CN101732275A - 一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法。具体而言，本发明提供了一种具有平稳长效释药特征、长期放置稳定性良好、释药完全的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法。所述双层渗透泵控释片包含带有释药孔的半透膜衣和由含药层与助推层组成的双层片芯。口服后，本发明的控释片在胃肠道内吸收水分得到活化，含药层吸水形成药物混悬液，助推层的高分子材料吸水不断膨胀，将药物层的混悬液缓慢、恒速地从释药孔推出，使药物按照预定的释放速率恒速释放。

Description

一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

近20年来，随着我国人民生活水平的提高，冠心病的发病率呈现持续增加的趋势，心血管疾病已成为死亡原因第一位的疾病，是威胁人民健康和生命的“头号杀手”。

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，是指供给心脏营养物质的血管即冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或阻塞，形成血栓造成管腔闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的一种心脏病，亦称为缺血性心脏病。冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的一种最常见类型，也是危害中老年人健康的常见疾病。

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧地、暂时地缺血与缺氧所引起的临床综合症。其发病特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射至心前区和左上肢，大多发生在冠状动脉粥样化之后。它分为劳累型心绞痛、自发型心绞痛和混合性心绞痛。现阶段心绞痛药物治疗的途径主要有两个：第一个途径是增加心肌血流量，包括扩张冠状动脉、促进侧支循环和减慢心率而延长舒张时间使冠状动脉灌注时间增加；第二个途径是降低心肌含氧量，包括降低心肌收缩力、降低心率和降低收缩的前后负荷。

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是白色结晶性粉末，易溶于水、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷，是硝酸异山梨酯的活性代谢产物。单硝酸异山梨酯是由德国Boehringer Mannheim Gmb.h公司研制的，于1981年上市，用于治疗冠心病和心绞痛，经多年的临床使用，其疗效确切。该药的主要作用机制为：通过扩张静脉容量血管和外周阻力血管(特别是增加静脉血容量)，减少回流量，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量；同时，还可以通过促进心肌血流的重新分布，改善缺血区的血流供应，发挥抗心肌缺血作用；与硝酸异山梨酯相比，该药具有作用维持时间较长，口服吸收后分布迅速等优点，是目前为止发现的最为理想的硝酸酯类药物。

单硝酸异山梨酯在国内市场上的剂型较多，主要包括：输液、注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊、分散片剂、软胶囊剂和喷雾剂等。其中，静脉滴注的大输液和注射剂虽起效快，但给药不方便，患者顺应性差；普通的片剂、胶囊剂每日需多次给药(每天3～4次)，口服后血药浓度迅速上升至400ng/mL，远远超过最低有效作用剂量100ng/mL，易造成患者的严重不良反应，如头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等。

耐药性是较为常见的一种药物不良反应，它会在一定程度上会降低药物的疗效，甚至使其失去作用。药物一旦产生耐药性，如果想要达到理想的疗效，就需要增加活性成分的给药量，从而造成副作用的增加。因此，耐药性的产生是特别不希望看到的。据报道，硝酸酯类药物的耐药性的产生非常迅速，其耐药机制可能与硝酸酯类药物的剂型、用药途径、剂量及用法有关。Jahnchen等(British J Clin Pharmacol，1992，34：153-155.)研究表明，血管对单硝酸异山梨酯产生耐药性与其血药浓度有关，当血药浓度在300ng/mL以上时可很快产生耐药性，若血药浓度较长时间低于100ng/mL，则可避免耐药性的产生。因此，为了避免药物耐药性的产生，对于单硝酸异山梨酯的普通制剂，FDA推荐的给药方案是采用不对称时间间隔的方式进行给药，即每天早晨8点和下午3点分别给予受试者单硝酸异山梨酯普通片1片。

有研究表明，对于市售的单硝酸异山梨酯的普通缓释制剂(包括缓释胶囊和缓释片)，如异乐定(Elantan)，安辛迈(Mono Mack)等，每天需服药两次。通常情况下，第一次服药情况相对较好，有80％的患者在早晨能较准时服药；但是令人遗憾的是，在第二次服药过程中，患者服药的随意性较大，服药时间较为分散，仅有30％的患者能够坚持在下午2～3时准时服药，可见普通缓释制剂的患者依从性较差，导致药物治疗的有效性降低，不良反应增加，难以达到预期的理想治疗效果。

专利文献CN 1679536A公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯缓释片，它包括单硝酸异山梨酯、缓释剂、黏合剂、填充剂和润滑剂。所提供的缓释片服用方便，作用时间长，可降低不良反应。该制剂属于普通的凝胶骨架型缓释片。

专利文献WO 98/05306公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，将单硝酸异山梨酯制粒后，再和高分子材料混合、压片，制备成最终的单硝酸异山梨酯缓释片；虽然对于单硝酸异山梨酯制粒方法进行了改进，但该制剂仍然属于普通的骨架型缓释片。

普通的骨架型缓释制剂(如缓释胶囊、缓释片等)基本上可以达到一定的缓释效果。但是，由于单硝酸异山梨酯的水溶性良好，药物释放前期的突释效应较为明显，同时普通缓释制剂的药物释放受到体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等影响因素较多，个体间差异较大，因此，很难控制和预料其在体内的药物释放；普通的缓释制剂尽管在一定程度上改善了普通制剂血药浓度波动大的弊端，但由于其存在无法实现恒速释药、体内影响因素较多等问题，因此血药浓度仍有可能存在较大的波动，具有一定的不稳定性。

渗透泵控释技术是以渗透压作为释药动力的新型口服控释药物传递系统，与渗透泵控释技术有关的美国专利文献包括：US3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,160,020、4,034,758、4,327,725、4,578,075、4,681,583、4,783,337、5019397和5,156,850等。上述专利文献中所记载的剂型通常是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，其基本结构是将药物与适宜辅料压制成单层或多层片芯，外包一层半透膜衣，用激光或机械打孔的方式在含药层表面的膜壳上打一小孔。渗透泵控释制剂通常具有如下优点：①药物以零级速度释放，可以使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小；②相对于普通制剂，药物恒速释放时间明显延长，可减少服药次数，增加患者服药的顺应性；③释药速率受外界环境因素(如食物效应、pH值、胃肠道蠕动等)影响小，个体差异较小。

专利文献CN 10134215A公开了一种单硝酸异山梨酯的单层渗透泵控释片及其制备方法，提供了较为缓和的释药曲线。但是，基于单层渗透泵控释片所固有的技术缺陷，该系统还存在一些不足之处：①由于单层渗透泵单纯依靠渗透压为释药动力，在药物释放后期膜壳内外的渗透压差逐步减小，并逐渐趋于平衡导致单室内的药物很难实现完全释放，从而在一定程度上降低了药物的生物利用度；②随着释放时间的推移，单室内药物浓度逐渐降低，尤其是对于单硝酸异山梨酯这样水溶性较好的药物，其零级药物释放速率将发生改变，实际的释放速率更接近于一级释放。

此外，单硝酸异山梨酯原料药的熔点较低(约为89～93℃)，较易吸潮；这些特点作为药物制剂制备的不利因素，将对单硝酸异山梨酯制剂的长期放置稳定性产生一定的影响。

因此，人们希望通过药物制剂的手段，在弥补上述单层渗透泵控释片不足的基础上，研制一种具有良好稳定性的控释制剂：具有良好的零级药物释放特征，可以实现长效控释，即在较长时间内实现药物的均匀释放(恒速释药)，长期放置稳定性良好，药物释放完全；一天给药1次，即可满足用药需求，患者顺应性好，血药浓度平稳，可以减少药物的不良反应(如药物耐药性的发生)；药物释放不受体内胃肠道蠕动、pH值、食物效应等的影响，个体差异小。

发明内容

本发明的主要目标是满足上述技术需求，克服单硝酸异山梨酯现有制剂的不足之处，提供一种具有平稳长效释药特征、长期放置稳定性良好、释药完全的新型药物制剂。

因此，本发明的一个目的是提供一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片。

本发明的另一目的是提供上述单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法。

根据本发明的第一个目的，本发明提供了一种具有恒速释药特征的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其包括：

带有释药孔的半透膜衣；以及

由含药层和助推层组成的双层片芯；

其中，所述含药层包含治疗有效量的作为活性物质的单硝酸异山梨酯和含药层辅料；该活性物质为含药层的10～60重量％，该含药层辅料为含药层的40～90重量％；

所述含药层辅料包含药物载体和稳定性调节剂；药物载体为含药层辅料的20～95重量％，稳定性调节剂为含药层辅料的5～80重量％；

所述助推层包含膨胀剂和渗透压促进剂；所述膨胀剂为助推层的20～90重量％；所述渗透压促进剂为助推层的10～80重量％。

进一步地，在上述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片中：

所述活性物质优选为含药层的20～50重量％；

所述含药层辅料优选为含药层的50～80重量％；

所述药物载体优选为含药层辅料的30～80重量％；

所述稳定性调节剂优选为含药层辅料的20～70重量％；

所述膨胀剂优选为助推层的20～80重量％；

所述渗透压促进剂优选为助推层的20～40重量％；

在上述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片中：

所述含药层和助推层的重量比为4∶1～2∶3，优选为2∶1～1∶1。

所述半透膜衣为双层片芯的3～30重量％，优选为5～15重量％。

所述含药层辅料可以为本发明的控释片的药物释放提供均一的活性物质释放速度和受控制的释放速率。

所述含药层辅料通常选自药物载体、稳定性调节剂、润滑剂和着色剂中的一种或者多种；优选地，所述含药层辅料至少包含药物载体和稳定性调节剂。

所述药物载体通常选自聚维酮(例如，聚维酮K30、聚维酮K90)、共聚维酮(例如，共聚维酮S630)、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种；优选选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮和共聚维酮中。

所述稳定性调节剂可选自乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖、羧甲基纤维素钠和水溶性无机盐类(例如，氯化钠、氯化钾)中的一种或多种；优选为乳糖或甘露醇。

所述润滑剂可以选自包括下列的本领域技术人员熟知的材料，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

所述着色剂可选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的一种或多种。

所述含药层辅料中，药物载体是必要组分，药物载体的选择尤其重要，药物载体的种类、性质、用量的不同，将直接影响双层片芯的含药层水化速度，从而对本发明的控释片的最终的药物释放速率产生影响。

另外，本发明的控释片的制备过程中，还发现由于活性成分一单硝酸异山梨酯的熔点较低(89～93℃)，与某些如聚氧乙烯的传统辅料相容性较差，在药物和辅料的混合、制粒的过程中易出现“低共熔”现象，具体表现为混合物的流动性极差、物料发粘等现象，这对于本发明的控释片的制备影响较大。这可以通过差示扫描量热仪进行测定和验证。鉴于混合物流动性差将严重影响后续的压片工艺过程的均一性，导致最终产品的含量均匀度不佳；同时，辅料与活性成分间的“低共熔”现象，对于活性物质的含量、释放度等指标会产生一定的负面影响，从而影响本发明的控释片的长期稳定性。为解决这个问题，本发明人对控释片的含药层辅料进行了处方改进，采用了高熔点的辅料作为药物载体，同时加入了稳定性调节剂，通过筛选稳定性调节剂及其与药物活性成分间的比例，进一步减少和消除了“低共熔”现象；所述稳定性调节剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖、羧甲基纤维素钠和水溶性无机盐类中的一种或多种；优选为乳糖或甘露醇。通过进一步的处方筛选，本发明人发现稳定性调节剂的用量通常为整个含药层辅料的5～80重量％，优选为20～70重量％，在此范围内，稳定性调节剂的加入可以减少“低共熔”现象的发生；同时，稳定性调节剂的加入还有助于含药层吸湿性能的改善。

本发明中的助推层可以为药物的释放提供必要的释药动力。当本发明的控释片置于水性介质之中时，水分可以透过半透性膜衣进入片芯，助推层中的高分子聚合物吸水后发生膨胀，推动水化后的含药层，使药物通过释药孔释出。

所述助推层通常由膨胀剂、渗透压促进剂、黏合剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种组成。优选地，所述助推层至少包含膨胀剂和渗透压促进剂。

所述膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆和海藻酸钠中的一种或多种。优选自羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素中。

所述渗透压促进剂可选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和果糖中的一种或多种；优选为氯化钠。

所述黏合剂选自聚维酮、共聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

所述润滑剂、着色剂均与含药层辅料中所述相应材料一致。

在所述助推层中，膨胀剂和渗透压促进剂的选择是助推层组成的关键，其用量可明显影响药物的释放行为，用量过少则释放变慢甚至不完全。

本发明的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片可以提供恒速药物释放5～16小时，优选为6～12小时。所述“恒速释药”是指采用释放度测定法，在一段时间内从所述半透膜衣中释放活性成分的速度基本恒定，累积释药百分率可通过零级方程进行拟和，各时间点释药速率的相对标准偏差值应不超过25％。

尽管单层渗透泵的设计也可以为药物的释放提供一段时间内均匀的释药曲线，但是基于单层渗透泵控释片所固有的技术缺陷，该系统存在一些不足之处，难于替代双层渗透泵控释片用于生产实践：①由于单层渗透泵单纯依靠渗透压为释药动力，在药物释放后期，控释衣膜内外的渗透压差逐步减小，并逐渐趋于平衡，导致单室渗透泵内的药物很难实现完全释放，这在一定程度上降低了药物的生物利用度；②随着释放时间的推移，单室内药物浓度逐渐降低，尤其是对于单硝酸异山梨酯这样水溶性较好的药物，其零级释药速率将发生改变，实际的药物释放速率更接近于一级释放。

双层渗透泵控释片的设计与单层渗透泵控释片相比，具有一定的优越性，这种优越性突出表现在双层渗透泵控释片释药的稳定性以及药物的最终释放量方面，可以保证在恒速释药的前提下，含药层中的活性物质被更加完全地输送，即提供最小的药物残留量；尤其当活性物质成本较高时，助推层的加入可以保证含药层中无需装填过量的药物以确保最小的活性物质释放量。

本发明中的半透膜衣是一种具有水分通透性的半透膜，其成膜材料可以选自醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种。优选为醋酸纤维素。

为了更好地调节半透膜衣对于水分的通透性，可以在成膜材料中加入适量的致孔剂和/或增塑剂。

所述致孔剂可以选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述增塑剂可以选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种。

本发明的半透膜衣可以采用包衣锅，通过包衣喷涂的方式进行干燥后包裹于双层片芯上；适用于本发明中的半透膜衣的典型溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一种或多种，优选为丙酮。所述半透膜衣的重量通常为双层片芯的3～30重量％，优选为5～15重量％。

可以用机械打孔法或激光打孔法在半透膜衣中形成一个或多个释药孔，孔径大小为0.3mm～1.2mm，优选为0.6mm～0.9mm。

本发明还可以在所述半透膜衣外包裹一层防潮衣，由此增加半透膜衣的防潮效果，改善外观，增加病人服药的顺应性；所述防潮衣可以是市售的包衣粉，也可以是通过加入黏合剂(如羟丙甲纤维素)、着色剂(如氧化铁、色淀)、增塑剂(如聚乙二醇、甘油)、遮光剂(如二氧化钛)、抗黏剂(如滑石粉)中的一种或者几种混合调配而成。优选使用欧巴代包防潮衣。

根据本发明的第二个目的，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法，其包括以下几个步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③双层片芯的压制；④包半透膜衣；⑤打释药孔；以及非必需的⑥包防潮衣。

在上述制备方法中，为了增加压片过程中药物的流动性，需要对含药层和助推层分别进行制粒，已知的制粒方式包括：干法制粒和湿法制粒。本发明中含有大量的高分子辅料，流化床制粒法可以在一台仪器内同时完成制粒、干燥步骤，具有工艺简单、快捷、高效的特点。同时，采用流化床制粒法所制备的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好。本发明的制备过程中优选但不限于采用流化床湿法制粒。将处方量的单硝酸异山梨酯和含药层辅料的各组分(除了润滑剂)加入流化床，混合均匀后，喷入95％的乙醇-水溶液，粉末开始聚结成粒，经反复的喷雾和干燥，至颗粒大小分布符合要求时，即可停止喷雾；然后，充分干燥，然后加入润滑剂，混匀，备用。

将处方量的助推层的各组分(除了润滑剂)加入流化床，混合均匀后，喷入95％的乙醇-水溶液，制备助推层颗粒，至颗粒大小分布符合要求，停止喷雾；然后，充分干燥，加入润滑剂，混匀，备用。

可以通过双层压片机压制双层片芯，采用高效包衣锅对双层片芯进行包衣，将包衣液喷涂到双层片芯上经干燥形成半透膜衣，至所需的包衣增重，包衣后的产品经干燥除去多余的溶剂，然后通过机械打孔法或激光打孔法在含药层一侧的半透膜衣中形成一个或多个释药孔。

本申请中，为了描述方便，统一使用“含药层”。但是本领域技术人员应当理解的是，在制备成双层片芯之前，所述“含药层”指的是组成含药层的各个组分的混合物，其可以是粉末状态或者颗粒状态；在制备成双层片芯之后，所述“含药层”指的是双层片芯的一个部分，其为固体状态。

同样地，本申请中，为了描述方便，统一使用“助推层”。但是本领域技术人员应当理解的是，在制备成双层片芯之前，所述“助推层”指的是组成助推层的各个组分的混合物，其可以是粉末状态或者颗粒状态；在制备成双层片芯之后，所述“助推层”指的是双层片芯的一个部分，其为固体状态。

附图说明

图1为实施例1中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图2为实施例2中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图3为实施例3中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图4为实施例4中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图5为实施例5中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图6为实施例6中制备的双层渗透泵控释片的累积释药曲线图；

图7为实施例2中制备的双层渗透泵控释片在不同释放介质中的释放曲线；

图8为实施例2中制备的双层渗透泵控释片在模拟肠液中的释放曲线；

图9为实施例2中制备的双层渗透泵控释片的稳定性研究数据。

具体实施方式

以下通过具体的实施例来详细说明本发明的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片及其制备方法，但不限于以下实施例。

制备实施例

实施例1

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与乳糖、聚维酮K90混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾；然后，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒；然后，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、羧甲基纤维素钠，共聚维酮S630和氧化铁红混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾；然后，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯。先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜衣包衣液进行包衣，至包衣增重为7重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度的测定取本发明的控释片，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)中第二法的装置，将制得的控释片放入小金属网篮内，以0.1M的盐酸溶液(盐酸9mL，加水至1000mL)500mL为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1、2、4、6、8、10、12、16小时各取溶液5mL，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液；精密称取单硝酸异山梨酯对照品12.5mg，置25mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取该溶液1mL，置10mL量瓶中，加0.1M的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；通过高效液相色谱法测定各时间点释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用等度洗脱的方式，以水-甲醇(82∶18)为洗脱剂，流速1.0mL/min，检测波长220nm。精密量取上述对照品和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。累积释药曲线图见图1。

实施例2

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与乳糖、聚维酮K30混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾；充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯。先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜衣包衣液进行包衣，至包衣增重为8重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度测定方法同实施例1。累积释药曲线图见图2。

取上述制备的控释片适量，包装于双铝泡罩中(拟上市包装)，置于相对湿度为75％±5％，温度为40℃±2℃的稳定性试验箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3和6个月取样，检测；

图9为实施例2中制备的双层渗透泵控释片的稳定性研究数据。结果表明，加速试验6个月后，本发明的控释片的释放度测定结果未见明显变化。

实施例3

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与甘露醇、共聚维酮S630混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红，混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯。先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜衣包衣液进行包衣，至包衣增重为10重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度测定方法同实施例1。累积释药曲线图见图3。

实施例4

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与乳糖、聚维酮K90混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟乙基纤维素、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜衣包衣液进行包衣，至包衣增重为11重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度测定方法同实施例1。累积释药曲线图见图4。

实施例5

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与乳糖、聚维酮K90混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟乙基纤维素、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯。先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至包衣增重为7重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度测定方法同实施例1。累积释药曲线图见图5。

实施例6

①含药层

②助推层

③半透膜衣

④防潮衣

单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法如下：

含药层的制备：将单硝酸异山梨酯与乳糖、聚维酮K90混合均匀后，加入到流化床；喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟乙基纤维素、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红混合均匀后，加入到流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒，至适宜的颗粒大小，停止喷雾，充分干燥；干燥后的颗粒，过20目筛，整粒，随后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备的含药层、助推层颗粒采用单冲压片机或双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯。先将含药层颗粒加入片槽内，进行预压，然后加入助推层颗粒，压制成双层片芯，即可；

包半透膜衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，配成半透膜衣包衣液；将上述检验合格的双层片芯用半透膜包衣液进行包衣，至包衣增重为8重量％；包衣后的产品在45℃条件下干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

半透膜衣的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面的包衣中形成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉溶于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣，至包衣增重为5重量％；再于45℃下干燥12小时，即得。

释放度测定方法同实施例1。累积释药曲线图见图6。

测试实施例

采用《中国药典》中的释放度测定装置，测定了制备实施例2中制备的本发明单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的药物释放特征。本发明中分别选择了4种不同pH值的释放介质(pH1.2，pH4.5，pH6.8，水)，用以模拟体内的胃肠道不同部位的环境，以进一步评价本发明单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的药物释放特征受释放介质的影响情况；图7为实施例2中制备的双层渗透泵控释片在不同释放介质中的释放曲线，通过测定结果可见，本发明制剂在四种不同pH值的释放介质中按照预定的释放速率释放药物，且释放特征受介质的影响较小。

同时采用模拟肠液，并在其中加入了不同量的牛磺胆酸钠、卵磷脂等以进一步考察制备实施例2中制备的本发明单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的食物效应情况。

图8为实施例2中制备的双层渗透泵控释片在模拟肠液中的释放曲线。从图8的模拟肠液中的释放曲线可以看出，空腹和进食条件下药物的释放均未见明显的差异，可以推测本发明的控释片在临床使用过程中亦可均匀地释放药物，为患者提供更加平稳、持久的疗效。

本发明所述单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，是以膜壳内外的渗透压差为释药动力。在水性介质中，含药层可在胃肠道内吸收水分得到活化，作为释药动力部分的助推层高分子材料吸水后不断膨胀，将水化后的含药层混悬液缓慢、恒速地推出释药小孔，使药物按照预定的释放速率恒速释放。

因此，本发明与普通的速释制剂相比，可以实现长效控释，即在较长时间内实现药物的均匀释放，且药物释放完全，这种药物的均匀释放可以给活性物质的输送提供特殊的药理学特点，一天给药1次，即可满足患者用药需求，顺应性好；降低了患者服药后的最大血药浓度，减少由于血药浓度过高导致的药物的不良反应；同时，硝酸酯类药物的耐药性的产生一直是一个普遍存在的问题，因此，合理的药物释放速率的选择对于硝酸酯类药物尤为重要，本发明设计了不同释放速率的处方(实施例1～实施例6)，其2～10小时内的释放速率覆盖了从7％到16％的范围(所述释放速率为累积释放度和单位释放时间的比值)，从而保证了药物经过一段时间的有效血药浓度后，可以有一定时间的血药浓度空白期，有效减少和降低硝酸酯类药物耐药性的发生，进一步提高本发明的控释片的用药安全性和顺应性。

对于单层渗透泵控释片而言，其药物释放单纯依靠渗透压为释药动力，这就需要片芯内部不断提供足够的渗透压，以保证膜壳内外存在足够的渗透压差来维持药物的“零级释药”；事实上对于单硝酸异山梨酯这样水溶性良好的药物，在药物释放后期，膜壳内外的渗透压差将逐步减小，并逐渐趋于平衡，导致单层渗透泵内的药物很难实现完全释放(即药物残留量较大)，其零级释药速率也将难于长时间维持，后期实际的药物释放更趋向于一级释放。

本发明选择具有良好零级释药特征、释药完全的双层渗透泵控释系统，并通过制剂手段筛选出了与本发明中的活性成分具有良好相容性的含药层辅料和助推层的比例，很好地解决了由于发明中的活性成分一单硝酸异山梨酯的熔点较低(89～93℃)而和含药层辅料间的“低共熔”问题；通过筛选特殊比例的含药层辅料配比(稳定性调节剂为含药层的比例优选为30％～60重量％)，改善了含药层片芯的吸湿性能，为进一步的工业化大生产创造了有利的条件，同时也为产品的长期放置稳定性提供了保障(图9)。

综上所述，本发明单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的优越性具体体现在：本发明的控释片不但可以避免单层渗透泵在药物释放后期，由于扩散效应造成的零级释药特征不明显和释药不完全的问题，具有良好的释药稳定性，而且可以保证在恒速(零级)释药的前提下，释药装置中的活性物质被更加完全地输送，即提供最小的药物残留量；实现了长效控释，血药浓度平稳，降低了患者服药后的最大血药浓度，有效降低硝酸酯类药物不良反应(耐药性)的发生；同时，本发明通过制剂手段筛选出了与本发明中的活性成分相容性良好的辅料配比，防止了药物“低共熔”现象的产生，并且使片芯中含药层的吸潮性能得到提高，从而保证了单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片具有平稳长效释药特征、长期放置稳定性良好、释药完全、药效持久的特点。

Claims (12)

1.一种单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其包括：

带有释药孔的半透膜衣；以及

由含药层和助推层组成的双层片芯；

其中，所述含药层包含治疗有效量的作为活性物质的单硝酸异山梨酯和含药层辅料；该活性物质为含药层的10～60重量％，该含药层辅料为含药层的40～90重量％；

所述含药层辅料包含药物载体和稳定性调节剂；药物载体为含药层辅料的20～95重量％，稳定性调节剂为含药层辅料的5～80重量％；

所述助推层包含膨胀剂和渗透压促进剂；所述膨胀剂为助推层的20～90重量％；所述渗透压促进剂为助推层的10～80重量％。

2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，

所述药物载体选自包括聚维酮K30和聚维酮K90的聚维酮、包括共聚维酮S630的共聚维酮、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种；

所述稳定性调节剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖、羧甲基纤维素钠以及包括氯化钠和氯化钾的水溶性无机盐类中的一种或多种；

所述膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆和海藻酸钠中的一种或多种；

所述渗透压促进剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和果糖中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，

所述药物载体选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮和共聚维酮中；

所述稳定性调节剂选自乳糖和甘露醇中；

所述膨胀剂选自羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素中；

所述渗透压促进剂为氯化钠。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层辅料进一步包括润滑剂和/或着色剂；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；

所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的一种或多种。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述助推层进一步包括黏合剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种；

所述黏合剂选自聚维酮、共聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；

所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑中的一种或多种。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层和助推层的重量比为4∶1～2∶3；所述半透膜衣为双层片芯的3～30重量％。

7.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述半透膜衣为水分通透性的半透膜，成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种；溶解成膜材料的溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述半透膜衣的成膜材料为醋酸纤维素；溶解成膜材料的溶剂为丙酮。

9.根据权利要求7或8所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述半透膜衣进一步包含致孔剂和/增塑剂；

所述致孔剂选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种；

所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种。

10.根据权利要求1～3中任一项所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，其特征在于，所述半透膜衣上的释药孔为一个或多个，采用激光打孔法或机械打孔法制备，孔径大小为0.3mm～1.2mm。

11.一种权利要求1～10中任一项所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：①含药层的制备；②助推层的制备；③双层片芯的压制；④包半透膜衣和⑤打释药孔。

12.根据权利要求11所述的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，该方法进一步包括包防潮衣的步骤。

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