BG107538A - Дозирана лекарствена форма с хидрогелен механизъм - Google Patents
Дозирана лекарствена форма с хидрогелен механизъм Download PDFInfo
- Publication number
- BG107538A BG107538A BG107538A BG10753803A BG107538A BG 107538 A BG107538 A BG 107538A BG 107538 A BG107538 A BG 107538A BG 10753803 A BG10753803 A BG 10753803A BG 107538 A BG107538 A BG 107538A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- drug
- weight
- water
- dosage form
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до дозирана форма с контролирано освобождаване. Тя има ядро (12) с покритие(18), което е водопропускливо и не се разтваря във вода, при това има най-малко едно отверстие (20)за доставка през него. Съставът (14), съдържащ лекарството, и водонабъбващият състав (16) заемат отделни области в рамките на ядрото (12). Геометричното подреждане на съставките на лекарствената формаима варианти на изпълнение.
Description
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за дозирана форма, която осигурява контролирано освобождаване на полезен агент или лекарство на място където то се усвоява.
Осмотични и хидрогелни механизми за освобождаване на лекарства са познати от известно време в тази област. Примерни дозирани форми включват таблетка, притежаваща полупропусклива стена заграждаща компартимент, съдържащ лекарството и един слой q от набъбващ хидрогел, като лекарството се освобождава през място за преминаване в полупропускливата мембрана, чрез набъбване на хидрогела, както е описано в U.S.Patent No. 4,327,725; друга таблетка притежаваща стена пропусклива за външна течност, но непропусклива за лекарството, като стената загражда компартимент, съдържащ два осмотични агенти, два раздуваеми полимери и лекарството, както е описано в U.S.Patent No. 4,612,008; лекарство диспергирано в набъбващо ядро с хидрогелна матрица, което освобождава лекарството чрез дифузия в околната среда, за да бъде използувано, както е описано в U.S.Patent No. 4,624,848; един хидрогелен резервоар съдържащ множество от много малки пилюли, С където всяка мъничка пилюла се състои от стена, обграждаща лекарствено ядро, както е описано в U.S.Patent No. 4,851,232; и една двуслойна таблетка, където единият слой е лекарство смесено с хидрогел и другият слой е хидрогел, както е описано в U.S.Patent No. 5,516,527.
Докато конвенционалните дозирани форми, описани по-горе са функционални, независимо от това такива дозирани форми страдат от различни недостатъци. Една дозирана форма с контролирано освобождаване трябва идеално да доставя по същество всичкото лекарство от дозираната форма в околната среда за усвояване. Обаче, един обичаен проблем отчитан при дозираните • · « · • · · · форми с осмотичен или хидрогелен механизъм, особено когато лекарството има слаба водна разтворимост, е че има остатъчно лекарство във вътрешността на таблетката, след като хидрогелът или друг набъбващ материал е напълно набъбнал. Това остатъчно лекарство не е достъпно за абсорбция и съответно, такива дозирани форми изискват повишено количество лекарство, за да компенсират невъзможността на системата да освобождава всичкото лекарство в околната среда за усвояване.
В допълнение, дозираната форма с контролирано освобождаване, трябва да действува в рамките на известни Q ограничения на размерите и така да бъде способна да доставя повечето или всичкото количество лекарство в околната среда за усвояване. Дозирани форми, по-специално за хора, са ограничени по размер, и обикновено са по-малки от 1 грам, по-предпочитано с помалко от 700 мг тегло. Обаче, за някои типове лекарства, количеството доза може да съставлява до половината или дори повече от теглото на дозираната форма. Водно-набъбващите материали, които осигуряват доставката на лекарството, трябва в случаите, където дозата е висока, да бъдат способни да осигуряват високо ефективна доставка на лекарството, тъй като много малко от дозираната форма може да бъде на разположение за набъбващия С материал или други ексципиенти.
В допълнение, често се желае дозираната форма да започва да изтласква лекарството относително бързо, при навлизане в средата където се усвоява. Обаче, много системи за доставка, проявяват време на забавяне преди избутване на лекарството. Това може да бъде особено проблематичнот когато лекарството има ниска разтворимост във вода или ако е хидрофобно. Предложени са няколко техники за намаляване времето на забавяне, но всяка си има своите недостатъци. Една техника трябва да осигурява покрития с висока пропускливост, като се използуват тънки покрития около дозираната форма. Докато тази техника осигурява бързо поемане на • · • · • · • · · · • · · · течност, тънките покрития нямат здравина и често се разпукват при употреба или осигуряват недостатъчна защита на дозираната форма, която става податлива на повреди при обработката. Друга техника включва осигуряване на пори, един или повече проходи, които комуникират с водно-набъбващите материали, но това често води до неприемливи количества на остатъчно лекарство. Друга техника включва покритие на дозираната форма с лекарствена комбинация за непосредствено освобождаване, но това изисква допълнителни етапи на обработка и осигурява дозирана форма с две различни степени на освобождаване, което може да не е желателно.
£ Друг проблем отчетен с конвенционални осмотични и със системи за доставка с хидрогелен механизъм, е че такива дозирани форми често изискват наличието на осмагенти. Осмагенти са подбрани, така че те да създават градиент на осмотично налягане през бариерата на обграждащото покритие. Градиентът на осмотично налягане придвижва пропускането на вода в таблетката и се получава достатъчно хидростатично налягане, което форсира лекарството през отверстието за доставка. Тези осмагенти повишават теглото на дозираната форма, при което ограничават количеството лекарство, което може да се съдържа в дозираната форма. В допълнение, наличието на допълнителни съставки в дозираната С форма, като осмагенти, повишава разноските за производство, поради нуждата да се осигурят равномерни концентрации на съставките навсякъде в дозираната форма и може да има други недостатъци, като нежелани ефекти върху компримиращите свойства и стабилността на лекарството.
Много малко е направено за изследване доставката на лекарства от дозирани форми с различно подреждане на материалите. Дозирани форми от предшествуващата техника, общо попадат в едно от трите подреждания. Първото е конвенционалният двуслоен дизайн, който се характеризира със съдържащ-лекарството • · • · • · слой и един водно-набъбващ слой. Примерен за тези механизми е
Wong, et al., U.S. Patent No. 4,612,008.
Друго подреждане се състои от водно-набъбващ слой обкръжен от лекарство-съдържащ състав. Такъв механизъм е показан в Curatolo, U. S. Patent No. 5,792,471.
Друго подреждане е показано от McClelland et al., U.S.Patent No. 5,120,548, което разкрива механизъм за контролирана доставка, съдържащ набъбващи модулатори, смесени в набъбващи полимери.
Независимо от това, все още има необходимост в тази област, от дозирана форма с контролирано освобождаване, която С осигурява високо ефективна доставка на лекарство в околната среда за усвояване, с много малко остатъчно лекарство, което позволява голямо натоварване с лекарство, така че да се намали размера на дозировката, която започва освобождаването на лекарството бързо след навлизане в средата за усвояване, и която ограничава броя на необходимите съставки. Тези необходими условия и други, които ще бъдат очевидни за специалиста в тази област, са взети предвид в настоящето изобретение, което е обобщено и описано подробно подолу.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРАТЕНИЕТО
Различните аспекти на изобретението, всеки предоставя дозирана форма с контролирано освобождаване на лекарство, за доставка на най-малко едно лекарство. Първи аспект на изобретението предоставя дозирана форма с контролирано освобождаване, съдържаща едно ядро и покритие около ядрото. Ядрото включва един първи лекарство-съдържащ състав, един втори лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав, всеки заемащ отделни области в рамките на ядрото. Водно-набъбващият състав е локализиран между първия и втория лекарство-съдържащ състав. Покритието е вода-пропускливо, вода-неразтворимо и има най-малко едно отверстие за доставка, което е за комуникация с първия • 4 * · лекарство-съдържащ състав и най-малко едно допълнително отверстие за доставка, което е за комуникация с втория лекарствосъдържащ състав.
Втори аспект на изобретението предоставя дозирана форма с контролирано освобождаване на лекарство, която включва едно ядро и покритие обграждащо споменатото ядро. Ядрото включва лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав, всеки заемащ определени области в рамките на ядрото. Лекарствосъдържащият състав обгражда водно-набъбващия състав. Лекарствосъдържащият състав включва едно лекарство с ниска разтворимост и един лекарство-натоварващ агент. Водно-набъбващият състав включва един набъбващ агент. Покритието е вода-пропускливо, воданепропускливо и има най-малко едно отверстие за пряка доставка.
Трети аспект на изобретението предоставя дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарство, включваща ядро и покритие. Ядрото включва лекарство-съдържащ състав и воднонабъбващ състав, всеки заемащ отделни области в рамките на ядрото. Водно-набъбващият състав съдържа множество гранули. Лекарство-съдържащият състав включва едно лекарство и един лекарство-натоварващ агент. Водно-набъбващият състав включва един набъбващ агент. Покритието е вода-пропускливо, воданепропускливо и има най-малко един вход за пряка доставка.
Четвърти аспект на изобретението предоставя дозирана форма с контролирано освобождаване на лекарство, включваща ядро и покритие. Ядрото е значително изцяло хомогенно и включва смес от лекарство, лекарство-натоварващ агент, втечняващ агент и един набъбващ агент. Покритието е вода-пропускливо, вода-неразтворимо и има най-малко едно отверстие за пряка доставка.
Настоящето изобретение освен това предоставя метод за лечение на заболяване или състояние, податливо на лечение с фармацевтичен агент, който е въведен с дозирана форма за контролирано освобождаване (т.е. продължително освобождаване или забавено освобождаване), характеризиращ се с това, че се въвежда на човек, който се нуждае от такова лечение, на дозирана форма с контролирано освобождаване, съответно на всеки от четирите аспекта представени по-горе, споменатата дозирана форма включва ефективно количество от споменатия фармацевтичен агент.
Количеството на дадено съединение, което се въвежда, задължително ще варира, съответно на принципите, които са добре известни в тази област, като се взимат предвид фактори, такива като даденото съединение, което е от интерес, тежестта на заболяването или състоянието, което се лекува и големината и възрастта на пациента. Общо, съединението ще бъде въвеждано така, че да се получи ефективна доза, една “ефективна доза” е определена от безопасни и ефикасни граници на въвеждане, вече известни за даденото съединение, което е от интерес. По избор, ефективното количество може да бъде определено от лекуващия лекар.
Методите за лечение, представени по-горе, не са ограничени със или за всяко заболяване или индикация, и обсегът на такива методи е предвиден да бъде широк, такива методи на лечение включват, но не са ограничени до, всеки от класовете съединения или специфични съединения, описани тук по-долу.
Различните аспекти на настоящето изобретение имат едно или повече от следните предимства. Дозираните форми на настоящето изобретение са способни да доставят по-голямо количество от лекарството в желаната среда за усвояване, с поголяма ефикасност, като се използуват по-малки количества набъбващи материали и също имат за резултат по-малки количества остатъчно лекарство, отколкото конвенционалните комбинации. Препаратите също са способни на по-голямо натоварване с лекарство, в сравнение с конвенционалните препарати. В допълнение, препаратите започват да доставят лекарството в околната среда за усвояване по-бързо отколкото конвенционалните дозирани форми. Дозираните форми са способни бързо да доставят • · · · • · лекарството без разпадане на покритието, дължащо се на скъсване в резултат на силно повишено налягане в ядрото, когато дозираната форма е въведена в средата където се усвоява.
В допълнение, различните изпълнения осигуряват най-малко едно предимство при производството, по отношение на двуслойния дизайн, в това, че локализацията на отверстието за доставка не е така важна, както е обсъдено по-долу. В допълнение, за аспекта включващ хомогенно ядро, това изпълнение елиминира обработка свързана с формиране на отделни слоеве.
Гореспоменатите и други цели, особености и предимства на С изобретението, ще бъдат по-добре разбрани при разглеждане на следното подробно описание на изобретението, разгледано във връзка с придружаващите фигури.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Фигури 1-4 са схематични илюстрации на напречни разрези на примерни изпълнения за дозирани форми от настоящото изобретение.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Настоящето изобретение предоставя дозирана форма с
-«Ь· контролирано освобождаване, която е специално планирана да осигури контролирано освобождаване на най-малко едно лекарство, първично чрез задържане на вода и избугване на лекарството от дозираната форма, като се противопоставя първоначално чрез дифузия. Справяйки се с фигурите, където като числа отнасящи се като елементи, Фиг. 1-4 представят схематично четири примерни комбинации на дозирани форми. Фиг. 1 представя една “три-слойна” таблетка; Фиг.2 изобразява таблетка с “концентрично ядро”; Фиг. 3 изобразява таблетка с “гранулирано ядро”; и Фиг. 4 изобразява таблетка с “хомогенно ядро”. Някои особености, общи за всички примерни изпълнения, могат да бъдат разбрани най-напред • · • · · · • · · · · · · 4 ··· · · · · ·· « ····· ·· · ·· « разглеждайки Фиг. 1, която представя една примерна три-слойна дозирана форма 10, притежаваща ядро 12, включващо лекарствосъдържащ състав(и) 14 и един водно-набъбващ състав 16. Лекарствосъдържащият състав(и) и водно-набъбващият състав заемат отделни области в ядрото. Като “отделни области” се счита, че двата състава заемат отделни обеми, така че двата не са съществено смесени заедно. Разбира се, малко количество на взаимно смесване на съставите може да се появи, където съставите попадат в контакт помежду си, например на границата между двата слоя. Покритие 18 обгражда ядрото 12 и е вода-пропускливо, вода-непропускливо и има едно или повече отверстия за пряка доставка 20. При употреба, ядрото 12 поема вода през покритие 18 от околната среда за усвояване, като стомашно-чревния тракт (“GI”) на бозайник. Задържаната вода предизвиква набъбване на водно-набъбващия състав 16, при което се повишава налягането в рамките на ядро 12. Имбибираната вода също повишава флуидитета на лекарствосъдържащия състав. Разликите в налягането между ядро 12 и околната среда за усвояване, насочва освобождаването на втечнения лекарство-съдържащ състав(и) 14. Поради това че покритие 18 остава интакгно, лекарство-съдържащият състав(и) 14 се изтласква извън ядро 12 през отверстие(я) за доставка 20 в околната среда за усвояване. Тъй като водно-набъбващият състав 16 не съдържа лекарство, почти всичкото лекарство е изтласкано през отверстия за доставка 20, като остава много малко остатъчно лекарство.
Дозираната форма на настоящето изобретение освобождава лекарството в околна среда за усвояване, първично по-скоро чрез “избутзане” сткрлкето чрез дифузия. Терминът “избутване” както тук е използуван, е предвидено да придаде изтласкване или форсиране навън на част или всичкото лекарство през едно или повече отверстия за доставка или пори в покритието, към външната среда на дозираната форма чрез хидростатични сили, да бъде различавано от предаване чрез дифузионен механизъм или чрез ерозия на размера « · • · • · • 4 · ·
на механизма. Лекарството може да бъде освободено първично чрез изтикване във формата на суспензия на твърдо вещество във воден разтвор или лекарството, може да бъде в разтвор, до степента на разтваряне, която е осъществена в ядрото 12.
Справка за “освобождаване” на лекарство, както тук е използувано, означава (1) пренос на лекарство от вътрешността на дозираната форма към нейната външна среда, така че то попада в контакт с течност в рамките на един бозайник (например, стомашночревен тракт на бозайник), след доставка или (2) пренос на лекарство от вътрешността на дозираната форма, така че то попада в контакт със среда за тестиране, за оценка на дозираната форма чрез един in vitro тест, както е описано по-долу. Справка за “среда за усвояване” могат да бъдат или in vivo течности или in vitro среда за тестиране. “Въвеждане” в среда за усвояване включва или чрез поемане, или поглъщане, или чрез употреба на импланти или супозитории, където средата за усвояване е in vivo или поставяне в среда за тестиране, където средата за усвояване е in vitro.
ПОДРЕЖДАНЕ НА ДОЗИРАНА ФОРМА
Четири примерни подреждания на дозирана форма са представени схематично на Фигури 1-4.
Фиг. 1 представя една “три-слойна” таблетка 10, включваща ядро 12, което има два лекарство-съдържащи състава 14а и 14Ь, от всяка страна на водно-набъбващ състав 16 и обкръжаващ ядрото 12, едно покритие 18, което има най-малко едно отверстие за доставка 20 през покритието, свързващо всеки слой лекарство 14а и 14Ь с външната среда на дозираната форма Три-слойната дозирана форма предоставя няколко предимства. Първо, дозираната форма може да бъде използувана за доставка на две различни лекарства. Така, лекарство-съдържащият състав 14а може да съдържа едно лекарство, което е различно от лекарството в лекарство-съдържащия състав 14Ь. Второ, дори когато лекарство-съдържащи препарати 14а • « · · · · • 9 и 14b съдържат същото лекарство, двата лекарство-съдържащи състава, могат да бъдат комбинирани различно, така че да осигуряват различни степени на освобождаване за лекарството. Така например, лекарство-съдържащ състав 14а може да осигурява ниво на бързо освобождаване за дадено лекарство, докато лекарствосъдържащ състав 14Ь може да осигурява ниво на бавно освобождаване, което позволява да се постигне широк диапазон на лекарствени профили.
Друго предимство на три-слойния дизайн е, че отверстието за доставка е локализирано от двете страни на ядрото, а не на едната £ страна както е при двуслойното подреждане. Желателно е двуслойната дозирана форма да има поне едно отверстие за доставка, което е в комуникация с лекарство-съдържащият състав. Един проблем при производство на двуслойни дозирани форми е, че за някои състави, осигуряващи отверстие за доставка в комуникация с водно-набъбващ състав, намалява действието. Така, изисква се грижа и допълнителни разноски при производството, за локализиране мястото на дозираната форма, обърната към лекарствосъдържащия състав и след това да се осигури отверстие за доставка само на тази страна на дозираната форма. За разлика от това, за трислойния дизайн е желателно да има отверстие за доставка от двете С страни на дозираната форма. Следователно, не е необходимо понататък да се локализира точната страна за осигуряване отверстие за доставка, тъй като едно отверстие за доставка е осигурено от двете страни на дозираната форма.
Фиг. 2 изобразява таблетка с “концентрично ядро” 10, съдържаща ядро 12, което има лекарство-съдържащ състав 14, който обкръжава водно-набъбващ състав 16 и обкръжава ядрото, покритие 18, което има най-малко едно отверстие за доставка 20, през покритието 18, свързващо лекарствения слой 14 с външността на дозираната форма. Дозираната форма с концентрично ядро осигурява най-малко едно предимство при обработката, в сравнение • · ··· · · · · ·· · ····· ·· · · · · с двуслойното подреждане, по това, че локализацията на отверстието за доставка не е критично, тъй като водно-набъбващия състав е обкръжен от лекарство-съдържащ състав. Така, отверстието за доставка ще бъде във връзка с лекарство-съдържащия състав по отношение на локализация. Също, вода трябва да преминава през лекарство-съдържащия състав, преди навлизане във воднонабъбващ състав, осигурявайки, че лекарство-съдържащият състав е достатъчно течен, за да бъде доставен преди да бъде упражнено налягане от водно-набъбващия състав.
Фиг. 3 изобразява една таблетка с “гранулирано ядро” 10, съдържаща ядро 12, покритие 18 и най-малко едно отверстие за доставка 20. Ядрото включва лекарство-съдържащ състав 14 и множество гранули водно-набъбващ състав 16, смесен напълно с лекарство-съдържащ състав 14. Подобно изпълнението за концентрично ядро, локализацията на отверстието за доставка на гранулираното ядро не е важна и следователно, предоставя предимство при производството в сравнение с двуслойното подреждане.
Друго предимство на таблетката с гранулираното ядро е това, че може да бъде формувана като се използува конвенционално оборудване за производство на еднослойна таблетка. Това избягва разноските за многослойна преса за таблетки.
Фиг. 4 представя таблетка с “хомогенно ядро” 100, включваща ядро 12, покритие 18 и най-малко едно отверстие за доставка 20. Ядрото включва хомогенен лекарство-съдържащ състав 15, който съдържа лекарството и набъбващите материали. Хомогенното ядро осигурява най-малко три предимства при производството. Първо, локализацията на отверстието за доставка не е важна, тъй като всяко отверстие за доставка ще бъде във връзка с лекарство-съдържащия състав. Второ, само един лекарствосъдържащ състав е необходимо да бъде изготвен, вместо отделни лекарство-съдържащи състави и водно-набъбващи състави. Трето, • « · · · · • t · · · · ·· ··· ···· · · · ····· ·· · · · · може да бъде използувано стандартно оборудване за изготвяне на еднослойна таблетка, за образуване на ядрото. Съответно с това, разноските свързани с изготвяне на допълнителни комбинации се елиминират.
ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ОСВОБОЖДАВАНЕТО
Важно характерно качество на дозираните форми на настоящето изобретение, е доставката на лекарство до мястото на усвояване по контролиран начин. За някои аспекти на настоящето изобретение, дозираните форми започват да освобождават лекарство f наскоро след въвеждането в средата за усвояване. Когато се изисква бързо начало на доставка, предпочитано дозираните форми освобождават най-малко 5% тегловни от лекарството и попредпочитано най-малко 10% тегловни от лекарството в рамките на 2 часа, след въвеждане в средата за усвояване, където тези проценти съответствуват на масата на лекарството, освободено от ядрото, в сравнение с общата маса на лекарство, оригинално налично в ядрото. При бързо начало на освобождаване на лекарството, дозираната форма скъсява времето необходимо за постигане ефективна лекарствена концентрация в средата за усвояване, като горните етажи на стомашно-чревния тракт. Бързо освобождаване С може също да намали времето необходимо за постигане на ефективно лекарствено ниво в кръвта.
Желателно е също дозираните форми да освобождават лекарството по контролиран начин, предпочитано при значително постоянно ниво. За много лекарства се предпочита дозираните форми да освобождават не повече от около 60% тегловни от лекарството и по-предпочитано не повече от 50% тегловни от лекарството, в средата за усвояване в рамките на два часа след въвеждане в средата за усвояване. Степента на освобождаване на лекарството от дозираната форма трябва също да бъде достатъчно висока, да позволи освобождаване на лекарството в една рамка от • · • « · · · · време, която позволява една значителна фракция от доставеното лекарство да бъде абсорбирана в кръвния ток. За много лекарства дозираните форми предпочитано освобождават най-малко 60% тегловни от лекарството, и по-предпочитано най-малко 70% тегловни от лекарството в средата за усвояване в рамките на 16 часа след въвеждане в средата за усвояване. Включването на втечняващ агент в лекарство-съдържащия състав е особено полезно, когато се изисква по-бърза доставка на лекарството в средата за усвояване. Поспециално, когато е желателно да се доставят най-малко 70% тегловни от лекарството в средата за усвояване в рамките на 12 часа след въвеждането му, изобретението позволява бързо освобождаване на лекарство без накъсване или нарушаване покритието на дозираната форма при операцията.
Желателно е също дозираните форми да освобождават значително количество от лекарството, съдържащо се в дозираната форма, оставяйки относително малко остатъчно количество от лекарството след 24 часа. Получаването на ниски количества остатъчно лекарство е особено трудно, когато е желателно да се доставят високи дози слабо разтворимо лекарство. Предпочитано, дозираните форми на настоящето изобретение освобождават наймалко 80% тегловни от лекарството, по-предпочитано най-малко 90% тегловни и дори още по-предпочитано най-малко 95% тегловни от лекарството в средата за усвояване в рамките на 24 часа след въвеждане на дозираната форма в средата за усвояване.
Може да бъде използуван in vitro тест за определяне профила(лите) на освобождаване на дозирани форми на настоящето изобретение. In vitro тестове са добре известни в тази област. Един пример е “остатъчен тест”, който е описан по-долу за sertraline HCI. Една или повече дозирани форми първо се поставят в едно разбъркващо USP type 2 колба за разпадане, съдържаща 900 мл буферен разтвор, симулиращ среда на стомашно съдържимо (ЮтМ HCI, 120тМ NaCI, pH 2.0, 261 mOsm/kg) на 37°С за 2 часа, след това • · • · · · са извадени, изплакнати са с дейонизирана вода и са прехвърлени в една разбъркваща USP type 2 колба за разпадане, съдържаща 900 мл буферен разтвор симулиращ съдържанието на тънките черва ( 6тМ КН2РО4, 64 тМ KCI, 35тМ NaCI, pH 7.2, 210 mOsm/kg). В двете колби, дозираните форми са поставени на телена поставка, за да се държат дозираните форми настрана от дъното на колбата, така че всичките повърхности да са изложени на движещия се разтвор за освобождаване и разтворите са разбърквани като са използувани бъркалки с 50 оборота за минута. На всеки интервал от време, единична дозирана форма е отделяна от разтвора, освободеният материал е отстраняван от повърхността и дозираната форма е рязана наполовина и поставяна в 100 мл разтвор за регенериране (1:1 тегло/тегло етанол.вода, pH нагласено на 3 с 0.1Ν HCI) и е разбърквана интензивно за една нощ на стайна температура за разтваряне на лекарството, което е останало в дозираната форма. Проби от разтвора за регенериране, съдържащи разтвореното лекарство, са филтрувани с Gelman Nylon® Acrodisc® 13, 0.45 pm големина на порите на филтъра и са поставени в шише и са затворени със запушалка. Остатъчното лекарство е анализирано с HPLC. Концентрацията на лекарството е изчислена чрез сравняване UV абсорбцията на пробите с абсорбцията на стандарти от с лекарството. Количеството оставащо в таблетките е изваждано от общото лекарство, присъствуващо преди освобождаването, за получаване количеството освободено на всеки интервал от време.
Един алтернативен in vitro тест е директен тест, при който проби от дозираната форма са поставяни в разбъркваща USP type 2 колба за разпадане, съдържаща 900 мл рецепторен разтвор, като USP натриев ацетат буфер (27 тМ оцетна киселина и 36 тМ натриев ацетат, pH 4.5) или 88mM NaCI. Взимани са проби на периодични интервали като е използуван VanKel VK8000 autosampling колба за разпадане, с автоматично заместване на рецепторния разтвор. Таблетките са поставяни на телена поставка, както по-горе,
9
9 99 99 бъркалката е нагласяна и съдчетата за разпадане са разбърквани при 50 оборота в минута на 37°С. Autosampler механизмът за разпадане е програмиран периодично да взима проба от рецепторния разтвор и концентрацията на лекарството е анализирана с HPLC, като е използувана процедурата отбелязана по-горе. Тъй като лекарството обикновено е изтласквано от дозираната форма като суспензия в един натоварващ полимер, често има едно време на забавяне помежду, когато лекарството е освободено и когато то е разтворено в средата за тестиране, и така е измерено в директен тест. Това време на забавяне зависи от разтворимостта на лекарството, средата за тестиране, и съставките на лекарство-съдържащия състав, но обикновено е от порядъка на 30 до 90 минути.
Отделните буфери или среди за тестиране, в които се провеждат in vitro тестовете са описани по-горе, всяка конвенционална среда за тестиране може да бъде използувана, както е известна в тази област.
По избор, може да бъде използуван един in vivo тест. Обаче, поради присъщите трудности и сложност на in vivo процедурата, предпочита се, да се ползуват in vitro процедури за оценка на дозирани форми, независимо от това, че крайната среда за усвояване често е човешкия стомашно-чревен тракт. Дозирани лекарствени форми са дозирани орално за група бозайници, като хора или кучета и освобождаването на лекарство и абсорбцията на лекарство са мониторирани (1) чрез периодично взимане на кръв и измерване на серумната или плазмената концентрация на лекарството, или (2) чрез измерване количеството лекарство оставащо в дозираната форма, след нейното изхвърляне през ануса (остатъчно лекарство) или (3) и двата способа (1) и (2). При втория метод, остатъчното лекарство е измервано чрез възстановяване на таблетката при излизане от ануса на тестирания индивид и измерване количеството лекарство оставащо в дозираната форма, като е използувана същата процедура описана по-горе за in vitro »4 ·»·· • · ·· <*· «4 • · · · · ♦ I · * · • · ··· · · · * · · остатъчния тест. Разликата между количеството лекарство в оригиналната дозирана форма и количеството остатъчно лекарство е мярка за количеството лекарство, освободено по време на преминаване уста-до-анус. Този тест има ограничено приложение, тъй като той осигурява само единична точка от време за освобождаване на лекарство, но е полезен за демонстриране корелация между in vitro и in vivo освобождаване.
При един in vivo метод на мониториране на лекарствено освобождаване и абсорбция, серумната или плазмената концентрация е нанасяна по ординатата (у-ос) срещу времето на кръвната проба по абсцисата (х-ос). Данните могат да бъдат анализирани за определяне степените на освобождаване на лекарството, като се използува всеки конвенционален анализ, като Wagner-Nelson или Loo-Riegelman анализ. Виж също Welling, “Pharmacokinetics: Processes and Mathematics” (ACS Monograph 185, Amer.Chem.Soc., Washington, D.C., 1985). Обработка на данните по този начин дава видим in vivo профил на лекарствено освобождаване.
ЛЕКАРСТВО-СЪДЪРЖАЩ СЪСТАВ
За три-слойните, концентрично ядро и гранулирано ядро изпълнения на настоящето изобретение, лекарство-съдържащият състав 14 включва най-малко едно лекарство и предпочитано допълнителни ексципиенти (изпълнението за хомогенно ядро е обсъдено по-долу). Лекарство-съдържащият състав заема отделна, съществено различна област от водно-набъбващия състав. За гранулирано ядро изпълнението, съществено различна област _ означава, че водно-набъбващият състав присъствува в множество отделни гранули, разпределени навсякъде в лекарство-съдържащия състав. Когато се желае да се достави относително голяма доза лекарство (около 100 мг или повече) в отделна дозирана форма, лекарство-съдържащият състав предпочитано съставлява повече от * · • · · 4 · · • 4 · · · · ··· ···· ·· «···· ·· · ·· ·
50% тегловни от ядрото. Когато се желае да се доставят дори поголеми количества лекарство (например, 150 мг или повече), лекарство-съдържащият състав съставлява предпочитано повече от около 60% тегловни от ядрото и по-предпочитано повече от около 70% тегловни от ядрото. Предпочитано, лекарство-съдържащият състав 14 е в контакт със, или в близко съседство с покритие 18, което обгражда дозираната форма.
Лекарство-съдържащият състав(и) може да включва едно или повече лекарства, и в случая с три-слойната дозирана форма, първият лекарство-съдържащ състав 14а може да съдържа различно £ лекарство от втория лекарство-съдържащ състав 14Ь. Лекарството може да бъде всеки фактически благоприятен терапевтичен агент и може да включва от 0.1 до 65% тегловни от лекарство-съдържащия състав 14. В случаи където дозата, която трябва да бъде доставена е висока (например, по-голяма от 100 мг), предпочита се лекарството да съставлява най-малко 35% от лекарство-съдържащия състав 14. Лекарството може да бъде във всякаква форма, кристално или аморфно. Лекарството може също да бъде във форма на твърда дисперсия.
Изобретението намира особено приложение когато лекарството е “лекарство с ниска разтворимост, което означава, че V лекарството е или “съществено водно-неразтворимо” (което означава, че лекарството има минимална водна разтворимост при физиологично съответно pH (например, pH 1-8), по-малко от 0.01 мг/мл), или “ограничено водно разтворимо” т.е. има минимална водна разтворимост при физиологично съответно pH около 1 до 2 мг/мл, или има ниска до умерена водна разтворимост, притежаващо, минимална водна разтворимост при физиологично съответно pH около 10 до 20 мг/мл. Общо, може да се каже, че лекарството има отношение доза-към водна разтворимост по-голямо от 10 мл, и потипично повече от 100 мл, където разтворимостта на лекарството е с минимална стойност в мг/мл, наблюдавана във всеки физиологично • · ·
· • « « · ··· ···· · · · • · · · · ·· · ·· * съответен воден разтвор (например, такъв с pH стойности между 1 и 8), включително USP симулирани стомашен и чревен буфери и дозата е в мг. Лекарството може да бъде използувано в неговата неутрална (например свободна киселина, свободна база или цвитерионна) форма, или във формата на негови фармацевтично приемливи соли, както и в безводна, хидратирана или солватирана форми и като про-лекарства.
Предпочитани класове лекарства включват, но не се ограничават до антихипертензивни, антидепресанти, противострахови агенти, антикоагуланти, антиконвулсанти, намаляващи кръвната глюкоза агенти, деконгестанти, антихистаминови, противокашлечни, противовъзпалителни, антипсихотични агенти, повишаващи когнитивните функции, холестерол-понижаващи агенти, агенти против затлъстяване, агенти при автоимунни нарушения, антиимпотентни агенти, противобактериални и противофунгални агенти, хипнотични агенти, средства за лечение на паркинсонизъм, антибиотици, антивирусни агенти, противотуморни, барбитурати, успокоителни, подобряващи храненето, бета блокери, еметици, антиеметици, диуретици, антикоагуланти, кардиотоници, андрогени, кортикоиди, анаболни агенти, влияещи върху секрецията на растежния хормон, противоинфекциозни агенти, коронарни вазодилататори, инхибитори на карбоанхидразата, антипротозойни, стомашно-чревни агенти, серотонинови антагонисти, анестетици, хипогликемични агенти, допаминергични агенти, агенти за лечение на болест на Alzheimer, противоязвени средства, трамбоцитни инхибитори и инхибитори на гликоген фосфорилаза.
Специфични примери на горните и други класове лекарствени средства и терапевтични агенти, предоставени от изобретението, са представени по-долу, само като пример. Специфични примери за антихипертензивни средства включват prazosin, nifedipine, trimazosin, amlodipine и doxazosin mesylate; специфичен пример за противострахов агент е hydroxyzine;
· • · • · • I · · специфичен пример за понижаващ кръвната глюкоза агент е glipizide; специфичен пример за противоимпотентен агент е sildenafil citrate; специфични примери за противотуморни средства включват chlorambucil, lomustine и echinomycin; специфични примери за противовъзпалителни агенти включват betamethasone, prednisolone, piroxicam, aspirin, flurbiprofen и (+)-1Ч-{4-[3-(4-флуорофенокси) фенокси]-2-циклопентан-1-ил)-М-хидроксиурея, един специфичен пример за барбитурат е фенобарбитал; специфични примери за антивирусни средства включват acyclovir, nelfinavir и virazole; специфични примери за витамини/хранителни лекарствени средства Q включват ретинол и витамин Е; специфични примери за а-блокер включват timolol и nadolol; специфичен пример за еметик е апоморфин; специфични примери за диуретици включват chlorthalidone и spironolactone; специфичен пример за антикоагулант е дикумарол; специфични примери за кардиотоници включват digoxin и digitoxin; специфични примери за андроген включват 17-метилтестостерон и тестостерон; специфичен пример за минерален кортикоид е дезоксикортикостерон; специфичен пример за стероиден хипнотик/анестетик е alfaxalone; специфични примери за анаболен агент включват fluoxymesterone и methanstenolone; специфични примери за антидепресанти включват fluoxetine, pyroxidine, С venlafaxine, sertraline, paroxetine, sulpiride, [3,6-диметил-2-(2,4,6триметил-фенокси)-пиридин-4-ил]-(летилпропил)-амин и 3,5-диметил-
4-(3’-пентокси)-2-(2’,4’,6’-триметилфенокси)пиридин; специфични примери за антибиотик включват ампицилин и пеницилин G; специфични примери за противоинфекциозни средства включват benzalkonium chloride и chlorhexidine; специфични примери за коронарен вазодилататор включват nitroglycerin и mioflazine; специфичен пример за хипнотик е etomidate; специфични примери за карбоанхидразен инхибитор включват acetolamide и chlorzolamide; специфични примери за противогъбични средства включват econazole, terconazole, fluconazole, voriconazole и griseofulvin;
• · • · · · · · • ♦ · ···· 9 9 9 • 9 999 9 9 9 9 9 9 специфичен пример за противопротозоя е metronidazole; специфичен пример на имидазолов тип притивонеопластично средство е tubulazole; специфични примери за противохелминтен агент включват thiabendazole и oxfendazole; специфични примери за антихистаминови средства включват astemizole, levocabastine, cetirizine и cinnarizine; специфичен пример за деконгестант е pseudoephedrine; сепцифични примери за антипсихотични средства включват fluspirilene, penfluridole, risperidone и ziprasidone; специфични примери за стомашно-чревни средства включват loperamide и cisapride; специфични примери за серотонинов антагонист включват ketanserin и mianserine; специфичен пример за анестетик е лидокаинм специфичен пример за хипогликемичен агент е acetohexamide; специфичен пример за противоеметик е dimenhydrinate; специфичен пример за антибактериално средствно е cotrimoxazole; специфичен пример за допаминергичен агент е L-DOPA; специфични примери за лекарствени средства за лечение болест на Alzheimer са ТНА и donepezil; специфичен пример за противоязвен агент/Н2 антагонист е famotidine; специфични примери за седатива/хипнотика включват chlordiazepoxide и triazolam; специфичен пример за вазодилататор е alprostadil; специфичен пример за тромбоцитен инхибитор е prostacyclin; специфични примери за АСЕ инхибитор/антихипертензивно средство включват еналаприлова киселина и lisinopril; специфични примери за тетрациклинов антибиотик включват окситетрациклин и minocycline; специфични примери за макролиден антибиотик включват azithromycin, clarithromycin, erythromycin и spiramycin; специфични примери за инхибитори на гликоген фосфорилаза включват [R-R*S*)]-5-N-[2-xnHpoKcn-3{MeTOKCHMeтиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)-пропил]-1Н-индол-2-карбоксамид и
5-хлоро-1-Хиндол-2-карбоксилова киселина [(IS)-6eH3nn(2R)-xHflpoKси-3-(^,48)дихидрокси-пиролидин-1-ил-)-оксипропил]амид.
Следващи примери на лекарства предоставени от изобретението са понижаващо глюкозата лекарство chlorpropamide, • · • · * · · I · · • · · · ··· · · · · ·· · ····· ·· · · · · ······· · · · · ~ · ·· ······ ·· ·· противогъбично лекарство fluconazole, противохиперхолестеролемично лекарство atrovastatin calcium, антипсихотичното лекарство thiothixene hydrochloride, анксиолптиците hydroxyzine hydrochloride и doxepin hydrochloride, антихипертензивното средство amlodipine besylate, противовъзпалителните piroxicam и celicoxib и valdicoxib и антибиотиците carbenicillin indanyl sodium, bacampicillin hydrochloride, troleandomycin и doxycycline hyclate.
В друго изпълнение, лекарството присъствува във формата на твърда, аморфна дисперсия. Като твърда, аморфна дисперсия се счита, че лекарството е диспергирано в един полимер, така че главна А порция от лекарството е в значително аморфно или не-кристално състояние и неговата не-кристална природа може да бъде демонстрирана с Х-лъчев дифракционен анализ или чрез диференциална сканираща калориметрия. Дисперсията може да съдържа от около 5 до 90% тегловни от лекарството. Полимерът е водно разтворим и инертен, и когато се изисква повишение на бионаличността, е предпочитано повишаващ концентрацията. Подходящи полимери и методи за изготвяне на твърди аморфни дисперсии са представени в обичайно определени условни патентни заявки Серийни номера 60/119,406 и 60/119,4000, съответните представяния, на които са включени чрез цитат. Подходящи С дисперсионни полимери включват йонизируеми и не-йонизируеми целулозни полимери, като целулозни естери, целулозни етери и целулозни естери/етери; и винил полимери и кополимери, притежаващи заместители, подбрани от група състояща се от хидроксил, алкилацилокси и цикликамидо, като поливинил пиролидон, поливинил алкохол, кополимери на поливинил пиролидон и поливинил ацетат. Особено предпочитани полимери включват хидроксипропилметил целулоза ацетат сукцинат (HPMCAS), хидроксипропил метил целулоза (НРМС), хидроксипропил метил целулоза фталат (НРМСР), целулозо ацетат фталат (CAP), целулозо • · • 4 •4 4444 • · · · ацетат тримелитат (CAT) и поливинил пиролидон (PVP). Найпредпочитани са HPMCAS, НРМСР, CAP и CAT.
Когато лекарството има слаба разтворимост (по-малка от около 20 мг/мл) тогава се предпочита лекарство-съдържащият състав също да включва един натоварващ агент. Употребата на натоварващ агент е необходима за слабо разтворимото лекарство, което поради неговата ниска разтворимост не се разтваря достатъчно в ядрото 12, за да бъде изтласкано в отсъствие на натоварващ агент. Натоварващият агент окачва или натоварва лекарството така, че да помага за доставката на лекарството през отверстието(та) за доставка 20, до средата за усвояване. Когато не се иска да бъде свързано с някаква специална теория, счита се, че при задържане на вода в дозираната форма, натоварващият агент придава достатъчен вискозитет на лекарство-съдържащия състав, което да позволи да се суспендира или натовари лекарството, докато в същото време остава достатъчно течност, което да позволи натовареният агент да премине през отверстието(ията) за доставка 20 заедно с лекарството. Намерено е, че има добра корелация между полезността на материала като натоварващ агент и вискозитета на воден разтвор на материала. Натоварващият агент общо е материал, който има висока водна разтворимост и при действие образува водни разтвори с вискозитети от най-малко 50 центипоази (ср) и предпочитано водни разтвори с вискозитети от 200 ср или по-големи.
Количеството на натоварващия агент, присъствуващ в лекарство-съдържащия състав може да бъде в границите от около 5% тегловни до около 98% тегловни от лекарство-съдържащия състав, предпочитано 10% тегловни до 50% тегловни, по-предпочитано 10% тегловни до 40% тегловни. Натоварващият агент може да бъде единствен материал или смес от материали. Примери на такива материали включват полиоли, и олигомери на полиетери, като етилен гликол олигомери или пропилен гликол олигомери. В допълнение, могат да бъдат използувани смеси на полифункционални органични • · • · • · • · · · · · ··· · · « · · · · ····· · · · ·· · киселини и катйонни материали като аминокиселини или поливалентни соли, като калциеви соли. От специална полза са полимери като полиетилен оксид (РЕО), поливинил алкохол, PVP, целулози като хидроксиетил целулоза (НЕС), хидроксипропилцелулоза (НРС), НРМС, метил целулоза (МС), карбокси метил целулоза (СМС), карбоксиетил целулоза (СЕС), желатин, ксантанова смола или всеки водно-разтворим полимер, който образува воден разтвор с вискозитет подобен на този на полимерите, изброени погоре. Един особено предпочитан натоварващ агент е не-кръстосано свързан РЕО или смеси на РЕО с други материали, изброени по-горе.
Q Когато лекарството и един полимерен натоварващ агент съставляват около 80% тегловни или повече от лекарствосъдържащия състав, тогава натоварващият агент трябва да има достатъчно ниско молекулно тегло, което го прави достатъчно течен, така че и двата лекарството и натоварващият агент да могат направо да бъдат изтласкани от дозираната форма, вместо да набъбват и разкъсват водно-пропускливото покритие, което обгражда дозираната форма. Така, например, когато РЕО е лекарство-натоварващият агент, общо се предпочита, той да има молекулно тегло от около 100,000 до около 300,000 далтона. (Цитатите за молекулни тегла на полимери тук и в претенциите са за средни молекулни тегла).
С Когато лекарството и натоварващият агент съставляват помалко от около 80% тегловни от лекарство-съдържащия състав, предпочита се една по-малка порция от един по-вискозен натоварващ агент. Например, когато натоварващият агент е РЕО, може да бъде използувана една по-ниска фракция с по-високо молекулно тегло на РЕО от около 4500,000 до 800,000 далтона. Така, има обратна зависимост между предпочитаното молекулно тегло на РЕО и теглото на фракция от лекарство-съдържащ състав, която е лекарство и натоварващ агент. Така, тъй като натоварената фракция намалява от около 0.9 до около 0.8, до около 0.7, до около 0.6, предпочитаното молекулно тегло на РЕО се повишава от около 200,000 далтона до • · • · · · · · ····· · · · · · · ······· · · · · · 9Л ···· · · · ···· ·· · · ·· ···· · · ·· около 400,000 далтона, до около 600,000 далтона, до около 800,000 далтона, съответно и тегловната фракция на натоварващия агент съответно намалява (тегловната фракция на лекарството е относително константна). Трябва да се отбележи, че за една специална комбинация, оптималното РЕО молекулно тегло за натоварващия агент, може да варира по-високо или по-ниско от тези стойности с 20% до 50%. Подобно на това, когато се подбира подходящо молекулно тегло на други полимерни натоварващи агенти като НЕС, НРМС или МС, тъй като тегловната фракция на натоварващия агент в лекарство-съдържащия състав е редуцирана, £ общо се предпочита по-високо молекулно тегло за натоварващия агент.
В едно изпълнение на изобретението, лекарствосъдържащият състав освен това съдържа един набъбващ агент. Набъбващият агент общо е водно-набъбващ полимер, който значително се раздува в присъствие на вода. Включването на дори малко количество от такъв набъбващ полимер, може значително да повиши началото, степента и пълнотата на доставката на лекарство. Степента на набъбване на един набъбващ агент може да бъде определена чрез пресоване частиците на набъбващия агент в една преса за формуване на компактна маса на материала, притежаваща С “здравина” в обсега от 3 до 16 Кр/см3, където здравината е твърдостта на компактната маса в Кр както е измерено с Schleuniger Tablet Hardness Tester (тестер за твърдост на таблетката на Schleuniger), модел 6D, разделен с неговата максимална област от напречен-разрез, нормално спрямо посоката на силата в см2. Например, около 500 мг от един набъбващ агент могат да бъдат пресовани в една 13/32-инчова матрица, като се използува “f преса”. Набъбването на една компактна маса е измерено чрез поставянето й между две порьозни стъклени фрити в стъклен цилиндър и поставянето й в контакт с физиологично съответна среда за тестиране, като такава симулираща стомашен или чревен буфер или • · • · • · • · · · • · · вода. Обемът на водно-набъбналата компактна маса след 16 до 24 часа в контакт със средата за тестиране, разделен на неговия начален обем, е наречен “набъбващо отношение” на набъбващия агент. Общо, набъбващи агенти подходящи за включване в лекарствения слой, са тези водно-набъбващи полимери, които имат набъбващи отношения, когато водата в средата за тестиране е наймалко 3.5, предпочитано повече от 5.
Един предпочитан клас набъбващи агенти включва йонни полимери. Йонни полимери са общо полимери, които имат значителен брой функционални групи, които са значително ζ; йонизирани във воден разтвор с най-малко една порция на физиологично съответния pH диапазон 1 до 8. Такива йонизируеми функционални групи включват карбоксилови киселини и техни соли, сулфонови киселини и техни соли, амини и техни соли и пиридинови соли. За да бъде разглеждан един йонен полимер, полимерът трябва да има най-малко 0.5 мили-еквивалента йонизируеми функционални групи за един грам полимер. Такива йонни полимерни набъбващи агенти включват натриев гликолат нишесте тип А, продаван под търговско наименование EXPLOTAB и кроскарамелоза натрий, продавана под търговско наименование AC-DI-SOL.
В едно изпълнение на изобретението, в което лекарствоС съдържащият състав включва едно лекарство, един лекарствонатоварващ агент и един набъбващ агент, набъбващият агент присъствува в количество от около 2 до около 20% тегловни на лекарство-съдържащия състав 14. В друго изпълнение на изобретението, набъбващият агент по избор присъствува в количество от 0 до около 20% тегловни.
В друго изпълнение на настоящето изобретение, лекарствосъдържащият състав освен това включва един втечняващ агент. Както тук е използуван “втечняващ агент” е водно-разтворимо съединение, което позволява лекарство-съдържащият състав бързо да се втечнява при поемане на вода, когато дозираната форма е • · • « · · · · ··· ♦ · · · ·· · ····· ·· · · · · ······· ···· · · · · · · · · ···· Zv · · · · · · · · · · ·· ·· въведена в среда за усвояване. Бързо втечняване на лекарствосъдържащия състав позволява съставът да бъде избутан от дозираната форма, без да се създава силно повишено налягане. Това има за резултат относително късо време на забавяне. Това значи, че времето между въвеждането на дозираната форма в средата за усвояване и началото на доставка на лекарството е относително кратко. В допълнение, включването на втечняващ агент намалява налягането в ядрото и така намалява риска от увреждане на покритието, което обкръжава ядрото на дозираната форма. Това е особено важно, когато се изисква относително бързо освобождаване С на ηθκθΡ^τΒθτθ> необходимост от употреба на високо воднопроницаемо покритие, което обикновено е относително тънко и слабо. ( Като бързо освобождаване се счита общо това, което е освободено в повече от 70% тегловни от оригинално наличното лекарство в дозираната форма, в рамките на 12 часа от времето когато дозираната форма е въведена в средата за усвояване).
Втечняващ агент може по същество да бъде всяко водноразтворимо съединение, което бързо повишава втечняването на лекарство-съдържащия състав, когато вода е задържана в ядрото. Такива съединения общо имат водна разтворимост най-малко 30 мг/мл и общо имат относително ниско молекулно тегло (по-малко от С около 10,000 далтона), така че при поемане на дадено количество вода, лекарство-съдържащият състав бързо става по-течлив в сравнение със сходен лекарство-съдържащ състав, който не включва втечняващ агент. Като по-течен се счита, че налягането необходимо за изтласкване на лекарството през отверстието(ията) за доставка е по-ниско, в сравнение със сходен състав без втечняващ агент. Тази повишена течливост може да бъде временна, което означава, че повишената течливост се появява само за кратко време след въвеждане на дозираната форма в среда за усвояване (например 2 часа), или повишена течливост може да се прояви през цялото време, когато дозираната форма е в средата за усвояване. Примерни • « · · · * ··· ···· ·· · ····· · · · ·· · ······· ···· · 97 ···· ··· ···· * ·· ·· ······ ·· ·· втечняващи агенти са захари, органични киселини, аминокиселини, полиоли, соли и олигомери с ниски молекулни тегла на водноразтворими полимери. Примерни захари са глюкоза, захароза, ксилитол, фрукгоза, манитол, сорбитол, малтитол и подобни. Примерни органични киселини са лимонена киселина, млечна киселина, аскорбинова киселина, винена киселина, малонова киселина, фумарова и янтърна киселини. Примерни аминокиселини са аланин и глицин. Примерни полиоли са пропилен гликол и сорбитол. Примерни олигомери на полимери с ниско молекулно тегло са полиетилен гликол с молекулни тегла 10,000 далтона или поГ малки. Особено предпочитани втечняващи агенти са захари и органични киселини. Такива втечняващи агенти са предпочитани, тъй като те често подобряват таблетиращите и компресионните свойства на лекарство-съдържащия състав, в сравнение с други втечняващи агенти като неорганични соли или полимери с ниско молекулно тегло.
За да може втечняващият агент бързо да повиши течливостта на лекарство-съдържащия състав при ниски водни нива в ядрото 12 на дозираната форма, втечняващият агент трябва общо да присъствува в такова количество, че то да съставлява до наймалко 10% тегловни от лекарство-съдържащия състав 14. За да се осигури, че лекарство-съдържащият състав 14 не е станал толкова течен, така че лекарство-натоварващият агент да не може правилно да натоварва или суспендира лекарството, особено дълго след (12 часа или по-дълго) въвеждането на дозираната форма в средата за усвояване, количеството втечняващ агент общо не трябва да превишава около 60% тегловни от лекарство-съдържащия състав. В допълнение, както бе споменато по-горе, когато е включен един втечняващ агент, един лекарство-натоварващ агент с по-високо молекулно тегло и съответно по-голям вискозитет е включен в лекарство-съдържащия състав, но при по-ниско ниво. Така например, когато лекарство-съдържащият състав включва около 20 до 30% тегловни от слабо разтворимото лекарство и около 30% тегловни от • · • · · · · · ··· ···· ·· · ····· ·· · ·· · no ···· ··· «···
4.0 ·· ·· ·· ···· · · · · втечняващия агент като захар, около 20 до 50% тегловни от полимер с високо молекулно тегло като РЕО, с молекулно тегло около 500,000 до 800,000 далтона е предпочитан пред РЕО с по-ниско молекулно тегло.
Лекарство-съдържащият състав 14 може освен това да включва солюбилизиращи агенти, които улесняват водната разтворимост на лекарството, присъствуващи в количество от около 0 до около 30% тегловни от лекарство-съдържащия състав 14. Примери за подходящи солюбилизиращи агенти включват повръхностно активни вещества; контролиращи pH агенти като буфери, органични киселини и соли на органични киселини и органични и неорганични бази; глицериди; частични глицериди; глицеридни производни; поливалентни алкохолни естери; PEG и PPG естери; полиоксиетилен и полиоксипропилен етери и техни кополимери; сорбитан естери; полиоксиетилен сорбитан естери; карбонатни соли и циклодекстрини.
Има различни фактори, които се разглеждат когато се избира подходящ солюбилизиращ агент за лекарство. Солюбилизиращият агент трябва да не взаимодействува неблагоприятно с лекарството. В допълнение, солюбилизиращият агент трябва да бъде високо ефективен, да се изискват минимални количества, които да повлияват подобрената разтворимост. Желателно е също солюбилизиращият агент да има висока разтворимост в средата за усвояване. За киселинни, основни и цвитерйонни лекарства е известно, че органични киселини, соли на органични киселини и органични и неорганични бази и базични соли са полезни солюбилизиращи агенти. Желателно е тези съединения да имат висок брой еквиваленти на киселина или основа за един грам. Подборът на солюбилизиращ агент ще бъде следователно силно зависим от свойствата на лекарството.
Един предпочитан клас солюбилизиращи агенти за базични лекарства са органични киселини. Тъй като базични лекарства се солюбилизират чрез протониране и тъй като разтворимостта на • · ·· · · · · · * · · · · ··· · · · · · ·« ····· ·· · · ·· ······· · · · · · АЛ · · · ·······
Z7 · · · · ·· ···· · · · · базичните лекарства във водна среда с pH 5 или по-високо е намалена и често може да достигне крайно ниска стойност при pH 7.5 (както е в дебелото черво), счита се, че добавката на една органична киселина към дозираната форма за доставка в средата за усвояване с такива лекарства, подпомага за разтварянето и от това за абсорбцията на лекарството. Едно примерно базично лекарство е sertraline, което има умерена разтворимост при ниско pH, ниска разтворимост при pH стойности над 5 и изключителна слаба разтворимост при pH около 7.5. Дори слабо понижение на pH във водния разтвор при високо pH, може да има резултат драматични повишения на разтворимостта на базични лекарства. В допълнение на просто понижение на pH, наличието на органични киселини и техни свързани бази също повишава разтворимостта при дадено pH, ако конюгираната базична сол на базичното лекарство има по-висока разтворимост отколкото неутралната форма или хлоридната сол на лекарството.
Намерено е, че предпочитана подгрупа органични киселини отговарящи на такива критерии, се състои от лимонена, янтърна, фумарова, адипоева, малонова и винена киселини. Таблицата подолу представя свойства на тези органични киселини. От тях, фумарова и янтърна са особено предпочитани когато се изисква високо отношение на еквиваленти киселина за грам. В допълнение, лимонова, малонова и винена киселина имат предимството на изключително висока водна разтворимост. Янтърна киселина предлага една комбинация от умерена разтворимост и висок киселинен еквивалент за грам стойност. Така, употребата на силно разтворима органична киселина служи за множество цели: тя подобрява разтворимостта на базично лекарство, по-специално когато средата за усвояване е при pH над около 5 до 6; Тя прави лекарство-съдържащия състав по-хидрофилен, така че той наистина се овлажнява; и той се разтваря, намалява бързо вискозитета на слоя, така действува като един втечняващ агент. Така изпълнявайки множество функции с единствена съставка, има допълнително пространство е за слабо разтворимо лекарство в лекарствосъдържащия състав.
Свойства на солюбилизиращи агенти на базата на органична киселина
Органична киселина | Еквивалентни стойност (mEq/g) | Водна разтворимост (mg/ml) |
Фумарова | 17.2 | 11 |
Янтърна | 16.9 | 110 |
Лимонена | 15.6 | >2000 |
Малонова | 14.9 | 1750 |
Адипинова | 13.7 | 45 |
Винена | 13.3 | 1560 |
При киселинни лекарства, разтворимостта се повишава с повишаване на pH. Примерни класове солюбилизиращи агенти за киселинни лекарства включват алкализиращи или буфериращи агенти и органични основи. Счита се, че добавяне на алкилиращ агент или органична основа към дозираната форма подпомага солюбилизацията и от това абсорбцията на лекарството. Примери за алкилиращи или буфериращи агенти включват калиев цитрат, натриев бикарбонат, натриев цитрат, двуосновен калиев фосфат и монобазичен натриев фосфат. Примери за органични основи включват меглумин, еглумин, моноетанол амин, диетанол амин и триетанол амин.
Лекарство-съдържащият състав 14 може по избор да включва един повишаващ концентрацията полимер, който повишава концентрацията на лекарството в средата за усвояване, в сравнение с контролни състави, които са свободна форма на повишаващия концентрацията полимер. Повишаващия концентрацията полимер »4 ·« · · · ·· · · · · · · · ····· ·· · ·· · .······ · · · · · • · · · · · · ♦··· .· .· .· ···· ·· ·· трябва да бъде инертен, в смисъл, че той не реагира химически с лекарството по неблагоприятен начин и трябва да има поне някаква разтворимост във воден разтвор при физиологично съответно pH (например 1 - 8). Почти всеки неутрален или йонизируем полимер, който има водна разтворимост най-малко 0.1 мг/мл, върху поне една част на pH диапазона от 1-8, може да бъде подходящ. Особено полезни полимери са тези, обсъдени по-горе, за получаване на твърдо-аморфни дисперсии от лекарството с полимер. Предпочитани полимери включват HPMCAS, НРМС, НРМСР, CAP, CAT и PVP. Попредпочитани полимери включват HPMCAS, НРМСР, CAP и CAT. Без да бъдат свързани с някаква специална теория или механизъм на действие, счита се, че повишаващият концентрацията полимер предотвратява или забавя степента, при която едно лекарство, доставено от дозираната форма и присъствуващо в средата за усвояване в концентрация по-висока, отколкото неговата равновесна стойност, приближава неговата равновесна концентрация. Така, когато дозираната форма се сравнява с контролна дозирана форма, която е идентична, с изключение отсъствие на повишаващия концентрацията полимер, дозираната форма съдържаща повишаващ концентрация полимер предоставя, поне за един кратък период от време, по-голяма концентрация от разтвореното лекарство в средата за усвояване. Подходящи лекарствени форми и повишаващи концентрацията полимери са обсъдени в обичайна подадена висяща патентна заявка “Фармацевтични състави осигуряващи повишени лекарствени концентрации” представена на 23 декември 1999, U.S. условна патентна заявка No 60/171,841, съответните части, от които тук са включени тук чрез цитат.
Лекарство-съдържащият състав 14 може по избор да включва ексципиенти, които подобряват стабилността на лекарството. Примери за такива стабилизиращи агенти включват pH контролиращи агенти като буфери, органични киселини и соли на органични киселини и органични и неорганични бази и соли на бази.
• a ·a 9· • ·
Тези ексципиенти могат да бъдат същите материали, които са изброени по-горе за употреба като повишаващи разтворимостта агенти или втечняващи агенти. Друг клас стабилизиращи агенти са антиоксиданти, като бутилиран хидрокси толуол (ВНТ), бутилиран хидроксианизол (ВНА), витамин Е и аскорбил палмитат. Количеството на стабилизиращия агента, използувано при лекарствосъдържащия състав, трябва да бъде достатъчно да стабилизира слабо разтворимото лекарство. За pH контролиращи агенти, като органични киселини, стабилизиращият агент, когато такъв присъствува, може да бъде в диапазона от 0.1 до 20% тегловни от лекарство-съдържащия състав. Трябва да се отбележи, че при някои комбинации, антиоксиданти като ВНТ могат да доведат до обезцветяване на дозираната форма. В тези случаи, използуваното количество антиоксидант трябва да бъде минимализирано, така че да се предотврати обезцветяване. Количеството антиоксидант, използувано в лекарство-съдържащия състав, общо е в границите от 0 до 1 % тегловен от лекарство-съдържащия състав.
Накрая, лекарство-съдържащият състав 14 може да включва други конвенционални ексципиенти, като тези, които улесняват изпълнението, таблетирането или обработката на дозираната форма. Такива ексципиенти включват таблетиращи помощни средства, повърхностно активни вещества, водно разтворими полимери, pH модификатори, пълнители, свързващи вещества, пигменти, осмагенти, дезинтагранти и смазващи вещества. Примерни ексципиенти включват микрокристална целулоза; метални соли на киселини като алуминиев стеарат, калциев стеарат, магнезиев стеарат, натриев стеарат и цинков стеарат: мастни киселини, въглеводороди и мастни алкохоли като стеаринова киселина, палмитинова киселина, течен парафин, стеарил алкохол и палмитол; естери на мастни киселини като глицерил (моно- и ди-) стеарати, триглицериди, глицерил (палмитинов стеаринов) естер, сорбитан моностеарат, захарозен моностеарат, захарозен монопалмитат и * t · · · · натриев стеарил фумарат, алкил сулфати като натриев лаурил сулфат и магнезиев лаурил сулфат; полимери като полиетилен гликоли, полиоксиетилен гликоли и политетрафлуороетилен; и неорганични материали като талк и дикалциев фосфат. В едно предпочитано изпълнение, лекарство-съдържащият състав 14 съдържа смазващо средство като магнезиев стеарат.
ВОДНО-НАБЪБВАЩ СЪСТАВ
Справка отново с Фигури 1-3, дозираните форми с трислойното, концентрично ядро и грануларно ядро освен това включват водно-набъбващ състав 16. Водно-набъбващият състав силно се уголемява тъй като той поема вода през покритие 18 от средата за усвояване. Тъй като той се раздува, водно-набъбващият състав повишава налягането в ядро 12, предизвиквайки изтласкване на втечнения лекарство-съдържащ състав през отверстието(ията) 20 в средата за усвояване. За да се максимализира количеството лекарство присъствуващо в дозираната форма и да се осигури, че максималното количество лекарство е освободено от дозираната форма, така че да се намали остатъчното лекарство, воднонабъбващият състав трябва да има отношение на набъбване наймалко около 2, предпочитано 3.5 и по-предпочитано 5.
Водно-набъбващият състав 16 съдържа един набъбващ агент, в количество от около 30 до 100% тегловни от воднонабъбващия състав 16. Набъбващият агент общо е водно-набъбващ полимер, който силно се раздува в присъствие на вода. Както бе обсъдено по-горе във връзка с набъбващия агент на лекарствосъдържащия състав, степента на набъбване на един набъбващ агент или самият водно-набъбващ състав, може да бъде определена като се измерва отношението на набъбване.
Подходящи набъбващи агенти за водно-набъбващ състав са общо хидрофилни полимери, които имат отношение на набъбване около 2.0 или по-голямо. Примерни хидрофилни полимери включват • · · · • · полиоксомери като РЕО, целулози като НРМС и НЕС и йонни полимери. Общо, молекулното тегло на водно-набъбващи полимери, избрани за набъбващ агент, е по-голямо от това на подобни полимери, използувани като натоварващи агенти, така че в дадено време при освобождаване на лекарството, водно-набъбващ състав 16 след поглъщане на вода има тенденция да е по-вискозен, по-малко течен и по-еластичен в сравнение с лекарство-съдържащ състав 14. В някои случаи, набъбващият агент може да бъде дори съществено или почти напълно водно неразтворим, така че когато е частично водно набъбнал при действие, той може да съставлява една маса от водно набъбнали еластични частици. Общо, набъбващият агент е подбран така, че по време на действие, водно-набъбващият състав 16 общо не се примесва съществено с лекарство-съдържащия състав 14, поне преди изтласкване на голямата част от лекарство-съдържащия състав 14. Така, например когато набъбващият агент е РЕО, използуван при водно-набъбващия състав 16, молекулно тегло от около 800,000 далтона или повече е предпочитано и по-предпочитано е молекулно тегло 3,000,000 до 8,000,000 далтона.
Един предпочитан клас набъбващи агенти са йонни полимери, описани по-горе за приложение в различни изпълнения на лекарство-съдържащия състав 14. Примерни йонни полимерни набъбващи агенти включват натриев гликолат нишесте тип А, продаван под търговско наименование EXPLOTAB, кроскарамелоза натрий, продавана под търговско наименование AC-DI-SOL, полиакрилова киселина, продавана под търговско наименование CARBOBOL и натриев алгинат, продаван под търговско наименование KELTONE.
Водно набъбващият състав може по избор освен това да включва осмотично действуващи агенти, често определяни като “осмагени” или “осмагенти”. Количеството осмагент, присъствуващо във водно-набъбващия състав, може да бъде от около 0 до около 40% тегловни от водно-набъбващия състав. Типични класове • · · · подходящи осмагенти са водно разтворими соли и захари, които са способни да поемат вода, при което повлияват градиента на осмотично налягане през бариерата на обкръжаващото покритие. Осмотичното налягане на един материал може да бъде изчислено като се използува уравнението на van Hoff, (виж например, Thermodynamics, от Lewis and Randall). Като “осмотично ефективен агент” се счита включването на материал с достатъчно ниско молекулно тегло, достатъчно висока разтворимост и достатъчна маса във водно-набъбващ състав, който при поемане на вода от средата за усвояване, образува воден разтвор във вътрешността на таблетката, така че нейното осмотично налягане превишава това на средата за усвояване, при което осигурява движеща сила от осмотично налягане, за просмукване на вода от средата за усвояване в ядрото на таблетката. Типични полезни осмагенти включват магнезиев сулфат, магнезиев хлорид, калциев хлорид, натриев хлорид, литиев хлорид, калиев сулфат, натриев карбонат, натриев сулфит, литиев сулфат, калиев хлорид, натриев сулфат, d-манитол, урея, сорбитол, инозитол, рафиноза, захароза, глюкоза, фруктоза, лактоза и техни смеси.
В едно изпълнение на изобретението, водно-набъбващият състав 16 е съществено свободен от осмотично ефективен агент, което означава, че или има достатъчно малко количество осмагент или че всеки осмагент, който присъствува има достатъчно ниска разтворимост, така че да не повишава осмотичното налягане на водно-набъбващия състав 16 съществено под това на средата за усвояване. Дозираната форма за да осигури достатъчно освобождаване на лекарство, в отсъствие на осмагент във воднонабъбващ състав 16, и когато водно-набъбващия полимер не е йонен полимер, дозираната форма трябва да има покритие, което е силно пропускливо за вода. Такива високо пропускливи покрития са описани по-долу. Когато водно-набъбващият състав 16 е значително свободен от осмотично ефективен агент, водно-набъбващия състав • · 4 ·
предпочитано съдържа значително количество, обикновено наймалко 10% тегловни и предпочитано най-малко 50% тегловни от силно набъбващ полимер, като натриев гликолат нишесте тип А или натриева кроскарамелоза. Както е описано по-рано, силно набъбващи материали могат да бъдат идентифицирани чрез измерване на “набъбващо отношение” на материала формуван в компактна маса, като се използува метода описан по-рано. Когато водно разтворимият състав е значително свободен от осмотично ефективно разтворено вещество, се предпочита набъбващият полимер да има набъбващо отношение най-малко 3.5, предпочитано най-малко 5. Дозираната форма трябва също да има много здраво покритие, което да предотвратява разпукване, когато се използуват силно набъбващи материали. Такива покрития са описани по-долу.
Относително бързото освобождаването на лекарство, без включване на осмагент във водно-набъбващ състав е учудващ резултат, тъй като конвенционална опитност в тази област подържа, че осмагенти трябва да бъдат включени във водно-набъбващ състав за постигане на добро изпълнение. Заобикалянето нуждата от включване на осмагент, предоставя няколко предимства. Едно предимство е, че пространството и теглото, които в противен случай биха били заети от осмагент, могат да бъдат предадени на лекарството, това позволява повишаване на количеството лекарство в дозираната форма. По избор, общият размер на дозираната форма може да бъде намален. В допълнение, елиминиране на осмагента опростява процеса на производство на дозираната форма, тъй като водно-набъбващият състав 16 може да пропусне етапа на включване на осмагент.
В едно изпълнение на изобретението, водно-набъбващият състав 16 включва набъбващ агент и помощни вещества при таблетиране. Предпочитаните набъбващи агенти (например, тези които са силно набъбващи) са трудни за пресоване до твърдост, подходяща за употреба в дозирана форма. Намерено е обаче, че • · добавката на спомагателно вещество при таблетиране към воднонабъбващия състав в количество от 5 до 50% тегловни от воднонабъбващия състав 16, има за резултат материал, който се пресова до твърдост подходяща за употреба в дозирана форма. В същото време включване на спомагателно вещество при таблетиране, може неблагоприятно да повлияе набъбващото отношение на воднонабъбващия състав 16. Така, количеството и типа на използуваното помощно вещество за таблетиране, трябва внимателно да бъдат избрани. Общо, трябва да бъдат използувани хидрофилни материали с добри компримиращи свойства. Примерни помощни вещества при таблетиране включват захари като лактоза, в частност сух-спрей версии, продавани с търговско наименование FASTLOW LACTOSE или ксилитол, полимери като микрокристална целулоза, НРС, МС или НРМС. Предпочитани помощни вещества за таблетиране са микрокристална целулоза, стандартна степен, продавана с търговско наименование AVICEL и силициеви версии, продавани с търговско наименование PROSOLV и НРС. Количеството помощно вещество за таблетиране е избрано да бъде достатъчно високо, така че ядрото 12 се компримира добре достатъчно ниско, така че водно набъбващият състав 16 да има набъбващо отношение най-малко 2, предпочитано
3.5, по-предпочитано повече от 5. Обикновено, количеството е наймалко 20%, но по-малко от 60% тегловни.
Освен това, желателно е сместа от набъбващ агент и помощно вещество за таблетиране да образуват материал, който има “здравина” най-малко 3 Kiloponds (Kp)/cm2 и предпочитано най-малко 5 Кр/ст2. Така, “здравина” е силата за счупване, също известна като “здравина” на ядрото, изисквана за счупване на едно ядро 12, образувано от материал, разделен от максималната напречнасекционна област на ядро 12 нормална за тази сила. В този тест, силата за счупване е измервана като е използуван Schleuniger Tablet Hardness Tester, model 6D. Пресованият водно-набъбващ състав 16 и « · « » • « «· полученото ядро 12, трябва да имат здравина най-малко ЗКр/ст2 и предпочитано най-малко 5Кр/ст2.
В едно препочитано изпълнение, водно-набъбващият състав 16 включва смес от набъбващи агенти в допълнение към помощни средства за таблетиране. Например, набъбващият агент кроскарамелоза натрий може да бъде компримиран в една компактна маса с по-голяма здравина, отколкото набъбващия агент натриев гликолат нишесте тип А. Обаче, набъбващото отношение на натриева кроскарамелоза е по-ниско от това на натриев гликолат нишесте тип А.
Водно-набъбващият състав 16 може също да включва повишаващи разтворимостта агенти или ексципиенти, които подобряват стабилността, таблетирането или обработката на дозираната форма на същите типове, споменати по-горе във връзка с лекарство-съдържащия състав. Обаче, общо се предпочита такива ексципиенти да съдържат малка порция водно-набъбващ състав 16. В едно предпочитано изпълнение, водно-набъбващият състав 16 съдържа смазващо средство като магнезиев стеарат.
ХОМОГЕННОТО ЯДРО
Предшествуващото обсъждане на лекарство-съдържащ състав 14 и водно-набъбващ състав 16, се прилага за изпълнения на три-слойно, концентрично ядро и гранулирано ядро. Обаче, за хомогенното ядро, лекарство-съдържащият състав 15 включва и двете - лекарство и набъбващи материали. Общо, лекарствосъдържащият състав може да бъде просто една смес от материали, подходящи за употреба при лекарство-съдържащ състав 14 и воднонабъбващ състав 16 на другото изпълнение, описано по-долу. Така, минимално, лекарство-съдържащият състав 15 включва най-малко едно лекарство, един натоварващ агент и един набъбващ агент. Лекарство-съдържащият състав 15 може по избор да включва втечняващ агент, повишаващ разтворимостта агент и повишаващ * »
концентрацията полимер, подобряващ стабилността агент, и/или конвенционални ексципиенти, обсъдени по-горе във връзка с лекарство-съдържащ състав. Подобно, лекарство-съдържащият състав може по избор да включва осмагени и/или помощни вещества за таблетиране, както е обсъдено по-горе във връзка с воднонабъбващ състав.
Количествата от съответните материали общо попадат в рамките на описаните по-горе в дискусията на лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав. По-специално, изпълнения за предпочитани състави за хомогенно ядро са тези, които съдържат от 2 до около 30% от набъбващия агент, който има набъбващо отношение най-малко 2 и предпочитано най-малко около 3.5 и попредпочитано най-малко около 5. Предпочитани набъбващи агенти са йонни полимери като карбоксиметил целулоза, натриев гликолат нишесте тип А, натриева кроскарамелоза, полиакрилова киселина и натриев алгинат. В допълнение, предпочитани хомогенни ядрени състави ще съдържат също един натоварващ агент като НЕС, НРС, НРМС или РЕО в количество от около 5% до около 80% от съдържанието на ядрото. Предпочитано, в допълнение към лекарството, набъбващ агент и натоварващ агент, ядрото също съдържа един втечняващ агент.
Различните нови комбинации от тези агенти в ядрото на изпълнението за хомогенно ядро, предоставят многобройни предимства, включително по-бързо начало и по-пълно освобождаване на лекарството в сравнение с дозирани форми с хомогенно ядро, известни от по-рано.
ЯДРОТО
Ядрото 12 може да бъде всяка известна таблетка, която може да бъде формувана с избутващ или компресиращ процес и впоследствие да бъде покрита и използувана за доставка на лекарство у бозайник. Таблетката може общо да бъде с големина от около 1 мм до около 10 см за нейния най-дълъг диаметър. Максималната големина на таблетката ще бъде различна за различните видове бозайници. Тя може да има всякаква форма така че нейното отношение на външния вид , определено като най-дългият размер на таблетката разделен на най-късия размер на таблетката да е в границите на около 1 до около 5. В допълнение, дозираната форма може да включва две или повече относително малки таблетки, съдържащи се в един относително голям контейнер като една капсула.
Примерни форми на ядро 12 са сфери, елипсоиди, цилиндри, капсула или всяка друга известна форма. Ядрото 12, след покриване, може да включва цялата или част от дозираната форма. Крайната дозирана форма може да бъде орална, вагинална, подкожна или за друг известен метод на доставка в средата за усвояване. Когато дозирана форма 10 е предвидена за орално въвеждане на човек, ядрото 12 общо има отношение на външния вид от около 3 или помалко, най-дългият размер около 2 см или по-малък и общото тегло около 1.5 г или по-малко и предпочитано общо тегло около 1.0 грам или по-малко.
За да се формира дозирана форма, съставките включващи лекарство-съдържащ състав 14 и водно-набъбващ състав 16, найнапред са смесени или слети като се използуват процеси, които са известни в тази област. Виж например, Lachman et al., “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” (Lea & Febiger, 1986). Например, една част от съставките на лекарство-съдържащия състав 14, могат найнапред да бъдат смесени, след това влажно гранулирани, изсушени, смлени и след това смесени с допълнителни ексципменти преди да бъдат таблетирани. Подобни процеси могат да бъдат използувани за получаване на водно-набъбващ състав.
След като материалите са правилно смесени, ядрото 12 се формира като се използуват процедури известни в тази област, като компресия или пресоване.
• · • · • · · ·
За три-слойни дозирани форми, използуваният метод за изготвяне на ядрото зависи от това дали двата лекарство-съдържащи състави 14а и 14Ь са еднакви. Където те са едни и същи, се изготвя един лекарство-съдържащ състав. Една част от сместа лекарствосъдържащ състав е поставена в преса за таблетиране и е изравнена с леко натъпкване с пресата. След това е добавено желаното количество водно-набъбващ състав 16. Добавена втора порция от лекарство-съдържащ състав върху водно-набъбващия състав. След това таблетката е пресована.
Когато двата лекарство-съдържащи състави 14а и 14Ь се различават, тогава всеки лекарство-съдържащ състав 14а и 14Ь се изготвят поотделно. Таблетката се изготвя чрез поставяне найнапред лекарство-съдържащ състав 14а в преса за таблетки и се изравнява с леко натъпкване с пресата. След това се добавя желаното количество водно-набъбващ състав 16. Желаното количество лекарство-съдържащ състав 14Ь се добавя след това отгоре на водно-набъбващия състав 16. След това таблетката се пресова.
За дозирана форма с концентрично ядро, най-напред се изготвя ядро 12, чрез поставяне желаното количество воднонабъбващ състав 16 в преса и се пресова за образуване на малко начално ядро. Първа порция от лекарство-съдържащ състав е поставена в една по-голяма преса, леко е изравнена и е леко пресована. След това малкото начално ядро на водно-набъбващ състав 16 е поставено отгоре върху първата порция лекарствосъдържащ състав и е центрирано. След това останалото количество от лекарство-съдържащ състав 14 е добавено в пресата. Таблетката е пресована до желаната твърдост.
За гранулирана дозирана форма, водно-набъбващият състав 16 е изготвен и формуван в гранули като е използуван всеки конвенционален метод, като влажно или сухо гранулиране. Гранулите могат да варират по големина от много малки частици, по-малки от « · • ·
9
9 99 99
0.1 мм в диаметър до големи частици (до 2 мм), които са една значима фракция от общия обем на дозираната форма. Предпочитан обхват на размер е среден диаметър между 0.1 мм и 2мм, попредпочитан е среден диаметър между 0.5 и 1.5 мм. При употреба, големината на гранулите трябва да бъда подбрана така, че при набъбване гранулите да са по-големи от отверстията за доставка в покритието. Гранулите следователно ще се задържат от покритието и ще изместят лекарство-съдържащия състав, който е изтласкван през отверстията за доставка. Ядрото на таблетката е изготвено чрез добавяне на готовите гранули на водно-набъбващ състав 16 към лекарство-съдържащ състав 14, така че гранулите да са разпределени равномерно в лекарство-съдържащия състав. Полученият състав след това е поставян в преса за таблетиране и е пресован.
Накрая, за дозирана форма с хомогенно ядро, лекарствосъдържащият състав 15 е получен чрез смесване на всички съставки, като е използуван всеки конвенционален метод за получаване на относително хомогенна смес. След това сместа е добавена в пресата за таблетиране и пресована. За разлика от изпълнението за гранулирано ядро, набъбващият агент е представен в частици с достатъчно малка големина (например, по-малка от 0.1 мм) така че дори когато са набъбнали, частиците на набъбващият агент са изтласквани през отверстията за доставка заедно с другите съставки в ядрото.
Количеството сила използувана за пресоване ядрото на таблетката, ще зависи от размера на дозираната форма, както и от компресиращите и изменчиви характеристики на съставите. Обикновено, използувано е налягане, което произвежда таблетка със здравина от 3 до 20Кр/ст2.
• · ·< ··< ·
ПОКРИТИЕТО
След формиране на ядро 12, е нанесено покритие 18.
Покритие 18 трябва да има достатъчно висока водна пропускливост, така че лекарството да може да бъде доставено в рамките на желаното време, и голяма здравина, като в същото време да бъде лесно произвеждано. Подбрана е водна пропускливост, която да контролира степента, при която водата навлиза в ядрото и така да контролира степента, при която лекарството се доставя в средата за усвояване. Когато се изисква висока доза на слабо разтворимо лекарство, комбинацията от слаба разтворимост и висока доза, V налага използуването на покритие с висока пропускливост, за постигане желания профил на освобождаване на лекарството, като се запазва таблетката приемливо малка. Изисква се голяма здравина за да се осигури, че покритието не се разпуква когато набъбне ядрото, тъй като то поема вода, което води до неконтролирана доставка от съдържанието на ядрото в средата за усвояване. Покритието трябва лесно да се нанася върху дозираната форма, с висока възпроизводимост и добив. Освен това, покритието трябва да бъде не разтварящо се и не ерозиращо се по време на освобождаване на лекарство-съдържащия състав, което означава, че то е достатъчно водно неразтворимо, че лекарството е съществено напълно доставено през отверстията за доставка 20, за разлика от доставка чрез проникване през покритие 18.
Както е описано по-горе, покритие 18 е силно воднопропускливо, което позволява бързо поемане на вода в ядро 12 и като резултат бързо освобождаване на лекарство-съдържащ състав 14. Относителна мярка за водна пропускливост на покритието може да бъде определена чрез провеждане на следния експеримент. Завършени дозирани форми са поставени в отворен контейнер, който е поставен в среда подържана при константна температура от 40°С и константна относителна влажност от 75%. Началната степен на нарастване теглото на сухите дозирани форми, определена чрез • · • · • ·
Η · · · ·
нанасяне теглото на дозираната форма спрямо времето, разделена на повърхността на площта на дозираната форма, дава една стойност наречена “воден канал (40/75)”. Намерено е, че воден канал (40/75) за една дозирана форма е полезна относителна мярка за водна пропускливост на покрития. Когато се желае бързо освобождаване на лекарство, покритието трябва да има воден канал (40/75) стойност от най-малко 1.0 х 10‘3 г/час.см2 и предпочитано наймалко 1.3 х 10’3/час.см2.
Както бе споменато, покритието трябва също да има висока здравина за да осигури, че покритие 18 не се разпуква когато набъбва ядрото поради поемане на вода ότ средата за усвояване. Относителна мярка за здравина на покритието може да бъде направена като се проведе следния експеримент, който измерва “трайност” на покритието. Готови таблетки се поставят във водна среда за 10 до 24 часа, което позволява ядрото да поеме вода, да набъбне и да освободи лекарство в средата. Набъбналата дозирана форма може след това да бъде тестирана в тестер за твърдост, като Model 6D Tablet Tester, произведен от Schleuniger Pharmatron, Inc. Когато отверстията за доставка са локализирани върху страната(и) на дозираната форма, дозираната форма се поставя в тестера така, че нейните отверстия за доставка (2) да са от едната страна на компресиращите плочи, така че отверстията за доставка да са блокирани от компресиращата плоча. Измерва се силата, в Кр, необходима за спукване на покритието. След това трайността на покритието се изчислява като се раздели измерената сила за разпукване, на максималната напречна секционна площ на дозираната форма нормала на приложената сила. Предпочитано, покритието има трайност най-малко 1Кр/ст2, по-предпочитано наймалко 2 Кр/cm2 и още по-предпочитано най-малко 3 Кр/cm2. Покрития с тази или по-голяма трайност, осигуряват действително не разпукване на таблетките когато дозираните форми се тестират in vivo.
• · • · ·« ··· ·
Покрития с тези характеристики могат да бъдат получени като се използуват хидрофилни полимери, такива като пластифициращи и непластифициращи целулозни естери, етери и естер-етери. Особено подходящи полимери включват целулозен ацетат (“СА”), целулозан ацатат бутират и етил целулоза. Особено предпочитан набор от полимери са целулозни ацетати с ацетилно съдържание от 25 до 42%. Един предпочитан полимер е СА, с ацетилно съдържание от 39.8% и по-специално, СА 398-10 произведен от Eastman of Kingsport, Tennessee, притежаващ средно молекулно тегло около 40,000 далтона. Друг предпочитан СА със съдържание на ацетил 39.8%, е СА с високо молекулно тегло, притежаващ средно молекулно тегло по-високо от около 45,000 и поспециално СА 398-30 (Eastman), за който е съобщено, че има средно молекулно тегло 50,000 далтона. СА с високо молекулно тегло осигурява превъзходна покривна сила, което позволява по-тънки покрития и от това по-висока пропускливост.
Покритие е правено по конвенционален начин, като найнапред се изготвя разтвор за покритие и след това се нанася покритие чрез потапяне, покритие във флуидизирани легла или предпочитано покритие във вана. За да се изпълни това, разтвор за покритие се изготвя, който съдържа покриващия полимер и един разтворител. Типични разтворители полезни с целулозните полимери, отбелязани по-горе, включват ацетон, метил ацетат, етил ацетат, изопропил ацетат, n-бутил ацетат, метил изобутил кетон, метил пропил кетон, етилен гликол моноетил етер, етилен гликол моноетил ацетат, метилен дихлорид, етилен дихлорид, пропилен дихлорид, нитроетан, нитропропан, тетрахлоретан, 1,4-диоксан, тетрахидрофуран, диглим и техни смеси. Ацетон е особено предпочитан разтворител. Покриващият разтвор обикновено съдържа 3 до 15% тегловни от полимера, предпочитано 5 до 10% тегловни, най-предпочитано 7 до 10% тегловни.
• · • ·
Покриващият разтвор може също да съдържа порообразователи, не-разтворители или пластификатори във всякакво количество, дотолкова доколкото полимерът се запазва съществено разтворим при условията, използувани за формиране покритието и дотолкова доколкото покритието се запазва водно пропускливо и има достатъчна здравина. Поро-образователи и тяхната употреба при произвеждане на покрития са описани в U.S. Patent Nos. 5,612,059 и 5,698,220, подходящи представяния, на които тук са включени чрез цитат. Терминът “поро-образовател”, както е използуван тук, се отнася за материал добавен към разтвора за покритие, който има ниска или няма летливост, в сравнение с разтворителя, така че той остава като част от покритието след процеса за покриване, но е достатъчно водно-набъбващ или водно разтворим, така че във водна среда за усвояване той осигурява един водно изпълнен или водно набъбнал канал или “пора”, за да позволява преминаване на вода, при което се повишава водната пропускливост на покритието. Подходящи поро-образователи включват полиетилен гликол (PEG), PVP, РЕО, НЕС, НРМС и други водно разтворими целулози, водно разтворим акрилат или метакрилатни естери, полиакрилова киселина и различни кополимери и смеси на тези водно разтворими или воднонабъбващи полимери. Ентерични полимери като целулозен ацетат фталат (CAP) и HPMCAS са включени в този клас полимери. Порообразователят може също да бъде водно разтворим, фармацевтично приемлив материал, като захар, органична киселина или сол. Примери на подходящи захари включват захароза и лактоза; примери на органични киселини включват лимонена киселина и янтърна киселина;- примери на соли включват натриев.-хлорид и натриев ацетат. Смеси на такива съединения също могат да бъдат използувани. Поро-образователят може да бъде разтворим в разтворителя използуван в разтвора за покритие, или може да бъде неразтворим, така че разтворът за покритие е мътилка или суспензия. Един особено предпочитан поро-образовател е PEG, притежаващ • ♦ • · • * средно молекулно тегло 1000 до 8000 далтона. Един особено предпочитан PEG е този, притежаващ молекулно тегло 3350 далтона. Изобретателите са открили, че за да получат комбинация с висока водна пропускливост и висока здравина, когато се използува PEG като поро-образовател, тегловното отношение на СА:PEG трябва да бъде в диапазона от около 6.5-3.5 до около 9:1.
Добавянето на не-разтворител към разтвора за покритие има за резултат изключително изпълнение. Като “не-разтворител” се счита всеки материал, добавен към разтвора за покритие, който съществено се разтваря в разтвора за покритие и намалява С разтворимостта на покриващия полимер или полимери в разтвора.
Общо, функцията на не-разтворителя е да придаде порьозност на полученото покритие. Както е описано по-долу, порьозни покрития имат по-висока водна пропускливост, отколкото еквивалентно тегло на покритие със същия състав, което не е порьозно. Тази порьозност, когато порите са изпълнени с газ, както е типично когато неразтворителят е летлив, се проявява от намаление в плътността на покритието (маса/обем). Въпреки че не се изисква да бъде свързан с някакъв специален механизъм за образуване на пори, общо се счита, че добавянето на не-разтворител придава порьозност на покритието, по време на изпаряване на разтворителя, което предизвиква разтворът за покритие да претърпява течно-течно фазово разделяне преди втвърдяване. Както е описано по-долу, в случай на употреба на вода като не-разтворител в ацетонов разтвор на целулозен ацетат, съответствието и количеството на даден кандидат материал, могат да бъдат оценени за употреба като не-разтворител, с прогресивно добавяне на кандидата за не-разтворител към .разтвора за локритие, докато той стане мътен. Ако това не се прояви на някакво ниво от добавяне до около 50% тегловни, от разтвора за покритие, общо той не е подходящ за употреба като не-разтворител. Когато се наблюдава помътняване, наречено “точка на помътняване”, подходящо ниво на не-разтворител за максимална порьозност е количеството, което е • · · · непосредствено под точката на помътняване. Когато се изисква пониска порьозност, количеството на не-разтворител може да бъде намалено толкова ниско, колкото се желае. Намерено е, че могат да бъдат получени подходящи покрития, когато концентрацията на неразтворител в разтвора за покритие е по-голяма от около 20% от концентрацията на не-разтворите, която се получава в точката на помътняване.
Подходящи не-разтворители са всякакви материали, които имат забележима разтворимост в разтворителя и които намаляват разтворимостта на полимера за покритието в разтворителя. С Предпочитаният не-разтворител зависи от подбраните разтворител и покриващ полимер. В случай на употреба на летлив полярен покриващ разтворител, като ацетон или метил етил кетон, подходящи не-разтворители включват вода, глицерол, етилен гликол и негови ниско молекулни олигомери (например, по-малко от около 1,000 далтона), пропилен гликол и негови олигомери с ниски молекулни тегла (например, по-малки от около 1,000 далтона), Ci до С4 алкохоли като метанол или етанол, етилацетат, ацетонитрил и подобни.
Общо, за максимализиране на техния ефект, (например, образуване на пори), не-разтворителят трябва да има сходна или помалка летливост, отколкото разтворителя на разтвора за покритие, V така че при начално изпаряване на разтворителя по време на процеса на покритие, остава достатъчно не-разтворител да предизвика поява на фазово разделяне. В много случаи, където е използуван разтворител на разтвор за покритие като ацетон, водата е подходящ не-разтворител. За ацетонови разтвори съдържащи 7% тегловни СА иЗ% тегловни PEG, точката на помътняване при стайна температура е около 23% тегловни вода. Така порьозността и от друга страна водната пропускливост (която се повишава с повишение на порьозността), могат да бъдат контролирани като се варира водната концентрация, близо до точката на помътняване. За ацетонови разтвори съдържащи СА и PEG, с обща концентрация • · • · • · · · • ·
около 10% тегловни, желателно е разтворът за покритие да съдържа най-малко 4% тегловни вода, за получаване на подходящо покритие. Когато се желае по-висока порьозност и от това по-висока водна пропускпивост (за получаване на по-бърза степен на освобождаване), разтворът за покритие трябва да съдържа най-малко около 15% тегловни вода.
В едно изпълнение на изобретението, разтворът за покритие е хомогенен, при това когато полимерът, разтворител и всякакви поро-образуватели и не-разтворители са смесени, разтворът съдържа една единствена фаза. Обикновено, един хомогенен разтвор ще бъде С бистър и няма да бъде мътен както е описано по-горе.
Когато се използува СА 398-10, примерни тегловни отношения на разтвор за покритие от CA:PEG 3350: вода са 7:3:5, 8:2:5 и 9:1:5 , като остатъкът на разтвора съдържа разтворител като ацетон. Така например, в разтвор с тегловно отношение на СА:PEG 3350:вода от 7:3:5, СА включва 7% тегловни от разтвора, PEG 3350 включва 3% тегловни от разтвора, вода съставлява 5% тегловни от разтвора и ацетон включва останалите 85% тегловни.
Предпочитани покрития са общо порьозни, дори в сухо състояние (преди да се доставят до водната среда за усвояване). Като “порьозно” се счита, че покритието има плътност в сухо състояние по-малка от плътността на не-порьозен материал за покритие. Като “не-порьозен материал за покритие” се счита материал за покритие, получен като е използуван разтвор за покритие, съдържащ не-разтворител, или минималното количество не-разтворител, необходимо за получаване на хомогенен разтвор за покритие. Покритието в сухо състояние има плътност, която, е помалка 0.9 пъти и по-предпочитано по-малка 0.75 пъти от тази на непорьозния материал за покритие. Плътността на сухото състояние на покритието може да бъде изчислена като се раздели покриващото тегло (определено от нарастването на теглото на таблетките преди и след покритие), с обема на покритието (изчислен чрез умножаване • ♦ • <
дебелината на покритието, както е определена с оптична и сканираща електронна микроскопия, с площта на повърхността на таблетката). Порьозната природа на покритието е един от факторите, който води до комбинацията на висока водна пропускливост и висока здравина на покритието.
Покритията могат също да бъдат асиметрични, което означава, че има градиент на плътност през дебелината на покритието. Общо, външната повърхност на покритието ще има повисока плътност в сравнение с покритието най-близко до ядрото.
Покритието може по избор да включва пластификатор. Един С пластификатор общо набъбва полимера на покритието, така че температурата на встъкляване на полимера е понижена, нейната податливост и здравина се повишават и нейната пропускливост се променя. Когато пластификаторът е хидрофилен, като полиетилен гликол, водната пропускливост на покритието общо е повишена. Когато пластификаторът е хидрофобен, като диетил фталат или дибутил себакат, водната пропускливост на покритието общо е понижена.
Трябва да се отбележи , че добавки могат да действуват по повече от един начин, когато са добавени към разтвора за покритие. Например, PEG може да действува като пластификатор в ниски нива, V докато при по-високи нива той може да образува отделна фаза и да действува като поро-образовател. В допълнение, когато се добави едни не-разтворител, PEG може също да улеснява поро-образуване, чрез разделяне в богатата на не-разтворител фаза, щом се появи течност-течност фазово разделяне.
Теглото на покритието около ядрото зависи от състава и порьозността на покритието, отношението повърхност към обем на дозираната форма и желаната степен на освобождаване на лекарството, но общо трябва да присъствува в количество в границите на около 3 до 30% тегловни, предпочитано 8 до 25% тегловни, въз основа теглото на непокритото ядро. Обаче, общо е • · • » • · rt ---WWW· · · « » · 51 ·..··..· предпочитано тегло на покритието най-малко около 8% тегловни, така че да осигурява достатъчна здравина за сигурно изпълнение и попредпочитано покритие по-голямо от около 13% тегловни.
Докато порьозни покрития на базата на СА, PEG и вода дават превъзходни резултати, други фармацевтично приемливи материали могат да бъдат използувани, доколкото покритието има необходимата комбинация от висока водна пропускливост, висока здравина и лесно производство. Освен това, такива покрития могат да бъдат плътни или асиметрични, притежаващи един или повече плътни слоеве и един или повече порьозни слоеве, както е описано в С U.S.Patent Nos. 5,612,059 и 5,698,220.
Покритието 18 трябва също да съдържа най-малко едно отверстие за доставка 20, във връзка с вътрешността и външната среда на покритието, да позволява освобождаване на лекарствосъдържащия състав към външната среда на дозираната форма. Отверстието за доставка може да бъде с големина приблизително като големината на лекарствените частици, и така би могло да бъде малко като 1 до 100 микрона в диаметър и може да бъде наречено пори, до около 5000 микрона в диаметър. Формата на отверстието може да бъде кръгла, да бъде във формата на цепнатина или друга удобна форма за лесно производство и обработка. Отверстията могат w да бъдат образувани с пост-покриващи механични или термични средства или с светлинен лъч (например лазер), поток от частици или друг високо-енергиен източник, могат да бъдат образувани чрез пробиване напълно през дозираната форма или могат да бъдат направени in situ, чрез нарушаване на малка част от покритието. Такова нарушаване може да бъде контролирана, като преднамерено се включва една относително по-слаба порция в покритието. Отверстия за доставка могат също да бъдат формувани in situ, чрез ерозия на една тапа от водно разтворимия материал или чрез напукване на една по-тънка част от покритието, над една вдлъбнатина в ядрото. Отверстия за доставка могат да бъдат • · « · · · образувани чрез покриване на ядрото така, че една или повече малки области да останат непокрити. В допълнение, отверстия за доставка могат да бъдат голям брой дупчици или пори, които могат да бъдат образувани по време на покриването, както е в случая на асиметрични мембранни покрития от типа представен в U.S.Patent Nos. 5,612,059 и 5,698,220, представянето, на които са включени чрез цитат. Когато пътищата на доставка са пори, може да има множество такива пори, които са с големина от 1 μΐπ до по-големи от около ЮОцгп. При операция, една или повече от тези пори може да се уголеми под действието на хидростатично налягане, създадено при
ч. операцията. Броят на отверстия за доставка 20 може да варира от 1 до 10 или повече. В агрегати, общата площ на повърхността на ядрото, изложена чрез отверстия за доставка, е по-малка от около 5% и по-типично по-малка от около 1%.
Най-малко едно отверстие за доставка е правено през покритието, така че лекарство-съдържащият състав ще бъде изтласкан навън през отверстието за доставка, чрез набъбващото действие на водно-набъбващия състав. За три-слойното изпълнение, е желателно да има най-малко едно отверстие за доставка, локализирано на всяка от съответните страни на таблетката, противоположна на всеки от лекарство-съдържащите състави 14а и 14Ь. За останалите изпълнения, локализацията на отверстията за доставка не е критична, тъй като всяка локализация ще осигури едно отверстие за доставка във връзка или с лекарство-съдържащия състав 14, в случая с изпълненията за концентрично ядро и гранулирано ядро, или лекарство-съдържащия състав 15 в случая на изпълнението за хомогенно ядро. Така, за тези изпълнения, отверстието за доставка може да бъде локализирано на всяко място върху покритието.
Други особености и изпълнения на изобретението ще станат очевидни от следващите примери, които са дадени за илюстрация на изобретението , а не за ограничение на предвидения обхват.
• 9 4 4 4 4
Пример 1
Примерни дозирани форми на настоящето изобретение са направени с три-слойна геометрия от типа представен във Фиг. 1. Три-слойното ядро се състои от лекарство-съдържащ състав, разпределен равномерно между горната част и дъното на слоевете на таблетката и един воднб-набъбващ състав, включващ средния слой.
За получаване на лекарство-съдържащ състав, следните материали са влажно гранулирани (виж Таблица А): 35% тегловни от цитратната сол 1 -[4-етокси-3-(6,7-дихидро-1 -метил-7-оксо-З-пропил1Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-5-ил)фенилсулфонил]-4-метилпиперазин, известна още като силденафил цитрат (тук определена като Лекарство 1), притежаваща разтворимост около 20 pg/ml при pH 6, 30% тегловни ксилитол (търговско наименование XYLITAB 200) 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни натрий гликолат нишесте тип А (търговско наименование EXPLOTAB), и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани с 26% от общото количество РЕО и без магнезиевия стеарат, в един миксер с двойна обвивка и са смесени за 10 минути. След това, съставките са смлени като е използувана чукова мелница и са пресети през 0.065инчово сито. Този материал е смесен отново за 10 минути в миксер с двойна обвивка. Един интензифициращ лост е съединен с миксера с двойна обвивка и материалът е гранулиран като е използувана дейонизирана вода. Гранулите са сушени в тава на 40°С в пещ за една нощ, след това са смлени на следващата сутрин, като е използувана чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито. Съставките на лекарство-съдържащия състав са поставени отново в миксер с двойна обвивка и останалите 74% от общото количество РЕО са добавени в миксера. Съставките на лекарство-съдържащия • · » ··· • · • · ·· ·· ·· ·· ·· ♦ * ·«·· • · · • · · · • · · · • · »· стеарат и е магнезиев състав са смесени за 10 минути, добавен сместа е размесена отново за 2 минути.
За да се получи водно-набъбващ състав (виж Таблица В), следните материали са смесени: 75.5% тегловни EXPLOTAB, 24.5% тегловни от помощните вещества за таблетиране силицизирана микрокристална целулоза (търговско наименование PROSOLV 90) и 1.0% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат в миксер с двойна обвивка и са смесени за 20 минути. Един интензифициращ
лост е свързан с миксера с двойна обвивка и материалът е гранулиран като е използувана дейонизирана вода. Гранулите са сушени в тава на 40°С в пещ за една нощ, след това са смлени на следващата сутрин, като е използувана чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито. Съставките на водно набъбващия-състав отново са поставени в миксер с двойна обвивка, добавен е магнезиев стеарат и сместа е размесвана за 4 минути.
Ядра на таблетки са образувани чрез поставяне на 200 мг лекарство-съдържащ състав в стандартна 13/32 инчова матрица и внимателно са изравнени с пресата. След това 100 мг воднонабъбващ състав е поставен в матрицата върху лекарствосъдържащия състав и са изравнени. Втората половина от лекарствосъдържащия състав (200 мг) е добавена и ядрото на таблетката е пресовано до твърдост около 11 Кр. Полученото три-слойно ядро на таблетката има общо тегло 500 мг и съдържа общо 28.3% тегловни Лекарство 1 (141.5 мг), 24.3% тегловни XYLITAB 200, 22.3% тегловни РЕО 600,000 далтона, 19.0% тегловни EXPLOTAB, 4.9% тегловни PROSOLV 90 и 1.2% тегловни магнезиев стеарат.
Покрития са нанесени с Vector LDCS-20 pan coater. Разтворът за покритие съдържа целулозен ацетат (СА 398-10 от Eastmen Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), полиетилен гликол c молекулно тегло 3350 далтона (PEG 3350, Union Carbide), вода и ацетон в тегловно отношение 7/3/5/85 (тегловни %). Степента на · · · · » · · ...» ·· · · ·· ···· · · ·· потока на влизащия горещ изсушаващ въздух в тавата за покритие е поставена на 40 Я3/мин. с изходяща температура нагласена на 25°С. Използуван е азот при 20psi за атомизиране покриващия разтвор през дюзата на пръскал ката с разстояние дюза-до-пласт (bed) два инча. Ротацията на тавата е поставена при 20 об.мин. Така покритите таблетки са изсушени на 50°С в конвекционна пещ. Окончателното тегло на сухото покритие е до 47.5 мг или 9.5% тегловни от ядрото на таблетката. След това с лазер са пробити пет отвори с 900цт диаметър, в покритието от всяка страна на лекарство-съдържащия състав на таблетката, за осигуряване 10 отверстия за доставка на С θΑΗθ таблетка. Таблица С обобщава характеристиките на дозираната форма.
За да се симулира in vivo лекарствено разтваряне, таблетките са поставени в 900 мл симулиран стомашен сок (ЮтМ HCI, 100 тМ NaCI, pH 2.0, 261 mOsm/kg) в USP type 2 колба за разпадане. Взимани са проби на периодични интервали като е използуван VanKel VK8000 autosampling dissoette, с автоматично заместване на рецепторния разтвор. Таблетките са поставяни на телена поставка, височината на перката е нагласена и колбите за разпадане са разбърквани при 100 об. мин. на 37°С. Autosampler устройството за разпадане е програмирано перидично да отделя .*-1· v проба от рецепторния разтвор и концентрацията на лекарството е анализирана с HPLC, като е използувана Waters Symmetry С18 колона. Подвижната фаза се състои от 0.05М триетаноламин (pH 3)/метанол/ацетонитрил в обемно отношение 58/25/17. Концентрацията на лекарството е изчислена като е сравнявана UV абсорбцията при 290nm с абсорбцията на стандарти от Лекарство 1. Резултатите са показани в Таблица 1 и са обощени в Таблица F.
• е
Таблица 1
Време (часове) | Лекарство (тег.% освоб.) |
0 | 0 |
1 | 5 |
2 | 19 |
3 | 32 |
6 | 63 |
9 | 83 |
12 | 94 |
15 | 95 |
18 | 96 |
21 | 99 |
24 | 100 |
Данните показват, че 19% тегловни от лекарството са освободени в рамките на 2 часа, 83% тегловни в рамките на 9 часа и 100% тегловни от лекарството се освобождават за 24 часа. Така, настоящето изобретение осигурява бързо освобождаване на повече от 80% тегловни в рамките на 9 часа и няма остатъчна стойност на 24 часа, на относително висока доза (97 мгА) на едно слабо разтворимо лекарство в относително ниска маса (547.5 мг) дозирана форма.
Примери 2А -2D
Тези примери демонстрират изобретателната доставка на различни лекарства от три-слойни таблетки. За таблетките на Пример 2А, лекарство-съдържащият състав се състои от 28% тегловни sertaline HCI (Лекарство 2), притежаващо разтворимост 0.2 мг/мл при pH 7, 37% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са смесени за 20 минути в TURBULA миксер. Съставките са смлени като е използувана чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито, след това са смесен отново за 20 минути в TURBULA миксер.
След това е добавен магнезиев стеарат и лекарство-съдържащият състав е смесен отново за 4 минути в същия миксер.
За получаване на водно-набъбващ състав, следните материали са смесени: 72.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни микрокристална целулоза (AVICEL РН 102), и 2.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав найнапред са комбинирани без магнезиев стеарат и са смесени за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и водно-набъбващият състав е смесен отново за 4 минути в същия миксер.
С Ядра на таблетки са получени чрез поставяне на 200 мг лекарство-съдържащ състав в една стандартна 13/32 инчова матрица и леко са изравнени с пресата. След това, 100 мг водно-набъбващ състав е поставен в матрицата върху лекарство-съдържащия състав и са изравнени. Втората половина от лекарство-съдържащия състав (200 мг) е добавена и ядрото на таблетката е пресовано до твърдост около 11 Кр. Полученото три-слойно ядро на таблетката има общо тегло 500 мг и съдържа общо 22.5% тегловни Лекарство 2 (112.5 мг), 29.5% тегловни XYLITAB 200, 23%тегловни РЕО 600,000 далтона, 18.5% тегловни EXPLOTAB, 5% тегловни AVICEL и 1.5% тегловни магнезиев стеарат.
Покритията са нанесени както е описано в Пример 1. Крайното тегло на сухото покритие възлиза на 50.5 мг или 10.1% тегловни от ядрото на таблетката. След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 gm, в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване 10 отверстия за доставка на една таблетка; Таблица С обобщава характеристиките на дозираната форма.
Тестова за разтваряне са правени чрез поставяне таблетките ί в 900 мл симулиран стомашен сок (10 mM HCI, 100 тМ NaCI, pH 2.0, 261 mOsm/kg) за 2 часа, след това таблетките са прехвърлени в 900 мл разтвор симулирщ чревна среда (6mM КН2РО4, 64 тМ KCI, • · · · · · mM NaCI, pH 7.2, 210 mOsm/kg), двата разтвора са разбърквани при 100 об.мин. Правен е тест за остатъчно разтваряне както е описано в раздела Подробно описание. Остатъчното лекарство е анализирано с HPLC като е използувана Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20 колона. Подвижната фаза се състои от 35% обемни ТЕА-ацетатен буфер (3.48 мл триетаноламин и 2.86 мл ледена оцетна киселина в 1 литър HPLC вода) в ацетонитрил. Концентрацията на лекарството е изчислена чрез сравнение UV абсорбцията при 230 nm с абсорбцията на sertaline стандарти. Количеството лекарство оставащо в таблетките е изваждано от общото начално количество лекарство в С таблетката, за получаване освободеното количество на всеки период от време. Резултатите са представени в Таблица 2 и са обобщени в Таблица F.
За таблетките на Пример 2В, лекарство-съдържащият състав се състои от 33% тегловни от мезилатната сол на лекарството 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил)фенилтио]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро2Н-пиран-4-карбоксамид хемифумарат (Лекарство 3), притежаващо разтворимост 3.7 мгА/мл при pH 4, 31% тегловни XYLITAB 200, 30% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат (виж Таблица А). Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са ** комбинирани без магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. Съставките са смлени като е използувана чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито, след това са смесени отново за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и лекарство-съдържащият състав е смесен отново за 4 минути в същия миксер.
Водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 24.5% тегловни PROSOLV 90, и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат в миксер с двойна обвивка и са смесени за 20 минути. С миксера с двойна обвивка е свързан един « · • · · ·· » · · *’ 1 ; ;, ·· ·· ·· ···· ·. .· интензифициращ лост и материалът е гранулиран като е използувана дейонизирана вода. Гранулите са изсушени в тава на 40°С в пещ за една нощ, след това са смлени на следващата сутрин с чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито. Съставките на воднонабъбващия състав отново са поставени в миксер с двойна обвивка, добавен е магнезиев стеарат и сместа е размесена за 4 минути.
Таблетки за Пример 2В са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Получените три-слойни ядра на таблетките имат общо тегло 500 мг и съдържат общо 25.9% тегловни Лекарство 3 (129.5 мг), 25.0% тегловни XYLITAB 200, 23.9% тегловни РЕО 600,000 С далтона, 19.1% тегловни EXPLOTAB, 4.9% тегловни PROSOLV 90 и 1.2% тегловни магнезиев стеарат. Окончателното сухо тегло на покритието възлиза на 46.5 мг или 9.3% тегловни от ядрото на таблетката. С лазер са пробити пет отвора с диаметър 900μηη, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Тестове за разтваряне са правени на тези таблетки в съответствие с процедурата описана за Пример 2А по-горе, със следните изключения: скорост на разбъркване на колбата за разпадане 50 об.мин. и остатъчното лекарство е анализирано чрез разтваряне таблетките в 0.1 N HCI като е измерена UV абсорбцията при 258 пгп. Резултатите са представени в Таблица 2 и са обобщени в Таблица F.
За таблетките на Пример 2С, лекарство-съдържащият състав се състои от 35% тегловни nifedipine (Лекарство 4), което има разтворимост 26 pg/ml във фосфатно-буфериран физиологичен разтвор при pH 6.5, 30% тегловни XYLITAB 200, 29%. тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат (виж Таблица А). Лекарство-съдържащият състав е обработен както е описано в Примери 2А и 2В по-горе.
• · · · · « ·· ···· ·· «··» · · · ··
·..· ‘ ·..·
Водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни AVICEL РН200 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващият състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са размесвани за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и воднонабъбващият състав е размесван отново за 4 минути в същия миксер.
Таблетки за Пример 2С са пресовани и покрити както е описано в Пример 1, като всички процедури на теглене и таблетиране са проведени при условия на слаба светлина (nefidipine е светлочувствителен). Получените три-слойни ядра на таблетки имат С общо тегло 500 мг и съдържат общо 28% тегловни Лекарство 4 (140 мг), 24% тегловни XYPITAB 200, 23% тегловни РЕО 600,000, 18.9% тегловни EXPLOTAB, 5% тегловни AVICEL и 1.1% тегловни магнезиев стеарат. Окончателното сухо тегло на покритието възлиза на 45.5 мг или 9.1% тегловни от ядрото на таблетката. С лазер са пробити пет отвора с диаметър 900 μίτι, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Тестове за разтваряне на тази таблетки са правени в съответствие с процедурата описана за Пример 2А по-горе, със следните изключения: остатъчното лекарство е анализирано с HPLC като е използувана С18 колона с подвижна фаза 50% вода/25% метанол/25% ацетонитрил (обемни %) и UV детекция при 235 nm. Резултатите са показани в Таблица 2 и са обобщени в Таблица F.
За таблетките на Пример 2D лекарство-съдържащият състав се състои от 40% тегловни от лекарството 4-амино-5-(4флусрофенил)-6,7-диметокси-2-[4-(морфолинокарбонил)перхидро-
1,4-диазепин-1-ил]хинолин, (Лекарство 5) притежаващо разтворимост 0.4 мг/мл при pH 7.6, 28% тегловни XYLITAB 200, 26% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат (виж Таблица А). Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани без • · · · магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. Съставките са смлени с чукова мелница и са пресети през 0.065-инча сито, след това са размесени отново за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и лекарствосъдържащия състав е размесен отново за 4 минути в същия миксер.
Водно-набъбващият състав се състои от 74.2% тегловни EXPLOTAB, 25.0% тегловни PROSOLV 90, 0.3% тегловни Red Lake#40 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на воднонабъбващия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат в миксер с двойна обвивка и са размесени за 20 минути. С Свързан е интензифициращ лост с миксера с двойна обвивка и материалът е гранулиран като е използувана дейонизирана вода. Гранулите са изсушени в тава на 40°С в пещ за една нощ, на следващата сутрин са смлени с чукова мелница и са пресети през 0.065-инчово сито. Съставките на водно-набъбващия състав отново са поставени в миксера с двойна обвивка, добавен е магнезиев стеарат и сместа е размесена отново за 4 минути.
Таблетките за Пример 2D са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Получените три-слойни ядра на таблетките имат общо тегло 534 мг и съдържат общо 32.58% Лекарство 6 (174 мг), 22.49% тегловни XYLITAB 200, 21.49% тегловни РЕО 600,000 ,
С 17.69% тегловни EXPLOTAB, 4.70% тегловни PROSOLV 90, 0.06% тегловни Red Lake#40 и 0.99% тегловни магнезиев стеарат. Окончателното сухо тегло на покритието възлиза на 61 мг или 11.4% тегловни от ядрото на таблетката. След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900рт, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Правени са тестове за разтваряне на тези таблетки в съответствие с процедурата описана за Пример 2А, със следните изключения: скоростта на разбъркване на колбата за разпадане е била 50 об. мин. и остатъчното лекарство е анализирано с HPLC, като • · • · • ·
е използувана Phenomenex Luna С18 колона, с подвижна фаза 60% вода/40% ацетонитрил/0.1% диетиламин (обемни %) и UV детекция при 255 nm. Резултатите са представени на Таблица 2 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 2
Пример | Време (часове | Лекарство (тег.% освоб.) |
2А | 0 | 0 |
2 | 23 | |
4 | 46 | |
8 | 85 | |
14 | 92 | |
20 | 90 | |
2В | 0 | 0 |
2 | 27 | |
4 | 48 | |
8 | 72 | |
12 | 81 | |
18 | 86 | |
24 | 83 | |
2С | 0 | 0 |
2 | 33 | |
4 | 50 | |
8 | 69 | |
14 | 83 | |
20 | 85 | |
2D | 0 | 0 |
2 | 17 | |
4 | 41 | |
8 | 67 | |
14 | 86 | |
20 | 90 |
Примери 2А до 2D показват повече от 80% доставка на лекарство след 20 часа, фактически без време на забавяне. Заедно с Пример 1, тези примери показват, че различни лекарства със слаба разтворимост, могат успешно да бъдат доставени от дозирани форми на настоящето изобретение.
• · • · • « · ♦ • · · · ·« • · · · ····· ·· · ·· ·
Пример 3
Този пример демонстрира, че йонният набъбващ агент може да бъде смесен с висок процент помощни вещества за таблетиране за получаване на три-слойна дозирана форма с желания профил на освобождаване.
За таблетките на Пример 3, лекарство-съдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани без С магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути с TURBULA миксер.
Съставките са смлени с чукова мелница и са пресети през 0.065инчово сито, след това отново са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и лекарствосъдържащият състав е размесен отново за 4 минути в същия миксер. След това лекарство-съдържащият състав е влажно гранулиран като е използувана дейонизирана вода и е изсушен за една нощ на 40°С в пещ.
Водно-набъбващият състав се състои от 25% тегловни EXPLOTAB, 74.5% тегловни PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав най-напред са С комбинирани без магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и воднонабъбващия състав е размесен отново за 4 минути в същия миксер.
Таблетките са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Окончателното сухо тегло на покритието е 48.5 мг (9.7% тегловни). С лазер са пробити пет отвора с диаметър 900цт, в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка. Таблица С обобщава характеристиките на дозираната форма.
Проведени са тестове за разтваряне на тези таблетки в съответствие с процедурата описана за Пример 2А, с изключение на това че остатъчното лекарство е анализирано с HPLC метод, описан в Пример 1. Резултатите са представени на Таблица 3 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 3
Пример | Време(часове) | Лекарство (тегловни % освободено) |
3 | 0 | 0 |
EXPLOTAB/ | 2 | 27 |
PROSOLV 90 = | 4 | 43 |
25/75* | 8 | 65 |
12 | 77 | |
19 | 82 | |
24 | 93 |
* приблизително
Данните показват че тегловното отношение на набъбващия агент към помощните вещества за таблетиране от около 75/25, може да бъде използувано за постигане желания профил на освобождаване на лекарството.
Пример 4
Този пример демонстрира доставка на Лекарство 1 с С желания профил на освобождаване от три-слойна дозирана форма, съдържаща кроскарамелоза натрий както йонния набъбващ агент във водно- набъбващия състав.
За таблетките на Пример 4, лекарство-съдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. Съставките са смлени с чукова мелница и са пресети през 0.065инчово сито, след това са размесени отново за 20 минути в TURBULA • ·
миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и лекарствосъдържащия състав е размесен отново за 4 минути в същия миксер.
За таблетки от Пример 4, водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни кроскарамелоза натрий (AC-DI-SOL), 25% тегловни PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно набъбващия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавен магнезиев стеарат и воднонабъбващият състав е размесен отново за 4 минути в същия миксер.
Таблетки за Пример 4 са пресовани и покрити както е С описано в Пример 1. Окончателното сухо тегло на покритието е 52 мг (10.4% тегловни). С лазер са пробити пет отвора с диаметър 900цт, в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Проведени са тестове за разтваряне както е описано в Пример 3 (като е използуван тест за стомашно-към-чревен пренос на Пример 2А с HPLC метод на Пример 1). Резултатите са представени в Таблица 4 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 4
Време (часове) | Лекарство (тегловни % освободено) |
0 | 0 |
2 | 21 |
4 | 48 |
8 | 81 |
14 | 90 |
20 | 89 |
Данните показват, че 21% тегловни от лекарството са освободени в рамките на 2 часа, 81% тегловни в рамките на 8 часа и 89% тегловни от лекарството са освободени за 20 часа. Така, настоящето изобретение осигурява доставка на слабо разтворимо • « · · · ·
Лекарство 1, като е използувана кроскарамелоза натрий като йонен набъбващ агент.
Пример 5
Този пример демонстрира, че високи натоварвания с лекарство могат да бъдат доставени от три-слойните дозирани форми на изобретението.
За таблетките на Пример 5 лекарство-съдържащият състав се състои от 56% тегловни Лекарство 1, 20% тегловни XYLITAB 200, 19% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 4% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на С лекарство-съдържащия състав са обработени както е описано в Пример 4.
Водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно набъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4.
Ядра на таблетките са формирани чрез поставяне 250 мг лекарство-съдържащ състав в стандартна 13/32 инчова матрица и леко са изравнени с преса. След това, 200 мг водно-набъбващ състав е поставен в матрицата върху лекарство-съдържащия състав и са изравнени. Добавена е втората половина от лекарство-съдържащия състав (250 мг) и ядрото на таблетката е пресовано до твърдост около 11 Кр. Полученото три-слойно ядро на таблетката има общо тегло 700 мг и съдържа общо 40.0% тегловни Лекарство 1 (280 мг), 14.3% тегловни XYLITAB 200, 13.6% тегловни РЕО 600,000 далтона, 24.0% тегловни EXPLOTAB, 7.1% тегловни PROSOLV 90 и 1.0% тегловен магнезиев стеарат.
Таблетки за Пример 5 са покрити както е описано в Пример 1. Окончателното сухо тегло на покритието е 77 мг (11.0% тегловни). След това с лазер са пробити пет отвори с диаметър 900μηη, в покритието на всяка страна на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка на една таблетка.
•4 ····
Проведени са тестове за разтваряне както е описано в
Пример 3. Резултатите са представени в Таблица 5 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 5
Време (часове) | Лекарство (тег.% освоб.) |
0 | 0 |
2 | 13 |
4 | 34 |
8 | 63 |
14 | 85 |
20 | 85 |
Данните показват, че 13% тегловни от лекарството се освобождават в рамките на 2 часа, 83% тегловни в рамките на 8 часа и 85% тегловни от лекарството са освободени за 20 часа. Така, настоящето изобретение осигурява доставка на висока доза слабо разтворимо Лекарство 1.
Примери 6А - 6D
Тези примери демонстрират взаимозависимостта между профила за освобождаване на лекарство и водната пропускливост на покритието, за три-слойните таблетки от Примери 6А, 6В и 6D, лекарство-съдържащият състав се състои от 35% Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло от 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав са обработени както е описано в Пример 4.
Водно-набъбващите състави се състоят от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни AVICEL РК102 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4.
• · • 9 • 4
Таблетки за Примери 6A-6D са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. За таблетките от Пример 6А, покритието има окончателно сухо тегло 26 мг (5.2% тегловни). За таблетките от Пример 6В, покритието има крайно сухо тегло 49.5 мг (9.9% тегловни). За таблетките от Пример 6С, покритието има крайно сухо тегло 78 мг (15.6% тегловни). За таблетките от Пример 6D, покритието има крайно сухо тегло 107 мг (21.4 % тегловни). След това са пробити с лазер 5 отвора с диаметър 900μΐτι в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване 10 отверстия за доставка за една таблетка. Таблица С обобщава характеристиките на дозираните форми.
Общо, колкото по-дебело е покритието, толкова по-ниска е очакваната водна пропускливост. Тестове за разтваряне са проведени с тези таблетки както е описано в Пример 3. Резултатите са представени на Таблица 6 и са обобщени в Таблица F.
Примери 6A-6D показват, че водната пропускливост намалява, т.е. с повишаване теглото на покритието, степента на освобождаване на лекарството намалява. Данните показват, че с нарастване дебелината на покритието, фракцията от доставено лекарство между 0 и 8 часа намалява, докато фракцията доставена от 8 до 20 часа нараства.
• · · ·
Таблица 6
Пример | Време (часове) | Лекарство (тег.% освоб.) |
6А | 0 | 0 |
2 | 32 | |
4 | 58 | |
8 | 90 | |
14 | 95 | |
20 | 94 | |
6В | 0 | 0 |
2 | 25 | |
4 | 40 | |
8 | 73 | |
14 | 92 | |
20 | 92 | |
6С | 0 | 0 |
2 | 11 | |
4 | 36 | |
8 | 66 | |
14 | 85 | |
20 | 92 | |
6D | 0 | 0 |
2 | 4 | |
4 | 27 | |
8 | 54 | |
14 | 86 | |
20 | ' 90 |
Пример 7
Примерни дозирани форми на настоящето изобретение са правени с три-слойна геометрия на ядрото от типа представен на Фиг. 1. Този пример илюстрира дозирани форми на това изобретение, с освободено лекарство за един кратък период време, като е използувано трайно, високо пропускливо покритие.
За таблетките на Пример 7, лекарство-съдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% ~Ί(\ · · · ··«··· « / V ·*»·· ·« « · « » ··*···· ··«« » ···· ♦·· ···« ·· ·· ·· ·*·4 «« φ· тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащият състав са обработени както е описано в
Пример 4.
Водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващият състав са обработени както е описано в Пример 4.
Таблетките са пресовани и покрити както е описано в Пример 1, с изключение, че разтворът за покритие съдържа СА, PEG 3350, вода и ацетон в тегловно отношение 7/3/23/67 (тегловни %). Количеството вода в разтвора за покритие е повишено за увеличаване порьозността. Покритието има крайно сухо тегло 56.5 мг (11.2% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900цт, в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване 10 отверстия за доставка за една таблетка.
Проведени са тестове за разтваряне както е описано в Пример 3, с изключение, че колбите са разбърквани при 50 об.мин. Резултатите са представени на Таблица 7 и са обобщени в Таблица
F.
Таблица 7
Време (часове) 0 | Лекарство (тег.% освоб.)) |
0 | |
2 | 31 |
4 | 66 |
8 | 90 |
14 | 94 |
20 | 94 |
Данните показват, че 31% тегловни от Лекарство 1 са освободени в рамките на 2 часа, 90% тегловни за 8 часа и 94% тегловни са освободени за 20 часа. Така за покрития с повишена • * · · ♦ · водна пропускливост, степента на освобождаване на лекарство се повишава.
Пример 8
Този пример илюстрира доставката на 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)-пиперазинил)етил-6-хлорооксиндол (Лекарство 6), притежаващо разтворимост 3 pg/мл в моделек дуоденален разтворя от трислойна дозирана форма на изобретението. Лекарството беше във формата на твърда аморфна дисперсия, включваща 10% тегловни от Лекарство 6 и 90% тегловни хидрокси пропилметил целулоза ацетат С сукцинат, HF степен (HPMCAS-HF), един повишаващ концентрацията полимер.
Аморфни твърди дисперсии от Лекарство 6 в HPMCAS са изготвени с впръскващо изсушаване на разтвор съдържащ 0.30% тегловни Лекарство 6, 2.7% тегловни HPMCAD-HF и 97% тегловни метанол. Разтворът е изсушен чрез впръскване с дюза във вихрослойна сушилня, при 1.8 бара и степен на захранване 140 г/мин. в камера от неръждаема стомана на Niro spray-dryer, подържан при температура 264°С на входа и 62°С на изхода.
За получаване на лекарство-съдържащ състав, са смесени следните материали: 35% тегловни Лекарство 6 дисперсия (1:9 Лекарство 1 : HPMCAS), 29% тегловни РЕО притежаващ средно молекулно тегло 600,000 далтона, 30%” тегловни XYLITAB 200, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са размесвани за 20 минути в TURBULA миксер. След това е добавена половината от магнезиевия стеарат и лекарство-съдържащият състав е размесен отново за 4 минути. Втората половина от магнезиевия стеарат е добавен и сместа е размесена за 5 минути.
За получаване на водно-набъбващ състав, са смесени следните материали: 74.8% EXPLOTAB, 24.8% тегловни PROSOLV 90 • r • · • · е · ··· · · · · · * ····· · · · · ·· ······· ···· ······ · · · ·· • · · · ·· ···· · · ·· и 0.4% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на воднонабъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4.
Таблетки за Пример 8 са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Тестове с тези таблетки потвърждават 15мг активно Лекарство 6 (мгА). Покритието има крайно сухо тегло 43 мг (8.6% тегловни). След това с лазер са пробити пет отвори с диаметър 900цт, в покритието от двете страни на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка за всяка таблетка. Таблица С обобщава характеристиките на дозираната форма.
Измервано е освобождаване на Лекарство 6 дисперсия от ** три-слойна таблетка в симулиран чревен буфер. Колбите за разпадане са разбърквани при 50 об.мин. на 37°С. За всеки интервал за взимане на проба, една таблетка е изваждана от разтвора за тестиране, поставяна е в 200 мл разтвор за възстановяване, състоящ се от 75% метанол/25% вода и е разбърквана за една нощ за разтваряне на остатъчното лекарство в таблетката. Остатъчното лекарство е анализирано с HPLC като е използувана Phenomenex ODS 20 колона. Подвижната фаза се състои от 60% 0.02 Μ KH2PO4l pH 3/ 40% ацетонитрил. Концентрацията на лекарството е изчислена чрез сравнение на UV абсорбцията при 254 пгп с абсорбцията на Лекарство 6 стандарти. Количеството на остатъчното лекарство в w таблетките е изваждано от общото начално количество на лекарството в таблетката за получаване количеството освободено на всеки период от време. Резултатите са представени в Таблица 8 и са обобщени в Таблица F.
• 4 « « • · · ·
Таблица 8
h - 1 Лекарство Време (часове) (тег.% освоб.) | |
0 | 0 |
1 | 10 |
2 | 23 |
4 | 48 |
8 | 77 |
12 | 88 |
18 | 85 |
I 24 | 89 |
Данните демонстрират задоволителна доставка на ζ* дисперсия на Лекарство 6, от три-слойните дозирани форми на това изобретение.
Пример 9
Този пример описва резултатите от тестове за определяне набъбващия обем на набъбващи агенти, които могат да бъдат използувани при комбиниране на водно-набъбващ състав.
Използуван е следния експеримент за определяне набъбващото отношение на материалите. Материалите най-напред са смесени и след това 500 мг от материала са пресовани в таблетка, като е използувана 13/32-инчова матрица, таблетката има здравина в диапазона от 3 до 16 Кр/ст2. Този пресован материал е поставян в С стъклен цилиндър с приблизително същия вътрешен диаметър както таблетката. След това е измервана височината на таблетката. Използувайки тази височина и диаметъра на таблетката е определян обема на сухия материал. След това, стъкления цилиндър е изпълван със среда за тестиране, която е дейонизирана вода, симулиран чревен буфер или симулиран стомашен буфер. Стъкленият цилиндър и средата за тестиране са темперирани до постоянна температура 37°С. Тъй като материалите в таблетката абсорбират вода, височината на таблетката нараства. На всеки интервал от време е измервана височината на таблетката, от което е определян обема на набъбналата таблетка. Отношението на обема на таблетката след достигане на постоянна височина спрямо обема на сухата таблетка е отношението на набъбване на материала. Резултатите от тези тестове са представени в Таблица 9.
Таблица 9
Водно-набъбващ състав | Набъбващо отношение (об./об | ||||
Набъбващ | помощ, в-ва таблетиране | набъбващ Агент/ табл.пом. | стомашен | чревен | |
Агент | Добавка | (об./об.) | буфер | буфер | вода |
РЕО 5,000,000 | NONE | 100/0 | 2.4 | 2.4 | 2.4 |
РЕО 5,000,000 | Микрокрист. целулоза* | 85/15 | 2.2 | 2.1 | 2.4 |
РЕО 5,000,000 | Микрокрист. 1 целулоза | 70/30 | 2.0 | 2.1 | 2.4 |
РЕО 5,000,000 | Микрокрист. целулоза | 50/50 | 2.0 | 1.9 | 1.9 |
РЕО 5,000,000 | NaCI | 70/30 | 2.6 | 2.6 | 2.8 |
РЕО 2,000,000 , | Микрокрист. целулоза | 85/15 | 2.8 | 2.8 | 3.0 |
Полиакрил. К-на1 | силициз. микрокрист. целулоза | 70/30 | 1.9 | 1.5 | |
Полиакрил. к-на | Микрокрист. ? целулоза | 50/50 | 1.8 | 1.7 | - |
натрий кроскарам4 | None | 100/0 | 7.0 | 5.4 | 7.1 |
натрий кроскарам. | Микрокрист. целулоза | 85/15 | 7.1 | 5.9 | 7.2 |
натрий кроскарам. | 1 Микрокрист.· ( целулоза | 70/30 | 5.5 | 6.3 | 5.5 |
натрий кроскарам. | Микрокрист. целулоза | 50/50 | 4.6 | 5.3 | 5.7 |
натрий гл. нишесте* | Микрокрист. целулоза | 50/50 | 7.1 | 7.7 | 25.2 |
натрий гл. нишесте | Микрокрист целулоза | 70/30 | 9.0 | 9.6 | 26.8 |
натрий гл. ) нишесте | Микрокрист. целулоза | 85/15 | 10.9 | 11.9 | 34.7 |
натрий гл. нишесте | ' силициз. микрокрист. J целулоза | 50/50 | 7.9 | 8.7 | |
натрий гл. нишесте | силициз. микрокрист. целулоза | 75/25 | 7.4 | 9.1 | 14.4 |
натрий гл. _нишесте | силициз. микрокрист. целулоза | 70/30 | 10.6 | 11.2 | |
натрий гл. нишесте | хидрокси- проп.целул6 | 98/2 | - | 17.2 | - |
натрий гл. _ нишесте | хидроксипроп.целул. | 95/5 | 5.6 | • ' 8.4 | . - ..... |
• · • 9
натрий гл. нишесте | хидроксипроп.целул. | 90/10 | 7.2 : | ..... 6-9.. . | - |
натрий гл. I нишесте | хидроксипроп.целул. | 85/15 | - | 3.8 | 3.8 |
натрий гл. ' нишесте | хидроксипроп.целул. | 70/30 | 3.7 | 3.9 | 3.3 |
натрий гл. 'нишесте | хидроксипроп.целул. | 50/50 | 2.4 | 2.5 | 2.4 |
Натриев алгинат * | силициз. . микрокрист. целулоза | 50/50 | 2.7 | 2.9 | |
I Хидроксиетил целулоза8 | NONE | 100/0 | 2.8 | 2.8 | 2.7 |
хидкроксиетил I целулоза | Микрокрист. | целулоза | 50/50 | 2.4 | 2.1 | 2.5 |
1 = AVICEL 2 = CARBOPOL 974Р 5 = EXPLOTAB 6 = Klucel 7 = Kell | MF 3 = PROSOLV90 one LVCR 8 = Natroso | = AC-DI-SOL |
Примери 10А-10С Тези примери демонстрират, че различни осмагени могат да бъдат използувани в лекарство-съдържащия състав, за получаване на три-слойни дозирани форми с желан профил на освобождаване. За таблетките от Пример 10А, лекарствосъдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 29% тегловни РЕО притежаващ средно молекулно тегло 600,000 далтона, 30% тегловни сорбитол, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. За таблетките на Пример 10В, лекарствосъдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 30% тегловни FAST FLO Lactose, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. За таблетките на Пример 10С, лекарствосъдържащият състав се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 19% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 40% тегловни XYLITAB 200, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен • · 9 9« I
999 9999 99 9
49999 99 9 99 9
99 · · 9 9 9 · 9 ·9
9999 9999999
99 99 9999 9999 магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащ състав са обработени както е описано в Пример 4.
За таблетките на Примери 10А-10С, водно-набъбващите състави се състоят от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25.0% тегловни PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. За таблетките на Пример 10С, съставките на водно-набъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4. За таблетките на Примери 10А и 10В, съставките на водно-набъбващия състав са обработени както е описано в Пример 1.
Таблетки за Примери 10А-10В са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Крайните сухи тегла на покритията за всеки пример са 58 мг (11.6% тегловни) за 10А, 35 мг (7.0% тегловни) за 10В и 48.5 мг (9.7% тегловни) за 10С съответно. За всички тези примери, след това са пробити с лазер пет отвори с диаметър 900 pm, в покритието от всяка страна на таблетката, за да се осигурят 10 отверстия за доставка на една таблетка. Таблица С обобщава характеристиките на дозираните форми.
Тестове за разтваряне са проведени както е описано в Пример 3, с изключение на това, че колбите за Примери 10А-10С са разбърквани при 50 об.мин. Резултатите са представени в Таблица 13 и са обобщени в Таблица F.
• · • · • · • · • · · · · ·
Таблица 10
Пример | Време (часове | ) Лекарство (тег. % освоб.) |
10А 30% Sorbitol | 0 | 0 |
1 | 4 | |
2 | 20 | |
4 | 40 | |
6 | 53 | |
8 | . 68 | |
14 | s 86 | |
20 | 90 | |
10В 30% Lactose | 0 | 0 |
2 | 11 | |
4 | 35 | |
8 | Г бо | |
12 | 90 | |
18 | 89 | |
20 | 90 | |
24 | 90 | |
10С 40% XYLITAB | 0 | 0 |
1 | 12 | |
2 | 30 | |
4 | 48 | |
6 | 77 | |
8 | 81 | |
14 | 89 | |
20 | 89 |
Данните показват, че могат да бъдат използувани различни материали, като осмагените в лекарство-съдържащия състав, без неблагоприятен ефект върху желания профил за освобождаване на лекарството.
Пример 11
Този пример илюстрира доставка на две различни лекарства от три-слойна дозирана форма на изобретението. Три-слойни таблетки от Пример 11 са изготвени с два различни слоя лекарство.
За таблетките на Пример 11, горният лекарство-съдържащ състав се състои от 17% тегловни cetirizine dihydrochloride (Лекарство
7), 27% тегловни PROSOLV 90, 40% тегловни XYLITAB 200, 17% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Горният слой • · • · • · · · · · • · ·«·· ·· • · · · ·· · · · не съдържа лекарство натоварващ агент (например, РЕО), което намалява вискозитета на солватирания слой и позволява по-бързо освобождаване на Лекарство 7. Долният лекарство-съдържащ състав се състои от 60% тегловни pseudoephedrine hydrochloride (Лекарство
8), 34% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Всяка смес от съставки на лекарство-съдържащ състав е обработена както е описано в Пример 4. Водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав са С обработени както е описано в Пример 1.
Таблетки от Пример 11 са пресовани както е описано в Пример 1, с изключение на това, че 400 мг от долния слой съдържащ псевдоепинефрин, са поставени във f-npeca и са изравнени, добавени са 100 мг от набъбващия слой и са изравнени, и са добавени 60 мг от горния слой, съдържащи cetirizine и таблетката е пресована. Таблетките са покрити както е описано в Пример 1. Крайното сухо тегло на покритието от Пример 11 е било 125.5 мг (22.4% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 цт, в покритието върху псевдоефедриновата страна на таблетката и са пробити с лазер пет отвора с диаметър 2000 μιτι върху страната на cetirizine на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Тестове за разтваряне са проведени както е описано в Пример 3, с изключение на това, че колбите за Пример 11 са разбърквани при 50 об.мин. и възстановяващият разтворът за разтваряне на остатъчното лекарство е бил 50% ацетонитрил/ 50% вода за Пример 11. HPLC методът за анализ на псевдоефедрин и cetirizine използува Zorbax Stablebond® CN колона с подвижна фаза от 50% 0.1М КН2РО4, pH 6.5/50% метанол, съдържаща 1 г/л октансулфонат и UV детекция при 214 nm. Резултатите са представени в Таблица 11 и са обобщени в Таблица F.
• · » · • · • · « ·
Таблица 11
Пример | Време (часове) | Лекарство (тегловни % осовободени) |
11 | 0 | 0 |
Лекарство 7 | 0.5 | 23 |
1 | 47 | |
2 | 52 | |
4 | 56 | |
8 | 97 | |
12 | 97 | |
18 | 97 | |
24 | 97 | |
11 | 0 | 0 |
Лекарство 8 | 0.5 | 0 |
1 | 5 | |
2 | 17 | |
4 | 32 | |
8 | 64 | |
12 | 74 | |
18 | 97 | |
24 | 98 |
Данните показват, че две различни лекарства могат успешно да бъдат доставени от три-слойни дозирани форми на изобретението и че степента на доставка за всяко лекарство може да бъде независимо модифицирана.
Примери 12А-12С
Примери 12А-12С илюстрират доставката на слабо разтворимо лекарство (Лекарство 1) като са използвани три различни геометрии на дозирана форма, всяка съдържаща лекарствосъдържащ състав и водно-набъбващ състав.
Таблетки за Примери 12А са три-слойни дозирани форми, с лекарство-съдържащ състав състоящ се от 35% тегловни Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и • · • · • « • · · · • · · · • · ···· · · · · « ·
1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащ състав са обработени както е описано в Пример 4. Воднонабъбващият състав се състои от 74.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни AVICEL РН200 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на водно-набъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4. Таблетките са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 52.5 мг (10.5% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 pm, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Таблетки от Пример 12В са дозирани форми с концентрично ядро, със същия лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав както Пример 12А, размесен като са използувани същите процеси. За формиране на таблетките, 100 мг водно-набъбващ състав е пресован с %-инчова устройство до твърдост 6 Кр. След това, 200 мг от лекарство-съдържащия състав са поставени във f-npeca и леко са изравнени и пресовани със шпатула. Набъбващото ядро е поставено отгоре на това и е центрирано. Добавен е останалия лекарство-съдържащ състав (200 мг) и таблетката е пресована с 9/16-инчово устройство до твърдост около 11Кр. Таблетките са покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 55 мг (11.0% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 pm, в покритието от всяка страна на таблетката, за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Таблетки от Пример 12С са дозирани форми с хомогенно ядро (както във Фиг.4). Ядрата на таблетките съдържат 28% тегловни Лекарство 1, 21% тегловни XYLITAB 200, 20% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 30% тегловни EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат. Съставките на хомогенното ядро най-напред са комбинирани без магнезиев стеарат и са размесени за 20 минути в TURBULA миксер. Съставките са смлени с чукова • · • · · · · ·
....... .... •· · · · · ···« ·· ·· мелница и са пресети през 0.065-инчово сито, след това са размесени отново за 20 минути в TURBULA миксер. След това, е добавен магнезиев стеарат и съставът е размесен отново за 4 минути в същия миксер. Таблетките съдържат 500 мг всяка. Таблетките са покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 47.5мг (9.5% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 μιτι, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
Проведени са тестове за разтваряне за Примери 12А-12С, както е описано в Пример 3. Резултатите са представени в Таблица С 12 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 12
Пример | Време (часове) | Лекарство (тегловни % освободено) |
12А | 0 | 0 |
2 | 25 | |
4 | 53 | |
8 | 75 | |
14 | 95 | |
20 | 95 | |
12В | 0 | 0 |
2 | 27 | |
4 | 49 | |
8 | 69 | |
14 | 87 | |
20 | 88 | |
12С | 0 | 0 |
2 | 11 | |
4 | 40 | |
8 | 65 | |
14 | 81 | |
20 | 85 |
• · • · · · · · ·· ···· · · ··
Данните показват, че лекарството може да бъде доставено от дозирани форми на изобретението в различни геометрии, без време на забавяне и с ниско остатъчно количество.
Пример 13
Този пример демонстрира доставка на Лекарство 1 със желания профил на освобождаване, от дозирана форма с концентрично ядро, съдържаща кроскарамелоза натрий като йонен набъбващ агент.
За таблетките на Пример 13, лекарство-съдържащият състав С се състои от 35% тегловни Лекарство 1, 30% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% тегловни EXPLOTAB и 1% магнезиев стеарат. Съставките на лекарство-съдържащия състав са обработени както е описано в Пример 4.
За таблетки на Пример 13, водно-набъбващият състав се състои от 74.5% тегловни кроскарамелоза натрий, 25% PROSOLV 90 и 0.5% тегловни магнезиев стеарат. Съставките на воднонабъбващия състав са обработени както е описано в Пример 4.
За формиране на таблетки, 100 мг водно-набъбващ състав са пресовани с %-инчово устройство до плътност 5 Кр. След това, 200 мг лекарство-съдържащ състав са поставени във f-npeca и леко са изравнени и пресовани със шпатула. Набъбващото ядро е поставено отгоре на тях и е центрирано. Добавен е останалият лекарство-съдържащ състав (200 мг) и таблетката е пресована с 9/16инчово устройство до твърдост около 11 Кр. Таблетките са покрити както е описано з Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло от 50 мг (10.0% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 цгп, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка на всяка таблетка.
• · · · · · •♦ ·· · · ·· • · · · ·· · • ···· · ·· • ·· ··· ·· • · · · · ·· ·· ·· ·· ···· ·· ··
Проведени са тестова за разтваряне както е описано в Пример 3. Резултатите са представени в Таблица 13 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 13
Време (часове) | Лекарство (тег.% освоб.)) |
0 | 0 |
2 | 21 |
4 | 54 |
8 | 75 |
14 | 85 |
20 | 84 |
с
Данните показват, че 21% тегловни от лекарството са освободени в рамките на 2 часа, 75% тегловни за 8 часа и 84% тегловни от лекарството са освободени за 20 часа.
Пример 14
Този пример демонстрира доставка на Лекарство 1 със желан профил на освобождаване от гранулирана дозирана форма, съдържаща гранулиран набъбващ агент.
Таблетките съдържат 28% тегловни Лекарство 1, 24% * тегловни XYLITAB 200, 23% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 24% тегловни EXPLOTAB (гранулиран, 0.85-
1.18 мм) и 1% тегловен магнезиев стеарат. Сместа е обработена като са използувани процедурите прилагани за обработка на лекарствосъдържащ състав на Пример 4. Таблетките са съдържали всяка 500 мг. Таблетките са покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 47.5 мг (9.5% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 pm, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка за всяка таблетка.
• · · · · · • · · · ·· ·· • · · · · · ····· ·· · ·· · ····«·· ···· · • · · · ··· · · · · • · ·· ·· ···· · · ·♦
Проведени са тестове за разтваряне както е описано в Пример 3. Резултатите са представени в Таблица 14 и са обобщени в Таблица F.
Таблица 14
Зреме (часове) | Лекарство (тег. % освоб.) |
I 0 | 0 |
2 | 20 |
4 | 45 |
8 | 69 |
14 | 81 |
I 20 | 85 |
Данните показват, че 20% тегловни от лекарството са освободени в рамките на 2 часа, 69% тегловни за 8 часа и 85% от лекарството са освободени за 20 часа. Така, настоящето изобретение осигурява доставка на слабо разтворимо лекарство от дозирана форма с гранулирано ядро, като е използуван EXPLOTAB като набъбващ агент.
Пример 15
Този пример демонстрира in vivo освобождаване на Лекарство 2 от дозирана форма с гранулирано ядро. Таблетките на Пример 15 съдържат 22.5% тегловни Лекарство 2, 30% тегловни XYLITAB 200, 26.5% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 20% тегловни EXPLOTAB (гранулиран, 0.85-1.18 мм) и 1% тегловен магнезиев стеарат. Сместа е обработена като са използувани същите процедури, които са прилагани за обработка на лекарство-съдържащия състав на Пример 4. Таблетките съдържат всяка 500 мг. Таблетките са покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 55.5 мг (11.1% тегловни). След ♦ · · · ·· · · · · · • · ···· ·· · • · · · ·· · ·· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· това са пробити с лазер осем процепа с диаметър 1000 цт, в покритието на ивицата на таблетката, за осигуряване отверстия за доставка.
Проведени са in vivo остатъчни тестове при 5 кучета както следва: всяко от петте кучета е дозирано с таблетки (които са маркирани за по-късна идентификация), за един период от шест часа (т.е. една таблетка на всеки два часа), с орална сонда с 50 мл вода. Чревното придвижване е скринирано за таблетки и е отбелязано времето на възстановяване. Всички таблетки са възстановени интактни, т.е. няма разпукване на покритията. Количеството недоставено лекарство е определено чрез изваждане на не освободеното лекарство от таблетките и е определено освободеното лекарство чрез изваждане количеството на не освободеното лекарство от известното начално количество на лекарството, намиращо се в таблетките. Резултатите са представени в Таблица 15.
Таблица 15.1
Dog No. | Зреме (часове} | Лекарство ((тег.% освоб.) |
7.75 | 51 | |
1 | 5.75 | 27 |
3.75 | 15 | |
24 | 75 | |
2 | 22 | 66 |
20 | 71 | |
7.5 | 47 | |
3 | 5.5 | 30 |
3.5 | 28 | |
7.5 | 48 | |
4 | 5.5 | 33 |
3.5 | 25 | |
ч | 28 | 68 |
5 | 25 | •7 я / *+ |
24 | 68 |
Тези таблетки също са тестирани in vitro като е използуван тест за остатъчно разтваряне. Тези тестове са изпълнени в USP type • · • · · · · · · · • · · · · ·· · · • · · · ··· ··· ♦ · ·· ·· ·#·· ·· ·· колба за разпадане, като са приложени условията описани в
Пример 2А. Резултатите са представени в Таблица 15.2.
Таблица 15.2
Време (часове; | Лекарство (тег.% освоб.) |
i о | 0 |
I 2 | 22 |
I 4.5 | 52 |
| 8.3 | 61 |
14 | 65 |
I 20 | 71 |
Данните показват задоволителна in vivo доставка с дозирани форми на изобретението. Наблюдавана е добра корелация между данните in vitro и in vivo.
Пример 16
Този пример демонстрира in vivo доставка на Лекарство 2 от три-слойни таблетки. За таблетките от Пример 16, лекарствосъдържащият състав се състои от 28% тегловни Лекарство 2, 37% тегловни XYLITAB 200, 29% тегловни РЕО със средно молекулно тегло 600,000 далтона, 5% EXPLOTAB и 1% тегловен магнезиев стеарат; и водно-набъбващият състав се състои от 72.5% тегловни EXPLOTAB, 25% тегловни AVICEL РН120 и 2.5% тегловни магнезиев стеарат. Лекарство-съдържащите състави и водно-набъбващият състав са обработени както е описано в Пример 4. Таблетките са пресовани и покрити както е описано в Пример 1. Покритието има крайно сухо тегло 50.5 мг (10.1% тегловни). След това са пробити с лазер пет отвора с диаметър 900 pm, в покритието от всяка страна на таблетката за осигуряване на 10 отверстия за доставка за всяка таблетка.
Проведени са in vivo • · · • · · · · · · ·· остатъчни тестове на 5 кучета както следва: всяко от петте кучета е дозирано с таблетки (които са маркирани за по-късна идентификация), за един период от шест часа (т.е. една таблетка на всеки два часа), с орална сонда с 50 мл вода. Чревното придвижване е скринирано за таблетки и е отбелязано времето на възстановяване. Всички таблетки са възстановени интакгни, т.е. няма разпукване на покритията. Количеството недоставено лекарство е определено чрез изваждане на не освободеното лекарство от таблетките и е определено освободеното лекарство чрез изваждане количеството на не освободеното лекарство от известното начално количество на лекарството, намиращо се в таблетките. Резултатите са представени в Таблица 16.1.
Таблица 16.1
Dog Е No. | 1реме (часове) | Лекарство (тег.% освоб.)) |
24 | 86 | |
1 | 22 | 86 |
20 | 84 | |
26.5 | 87 | |
2 | 24.5 | 87 |
22.5 | 86 | |
26.5 | 86 | |
3 | 24.5 | 86 |
22.5 | 85 | |
33-48 | 87 | |
4 | 31 -46 | 90 |
29-44 | 87 | |
26.5 | 88 | |
5 | 24.5 | 85 |
22.5 | 82 |
Тези таблетки също са тестирани in vitro като е използуван остатъчен тест за разтваряне. Тези тестове са проведени с USP type 2 колба за разпадане, като са използувани условията описани в Пример 2А. Резултатите са представени на Таблица 16.2.
• · · * · · ·· ·· ·· ·· • · · ···· ·· * • · ··· · · · · · · ······· ф е · · · ···· · · · а « · · ·· ·· ·* ···· ·· ··
Таблица 16.2
реме (часове) | Лекарство (тег. % освоб.) |
0 | 0 |
2 | 23 |
4 | 46 |
8 | 85 |
14 | 92 |
20 | 90 |
ранните показват задоволителна in vivo доставка на лекарство с дозирани форми на изобретението. Добра корелация е наблюдавана между in vitro и in vivo данни.
Термините и изразите, които са използувани в горната спецификация, са използувани тук като термини за описание и не са ограничени, и не е предвиждано, при употребата на такива термини и изрази, за изключване еквиваленти на особеностите, показани и описани, или части от тях, като се признава, че обсегът на изобретението е определен и ограничен само от следващите претенции.
Таблица А. Състав на лекарство-съдържащия слой за “три-слойни” и концентрично ядро примери • · · · · · · • · · · · · · ·
ш я | метод за обраб. | влажно гранул. | сухо смесен | сухо смесен || | сухо смесен | сухо смесен | X Я е- о я § | сухо смесен | | сухо смесен || | сухо смесен | | сухо смесен || | сухо смесен || | 1 сухо смесен :. | сухо смесен : | | сухо смесен • | сухо смесен t< | | сухо смесен · || |
Cone. (wt%) | ( | « | • | 1 | 1 | t | « | 1 | t | ( | f | 1 | 31.5 | l | 1 | ||
ДРУГИ съставки | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | HPMCAS-HF | ( | 1 | |||
на лекарство-съдържащ със | Mg Stearate i Cone. (wt%) | - | - | - | - | - | Т“ | - | - | - | V | - | - | - | - | ||
Xylitab 200 Cone. (wt%) | 30 | 37 | 09 | 30 | 28 | οε | 30 | 20 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 sorbitol | j 30 lactose i | |
” слои | Explotab Cone. (wt%) | LO | LO | Ш | Ш | in | ΙΟ | in | ш | in | от | in | in | ш | in | in | |
PEO Cone. (wt%) | 29 | CD 04 | 30 | 29 | 26 | 29 | 29 | от | 29 | 29 | 29 | 29 ( | 29 | от см | 29 I | OT CM | |
PEO Type | 600K | 600« | 600К | >1009 | >1009 | 600К | 600К | >1009 | 600« | 600К | i >1009 | 600Κ _________________________________________________________________________________1 | >1009 | 600К I | 600« | bi o o co | |
Drug Cone. (wt%) | 35 | 28 | 33 | 35 | 40 | 1 35 | 35 | 56 | 35 | 35 ! 1 | se | 35 i | in co | с о от Е • ф co £ ω Ο | 35 | 35 | |
а 3 й | - | 04 | co | •ч· | от | - | Т“ | т— | - | - | - | т— | co | - | |||
Пример | Т“ | 2А | 2В | О 04 | 2D | co | ОТ | < co | 6В | ο co | :ο9—J | Г | co | 10A | CQ o |
• · · ·
сухо смесен | | сухо смесен 1 | сухо смесен | сухо смесен | сухо смесен | сухо смесен | сухо смесен |
1 | 25 | 1 | 1 | t | » | |
1 | PROSOLV | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
\ | - | - | Т“ | т— | ||
40 | 40 | о | 30 | 30 | 30 | 37 |
ОТ | и | ОТ | от | 10 | от | |
ОТ Г— | о | 34 | 29 | 29 | I 29 1 | 29 |
600К | 1 | 600К | 600К | 600К | 600К | 600К |
35 | о сс | от | ОТ | от | 28 | |
is. | co | - | у | V“ | см | |
10С | I 11(1) | S Т“ V | < см т— | 12В | co | CD |
I
• 9 · ·
Таблица В. Състав на водно набъбващия състав за три-слойно и концентрично ядро Примери
метод за обработка | влажно гранул. | | сухо смесен || | влажно гранул. | ( сухо смесен | | влажно гранул. || | сухо смесен || | сухо смесен | сухо смесен | | сухо смесен | | сухо смесен | | сухо смесен | сухо смесен | 1 сухо смесен || | сухо смесен | | сухо смесен | | сухо смесен |
Cone. (wt%) | • | 1 | 1 | 1 | 0.3 | 1 | 1 | 1 | 1 | » | f | c | t | < | c | 1 |
други съставки | 1 | t | I | I | Red Lake #40 | < | t | ( | • | t | 1 | t | 1 | 1 | t | t |
Mg Stearate Cone. (wt%) | о | 2.5 | q | 1 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 ( SO | ю 6 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | SO | ’T ό | SO | 0.5 |
пом.в-во табл.конц. (wt%) | 24.5 | 25 | 24.5 | 25 | 25 | 74.5 1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 24.8 | 25 | 25 |
flOM.B-BO таблет. Type | Prosolv 90 | Avicel | Prosolv 90 | Avicel | Prosolv 90 | Prosolv 90 1 - ------ —---- | Prosolv 90 | Prosolv 90 .1 | Prosolv 90 | Prosolv 90 1 | Prosolv 90 | Prosolv 90 | Prosolv 90 1 | Prosolv 90 | Prosolv 90 | Prosolv 90 |
набъбв. конц. (wt%) | 74.5 | 72.5 | 74.5 | 74.5 | 74.2 | 25 | 74.5 i ... | 74.5 __1 | 74.5 | 74.5 1 | 74.5 | 74.5 | 74.5 | CO 'Τ b- | 74.5 | 74.5 |
набъбв. тип | Explotab | η eg ъ Έ. X Ш | Explotab | Explotab | Explotab | Explotab | sodium croscar1 mellose | Explotab | Explotab J | X) co o Cl X Ш | Explotab | | Explotab | Explotab | Explotab | Explotab | .o o ΟΧ Ш |
пример | - | < CM | tn CM | O CM | Q CM | CO | LO | < co | 6B | O co | Q co | CO | voL-J | 10B |
* · • · 4 ·
X | X φ | X φ | X φ | X φ | X Ф |
Ο φ | ο Φ | ο φ | ο φ | ο φ | O Ф |
s | S | 2 | 2 | S | S |
ο | υ | Ο | Ο | ο | o |
ο | ο | ο | ο | ο | o |
X | X | χ | X | X | X |
>% | >» | >4 | ?0 | ||
ο | ο | ο | ο | o | |
j | 1 | 1 | • | 1 | |
ι | t | 1 | 1 | 1 | |
Ю | ΙΌ | ΙΟ | ΙΟ | Ю | Ю |
ό | 6 | ό | ό | ό | cm' |
ΙΌ | ΙΟ | Ю | Ю | Ю | to |
04 | 04 | CM | CM | CM | CM |
Ο | Ο | ο | ο | ||
CD | CD | CD | _ | CD | _ |
> | > | > | φ | > | Ф |
ο | ο | Ο | ο | ||
ω | ω | ω | > | ω | > |
ο | ο | ο | < | ο | < |
k— | U- | U- | k- | ||
α. | CL | 0. | CL | ||
ΙΌ | ιο | Ю | ΙΟ | to | to |
Tt | rt | CM | |||
Γ- | Γ- | 0- | Γ | >- | |
XI | Χ> | £1 | Χ> | X» | |
co | Φ | <ο | Φ | CO | |
4—» Ο | «4~» ο | ♦-< ο | ο | .3 0 0 | o |
CL | Q. | ο. | ο. | Bo® | |
X | X | X | X | S Ь- c | X |
Ш | Ш | Ш | Ш | W Q C | Ш |
ο | < | 00 | |||
ο | CM | CM | co | CO | |
ΊΓ |
Таблица С. Детайли за комбинациите на таблетки за три-слойно и концентрично ядро Примери
разм. отвор ί (цт) i | 006 | QQ6 , | I 006 | II 006 | II 006 | II 006 | || 006 | II 006 | II 006 | | 006 | || 006 | II 006 | II 006 | 006 | II 006 | 006 | II 006 |
1. I Number of Holes | o v | o | o | o | o 4- | o | o | o | o Т“ | o V | o | o | o | o Y— | o •P— | o | o |
.i к-bo покритиеt (тег.% от непокр.табл.) i 1 | 9.5 | 10.1 | 9.3 | Ύ— | 11.4 | 9.7 | 10.4 | 11.0 | 5.2 | 9.9 | 15.6 | 21.4 | 11.3 | 8.6 | 11.6 L! | o b^ | 9.7 |
О c -r ° > -οέ | IO | Ш | IO | 1П | tn | tn | tn | in | in | tn | in | co CM | Ш | W | in | Ш | |
1 PEG Cont. (wt%) | co | co | co | co | co | co | co | co | co | CO | co | co | co | CO | CO | co | CO |
СА Cone. (wt%) | b· | b | b- | b- | ь | b- | N | b- | b- | b- | b- | b- | b- | b- | |||
Ratio of Total Drug Layers to Sweller Layer (w/w) | 4 | 4- | 2.5:1 | XT | Ύ— | T* | |||||||||||
Ct Ф c | 500 | 500 | 500 | 500 | | co Ю | 500 | 500 I .. | | 500 | 500 | 500 | 500 I | 500 | 500 | 500 | 500 I | 500 | 500 l |
Example | < CM | m CM | 2C | O CM | co | in | < co | m co | o co | L O9 | b· | co | < o | 10B | o o |
• · • · • ·
• · · · · · · • · « · · » • · · · · · · • · · · · Ο ·« ··
ο ο σ> ο ο ο CM | 0 0 σ> | 1 006 | 900 | 006 |
ο | ο | 0 | 0 | 0 |
τ— | T— | Ύ— | ||
'Τ | in | 0 | 0 | T~ |
CM | 0 | Т“ | 0 | 0 |
CM | № | |||
Ю | in | tn | m | tn |
co | co | co | co | co |
b- | b- | Γ· | b- | |
<3 | T- | Т“ | ||
4·' | 5Γ | 51· | ||
0 | 0 | 0 | 0 | O |
0 | 0 | a | ||
in | in | in | in | in |
2A | 2B | co | co | |
Т“ | T |
• · • « « · ··· ···<» · · · ····· · · <1 · · · ··«···* ···· · * · · ♦ « * · · 9 · · • · ·· ·· ···<> ·« · ·
Таблица D. Състав на ядрото за “Гранулирано ядро” и хомогенно ядро Примери
о-съдържащ състав | | Processing Method | сухо смесен | сухо смесен I II | | сухо смесен |
Mg Stearate Cone. (wt%) | т— | - | ||
Xylitab 200 Cone. (wt%) | 22 | 24 | 30 | |
слой на лекарств | Explotab Cone. (wt%) | 20 | 24 granular | 20 granular |
PEO Cone. (wt%) | 29 | 23 | 26.5 | |
o ® ш § CL 1- | >1009 | 600К | >1009 | |
Drug Cone. (wt%) | 28 | 28 | 22.5 | |
σ Q | т- | - | см | |
пример | 12С | Т*“ | т— |
• · • ·
Таблица Е. Детайли за комбинации на таблетки за “Гранулирано ядро” и хомогенно ядро
Примери
размер отвор (□т) | 006 | 1 006 1 | 1000 slits |
брой отвори | ο | Ο Ύ“ | CD |
к-во покритие (тег.% от непокр.табл.) 1 -/ | 9.5 | 9.5 . 1 | 11.1 |
О | ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ |
PEG Cont. (wt%) | co | CO | co |
СА Cone. (wt%) | b- | b- | b- |
набъбване (тег.% ядро) | 20 | 24 | 20 |
| Eg cl ф t απ'— | 500 | 1 500 ι | 500 |
пример. | Ο CM | Ύ— | ΙΌ |
• · • « • · · ·
Таблица F. Обобщение на степените на освобождаване за всички Примери
степен осв. 2-12 hr (%/hr) | tn r< | ь CD | st Li) | LO St | co CD | CD tn | CD CD | in CD | CD | CD | co CD | ЧГ· r< | CM CD | 6,5 1 | CD CD | CD b | CD ID | St !< |
δ I© ο tn —. Ο χθ Ο o' X- -C 1 o CM | k_ x: 'SСМ o o | CD CD | i— JZ •'SСМ. cn co | in co | o CD | L. x: St ss co CD | CD CO | tn CO | T CD | CM CD | CM CD | CD CD | St O | u. JZ ct CM CD 00 | o CD | x: •'S’ CM, CD CD | CD 00 | XZ ’Ct os, b CD |
o © o tn CJ xO O o' x: 1 co T— | * in cd | * s | * чГ co | * XT co | < b co | ♦ o co | * CD CD | ♦ in CD | * tn CD | ♦ CM CD | « b co | * b CO | ♦ St cn | * CO 00 | ♦ b 00 | \ * CD CO | « CD CO | * b CD |
o © o tn -~~ o S2 X- J= < CM | MCD | + o σι | s | * co b | * o co | b b | * b co | + CO b | ♦ CO CD | « CD CO | ♦ CD b | ♦ in b | * co CD | co 00 | ♦ o co | CD CD | ♦ CO 00 | b CD |
o © o „ 8 o <-Ξ < co | * to b | © co | CM ь | cd CD | b CD | Ю CD | co | co CD | CD CD | CO ь | CD CD | St Ю | O CD | b b | 00 CD | O CO | T— co | b CD |
o © o iO ° A o C· X- XI 1 CM | σ> V | co CM | bCM | CO co | b | b CM | CM | CO | CM CO | 04 | Т“ | st | CO | m CM | CD CM | - | CD CO | CO CM |
Пример, | 1 | < CM | m CM | o CM | Q CM | CO | St | in | < CD | ω co | o CD | Q CD | b | co | < CD T— | m CD | o CD | b -r- CD r~ 3 x Q |
• ·
1 5.7 | co CD | in | 9Ό | 6.7 | 5.7 | CM тГ | 6.7 |
98 (24 hr) | 95 | co co | 85 | 84 | 85 | £ | 06 |
89* | 95* | 87* | CM co | 85* | * CM co | 67* ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i | 92* |
74 | ♦ co co | ♦ T CO | 76* | 88* | 4 hr- | 64* | 90* |
o | Ю | CD CD | 65 | 75 | o co | Т“ CO | Ю 00 |
r- T— | 25 1 | 27 | t—· CM | 20 | CM CM | 23 | |
11 Drug 8 | 12A | 12B | 12C | to | Т“ | ΙΌ V“ | co r~~ |
X X co C[ ίο
X го Q.
s c; o c Cl Ф H X
• · • * • « · ·
Claims (20)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Дозирана лекарствена форма с контролирано освобождаване, включваща ядро и покритие обграждащо споменатото ядро, където:(a) споменатото ядро съдържа лекарство-съдържащ състав, друг лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав, всеки заемащ отделна област в споменатото ядро, споменатият водно-набъбващ слой е локализиран между споменатия лекарство-съдържащ състав и споменатия друг лекарство-С съдържащ състав; и (b) споменатото покритие е водно-пропускливо, воднонеразтворимо и има най-малко едно отверстие за доставка, за връзка със споменатия лекарство-съдържащ състав и друго отверстие за доставка, за връзка със споменатия друг лекарство-съдържащ състав.
- 2. Дозирана лекарствена форма за контролирано освобождаване, включваща ядро и покритие обкръжаващо ядрото, където:(a) споменатото ядро включва лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав, всеки заемащ отделни области в w споменатото ядро, споменатият лекарство-съдържащ състав обгражда споменатия водно-набъбващ състав;(b) споменатият лекарство-съдържащ състав включва слабо разтворимо лекарство и лекарство-натоварващ агент;(c) споменатият водно-набъбващ състав включва набъбващ агент; и (d) споменатото покритие е водно пропускливо, водно неразтворимо и има най-малко едно отверстие за доставка през него.100 • ·
- 3. Дозирана лекарствена форма за контролирано освобождаване, включваща ядро и покритие обграждащо споменатото ядро, където:(a) споменатото ядро включва лекарство-съдържащ състав и водно-набъбващ състав, всеки заемащ отделни области в споменатото ядро, споменатият водно-набъбващ състав включва множество гранули;(b) споменатият лекарство-съдържащ състав включва слабо разтворимо лекарство и лекарство-натоварващ агент;(c) споменатият водно-набъбващ състав съдържа набъбващ агент; и (d) споменатото покритие е водно пропускливо, водно неразтворимо и има най-малко едно отверстие за доставка през него.
- 4. Дозирана лекарствена форма за контролирано освобождаване, включваща ядро и покритие, обграждащо споменатото ядро, където:(a) споменатото ядро е съществено изцяло хомогенно и съдържа смес от слабо разтворимо лекарство, лекарствонатоварващ агент и набъбващ агент; и (b) споменатото покритие е водно-пропускливо, водно неразтворимо и има най-малко едно отверстие за доставка през него.
- 5. Дозирана форма съгласно претенция 1, където споменатият лекарство-съдържащ състав има различна комбинация в сравнение със споменатия друг лекарство-съдържащ състав.
- 6. Дозирана форма съгласно претенция 1, където споменатият лекарство-съдържащ състав включва слабо разтворимо * · • « · · * ·101 • ♦ лекарство и споменатият първи лекарство-съдържащ състав включва лекарство-натоварващ агент.
- 7. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 2-4 и 6, където споменатият лекарство-натоварващ агент, е подбран от група състояща се от полиоли, олигомери на полиетери, смеси на полифункционални органични киселини, катйонни материали, полиетилен оксид, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза, карбоксиметил целулоза, желатин и ксантанова смола.
- 8. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-3, където споменатият лекарство-съдържащ състав включва освен това набъбващ агент.
- 9. Дозирана форма съгласно всяка една от претенции 1-4, където споменатото ядро включва освен това солюбилизиращ агент.
- 10. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-3, където споменатият лекарство-съдържащ състав включва освен това втечняващ агент, притежаващ разтворимост наймалко 30 мг/мл и споменатият втечняващ агент включва наймалко 10% тегловни от споменатия лекарство-съдържащ състав, и споменатият втечняващ агент е подбран от групата състояща се от органична киселина, сол, захар, аминокиселина, полиол и олигомер с ниско молекулно тегло на водно разтворим полимер.
- 11. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-4, включваща йонен набъбващ агент.• · • · • ·102
- 12. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-3, където споменатият водно-набъбващ състав има набъбващо отношение най-малко 2.
- 13. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 2-4 и 6, където споменатото слабо разтворимо лекарство е подбрано от група, състояща се от sildenafil и фармацевтично приемливи соли на sildensfil, sertraline и фармацевтично приемливи соли на setraline, мезилатната сол на лекарството 4-[3-[4-(2метилимидазол-1-ил) фенилтиол]фенил]-3,4,5,6-тетрахидро-2Нпиран-4-карбоксамид хемифумарат, nifedipine, (+)-2-(3-бензил4хидрокси-хроман-7-ил)-4-трифлуорометил-бензоена киселина, 4-амино-5-(4-флуорофенил)-6,7-диметокси-2-[4-(морфолинокарбонил)перхидро-1,4-диазепин-1-ил]хинолин и 5-(2-(4-(3-бензизотиазолил)-пиперазинил)етил-6-хлорооксиндол.
- 14. Дозираната форма съгласно всяка една от претенции 1-4, където споменатото покритие им воден канал (40/75) от наймалко 1.0 х 10'3 г/см2-час.
- 15. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-4 и 14, където споменатото покритие има издръжливост най-малко 1 Кр/см2.
- 16. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 1-4, където споменатото покритие е получено от разтвор с тегловно отношение на целулозен ацетат спрямо полиетилен гликол от 9:1 до 6.5:3.5.
- 17. Дозирана форма, съгласно всяка от претенции 1-4, където споменатото покритие съдържа полимерна асиметрична103 мембрана, включваща една дебела, порьозна област и една плътна тънка област.
- 18. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 2-4 и 6, където след въвеждане на споменатата дозирана форма в среда за усвояване, не повече от 50% тегловни на споменатото слабо разтворимо лекарство се освобождават в споменатата среда за усвояване, в рамките на 2 часа и най-малко 60% тегловни се освобождават в споменатата среда за усвояване в рамките на 12 часа.с
- 19. Дозирана форма, съгласно всяка една от претенции 2-4 и 6, където след въвеждане на споменатата дозирана форма в среда за усвояване, най-малко около 80% тегловни от споменатото слабо разтворимо лекарство, са освободени в споменатата среда за усвояване в рамките на около 24 часа.
- 20. Дозирана форма съгласно всяка една от претенции 1-4, където споменатото ядро включва освен това повишаващ концентрацията полимер.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22419900P | 2000-08-09 | 2000-08-09 | |
PCT/IB2001/001390 WO2002011702A2 (en) | 2000-08-09 | 2001-08-03 | Hydrogel-driven drug dosage form |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107538A true BG107538A (bg) | 2003-11-28 |
Family
ID=22839665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107538A BG107538A (bg) | 2000-08-09 | 2003-02-06 | Дозирана лекарствена форма с хидрогелен механизъм |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030086972A1 (bg) |
EP (1) | EP1326587A2 (bg) |
JP (1) | JP2004505907A (bg) |
KR (1) | KR20030024844A (bg) |
CN (1) | CN1461212A (bg) |
AP (1) | AP2001002237A0 (bg) |
AU (1) | AU2002229141A1 (bg) |
BG (1) | BG107538A (bg) |
BR (1) | BR0113067A (bg) |
CA (1) | CA2418907A1 (bg) |
DO (1) | DOP2001000229A (bg) |
EA (1) | EA200300081A1 (bg) |
EC (1) | ECSP034455A (bg) |
EE (1) | EE200300055A (bg) |
GT (1) | GT200100161A (bg) |
HR (1) | HRP20030082A2 (bg) |
HU (1) | HUP0300722A2 (bg) |
IL (1) | IL154012A0 (bg) |
IS (1) | IS6686A (bg) |
MA (1) | MA26939A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03001209A (bg) |
NO (1) | NO20030627L (bg) |
OA (1) | OA12365A (bg) |
PA (1) | PA8524901A1 (bg) |
PE (1) | PE20020307A1 (bg) |
PL (1) | PL360658A1 (bg) |
SV (1) | SV2002000586A (bg) |
TN (1) | TNSN01123A1 (bg) |
UY (1) | UY26876A1 (bg) |
WO (1) | WO2002011702A2 (bg) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
CA2395333C (en) * | 1999-12-23 | 2009-01-13 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven drug dosage form |
AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
BR0212951A (pt) | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
WO2003096968A2 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral osmotic controlled drug delivery system |
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
KR20120034211A (ko) * | 2002-09-20 | 2012-04-10 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
ES2355233T3 (es) * | 2002-09-28 | 2011-03-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Formas de dosificación de liberación modificada con dos núcleos y una abertura. |
US7807197B2 (en) | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
FR2850576B1 (fr) * | 2003-02-05 | 2007-03-23 | Ethypharm Sa | Composition comprenant un melange de principes actifs, et procede de preparation |
WO2004108067A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
AR040157A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-03-16 | Rodriguez Julio Cesar | Una formulacion en microgranulos para administracion oral en suspension acuosa |
WO2005011634A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
US8067029B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-11-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
US7879354B2 (en) | 2004-01-13 | 2011-02-01 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets |
US20080145427A1 (en) * | 2005-02-03 | 2008-06-19 | Alfred Berchielli | Dosage Forms Providing Controlled and Immediate Release of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors and Immediate Release of Hmg-Coa Reductase Inhibitors |
WO2006094083A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Controlled release venlafaxine formulations |
JP5020931B2 (ja) * | 2005-03-14 | 2012-09-05 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | 経口薬剤送達システム |
CA2600736A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery system for multiple drugs |
US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
CN100448433C (zh) * | 2005-09-21 | 2009-01-07 | 广州贝氏药业有限公司 | 一种克拉霉素肠溶药物组合物 |
EP2012706A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-02-13 | Transport Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR IONTOPHORETIC METHOTREXATE RELEASE |
KR20080076382A (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-20 | (주)아모레퍼시픽 | 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법 |
KR20100136967A (ko) * | 2008-02-15 | 2010-12-29 | 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 | 파열 효과가 감소된 방출 제어 경구 정제 |
CA2779005A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Capsugel Belgium Nv | Delivery carrier |
WO2011115067A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
KR101940840B1 (ko) | 2011-08-10 | 2019-01-21 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 디아민 유도체 함유 의약 조성물 |
KR101644837B1 (ko) * | 2013-01-30 | 2016-08-03 | 주식회사 대웅 | 위장관 내 상처 보호, 출혈 방지, 또는 유착 방지용 약학 조성물 |
MA41868A (fr) * | 2015-04-01 | 2018-02-06 | Spectrum Brands Inc | Pastille retard et procédés s'y rapportant |
EP3761961A4 (en) | 2018-03-07 | 2022-01-05 | Andrew Xian Chen | AQUEOUS FORMULATIONS FOR INSOLUBLE DRUGS |
KR20240014049A (ko) * | 2021-05-28 | 2024-01-31 | 암젠 인크 | 아프레밀라스트의 제형 |
CN113600179B (zh) * | 2021-09-16 | 2023-07-04 | 山东博霖环保科技发展有限公司 | 一种脱硝催化剂及其制备方法 |
WO2023063381A1 (ja) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | 静岡県公立大学法人 | 粉末製剤 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1025765B (it) * | 1974-11-18 | 1978-08-30 | Gastaldi Francesco | Essiccatore perfezionato a spruzzo |
US4187617A (en) * | 1978-12-18 | 1980-02-12 | Becker James J Jr | Spray dryer |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4624848A (en) * | 1984-05-10 | 1986-11-25 | Ciba-Geigy Corporation | Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use |
US4851232A (en) * | 1987-02-13 | 1989-07-25 | Alza Corporation | Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern |
GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
US5096716A (en) * | 1988-09-01 | 1992-03-17 | Alza Corporation | Dosage form for administering calcium antagonist nicardipine |
IL92966A (en) * | 1989-01-12 | 1995-07-31 | Pfizer | Hydrogel-operated release devices |
US5030452A (en) * | 1989-01-12 | 1991-07-09 | Pfizer Inc. | Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
JPH05178763A (ja) * | 1991-02-19 | 1993-07-20 | Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk | 難溶解性薬物溶解剤組成物 |
JP2977907B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1999-11-15 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
US5654005A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation having a preformed passageway |
TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
CN1256085C (zh) * | 1997-07-01 | 2006-05-17 | 美国辉瑞有限公司 | 舍曲林盐和舍曲林的缓释剂型 |
JP2000514100A (ja) * | 1997-07-01 | 2000-10-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 可溶化されたセルトラリン組成物 |
DE19747261A1 (de) * | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
PL348119A1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-05-06 | Pfizer Prod Inc | Sertraline oral concentrate |
ATE433318T1 (de) * | 1999-02-10 | 2009-06-15 | Pfizer Prod Inc | Osmotisches system zur verabreichung von wirkstoffen, die feste amorphe dispersionen enthalten |
US6500459B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
MXPA05005812A (es) * | 2002-12-11 | 2005-08-16 | Pfizer Prod Inc | Liberacion controlada de una sustancia activa a un entorno rico en grasa. |
-
2001
- 2001-08-01 US US09/920,056 patent/US20030086972A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CN CN01816024A patent/CN1461212A/zh active Pending
- 2001-08-03 CA CA002418907A patent/CA2418907A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 EP EP01984471A patent/EP1326587A2/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 WO PCT/IB2001/001390 patent/WO2002011702A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 EE EEP200300055A patent/EE200300055A/xx unknown
- 2001-08-03 IL IL15401201A patent/IL154012A0/xx unknown
- 2001-08-03 EA EA200300081A patent/EA200300081A1/ru unknown
- 2001-08-03 PL PL36065801A patent/PL360658A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 BR BR0113067-6A patent/BR0113067A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 OA OA1200300043A patent/OA12365A/en unknown
- 2001-08-03 JP JP2002517039A patent/JP2004505907A/ja active Pending
- 2001-08-03 AU AU2002229141A patent/AU2002229141A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 US US10/344,171 patent/US20040052845A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 HU HU0300722A patent/HUP0300722A2/hu unknown
- 2001-08-03 AP APAP/P/2001/002237A patent/AP2001002237A0/en unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001209A patent/MXPA03001209A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001861A patent/KR20030024844A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 TN TNTNSN01123A patent/TNSN01123A1/fr unknown
- 2001-08-08 GT GT200100161A patent/GT200100161A/es unknown
- 2001-08-08 SV SV2001000586A patent/SV2002000586A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 UY UY26876A patent/UY26876A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 PE PE2001000791A patent/PE20020307A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-08 DO DO2001000229A patent/DOP2001000229A/es unknown
- 2001-08-09 PA PA20018524901A patent/PA8524901A1/es unknown
-
2003
- 2003-01-16 IS IS6686A patent/IS6686A/is unknown
- 2003-01-28 EC EC2003004455A patent/ECSP034455A/es unknown
- 2003-01-29 MA MA27017A patent/MA26939A1/fr unknown
- 2003-02-06 BG BG107538A patent/BG107538A/bg unknown
- 2003-02-06 HR HR20030082A patent/HRP20030082A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-07 NO NO20030627A patent/NO20030627L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
OA12365A (en) | 2006-05-16 |
AU2002229141A1 (en) | 2002-02-18 |
WO2002011702A2 (en) | 2002-02-14 |
MXPA03001209A (es) | 2003-06-30 |
BR0113067A (pt) | 2003-07-01 |
DOP2001000229A (es) | 2002-09-30 |
GT200100161A (es) | 2002-03-22 |
IL154012A0 (en) | 2003-07-31 |
EE200300055A (et) | 2004-12-15 |
CA2418907A1 (en) | 2002-02-14 |
US20030086972A1 (en) | 2003-05-08 |
NO20030627L (no) | 2003-04-08 |
EP1326587A2 (en) | 2003-07-16 |
UY26876A1 (es) | 2002-03-22 |
PL360658A1 (en) | 2004-09-20 |
EA200300081A1 (ru) | 2003-08-28 |
SV2002000586A (es) | 2002-10-24 |
US20040052845A1 (en) | 2004-03-18 |
HUP0300722A2 (hu) | 2003-11-28 |
KR20030024844A (ko) | 2003-03-26 |
TNSN01123A1 (fr) | 2005-11-10 |
PE20020307A1 (es) | 2002-04-23 |
NO20030627D0 (no) | 2003-02-07 |
IS6686A (is) | 2003-01-16 |
CN1461212A (zh) | 2003-12-10 |
WO2002011702A3 (en) | 2002-11-28 |
HRP20030082A2 (en) | 2003-04-30 |
PA8524901A1 (es) | 2002-04-25 |
JP2004505907A (ja) | 2004-02-26 |
AP2001002237A0 (en) | 2001-09-30 |
ECSP034455A (es) | 2003-03-10 |
MA26939A1 (fr) | 2004-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG107538A (bg) | Дозирана лекарствена форма с хидрогелен механизъм | |
EP1242055B1 (en) | Hydrogel-driven drug dosage form | |
TWI257302B (en) | Controlled-release of an active substance into a high fat environment | |
US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
WO2007057762A2 (en) | Osmotic bi-layer tablet | |
WO2013168177A2 (en) | Osmotically controlled drug delivery systems |