CN102743357A - 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法，它是以普瑞巴林为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供口服的固体制剂组合物。本组合物的特征是：由于处方中的酸性和/或碱性物质可自身发生产气化学反应，或与人体胃液中的氢离子发生产气化学反应，使得本口服固体制剂迅速漂浮至胃液液面，长时间维持漂浮状态并缓慢释放药物，药物释放持续时间为8-36小时，优选为12-24小时，相应地，可以将本药用活性成分开发成为共每日一次或每日两次的口服缓释制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种以普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法，含有泡腾剂、控制释放材料的胃内泡腾漂浮缓释药物组合物。属于医药技术领域。
背景技术
药理药效：普瑞巴林是一种新型钙离子通道调节剂(非γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂或拮抗剂)，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。
目前上市的普瑞巴林剂型为速释剂型(immediate release formulation)，多为片剂和胶囊剂，规格有25，50，75，100，150，200和300mg/粒(或片)，服用方法为每日2-3次。开发成每日一次的缓释制剂可提供患者的服药依从性，并可能降低或防止出现与剂量有关的不良反应(通过降低峰血药水平Cmax)，并提高疗效(通过提高最低血药浓度Cmin)。
发明内容
开发普通普瑞巴林缓释片存在不少的挑战。由于普瑞巴林在胃肠道的吸收不均一性，导致不能开发成普通的缓释片剂或胶囊剂。临床研究表明：普瑞巴林在小肠和升结肠吸收良好，但是超过结肠肝曲(Hepatic flexure)以后，其吸收非常差。
由于食物从胃到结肠肝曲的平均转运时间平均为6小时。因此，普瑞巴林的吸收窗为6小时或更低，如果开发成普通缓释制剂，当其被转入横结肠以后，这些药物将被浪费，不能发挥任何作用。
我们可以提出这样一个假设：如果我们能够延长普瑞巴林在结肠肝曲之前释放的时间，或使普瑞巴林在胃内恒速释放，则所有药物将被有效吸收，既能达到理想的缓释效果，同时也能充分利用药物。
美国专利描述了一种含有普瑞巴林活性成分的漂浮制剂，为了使之可漂浮在胃液中，使用EC和氢化蓖麻油等低密度材料作为基质材料，从而使片剂能够始终悬浮在胃液表面。美国专利20070269511则使用交联聚维酮作为膨胀剂，使制剂(如片剂)在胃内膨胀从而截留在胃内，达到延长释放药物的目的。
胃内泡腾漂浮缓释制剂是一种在漂浮制剂基础上发展的一种新剂型。其特征是：处 方内含有碳酸氢钠和/或柠檬酸，接触水以后(如胃液)，它可以立即发生温和的酸碱反应，借助所产生气泡的浮力上升，并且，由于气泡所产生的空隙，导致水分迅速进入片芯，从而使片剂内部的膨胀剂或亲水性材料吸水膨胀，使之稳定、长时间停留于(胃)液面。
本发明研究者发现：将普瑞巴林开发成胃内泡腾缓释制剂，可使该制剂迅速起漂、膨胀，缓慢释放药物。并且，所需膨胀剂用量大大减少，而可供选择的辅料范围则显著增大，而不仅仅限于低密度、不溶于水或水中剧烈膨胀的特定辅料。
本缓释片中可仅含碱源，也可同时含有酸源和碱源。酸源选自但不仅限于枸橼酸(含水物或无水物)、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、赖氨酸、精氨酸、乙酰半胱氨酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种的混合物，碱源选自但不仅限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等其中的一种或几种的混合物。
本缓释制剂中控制药物释放速度的材料选自但不仅限于以下一种或多种物质：纤维素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯、硬脂酸、聚环氧乙烷、山嵛酸甘油酯、海藻酸盐、巴西棕榈酸、十六烷醇或十八烷醇。
本缓释制剂中膨胀剂选自但不仅限于以下一种或多种物质：羧甲基纤维素钠、交联聚维酮K30，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。
实施例1普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释片
1)处方：
2)制备方法：
a)称量处方量主药及各种辅料，过60目筛，备用；
b)将普瑞巴林、微晶纤维素和交联聚维酮混合，加入适量水制备软材，24目筛制粒、干燥后用28目筛整粒，备用；
c)将乳糖与HPMC K4M、HPMC E100混合，喷入水，制备软材，同上法制粒、干燥和整粒，备用；
d)将上述两种颗粒混合后，加入PVP-k30和硬脂酸镁，压片。即得。
实施例2普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释胶囊
1)处方：
包衣处方
2)制备方法：
a)称量处方量主药及各种辅料，过60目筛，备用；
b)将普瑞巴林、乙基纤维素、碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素混合，喷雾无水乙醇，制备软材，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控 制载药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；
c)取胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10％浓度的混悬液，即得隔离衣液。取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30℃～45℃，进行流化床包隔离衣，增至一定量后(约3％)，于30℃～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过筛；
d)将上述微丸装入适宜胶囊壳内，即得。
实施例3普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释片
1)处方：
2)制备方法：
a)称量处方量主药及各种辅料，过60目筛，备用；
b)将普瑞巴林、乙基纤维素、部分微晶纤维素混合，加入适量水制备软材，24目筛制粒、干燥后用28目筛整粒，备用；
c)将碳酸氢钠、柠檬酸、余量微晶纤维素相混合，喷雾无水乙醇，制备软材，同上法制粒、干燥和整粒，备用；
d)将上述两种颗粒混合后，加入PVP-k30和硬脂酸镁，压片，即得。
实施例4普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释微丸片
1)处方：
包衣处方
2)制备方法：
a)称量处方量主药及各种辅料，过60目筛，备用；
b)将普瑞巴林、微晶纤维素PH101、HPMC K100M混合，加入适量水制备软材，将该软材置入到挤出滚圆机内，挤成条状物后，置入到抛丸机中，抛丸，控制载药微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，备用；
c)将碳酸氢钠、柠檬酸、乳糖相混合，喷雾无水乙醇，制备软材，同上法制粒、干燥和整粒，备用；
d)将上述微丸与颗粒混合后，加入微晶纤维素PH200、PVP-k30和硬脂酸镁，压片。即得。
3)溶出行为测定。
实施例5：普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂溶出度测定
此溶出条件下，仅采用上述实施例1和2所得制剂进行研究，以说明其溶出行为控制，但并不意味着其它实施例的溶出行为未能达到缓释效果。
1)溶出测定方法：桨法
温度：37℃
溶出介质：500ml 0.1N HCl(pH 1.2)溶液
转速：50rpm
取样时间点：1，2，3，4，6，8，10和12小时
2)普瑞巴林色谱分析条件
流动相：乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH7.0)(3∶97)
色谱柱：C8-3.5μm，4.6*150mm Intertsil HPLC柱
流速：0.9ml/min
温度：30℃
进样体积：50μl
UV检测波长：210nm
3)结果
| 测定时间点 | 实施例1 | 实施例2 |
| 0 | 0±0 | 0±0 |
| 1 | 10.73±2.27 | 8.94±1.12 |
| 2 | 27.47±2.63 | 20.45±2.74 |
| 3 | 38.72±2.57 | 30.55±2.88 |
| 4 | 49.91±3.18 | 38.79±5.23 |
| 6 | 69.66±0.53 | 57.38±3.26 |
| 8 | 86.98±1.37 | 65.17±4.13 |
| 10 | 96.26±1.78 | 76.43±4.25 |
| 12 | 100.57±2.47 | 81.3±4.91 |
曲线附图1所示。
实施例6：普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂溶出度测定
此溶出条件下，仅采用上述实施例4所得制剂进行研究，以说明其溶出行为控制，但并不意味着其它实施例的溶出行为未能达到缓释效果。
1)溶出测定方法：桨法
温度：37℃
溶出介质：900ml 0.1N HCl(pH 1.2)溶液
转速：100rpm
取样时间点：1，4，6，8，10，12，18和24小时
2)普瑞巴林色谱分析条件
流动相：乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH7.0)(3∶97)
色谱柱：C8-3.5μm，4.6*150mm Intertsil HPLC柱
流速：0.9ml/min
温度：30℃
进样体积：50μl
UV检测波长：210nm
3)结果
| 测定时间点 | 实施例4 |
| 0 | 0±0 |
| 1 | 10.35±0.23 |
| 4 | 18.37±1.11 |
| 6 | 30.46±2.56 |
| 8 | 43.16±2.10 |
| 10 | 52.11±0.56 |
| 12 | 64.24±1.21 |
| 18 | 87.24±1.74 |
| 24 | 99.46±2.37 |
曲线附图2所示。
实施例7：普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂起漂时间和持续漂浮时间
由于普瑞巴林是一种氨基酸结构类似物，可能与辅料中的酸源或碱源发生反应，消弱或增强两者之间的相互作用，故分别在初始时、25℃/50％条件下密闭高密度聚乙烯瓶内储存3个月后，测定其起漂时间和持续漂浮时间。
在测定以上实施例所得制剂的溶出度的同时，也可以用秒表记录制剂从投入到溶出杯底部至漂浮至溶出介质表面所需时间，以及片剂在溶出介质表面持续漂浮时间。
实施例1和2以及实施例4制剂的起漂时间和持续漂浮时间测定条件见实施例5和6。
测定结果如下：
*美国药典要求不超过3分钟
**美国药典要求不低于12小时，但取决于不同的药物
附图说明
附图1：实施例1、2制剂体外溶出曲线；
附图2：实施例4制剂体外溶出曲线。
Claims (6)
1.一种以普瑞巴林为活性成分的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征是含有活性成分普瑞巴林、泡腾剂、药物释放控制材料等。
2.根据权利要求1所述的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其剂型包括片剂、(微丸)胶囊剂或其它适宜剂型。
3.根据权利要求2所述的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于，所述泡腾剂可自身发生产气化学反应，或与人体胃液中的氢离子发生产气化学反应，使得本口服固体制剂迅速漂浮至胃液液面，长时间维持漂浮状态并缓慢释放药物。
4.根据权利要求3所述的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于，药物在胃液中释放持续时间为8-36小时，优选为12-24小时。
5.根据权利要求4所述的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于，单位制剂单位活性物质普瑞巴林的剂量为50mg-600mg。
6.根据权利要求5所述的胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于，可以将本药用活性成分开发成为共每日一次或每日两次的口服缓释制剂。
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