤t90≤18)、约12小时至约20小时(12≤t90≤20)、约14小时至约20小时(14≤t90≤20)或约16小时至约20小时(16≤t90≤20)的范围内释放普瑞巴林。如在以下实例中的PK摸拟中所述，释放普瑞巴林的时间比该剂型滞留在胃内的时间长约4小时至约6小时的QD剂型似乎可以使各个患者间的可变性最小化。 
由于进食可迟缓胃排空，睡眠可降低GI运动性，所以可以在餐后或睡前(例如睡眠约一小时中)施予该剂型每日一次。为了同时利用这两种作用并进一步延长药物释放，可在睡前的最后一餐后(例如晚餐后)服用QD 剂型。对于进餐摄取或睡前摄取或进餐时并睡前摄取的QD剂型，几乎不需要尺寸排斥法剂型就可滞留在胃内。在这些情况下，例如膨胀后的剂型尺寸可以为约9毫米或更大。 
在一天内的任何时刻，QD剂型的稳态CMAX几乎等于或小于每日2-或3次服用的相应的API立即释放配制品的稳态CMAX。同样地，理想的是QD，配制品的稳态CMIN几乎等于或大于每日2-或3次服用的IR配制品的稳态CMIN。每日摄取两次含有300毫克普瑞巴林的IR配制品具有约8.9微克/毫升的平均稳态CMAX和约2.8微克/毫升的平均稳态CMIN，而每日摄取两次含有150毫克普瑞巴林的IR配制品具有约4.4微克/毫升的平均稳态CMAX和约1.4微克/毫升的平均稳态CMIN。含有普瑞巴林的QD配制品可理想地获得约9微克/毫升或更低的平均稳态CMAX和约0.7微克/毫升或更高的平均稳态CMIN。 
实例
以下实施例用于说明而非用于限定。除非另有声明，以下过程作为时间的函数测量药品的药物释放性(水溶解性)、溶胀性、刚性和稳定性。 
药品的溶解性
使用分别在50rpm或5dpm下操作的USP Apparatus 2(搅拌片)或Apparatus 3(往复式滚筒)，测定浸没在37℃的水性溶解介质(0.06N HCl或0.5M乙酸盐缓冲剂)中的药品试样所释放的API量。通常在1、2、4、6、9、12、16和24小时取出溶解介质的试样(1毫升)，并在下述条件利用HPLC进行分析：柱：Zorbax SB-CN，150毫米×4.6毫米，5微米粒子尺寸；柱温：23℃；检测器波长：210纳米；流率1毫升/分钟；注射体积：25微升；流动相组成：0.05M磺酸/己烷和2毫升Et3N；pH采用原磷酸∶ACN(880∶130)调节至3.1；操作时间：8分钟。 
药品溶胀性
使用USP Apparatus 2(搅拌片)测定浸没在0.06N HCl水性溶解介质中 后药品尺寸随时间的增加。定期从溶解介质中取出药品试样，并使用测径器测定其直径。 
药品刚性
将药品试样放在含有0.06N HCl水性溶解介质的USP Apparatus 2(搅拌片)内。定期取出药品试样，并在以下设定条件下使用质地分析器(TA132)测定其刚性：5kg负载单元；TA-8 1/4”球探针；0.5克触发力；0.2毫米/秒测试速度；10点/秒获取速率；10毫米距离。 
药品稳定性
通过将药品试样置于开放的HDPE瓶或感应密封式HDPE瓶内，并贮存于40℃和75％相对湿度下，来实施稳定性测试。在不同的时间间隔，例如对于初期筛选，每隔2周，对于后续测试，每隔3周、6周或3个月，取出药品试样，并使用HPLC分析普瑞巴林含量(％，w/w)和内酰胺含量(内酰胺重量％/普瑞巴林的初始重量)。 
实施例1至11
表2和3表示含有普瑞巴林和各种赋形剂的实验室规模批次(25克)的组合物；表4和5表示作为时间的函数的药物释放结果。对于各个配制品，将除硬脂酸镁以外的所有片剂组分在 
Figure S2006800411407D00181
混合机中共混约15分钟而制成药品。硬脂酸镁通过#20标准筛，并使用刮勺使其与 
Figure S2006800411407D00182
混合机中的所容物合并。接着在 
Figure S2006800411407D00183
混合机内将所形成的粗共混物混合4分钟以获得最终共混物。分别使用3000磅(实施例1至5)或2000磅(实施例6至11)压力以及0.1分钟停压时间在 
Figure S2006800411407D00184
压机内压实各个最终共混物，以得到平均硬度值为约30kp并且标称片剂重量为1克和1.125克的片剂。对于一些配制品(实施例1至5)，通过高剪切力造粒机将普瑞巴林采用 
Figure S2006800411407D00185
包覆，然后将其与其它赋形剂共混。 
实例12至14
表6表示含有普瑞巴林和赋形剂的实验室规模批次(100克)的组合物；表7表示作为时间的函数的药物释放结果。对于各个组合物，首先在挤出机-造粒机中合并普瑞巴林和 
Figure S2006800411407D00191
而制成药品。除了硬脂酸镁外，在1-品脱V形共混机内，将其余片剂组分与所形成普瑞巴林颗粒共混约15分钟。硬脂酸镁通过#20标准筛，并使用刮勺使其与V形共混机内所容物合并。接着在V形共混机内将所形成粗共混物混合4分钟以获得最终混合物。使用模拟 压机(即 压实模拟器)利用约21kN的平均压力和12毫秒的平均停留时间压缩各个最终共混物。该片剂具有约20kp的平均硬度和约1克的标称片剂重量。 
实施例15至23
表8表示含有普瑞巴林和赋形剂的实验室规模批次的组合物；表9表示作为时间的函数的内酰胺形成。使用类似于上文实例12至14的方法制成各个配制品。 
实施例24至30
表10表示含有普瑞巴林和赋形剂的实验室规模批次的组合物；表11表示作为时间的函数的药物释放；表12和13表示浸没在水性溶液中后，片剂的膨胀性和片剂刚性的变化；表14表示作为时间的函数的内酰胺的形成。使用类似于实例12至14的方法制成部分组合物(实例25至29)的药品。 
将除硬脂酸镁以外的所有片剂组分在16-夸脱V形共混机内共混15分钟而制成实例24的药品。硬脂酸镁通过#30标准筛并使用刮勺使其与V形共混机内所容物合并。接着在V形共混机内将所的粗共混物再混合5分钟以获得最终共混物。在 
Figure S2006800411407D00194
内使用钻石形(四边形)冲模(0.6299”×0.748”，0.700”杯深，0.0040”溢料面)和三角形冲模(0.6665”×0.6906”，0.0600”杯深，0.0040”溢料面)压缩最终共混物。对于钻石形加工，在约2.1kN的预压力设定和约36kN的较低主压缩设定 下，可获得10个平均片剂硬度为8.6kp的片剂。对于三角形加工，在约2.2kN的预压力设定和约39.8kN的较低主压缩设定下，可获得10个平均片剂硬度为9.0kp的片剂。对于钻石形片剂和三角形片剂，易碎性测试过程中的重量损失分别为0.3％和0.2％。 
使用 
Figure S2006800411407D00201
制成的片剂(实例24)的片剂硬度基本上低于前述实施例中所制成的片剂。因此，将组合物中的硬脂酸镁含量由1％降至0.5％，以改善片剂的硬度(实例30)。除了该批量由4公斤降至2公斤并且在硬脂镁添加后共混时间缩短至4分钟以外，以类似于实例24的方法制成药品。在 
Figure S2006800411407D00202
上使用三角形工具压缩最终共混物。在2.8kN的预压缩力设定和41.5kN的较低主压缩力设定下，该片剂具有15.2kp的平均(n＝10)硬度并且在易脆性测试中具有0％的重量损失。当预压缩力设定和较低主压缩力设定分别变成3.1kN和33.2kN时，该片剂具有12.1kp的平均(n＝10)硬度并且在易脆性测试中呈现0.07％的重量损失。 
实施例31
表15表示对于含有600毫克普瑞巴林的QD药物组合物，在血浆中的模拟稳态最低(CMIN)和最高(CMAX)普瑞巴林浓度以及相对于CMAX的时间。组合物滞留在胃内tR＝3、5、8或10小时，并且总溶解时间t100＝6、8、10、12或16小时。为了比较，表15表示每日服用两次的含有300毫克普瑞巴林的IR药物组合物的稳态PK参数。 
PK模拟基于具有表16中的所提供的标准化溶解特性的QD剂型。此外，表15中所示的PK模拟采用如下假设：(1)对于各个模拟，药物组合物可以滞留在胃内特定时间(tR)；(2)总有效吸收时间(时间窗)为6小时(小肠的平均吸收时间窗和在胃中结肠上升部份的时间)加tR；(3)在小肠下部分的吸收率与上部分类似；并且(4)与食物一起服用，临睡服用，或与食物一起并临睡服用药物组合物的效用对吸收率并无影响。已证明食品可延迟IR配制品的tmax，但是并不会影响药物的吸收程度。然而，睡眠很可能降低药物的吸收速率，从而模拟可能会低估tmax的延迟。 
如上述，表15中的结果基于与IR配制品的6小时相关的平均吸收时间窗，其中接受QD剂量的各个患者的PK特性可不同。的确，对于如下QD剂型进行的PK模拟表明，t100(或t90)比tR长约4至6小时可减少患者间的变化性，所述QD剂型含有600毫克普瑞巴林、具有12小时的t100和5小时的tR，其中tR在3.4小时至7.7小时之间变化。 
实施例32 
进行单一剂量药物动力学研究以评估实例30的QD配制品的性能。根据美国食品和药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration)所确定的指导原则在(1)禁食状态、(2)在高脂肪早餐后(早晨治疗)和(3)在高脂肪晚餐后(晚上治疗)提供QD剂型。参见U.S.Department of Health and HumanServices，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation andResearch，Guidance for Industry，Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies (December 2002)。本文中，“高脂肪”意指膳食中总卡路里量的50％来自脂肪。这3种治疗法的药物动力学结果与由相同剂量(300毫克)的由普瑞巴林、乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石构成的立即释放配制品(胶囊)所获得的结果进行比较。 
根据普瑞巴林CMAX和tmax值，相对于IR胶囊，对于所有3种QD配制品治疗，最高暴露量较低且较慢发生，其表示QD配制品的吸收速率较慢。对于禁食治疗，QD配制品的平均tmax为约4小时，比IR胶囊的平均tmax1.5小时慢了2倍以上。在高脂肪膳食后摄入，QD配制品的tmax增至约10小时(早上治疗为9.7小时，晚上治疗为10.7小时)。根据在血浆浓度-时间曲线下由零时刻至无限时刻的平均面积，禁食治疗的QD配制品的总普瑞巴林暴露量低于IR胶囊的总普瑞巴林暴露量的一半。然而，当在高脂肪膳食后摄入QD配制品时，早晨和晚上治疗的总普瑞巴林暴露量与得自IR胶囊的总普瑞巴林暴露量类似。在高脂肪膳食后摄入QD配方时，所获得的总暴露量与IR配制品生物等效且对于每日服药一次获得了可接收特性。 
值得注意的是，当在本说明书和附加权利要求书中使用时，单数冠词 诸如“一”和“该”可指一个对象或多个对象，除非本文另有明确声明。因此，例如含有“一化合物”的组成物可包括一种化合物或2种或多种化合物。 
应了解到，上述说明书用于阐明而非用于限制。本领域技术人员通过阅读上述说明书可了解许多实施方式。因此应该可参考所附加的权利要求书以及所述权利要求书的等同范围来确定本发明的范围。所有文章和参考资料(包括专利、专利申请和出版物)所公开的内容通过引用全文并入本文。 
表2.含有普瑞巴林(％w/w)的药物组合物—实施例1至5 
表3.含有普瑞巴林(％w/w)的药物组合物—实施例6至11 
表4.普瑞巴林的释放(％w/w)与时间(小时)的函数关系—实施例1至5 
Figure S2006800411407D00241
使用含有0.06N水性HCl的USP 3装置在37℃下进行测定。 
实施例1-3中的各个释放数据为2个试样的平均值；实施例4和5的释放数据为单一试样的数值。 
表5.普瑞巴林的释放(％w/w)与时间(小时)的函数关系—实施例6至11 
Figure S2006800411407D00242
使用含有0.05M水性乙酸盐缓冲液(pH 4.5)在37℃下进行测定。实施例8-11的各个释放数据为2个试样的平均值；实例6和7的释放数据为单一试样的数值。 
表6.含有普瑞巴林(％w/w)的药物组合物—实施例12至14 
Figure S2006800411407D00251
表7.普瑞巴林的释放(％w/w)与时间(小时)的函数关系—实施例12至14 
Figure S2006800411407D00252
使用含有0.06N水性HCl的USP 3装置在37℃下进行测定。 
实施例12-14的各个释放数据为2个试样的平均值。 
表8.含有普瑞巴林(％w/w)的药物组合物—实施例15至23 
Figure S2006800411407D00261
表9.内酰胺的形成(％，内酰胺重量/普瑞巴林的初重) 
Figure S2006800411407D00262
除了实例19(其贮存于封闭的瓶中)以外，所有试样在40℃下、75％RH贮存于开放的瓶中。 
表10.含有普瑞巴林(％w/w)的药物组合物—实施例24至30 
Figure S2006800411407D00271
表11.普瑞巴林的释放(％w/w)与时间(小时)的函数关系—实施例24至30 
Figure S2006800411407D00272
使用含有0.06N水性HCl的USP 2装置在37℃下进行测定。 
表12.片剂的大小(L、H、W以mm计)和体积(V以mm3计)与时间(小时)的函数关系—实施例24&30 
Figure S2006800411407D00281
表13.刚性(克·毫米)与时间(小时)的函数关系—实施例24&30 
Figure S2006800411407D00282
表14.普瑞巴林(％w/w)和对应内酰胺含量(％，以普瑞巴林的重量计)与时间的函数关系—实施例25至30 
表15.含普瑞巴林的IR和QD剂型的模拟稳态PK参数 
Figure S2006800411407D00291
1.CMIN在施予下一剂量前出现(即分别在施予BID和QD剂型后12和24小时)。 
2.施予最后一次剂量的时间。 
3.含有300毫克普瑞巴林的IR配制品，每日给药两次。 
4.含有600毫克普瑞巴林的QD配方。 
表16.由剂型释放的普瑞巴林的数量与时间的函数关系(标准化) 
         时间/t100        溶解的％w/w 
         0.0              0 
         0.0658           21 
         0.132            32 
         0.263            47 
         0.526            68 
         0.789            85 
         1.0              100 

Claims (11)

1.一种药物组合物，所述组合物包含5重量％至60重量％的活性药物成分、5重量％至45重量％的基质形成剂和5重量％至70重量％的溶胀剂，所述活性药物成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物，所述基质形成剂包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮，所述溶胀剂包含交联聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述药物组合物适于每日口服一次。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物接触水时可膨胀至9毫米或更大的尺寸。
3.如前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在口服后滞留在患者的胃内3小时至14小时。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的释放时间比口服后所述药物组合物在患者的胃内滞留的时间长4小时至6小时。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的释放时间在12小时至20小时内。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述活性药物成分具有9微克/毫升或更低的体内稳态CMAX，或0.7微克/毫升或更高的体内稳态CMIN，或9微克/毫升或更低的体内稳态CMAX和0.7微克/毫升或更高的体内稳态CMIN。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述溶胀剂还包含聚氧化乙烯。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物与含普瑞巴林、乳糖一水合物、玉米淀粉和滑石的立即释放性配制品生物等效。
9.如权利要求3所述的药物组合物，所述组合物用以治疗对普瑞巴林具有反应性的患者的病症或失调症。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述病症或失调症选自癫痫、疼痛、糖尿病性末梢神经病变、与精神运动性刺激物有关的生理病症、炎症、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症、焦虑症、抑郁症、躁狂症和双极型障碍。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述病症或失调症选自疱疹后的神经痛和纤维肌痛。
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