CN100571783C - 格列吡嗪控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种格列吡嗪控释制剂，其中包括重量比为1∶0.5～3的含药层和助推层，所述含药层包括格列吡嗪和载体，该载体为占含药层重量的40～99%的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80%的促渗透聚合物、10-80%的不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂；本发明的格列吡嗪可以受控的速率释放药物，使制剂达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放格列吡嗪的目的。

Description

格列吡嗪控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种含有活性药物格列吡嗪的渗透泵型给药制剂及其制备方法，该制剂能够使药物以控制的速率进入胃肠道，使得低溶解性药物格列吡嗪能够以控制释放的方式释药。

背景技术

格列吡嗪(Glipizide，化学名：5-甲基-N-〔2-〔4-〔〔〔(环己氨基)羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-吡嗪甲酰胺)，为第二代磺酰脲类降血糖药物，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。体内体外实验表明，格列吡嗪主要作用机制为刺激胰腺的β细胞使之分泌胰岛素，显示出急性降低血糖作用；此外，该药还具有两种重要的胰腺外作用：增加胰岛素敏感性并降低肝糖生成。格列吡嗪的普通口服制剂在胃肠道内吸收迅速而且完全，因而在临床上主要表现为急性的降血糖作用，可能出现低血糖等不良反应症状。而口服控释片剂给药方便，一日一次即可平稳控制患者血糖浓度，病人的顺应性佳，不良反应少，因而在临床上应用较广。

目前，在国内外的上市的产品是辉瑞公司的“瑞易宁，Glucotrol XL”，是采用ALZA公司的双层渗透泵技术制成的一种新型控释片剂，是目前唯一采用胃肠道治疗系统技术制备的新型磺脲类降糖药。其剂型特点表现为：由半透膜包裹，内含格列吡嗪及可吸收水分的无药理活性成分；药片在吸收水分后膨胀，格列吡嗪由激光打制的小孔中释出；以控制的速率将格列吡嗪释放到胃肠中，不受胃肠道pH值及运动的影响，口服2小时以后，开始稳定地释放有效成分格列吡嗪，可维持约8小时，以后释放速度渐下降，至服药后约16小时释放完毕；在胃肠道内逐渐吸收，2～3小时后血浆格列吡嗪浓度逐渐增加，6～12小时达到最大浓度，血药浓度波动小。入血的格列吡嗪清除半衰期约为2.5～4小时，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓度，从而避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全性和有效性。口服用药日服1次使全天血药浓度保持在较稳定的范围。

上市产品Glucotrol XL(瑞易宁)采用聚氧乙烯(PEO)做为药物载体。但是以PEO为主要辅料的渗透泵控释片有固有的缺点：(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，因此药物释放的时滞较长，致使药物在服用后不能迅速起效；(2)聚氧乙烯的典型玻璃转变温度范围为65℃～67℃，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有活性药物格列吡嗪的渗透泵型给药制剂，能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，有效持续时间长，能达到更好的控释效果。

本发明的目的还在于提供了一种格列吡嗪控释片的制备方法，该方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。

本发明提供格列吡嗪控释制剂，其中包括重量比1∶0.5～3的含药层和助推层，所述含药层包括格列吡嗪和载体，该载体重量占含药层重量的40～99％，为乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂。

本发明的含药层和助推层的含量比例为1∶0.5-3，优选1∶0.5-1.5，更优选1∶0.8-1.2，最优选大约1∶1。其中还可含有助流剂、润滑剂和/或着色剂。

上述格列吡嗪控释制剂采用乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物作为含药层主要辅料，能克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点以及药物释放时滞较长的弊端。

助推层中的水不溶性聚合物成份在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力，其主要为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或其任意组合。

发明人对该水不溶性聚合物做了大量的考察筛选，结果见表1。

表1.对水不溶性聚合物的筛选试验结果

水不溶性聚合物	加入量(mg/片)	16小时累积释放度(％)
			羧甲基淀粉钠	30	101.7
低取代羟丙基纤维素	100	91.7
			交联羧甲基纤维素钠	100	92.4
羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素	20+50	96.3
			羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠	20+50	97.9
羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠	25+20+20	99.1

由表1可知，羧甲基淀粉钠的效果最好。因此，水不溶性聚合物最优选是羧甲基淀粉钠。

本发明助推层中的促渗透聚合物是丙烯酸类均聚物和/或共聚物、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物，或其中上述成分的任意组合。

上述丙烯酸类均聚物和/或共聚物(可统称为丙烯酸聚合物)优选为卡波姆。

在助推层中的渗透压促进剂，也叫渗透活性物质，这类物质多为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。发明人从盐类、糖类、酸类中选择一个或几个作为控释片中的渗透压促进剂，压片后考察其释放度，结果表明渗透压促进剂优选是盐类，最优选是氯化钠。

本发明的格列吡嗪控释片的外部优选还包以半透性材料的薄膜，该半透膜对胃肠道中的液体如水和其它体液是可以透过性的，而对格列吡嗪是不可透过性的。该半透性材料包括纤维素聚合物，其主要包括但不限于醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和同类物。

该渗透泵制剂，优选片剂形式，在其半透膜上至少有一个通道孔连接含药层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选0.4～1.1mm，更优选0.6～1.0mm。

本发明提供了一种双层或双隔室渗透泵型制剂，优选片剂，用以释放格列吡嗪进入胃肠道吸收进入体内。含药层中作为格列吡嗪的载体的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，约为含药层片重的40～99％，其在含药层中的具体含量最终取决于药物释放特性，优选是60～99％，更优选是70～99％，本发明中乙烯吡咯烷酮均聚物优选为聚维酮，分子量范围为1000～3000000，更优选约为1300000；所述的乙烯吡咯烷酮共聚物优选为共聚维酮，其为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1聚合的共聚物，例如以7∶3，3；2，5∶5和3∶7等不同比例聚合的共聚物，更优选约为3∶2。

本发明的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂，其中，水不溶性聚合物优选是20～60％,更优选是20～45％；促渗透聚合物优选是30～70％，更优选是40～60％；渗透压促进剂优选范围是5～50％，优选是8～30％。

本发明的控释片中无论含药层还是助推层均可还含有一种助流剂例如微粉硅胶、一种润滑剂例如硬脂酸镁和一种用来区分助推层的着色剂，例如无机着色剂；还可含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、稀释剂、粘合剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。含药层还可能含有渗透促进剂中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。

含药层和助推层中的着色剂可能是一些着色剂中的任何一种或多种的混合物，包括无机氧化物例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁。

在本发明的渗透泵制剂中还可含有：

增塑剂，可为典型的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇。

遮光剂，可为一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。

致孔剂，可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐。

本发明还提供了一种制备格列吡嗪控释制剂的方法，其中包括：

首先，制备含药层，将格列吡嗪和40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物过60目筛，并采用等量递加法混合均匀后，加入到流化床中，喷入不低于40％的乙醇-水溶液，制粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀；

然后，制备助推层，将占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂过60目筛，优选加入粘合剂、着色剂以及作为助流剂的微粉硅胶等混合均匀，加入进流化床中，喷入不低于40％的乙醇-水溶液，制粒，干燥，优选再加入硬脂酸镁，混合均匀。

上述乙醇的浓度为40～100％，优选60～95％，更优选70～95％。

上述含药层中的辅料还包括硬酯酸镁、着色剂、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物载体、渗透促进剂和/或微粉硅胶；助推层中的辅料还可包括粘合剂、着色剂和/或助流剂，该辅料均可以与上述辅料一样同时过筛、混合；

将其中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片，在片芯外包以半透性材料的薄膜衣，干燥，优选是在45℃下干燥3小时。然后在邻近含药层的一面用机械方式或者激光打一个具有适当直径的释药小孔，优选是约0.9mm。然后包以防潮薄膜衣，干燥，例如是在45℃下干燥3小时。包防潮衣膜的目的是可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。

上述半透性材料的薄膜衣(简称半透膜)包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或多种的混合物，优选是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是将醋酸纤维素(或其他纤维素衍生物)和/或邻苯二甲酸二乙酯溶解到丙酮中，再经包衣机包衣。该打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赘述。

采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作为主要片芯辅料制备的格列吡嗪双层渗透泵控释片较之采用聚氧乙烯的上市品种拥有令人惊奇的优点：1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物为载体制得的控释片具有较短的时滞，药物在服用后能够迅速起效，其释放特征极少或不受食物效应的影响；2)乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物较聚氧乙烯有更好的热稳定性，不同分子量的聚维酮的玻璃转变温度(Tg)范围为130℃～176℃，聚维酮K-90(Plasdone K-90)的玻璃转变温度为174℃，共聚维酮S-630(PlasdoneS-630)的玻璃转变温度为105℃，因而不需要特殊的生产条件和贮存条件，制备的药物稳定性好，能够达到更好的控释目的；3)渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。

附图说明

图1：格列吡嗪控释片单次给药自制品和市售品的平均血药浓度-时间曲线；

图2：格列吡嗪控释片单次给药自制品和市售品的平均血药浓度对数-时间曲线。

具体实施方式

以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例1

处方如下：

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                5mg

聚维酮(Plasdone K90)    20mg

共聚维酮(Plasdone S630)    69mg

黄氧化铁                   0.05mg

硬脂酸镁                   0.75mg

微粉硅胶                   0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                 30mg

羟丙甲纤维素(K15M)         14mg

卡波姆(971PNF)             10mg

氯化钠                     30mg

共聚维酮(Plasdone S630)    15mg

红氧化铁                   0.95mg

硬脂酸镁                   0.48mg

微粉硅胶                   0.5mg

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素                 45g

邻苯二甲酸二乙酯           2.5g

丙酮∶水                   2000ml

(4)防潮包衣液组成：

OPADRY II White(85G68918) 适量

其中聚维酮(Plasdone K-90D)还可以由不同用量的Plasdone K-90或PlasdoneK-15或Plasdone K-30或Plasdone K-60或Plasdone K-120代替，或组合使用。羟丙甲纤维素(K15M)可以由不同用量的HPMC K4M或HPMC K100M或HPMCK100LV代替，或组合使用。

制备工艺：

1.含药层颗粒的制备：

将处方量的格列吡嗪、黄氧化铁与过60目筛的聚维酮(K90)、聚维酮(S630)和微粉硅胶采用等量递加法混合均匀后，加入流化床，混合均匀后，喷入大约75％乙醇制粒(进口温度30-70℃)。干燥，测定水分、药物含量、含量均匀度和有关物质，然后加入硬脂酸镁，混合均匀。

2.助推层颗粒的制备：

过60目筛后，将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁和微粉硅胶混合均匀，加入到流化床中，喷入大约75％乙醇水溶液，制粒，干燥。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。

3.压片：

压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

4.半透性薄膜包衣：

包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在45℃下干燥3小时后，测定丙酮残留。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

6.防潮薄膜包衣：

包防潮薄膜衣，在45℃下干燥3小时后，包装。

实施例2

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                    5mg

聚维酮(Plasdone K90)        40mg

共聚维酮(Plasdone S630)     83mg

黄氧化铁                    0.05mg

硬脂酸镁                    0.75mg

微粉硅胶                    0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                    70mg

羟丙甲纤维素(K15M)            5mg

卡波姆(971PNF)                15mg

氯化钠                        10mg

共聚维酮(Plasdone S630)       15mg

红氧化铁                      0.95mg

硬脂酸镁                      0.48mg

微粉硅胶                      0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例3

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                      5mg

聚维酮(Plasdone K90)          55mg

羟丙甲纤维素(K15M)            45mg

黄氧化铁                      0.05mg

硬脂酸镁                      0.75mg

微粉硅胶                      0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                    70mg

羟丙甲纤维素(K15M)            5mg

卡波姆(971PNF)                15mg

氯化钠                        10mg

共聚维酮(Plasdone S630)       15mg

红氧化铁                      0.95mg

硬脂酸镁                      0.48mg

微粉硅胶                      0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例4

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                      5mg

聚维酮(Plasdone K90)          85mg

共聚维酮(Plasdone S630)       155mg

黄氧化铁                      0.05mg

硬脂酸镁                      0.75mg

微粉硅胶                      0.5mg

(2)助推层(每片)：

交联羧甲基纤维素钠            150mg

羟丙甲纤维素(K15M)            35mg

卡波姆(971PNF)                25mg

氯化钠                        45mg

共聚维酮(Plasdone S630)       35mg

红氧化铁                      0.95mg

硬脂酸镁                      0.48mg

微粉硅胶                      0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例5

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                      5mg

聚维酮(Plasdone K90)          30mg

共聚维酮(Plasdone S630)       15mg

卡波姆(971PNF)                30mg

黄氧化铁                        0.05mg

硬脂酸镁                        0.75mg

微粉硅胶                        0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲基淀粉钠                    25mg

羟丙甲纤维素(K15M)              25mg

氯化钠                          39mg

共聚维酮(Plasdone S630)         35mg

红氧化铁                        0.95mg

硬脂酸镁                        0.48mg

微粉硅胶                        0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例6

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                        5mg

聚维酮(Plasdone K90)            32mg

共聚维酮(Plasdone S630)         20mg

黄氧化铁                        0.05mg

硬脂酸镁                        0.75mg

微粉硅胶                        0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲基淀粉钠                    55mg

卡波姆(971PNF)                  20mg

氯化钠                          11mg

共聚维酮(Plasdone S630)         23mg

红氧化铁                        0.95mg

硬脂酸镁                    0.48mg

微粉硅胶                    0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例7

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                   5mg

聚维酮(Plasdone K90)       63mg

共聚维酮(Plasdone S630)    34mg

黄氧化铁                   0.05mg

硬脂酸镁                   0.75mg

微粉硅胶                   0.5mg

(2)助推层(每片)：

羧甲基淀粉钠               21mg

羟丙甲纤维素(K15M)         30mg

卡波姆(971PNF)             10mg

氯化钠                     35mg

共聚维酮(Plasdone S630)    35mg

红氧化铁                   0.95mg

硬脂酸镁                   0.48mg

微粉硅胶                   0.5mg

半透膜包衣和防潮膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例8

处方如下：

(1)含药层(每片)：

格列吡嗪                   5mg

聚维酮(Plasdone K-90D)     20mg

共聚维酮(Plasdone S630)        61mg

(2)助推层(每片)：

羧甲淀粉钠                     35mg

羟丙甲纤维素(K15M)             30mg

卡波姆(971PNF)                 10mg

氯化钠                         22mg

共聚维酮(Plasdone S630)        15mg

红氧化铁                       1.1mg

(3)半透膜包衣和防潮膜包衣同实施例1。

制备工艺：

1.含药层颗粒的制备：

避光操作。所有材料过60目筛后，将格列吡嗪、聚维酮(Plasdone K-90D)和共聚维酮(Plasdone S630)用等量递加法混合均匀，加入到流化床中，混合均匀后，喷入大约75％乙醇制粒，干燥，测定水分、药物含量、含量均匀度。

2.助推层颗粒的制备：

所有材料过60目筛后，混合均匀，加入到流化床中，喷入大约75％乙醇制粒，干燥。测定水分。

3.压片：参见实施例1。

4.半透性薄膜包衣：参见实施例1。

5.将上述检验合格的包衣片用激光打孔机或者机械的方式在片剂的邻近含药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

实施例9

在不同pH的溶出介质条件下，对本发明的片剂和市售品进行释放度测试。

(1)0.5％十二烷基硫酸钠的盐酸溶液(pH＝1.2)；

(2)0.5％十二烷基硫酸钠的醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝4.5)；

(3)模拟的不含胰酶的人工肠液(pH6.8)。

测试方法：照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录X C第二法)的装置，分别以上述溶出介质900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2，4，6，8，10，12与16小时分别取溶液8ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂8ml；取续滤液，照分光光度法(中国药典2005版二部附录IV A)，在276nm的波长处分别测定吸收度；另取格列吡嗪对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理，使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，分别以相应溶出介质为溶剂，按下列稀释方法，取一定量的贮备液加适量的溶剂，稀释成一定浓度的格列吡嗪对照品溶液：

对照溶液    稀释方法                        格列吡嗪浓度(μg/ml)

1#          取贮备液1ml加溶剂至200ml        2.5

2#          取贮备液1ml加溶剂至100ml        5.0

3#          取贮备液3ml加溶剂至100ml        15.0

4#          取对照溶液1#25ml加溶剂至50ml    1.25

5#          取对照溶液3#25ml加溶剂至50ml    7.5

6#          取对照溶液4#25ml加溶剂至50ml    0.625

分别取对照溶液6#，4#，1#，2#和5#同法测定吸收度，绘制标准曲线。根据标准曲线计算出每片在不同时间的释放量。结果见表2

表2格列吡嗪控释片释放度数据(n＝6)

试验结果表明，本发明提供的方法制备的制剂和市售制剂的释放度都符合标准要求，与市售品相比，自制样品起效快，最终释放较完全。

实施例10

利用健康人体内药物动力学试验比较采用本发明提供的方法制备的制剂与市售制剂的体内药物释放情况。

方法如下：采用按照体重指数分层随机、两周期、交叉空腹给药的方法。将入选的24名男性健康受试者随机交叉给药，分别口服单剂量格列吡嗪控释片(试验制剂，自制品)及市售瑞易宁(参比制剂，市售品)5mg；采用LC-MS/MS法测定血药浓度，用3P97软件计算两者的药代动力学参数及相对生物利用度，重点考察服药后初始阶段血药浓度差异，即药物在体内释放的时滞差异。具体试验方法为：入选的24名健康受试者随机分为2组，分别交叉口服5mg格列吡嗪试验药和对照药。受试者于给药前一天晚饭后禁食至给药后2小时，试验当天午餐给予标准餐。受试期间饮水适量。分别于服药前，服药后0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10.0h、12.0h、16.0h、24h、36h、48h，在上肢肘窝静脉取血4ml，离心分离血清后，标本置-60℃的冰箱待测血药浓度。

对所得到的每一个峰浓度数据经过判断确认后，录入电脑，采用加权回归的方法计算每一个点的药物浓度，并用EXCEL进行汇总；对汇总的数据用3P97程序进行药代动力学计算，计算过程按最佳拟合选择模型，Tmax、Cmax采用实测值，AUC采用梯形法计算。

24名健康受试者交叉给予试验制剂及参比制剂后的血药浓度均值-时间曲线见图1和图2，从图1、2中可见两组曲线的变化趋势基本一致，自制制剂和市售制剂均具有良好的药物控释特征，但是自制制剂的初始血药浓度较市售制剂明显高，达峰时间也相应缩短，市售制剂的Tmax为10.67±5.13h，自制制剂的Tmax为9.08±2.76h，充分说明自制制剂的体内药物释放时滞较市售制剂明显缩短。

Claims (10)

1、一种格列吡嗪控释制剂，其中包括重量比为1∶0.5～3的含药层和助推层，且该格列吡嗪控释制剂的外部包有半透性材料的薄膜，而该半透性材料薄膜上至少有一个通道孔连接含药层和外部使药物能够释放出，所述含药层包括格列吡嗪和载体，该载体为占含药层重量的40～99％的乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和余量的渗透压促进剂；所述的促渗透聚合物是卡波姆、羟丙基甲基纤维素、乙烯吡咯烷酮均聚物和/或共聚物中任一或其任意组合；所述含药层中的乙烯吡咯烷酮均聚物为聚维酮，所述含药层中的乙烯吡咯烷酮共聚物为共聚维酮，其为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以1∶10至10∶1比例聚合的共聚物；且所述的水不溶性聚合物为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中任一或其任意组合。

2、如权利要求1所述的格列吡嗪控释制剂，其中，该含药层中还可含有助流剂、润滑剂和/或着色剂。

3、如权利要求1所述的格列吡嗪控释制剂，其中，所述的渗透压促进剂为盐类、酸类和/或糖类，该盐类选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，该酸类选自抗坏血酸和/或酒石酸，该糖类选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。

4、如权利要求3所述的格列吡嗪控释制剂，其中，所述的渗透压促进剂为盐类。

5、如权利要求1所述的格列吡嗪控释制剂，其中，所述半透性材料为纤维素聚合物。

6、如权利要求5所述的格列吡嗪控释制剂，其中，所述的半透性材料的薄膜上的至少一个通道孔的孔的直径为0.2～1.2mm。

7、一种权利要求1所述的格列吡嗪控释制剂的制备方法，其中包括：

含药层制备：首先将格列吡嗪和载体过60目筛，该载体为乙烯吡咯烷酮均聚物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物，然后将活性药物和载体混合均匀，再喷入浓度不低于40％的乙醇溶液，制粒；

助推层的制备：首先将所有辅料过60目筛，该辅料包括促渗透聚合物、水不溶性聚合物和渗透促进剂，然后将其混合均匀，喷入浓度不低于40％的乙醇溶液制粒；

将上述含药层压制成型，然后加入助推层压制成药芯，该药芯为至少包括一含药层和一助推层的双层结构，并在该药芯外包以半透性材料的薄膜以及在邻近含药层的表面打孔。

8、如权利要求7所述的格列吡嗪控释制剂的制备方法，其中，所述半透性材料包括纤维素聚合物。

9、如权利要求7所述的格列吡嗪控释制剂的制备方法，其中助推层中的辅料还包括粘合剂、着色剂和/或助流剂。

10、如权利要求7-9任一项所述的格列吡嗪控释制剂的制备方法，其中还包括在所述的半透性材料的薄膜外再包以防潮薄膜衣。

Images