KR20030024844A - 히드로겔 구동되는 약물 제형 - Google Patents

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KR20030024844A KR10-2003-7001861A KR20037001861A KR20030024844A KR 20030024844 A KR20030024844 A KR 20030024844A KR 20037001861 A KR20037001861 A KR 20037001861A KR 20030024844 A KR20030024844 A KR 20030024844A
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레아 엘리자베쓰 어펠
왈터 씨. 바브콕
로날드 아더 비어린크
마크 브라이언 키드로우
윌리암 존 큐라톨로
드웨인 토마스 프리센
스콧트 맥스 허비그
아비나시 고빈드 톰브레
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

제어 방출성 제형은 각각이 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함하는 코팅된 코어를 갖는다. 코어 둘레의 코팅은 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는다. 각종 구조의 배치가 개시되어 있다.

Description

히드로겔 구동되는 약물 제형 {Hydrogel-Driven Drug Dosage Form}
본 발명은 유익제 또는 약물의 사용 환경으로의 제어된 방출을 제공하는 제형에 관한 것이다.
약물의 방출을 위한 삼투압 및 히드로겔 구동되는 약물 전달 장치는 당업계에 꽤 오랫동안 공지되어 왔다. 예시적인 제형으로는 미국 특허 4,327,725호에 기재된 바와 같은, 약물 및 팽윤성 히드로겔의 층을 함유하는 구획을 둘러싸는 반투과성 벽을 포함하며, 그 약물이 히드로겔의 팽윤에 의해 반투과성 벽 내의 통로를 통해 전달되는 정제; 미국 특허 4,612,008호에 기재된 바와 같은, 외부 유체에 대해서는 투과성이지만 약물에 대해서는 불투과성인 벽을 포함하며, 그 벽이 2가지의 삼투압제, 2가지의 발포성 중합체 및 약물을 함유하는 구획을 둘러싸는 또다른 정제; 미국 특허 4,624,848호에 기재된 바와 같은, 확산에 의해 약물을 사용 환경으로 방출시키는 팽윤성 히드로겔 매트릭스 코어에 분산된 약물; 미국 특허 4,851,232호에 기재된 바와 같은, 각각의 작은 환약이 약물 코어를 둘러싸는 벽을 포함하는 다수의 작은 환약을 함유하는 히드로겔 저장소; 및 미국 특허 5,516,527호에 기재된 바와 같은, 한 층이 히드로겔과 혼합된 약물이고 다른 층은 히드로겔인 2층 정제가 포함된다.
상기한 통상의 제형이 기능적이긴 하지만, 그러한 제형에는 각종 결점이 있다. 제어 방출성 제형은 실질적으로 모든 약물을 제형으로부터 사용 환경으로 이상적으로 전달해야 한다. 그러나, 특히 약물이 낮은 수용해도를 가질 때 삼투압 및 히드로겔 구동되는 제형에서의 통상적인 문제점은 히드로겔 또는 다른 팽윤성 재료가 완전히 팽윤된 후에 잔류 약물이 정제 내부에 남는다는 것이다. 이러한 잔류 약물은 흡수에 이용되지 않으며, 따라서 그러한 제형은 시스템이 모든 약물을 사용 환경으로 방출시키지 못한 것을 보충하기 위해 증가량의 약물을 필요로 한다.
또한, 제어 방출성 제형은 특정 크기 제한 내에서 작동되어야 하며, 대부분 또는 모든 약물을 사용 환경으로 전달할 수 있어야 한다. 특히 사람을 위한 제형은 크기가 제한되며, 중량이 일반적으로 1 g 미만, 더욱 바람직하게는 700 ㎎ 미만이다. 그러나, 일부 유형의 약물의 경우, 용량은 제형 중량의 절반 또는 더 많은 부분을 구성할 수 있다. 약물의 전달을 제공하는 수팽윤성 재료는 용량이 큰 경우에 아주 효율적인 약물 전달을 제공할 수 있어야 하는데, 그 이유는 팽윤성 재료 또는 다른 부형제에 이용될 수 있는 제형이 거의 없기 때문이다.
또한, 제형은 사용 환경으로 유입시에 비교적 신속하게 약물을 압출하기 시작하는 것이 바람직하다. 그러나, 많은 전달 시스템은 약물을 압출하기 전에 시간을 지체한다. 이것은 약물이 낮은 수용해도를 갖거나 또는 소수성일 때 특히 문제가 될 수 있다. 시간 지체를 감소시키기 위해 몇가지 기술이 제안되었지만 각각은 그 자체의 결점을 갖는다. 한가지 기술은 제형 주변에 얇은 코팅을 이용하여 고투과성 코팅을 제공하는 것이다. 이러한 기술이 더 빠른 유체 흡수를 제공하긴 하지만, 얇은 코팅은 강도 결함이 있고 종종 사용시에 파열되거나 또는 제형을 충분하게보호하지 못하여 취급 중에 손상되기 쉬워지게 한다. 또다른 기술은 수팽윤성 재료와 교류하는 기공 또는 하나 이상의 통로를 제공하는 것을 포함하였지만, 이는 허용되지 않는 양의 약물 잔류를 유도한다. 또다른 기술은 즉시 방출 약물 배합물로 제형을 코팅하는 것을 포함하지만, 이것은 추가의 가공 단계를 필요로 하고 2가지의 다른 방출 속도를 가진 제형을 제공하므로 바람직하지 않을 수 있다.
종래의 삼투압 및 히드로겔 구동되는 약물 전달 시스템에서의 또다른 문제점은 그러한 제형이 종종 오스마젠트 (osmagent)의 존재를 필요로 한다는 것이다. 오스마젠트는 주변 코팅의 장벽에 대해 삼투압 구배를 발생시키도록 선택된다. 삼투압 구배는 정제로의 물의 투과 및 약물을 송출구를 통해 압입시키는 충분한 정수압의 형성을 유도한다. 이들 오스마젠트는 제형의 중량을 증가시키며, 따라서 제형 내에 함유될 수 있는 약물의 양이 제한된다. 또한, 제형 내의 추가의 성분, 예를 들면 오스마젠트의 존재는 제형 전체에서 성분의 균일한 농도를 필요로 하기 때문에 제조 비용을 증가시키며, 압축 특성 및 약물 안정성에 대한 역효과와 같은 다른 결점을 가질 수 있다.
재료가 다르게 배치된 제형으로부터의 약물의 전달에 대한 연구는 거의 행해지지 않았다. 선행 기술의 제형은 일반적으로 3가지 배치 중의 하나에 속한다. 첫번째는 약물 함유층 및 수팽윤성층에 의해 특징지워지는 통상의 2층 디자인이다. 이들 장치는 웡 (Wong) 등의 미국 특허 4,612,008호에 예시되어 있다.
또다른 배치는 약물 함유 조성물에 의해 둘러싸인 수팽윤성층을 포함한다. 그러한 장치는 쿠라톨로 (Curatolo)의 미국 특허 5,792,471호에 나타나 있다.
또다른 배치는 팽윤성 중합체 내에 블렌딩된 팽윤 조절제를 함유하는 제어 방출성 전달 장치를 개시하는 맥클랜드 (McClelland) 등의 미국 특허 5,120,548호에 나타나 있다.
그런데, 당업계에서는 약물을 거의 잔류량 없이 사용 환경으로 아주 효율적으로 전달하게 하며, 제형 크기를 최소화하도록 큰 약물 하중을 갖게 하며, 사용 환경으로 유입하자 마자 약물을 방출하기 시작하며 필요한 성분의 수를 제한하는 제어 방출성 제형을 여전히 필요로 하고 있다. 당업계의 숙련인에게 명백한 이러한 필요 및 기타 사항은 아래에 요약되고 상세히 설명되는 본 발명에 의해 충족된다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 각종 면은 각각 하나 이상의 약물의 전달을 위한 제어 방출성 약물 제형을 제공한다. 본 발명의 제1 면은 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형을 제공한다. 코어는 각각이 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 제1 약물 함유 조성물, 제2 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함한다. 수팽윤성 조성물은 제1 및 제2 약물 함유 조성물 사이에 위치되어 있다. 코팅은 수투과성, 수불용성이며, 제1 약물 함유 조성물과 교류하기 위한 하나 이상의 송출구 및 제2 약물 함유 조성물과 교류하기 위한 하나 이상의 추가의 송출구를 갖는다.
본 발명의 제2 면은 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형을 제공한다. 코어는 각각이 상기 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함한다. 약물 함유 조성물은 수팽윤성 조성물을 둘러싼다. 약물 함유 조성물은 저용해도 약물 및 약물 연행제를 포함한다. 수팽윤성 조성물은 팽윤제를 포함한다. 코팅은 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는다.
본 발명의 제3 면은 코어 및 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형을 제공한다. 코어는 각각이 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함한다. 수팽윤성 조성물은 다수의 과립을 포함한다. 약물 함유 조성물은 약물 및 약물 연행제를 포함한다. 수팽윤성 조성물은 팽윤제를 포함한다. 코팅은 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는다.
본 발명의 제4 면은 코어 및 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형을 제공한다. 코어는 실질적으로 전체적으로 균질하며, 약물, 약물 연행제, 유동화제 및 팽윤제의 혼합물을 포함한다. 코팅은 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는다.
본 발명은 또한 위에 개시된 4가지 면 중 어느 하나에 따른 유효량의 약제를 포함하는 제어 방출성 약물 제형을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제어 방출성 (즉, 지속 방출 또는 지연 방출) 제형으로 투여되는 약제에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
투여되는 특정 화합물의 양은 반드시 당해 특정 화합물, 치료되는 질병 또는 병태의 심각도 및 환자의 체구 및 연령과 같은 요인을 고려하여 당업계에 공지된 원리에 따라서 변화될 것이다. 일반적으로, 화합물은 당해 특정 화합물에 대해 이미알려진 안전하고 효능있는 투여 범위로부터 결정되는 "유효 용량"이 수용되도록 투여될 것이다. 또한, 유효량은 주치의에 의해 결정될 수 있다.
위에 개시된 치료 방법은 임의의 특정 질병 또는 징후에 의해 또는 그에 제한되지 않으며, 그러한 방법의 범위는 광범위해야 하며, 그러한 치료 방법은 제한되는 것은 아니지만 아래에 개시된 임의 부류의 화합물 또는 특정 화합물을 포함한다.
본 발명의 각종 면은 하나 이상의 다음 이점을 갖는다. 본 발명의 제형은 더 소량의 팽윤 재료를 사용하여 더 큰 효율로 더 많은 양의 약물을 원하는 사용 환경으로 전달할 수 있으며, 또한 통상의 조성물 보다 더 적은 양의 잔류 약물을 남긴다. 조성물은 또한 통상의 조성물에 비해 더 많은 약물 하중을 가질 수 있다. 또한, 조성물은 약물을 통상의 제형 보다 더 신속하게 사용 환경으로 전달하기 시작한다. 제형은 그것이 사용 환경으로 도입될 때 코어 내의 과도한 압력의 결과로서 파열로 인한 코팅 파손 없이 약물을 신속하게 전달할 수 있다.
또한, 각종 실시태양은 아래에 논의된 바와 같이 송출구의 위치가 중요하지 않다는 점에서 2층 디자인에 비해 하나 이상의 제조 이점을 제공한다. 또한, 균질 코어를 포함하는 면에서, 그 실시태양은 개별층을 형성하는 것과 관련된 처리 과정을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부 도면과 함께 다음의 발명의 상세한 설명을 고려하여 더욱 쉽게 이해될 것이다.
도 1-4는 본 발명의 제형의 예시적 실시태양의 단면의 개략도이다.
본 발명은 주로 확산에 의한 것과 대조적으로 주로 제형으로부터의 물의 흡수 및 약물의 압출에 의해 하나 이상의 약물의 제어된 방출을 제공하도록 특별하게 설계된 제어 방출성 제형을 제공한다. 이제 유사한 부호가 유사한 요소를 나타내는 도면들을 참고로 하면, 도 1-4는 4가지의 예시적인 제형 배치를 개략적으로 나타낸다. 도 1은 "3층" 정제를 나타내며; 도 2는 "동심 코어" 정제를 나타내며; 도 3은 "입상 코어" 정제를 나타내며; 도 4는 "균질 코어" 정제를 나타낸다. 예시적인 실시태양 모두에 대해 공통적인 특징은 먼저 약물 함유 조성물(들) (14) 및 수팽윤성 조성물 (16)을 포함하는 코어 (12)를 갖는 예시적인 3층 제형 (10)을 나타내는 도 1을 고려하여 이해될 수 있다. 약물 함유 조성물(들) 및 수팽윤성 조성물은 코어 내의 개별 영역을 점유한다. "개별 영역"은 2가지 조성물이 실질적으로 함께 혼합되지 않도록 개별 체적을 점유하는 것을 의미한다. 물론, 조성물이 예를 들면 두 층 사이의 계면에서 서로 접촉하게 되는 소량의 조성물의 혼합이 일어날 수 있다. 코팅 (18)은 코어 (12)를 둘러싸며, 수투과성, 수불용성이며 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구 (20)를 갖는다. 사용시에, 코어 (12)는 코팅 (18)을 통해 포유류의 위장 ("GI")관과 같은 사용 환경으로부터 물을 흡수한다. 흡수된 물은 수팽윤성 조성물 (16)의 팽윤을 야기함으로써 코어 (12) 내의 압력이 증가하게 된다. 흡수된 물은 또한 약물 함유 조성물의 유동성을 증가시킨다. 코어 (12)와 사용 환경 사이의 압력차는 유동화된 약물 함유 조성물(들) (14)의 방출을 유도한다. 코팅 (18)이완전한 상태로 남아있으므로, 약물 함유 조성물 (들) (14)은 코어 (12)에서 나와 송출구(들) (20)을 통해 사용 환경으로 압출된다. 수팽윤성 조성물 (16)은 약물을 함유하지 않으므로, 거의 모든 약물은 송출구(들) (20)을 통해 압출되고 잔류 약물을 거의 남기지 않는다.
본 발명의 제형은 약물을 주로 확산에 의해서가 아니라 "압출"에 의해서 사용 환경으로 방출한다. 본원에 사용된 용어 "압출"은 장치 재료의 확산 기전에 의한 또는 침식에 의한 전달과 구별되도록, 정수력에 의한 일부 또는 모든 약물의 코팅 내의 하나 이상의 송출구 또는 기공을 통한 제형의 외부로의 추방 또는 압입을 의미하기 위한 것이다. 약물은 수용액 내의 고체 현탁액 형태로 주로 압출에 의해 방출될 수 있거나 또는 약물은 코어 (12) 내에서 용해가 일어나는 정도로 용액 상태일 수 있다.
본원에 사용된 약물의 "방출"은 (1) 약물이 포유류 (예를 들면, 포유류의 GI관) 내의 유체와 접촉하도록 하는 제형 내부로부터 외부로의 약물의 운반에 이은 전달 또는 (2) 약물이 아래에 기재된 바와 같은 시험관내 시험에 의한 제형의 평가를 위해 시험 매질과 접촉하도록 하는 제형 내부로부터 약물의 운반을 의미한다. "사용 환경"은 생체내 유체 또는 시험관내 시험 매질에 관한 것일 수 있다. 사용 환경으로의 "도입"은 사용 환경이 생체내인 경우 임플란트 또는 좌약의 섭취 또는 삼킴 또는 사용에 의한 것이거나 또는 사용 환경이 시험관내인 경우 시험 매질에 놓여지는 것을 포함한다.
제형 배치
4가지 예시적인 제형 배치는 도 1-4에 개략적으로 나타나 있다.
도 1은 수팽윤성 조성물 (16)의 어느 면 상에 2가지 약물 함유 조성물 (14a 및 14b)을 갖는 코어 (12) 및 코어 (12)를 둘러싸며, 각 약물층 (14a 및 14b)을 제형의 외부와 연결하는 하나 이상의 송출구 (20)가 관통되는 코팅 (18)을 포함하는 "3층" 정제 (10)를 도시한다. 3층 제형은 몇가지 이점을 제공한다. 먼저, 제형은 2가지 다른 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 따라서, 약물 함유 조성물 (14a)은 약물 함유 조성물 (14b) 내의 약물과 상이한 약물을 함유할 수 있다. 두번째로, 약물 함유 조성물 (14a 및 14b)이 동일한 약물을 함유할 때에도, 2가지 약물 함유 조성물은 약물에 대한 상이한 방출 속도를 제공하도록 다르게 배합될 수 있다. 따라서, 예를 들면 약물 함유 조성물 (14a)은 신속한 약물 방출 속도를 제공할 수 있는 반면, 약물 함유 조성물 (14b)은 느린 방출 속도를 제공할 수 있어, 광범위한 약물 프로파일이 형성되도록 한다.
3층 디자인의 또다른 이점은 송출구가 2층 배치에서와 같이 단면 상에 위치되지 않고 코어의 양면 상에 위치된다는 것이다. 2층 제형은 약물 함유 조성물과 교류하는 하나 이상의 송출구를 갖는 것이 바람직하다. 2층 제형을 제조할 때의 문제점은 일부 조성물의 경우 수팽윤성 조성물과 교류하는 송출구를 제공하여 성능이 감소된다는 것이다. 따라서, 제형의 면을 약물 함유 조성물을 향하여 위치시키고 그후에 제형의 그 면 상에만 송출구를 제공하기 위해서는 제조 중에 주의 및 추가 비용이 필요하다. 대조적으로, 3층 디자인의 경우, 제형의 양면 상에 송출구를 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 송출구는 제형의 양면 상에 제공되므로 더 이상 송출구를 제공하기 위한 적당한 면을 위치시킬 필요가 없다.
도 2는 수팽윤성 조성물 (16)을 둘러싸는 약물 함유 조성물 (14)을 갖는 코어 (12) 및 코어를 둘러싸며, 약물층 (14)을 제형의 외부와 연결하는 하나 이상의 송출구 (20)가 관통되는 코팅 (18)을 포함하는 "동심 코어" 정제 (10')를 도시한다. 동심 코어 제형은 수팽윤성 조성물이 약물 함유 조성물에 의해 둘러싸이기 때문에 송출구의 위치가 중요하지 않다는 점에서 2층 배치에 비해 하나 이상의 가공상의 이점을 제공한다. 따라서, 임의의 송출구는 위치에 상관 없이 약물 함유 조성물과 교류할 것이다. 또한, 수팽윤성 조성물에 의해 압력이 발휘되기 전에 약물 함유 조성물이 전달되기에 충분한 유체가 되도록 하기 위해, 물은 수팽윤성 조성물로 유입되기 전에 약물 함유 조성물을 먼저 통과해야 한다.
도 3은 코어 (12), 코팅 (18) 및 하나 이상의 송출구 (20)를 포함하는 "입상 코어" 정제 (10")를 도시한다. 코어는 약물 함유 조성물 (14) 및 약물 함유 조성물 (14) 도처에 혼합된 다수의 수팽윤성 조성물 (16) 과립을 포함한다. 동심 코어 실시태양과 마찬가지로, 입상 코어에 대한 송출구의 위치는 중요하지 않으므로 2층 배치에 비해 제조상의 이점을 제공한다.
입상 코어 정제의 또다른 이점은 그것이 통상의 단일층 정제 제조 장치를 이용하여 형성될 수 있다는 것이다. 이는 다층 정제기의 비용을 절감하게 한다.
도 4는 코어 (12), 코팅 (18) 및 하나 이상의 송출구 (20)를 포함하는 "균질 코어" 정제 (100)를 도시한다. 코어는 약물 및 팽윤 재료 둘다를 함유하는 균질 약물 함유 조성물 (15)을 포함한다. 균질 코어는 3가지 이상의 제조상의 이점을 제공한다. 첫번째, 임의의 송출구가 약물 함유 조성물과 교류할 것이기 때문에 송출구의 위치는 중요하지 않다. 두번째, 개별 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물이 아니라 단일 약물 함유 조성물만 제조되면 된다. 세번째, 코어를 형성하는데 표준 단일층 정제 제조 장치가 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 조성물을 제조하는데 관련된 비용이 절감된다.
방출 특성
본 발명의 제형의 중요한 특성은 약물을 제어 방식으로 사용 환경으로 전달하는 것이다. 본 발명의 일부 면에서는, 제형이 사용 환경으로 도입하자 마자 약물 방출을 시작한다. 전달의 신속한 개시가 필요할 때, 제형은 사용 환경으로 도입한 후 2시간 내에 바람직하게는 약물의 5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약물의 10 중량% 이상을 방출하며, 여기서 백분율은 코어에 원래 존재하는 약물의 총 질량에 대한 코어로부터 방출된 약물의 질량에 해당한다. 약물의 방출을 신속하게 개시함으로써, 제형은 상부 GI 관과 같은 사용 환경에서 효과적인 약물 농도를 얻는데 필요한 시간을 단축시킨다. 신속한 방출은 또한 혈액 내의 효과적인 약물 농도를 얻는데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다.
또한, 제형은 약물을 제어 방식으로, 바람직하게는 실질적으로 일정한 속도로 방출하는 것이 바람직하다. 많은 약물의 경우, 제형은 사용 환경으로 도입한 후 2시간 내에 바람직하게는 약물의 약 60 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약물의 약 50 중량% 이하를 방출하는 것이 바람직하다. 제형으로부터의 약물의 방출 속도는 전달되는 약물의 실질적인 분율이 혈류 내로 흡수되도록 하는 일정 시간 내에 약물이 방출되도록 하기에 충분히 빨라야 한다. 많은 약물의 경우, 제형은 사용 환경으로 도입한 후 16시간 내에 바람직하게는 약물의 60 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약물의 70 중량% 이상을 방출한다. 약물 함유 조성물 내의 유동화제의 혼입은 사용 환경으로의 더욱 신속한 약물 전달이 필요할 때 특히 유용하다. 특히, 사용 환경으로 도입한 후 12시간 내에 약물의 70 중량% 이상을 사용 환경으로 전달하기를 원할 때, 본 발명은 작업 중 제형 코팅의 파열 또는 파괴 없이 신속한 약물 방출을 가능하게 한다.
또한, 제형은 그 제형 내에 함유된 약물의 실질량을 방출하여 24시간 후 약물의 비교적 적은 잔류량을 남기는 것이 바람직하다. 약물의 적은 잔류량을 얻는 것은 고용량의 저용해도 약물을 전달하고자 할 때 특히 어렵다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 그것을 사용 환경으로 도입한 후 24시간 내에 약물의 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약물의 90 중량% 이상, 더더욱 바람직하게는 약물의 95 중량% 이상을 사용 환경으로 방출한다.
시험관내 시험은 본 발명의 제형의 방출 프로파일(들)을 결정하는데 이용될 수 있다. 시험관내 시험은 당업계에 잘 알려져 있다. 그 예는 세르트랄린 HCl에 대해 아래에 기재된 "잔류 시험"이다. 하나 이상의 제형은 먼저 37 ℃에서 2시간 동안 위 환경을 모의하는 900 mL의 완충 용액 (10 mM HCl, 120 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/㎏)을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 놓여지고, 그후에 제거되고, 탈이온수로 헹구어지고, 소장의 내용물을 모의하는 900 mL의 완충 용액(6 mM KH2PO4, 64 mM KCl, 35 mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/㎏)을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 옮겨진다. 두 플라스크에서, 제형은 플라스크의 바닥에서 떨어져서 유지되도록 와이어 지지체에 놓여지므로 모든 표면은 이동하는 방출 용액에 노출되고 용액은 50 rpm의 속도로 회전하는 패들을 이용하여 교반된다. 각 시간 간격에서, 단일 제형은 용액으로부터 제거되고, 방출된 재료는 표면으로부터 제거되고, 제형은 반으로 절단되고 100 mL의 회수 용액 (1:1 wt/wt 에탄올:물, 0.1N HCl로 pH 3으로 조정됨)에 놓여지고, 제형에 잔류하는 약물을 용해시키기 위해 주위 온도에서 밤새 격렬하게 교반된다. 용해된 약물을 함유하는 회수 용액의 시료는 겔만 나일론 (Gelman Nylon) (등록상표) 아크로디스크 (Acrodisc) (등록상표) 13, 0.45 ㎛ 기공 크기 필터를 사용하여 여과되고, 바이알에 놓여지고 캡핑된다. 잔류 약물은 HPLC에 의해 분석된다. 약물 농도는 시료의 UV 흡광도를 약물 표준의 흡광도와 비교하여 계산된다. 정제 내의 잔류량을 방출 전에 존재하는 총 약물로부터 빼서 각 시간 간격에서 방출된 양을 얻는다.
별법인 시험관내 시험은, 제형의 시료가 900 mL의 수용체 용액, 예를 들면 USP 아세트산 나트륨 완충액 (27 mM 아세트산 및 36 mM 아세트산 나트륨, pH 4.5) 또는 88 mM NaCl을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 놓여지는 직접 시험이다. 시료는 자동 수용체 용액으로 대체하며 반켈 VK8000 자동시료주입 디소에트를 이용하여 일정 간격으로 취해진다. 정제는 상기한 바와 같이 와이어 지지체에 놓여지고, 패들 높이가 조정되고 디소에트 플라스크는 37 ℃에서 50 rpm으로 교반된다. 자동시료주입 디소에트 장치는 수용체 용액의 시료를 주기적으로 제거하도록 프로그래밍되고, 약물 농도는 상기 개략된 절차를 이용하여 HPLC에 의해 분석된다. 약물이 일반적으로 연행 중합체 내의 현탁액으로서 제형으로부터 압출되므로, 약물이 방출될 때와 그것이 시험 매질에 용해될 때 사이에 시간 지체가 있으며, 따라서 직접 시험에서 측정된다. 이러한 시간 지체는 약물의 용해도, 시험 매질 및 약물 함유 조성물의 성분에 좌우되지만, 전형적으로 30 내지 90분 정도이다.
시험관내 시험을 수행하는 특별한 완충액 또는 시험 매질이 위에 설명되어 있긴 하지만, 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같은 임의의 통상의 시험 매질이 사용될 수 있다.
별법으로, 생체내 시험이 이용될 수 있다. 그러나, 생체내 절차의 본래의 어려움 및 복잡성으로 인해, 극한 사용 환경이긴 하지만 제형을 평가하는데 사용될 시험관내 절차는 주로 인간 GI 관인 것이 바람직하다. 약물 제형은 인간 또는 개와 같은 포유류 군에 경구로 투여되며 약물 방출 및 약물 흡수는 (1) 혈액을 주기적으로 회수하고 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 측정하거나 또는 (2) 항문으로부터 배출된 이후에 제형에 잔류하는 약물의 양 (잔류 약물)을 측정하거나 (3) (1) 및 (2) 둘다를 시행하여 모니터된다. 두번째 방법에서, 시험 대상의 항문으로부터 배출된 정제를 회수하고 시험관내 잔류 시험에 대해 상기한 바와 동일한 절차를 이용하여 제형에 잔류하는 약물의 양을 측정함으로써 잔류 약물이 측정된다. 원래 제형 내의 약물의 양과 잔류 약물의 양 사이의 차이는 입에서 항문으로의 이동 시간 중에 방출되는 약물의 양의 척도이다. 이 시험은 그것이 단일 약물 방출 시점 만을 제공하므로 제한된 유용성을 갖지만, 시험관내 방출과 생체내 방출 사이의 상관관계를 입증하는데 유용하다.
약물 방출 및 흡수를 모니터하는 한가지 생체내 방법에서, 혈청 또는 혈장 약물 농도는 가로 좌표 (x-축)를 따른 혈액 시료 시간에 대한 세로 좌표 (y-축)를 따라 플롯팅된다. 그후에, 와그너-넬슨 (Wagner-Nelson) 또는 루-리겔만 (Loo-Riegelman) 분석과 같은 임의의 통상의 분석법을 이용하여 데이타를 분석하여 약물 방출 속도를 결정할 수 있다 [Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986 참조]. 이러한 식으로 데이타를 처리하여 분명한 생체내 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
약물 함유 조성물
본 발명의 3층, 동심 코어 및 입상 코어 실시태양의 경우, 약물 함유 조성물 (14)은 하나 이상의 약물 및 바람직하게는 추가의 부형제 (균질 코어 실시태양은 아래에 논의됨)를 포함한다. 약물 함유 조성물은 수팽윤성 조성물과 별도로, 실질적으로 다른 영역을 점유한다. 입상 코어 실시태양의 경우, 실질적으로 다른 영역은 수팽윤성 조성물이 약물 함유 조성물 전체에 분포된 다수의 별도 과립에 존재함을 의미한다. 비교적 큰 용량 (약 100 ㎎ 이상)의 약물을 단일 제형으로 전달하고자 할 때, 약물 함유 조성물은 바람직하게는 코어의 약 50 중량%를 넘게 구성한다. 더 많은 양의 약물 (예를 들면, 150 ㎎ 이상)을 전달하고자 할 때, 약물 함유 조성물은 바람직하게는 코어의 약 60 중량%를 넘게, 더욱 바람직하게는 코어의 약 70 중량%를넘게 구성한다. 바람직하게는, 약물 함유 조성물 (14)은 제형을 둘러싸는 코팅 (18)과 접촉하거나 또는 그에 근접하여 있다.
약물 함유 조성물(들)은 하나 이상의 약물을 함유할 수 있으며, 3층 제형의 경우에 제1 약물 함유 조성물 (14a)은 제2 약물 함유 조성물 (14b)과 상이한 약물을 함유할 수 있다. 약물은 실제로 임의의 유익한 치료제일 수 있으며 0.1 내지 65 중량%의 약물 함유 조성물 (14)을 포함할 수 있다. 전달될 용량이 큰 경우 (예를 들면, 약 100 ㎎를 초과함), 약물이 35 중량% 이상의 약물 함유 조성물 (14)을 포함하는 것이 바람직하다. 약물은 결정성 또는 무정형인 임의의 형태일 수 있다. 약물은 또한 고체 분산액 형태일 수도 있다.
본 발명은 약물이 "실질적으로 수불용성"이거나 (약물이 생리학적 관련 pH (예를 들면, pH 1-8)에서 0.01 ㎎/mL 미만의 최소 수용해도를 가짐을 의미함) 또는 "난용성"인 것, 즉 생리학적 관련 pH에서 약 1 내지 2 ㎎/mL의 최소 수용해도를 갖거나 또는 생리학적 관련 pH에서 약 10 내지 20 ㎎/mL 정도의 높은 최소 수용해도를 갖는, 저 수용해도 내지는 중간 수용해도를 갖는 것을 의미하는 "저용해도 약물"일 때 특히 유용함을 발견하였다. 일반적으로, 약물은 약물 용해도가 USP 모의된 위 및 장 완충액을 포함한 임의의 생리학적 관련 수용액 (예, pH 값이 1 내지 8인 것)에서 관찰된 ㎎/mL 단위의 최소 값이고 용량이 ㎎ 단위인, 10 mL를 넘는, 더욱 전형적으로는 100 mL를 넘는 용량 대 수용해도 비를 가짐을 알 수 있다. 약물은 그의 중성 (예를 들면, 유리산, 유리 염기 또는 양쪽성 이온) 형태 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 형태 및 무수, 수화 또는 용매화 형태 및 프로드럭으로 이용될 수있다.
바람직한 부류의 약물은 제한되는 것은 아니지만, 항고혈압제, 항우울제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당 저하제, 충혈완화제, 항히스타민제, 진해제, 소염제, 항정신병제, 인지능력 향상제, 콜레스테롤-감소제, 식욕억제제, 자가면역 장애 치료제, 발기부전 치료제, 항균 및 항진균제, 최면제, 파킨슨증후군 치료제, 항생제, 항바이러스제, 항암제, 바르비투르 약제, 진정제, 영양제, 베타 차단제, 구토제, 항구토제, 이뇨제, 항응혈제, 강심제, 안드로겐, 코르티코이드, 동화 약물, 성장 호르몬 분비촉진제, 항감염제, 관상동맥 확장제, 탄산 탈수효소 억제제, 항원충제, 위장관 약물, 세로토닌 길항제, 마취제, 혈당강하제, 도파민 제제, 알쯔하이머병 치료제, 항궤양제, 혈소판 억제제 및 글리코겐 인산화효소 억제제를 포함한다.
본 발명에 의해 전달가능한 상기 및 다른 부류의 약물 및 치료제의 특정 예는 예시의 목적으로만 아래에 기재되어 있다. 항고혈압제의 특정 예는 프라조신, 니페디핀, 트리마조신, 암로디핀 및 독사조신 메실레이트를 포함하고; 항불안제의 특정 예는 히드록시진이고; 혈당 저하제의 특정 예는 글리피지드이고; 발기부전 치료제의 특정 예는 실데나필 시트레이트이고; 항암제의 특정 예는 클로람부실, 로무스틴 및 에키노마이신을 포함하고; 소염제의 특정 예는 베타메타손, 프레드니솔론, 피록시캄, 아스피린, 플루르비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-시클로펜텐-1-일}-N-히드록시우레아를 포함하고; 바르비투르 약제의 특정 예는 페노바르비탈이고; 항바이러스제의 특정 예는 아시클로비르, 넬피나비르 및 비라졸을 포함하고; 비타민/영양제의 특정 예는 레티놀 및 비타민 E를 포함하고; a-차단제의특정 예는 티몰롤 및 나돌롤을 포함하고; 구토제의 특정 예는 아포모르핀이고; 이뇨제의 특정 예는 클로르탈리돈 및 스피로노락톤을 포함하고; 항응혈제의 특정 예는 디쿠마롤이고; 강심제의 특정 예는 디곡신 및 디기톡신을 포함하고; 안드로겐의 특정 예는 17-메틸테스토스테론 및 테스토스테론을 포함하고; 미네랄 코르티코이드의 특정 예는 데속시코르티코스테론이고; 스테로이드 최면제/마취제의 특정 예는 알팍살론이고; 동화 약물의 특정 예는 플루옥시메스테론 및 메탄스테놀론을 포함하고; 항우울제의 특정 예는 플루옥세틴, 피록시딘, 벤라팍신, 세르트랄린, 파록세틴, 술피리드, [3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸-페녹시)-피리딘-4-일]-(에틸프로필)-아민 및 3,5-디메틸-4-(3'-펜톡시)-2-(2',4',6'-트리메틸페녹시)피리딘을 포함하고; 항생제의 특정 예는 암피실린 및 페니실린 G를 포함하고; 항감염제의 특정 예는 벤잘코늄 클로라이드 및 클로르헥시딘을 포함하고; 관상동맥 확장제의 특정 예는 니트로글리세린 및 미오플라진을 포함하고; 최면제의 특정 예는 에토미데이트이고; 탄산 탈수효소 억제제의 특정 예는 아세타졸라미드 및 클로르졸라미드를 포함하고; 항진균제의 특정 예는 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 그리세오풀빈을 포함하고; 항원충제의 특정 예는 메트로니다졸이고; 이미다졸형 항암제의 특정 예는 투불라졸이고; 구충제의 특정 예는 티아벤다졸 및 옥스펜다졸을 포함하고; 항히스타민제의 특정 예는 아스테미졸, 레보카바스틴, 세티리진 및 신나리진을 포함하고; 충혈완화제의 특정 예는 슈도에페드린이고; 항정신병제의 특정 예는 플루스피릴렌, 펜플루리돌, 리스페리돈 및 지프라시돈을 포함하고; 위장관 약물의 특정 예는 로페라미드 및 시사프리드를 포함하고; 세로토닌 길항제의 특정 예는 케탄세린 및 미안세린을 포함하고; 마취제의 특정 예는 리도카인이고; 혈당강하제의 특정 예는 아세토헥사미드이고; 항구토제의 특정 예는 디멘히드리네이트이고; 항균제의 특정 예는 코트리목사졸이고; 도파민 제제의 특정 예는 L-DOPA이고; 알쯔하이머병 치료제의 특정 예는 THA 및 도네페질이고; 항궤양제/H2 길항제의 특정 예는 파모티딘이고; 진정제/최면제의 특정 예는 클로르디아제폭시드 및 트리아졸람을 포함하고; 혈관확장제의 특정 예는 알프로스타딜이고; 혈소판 억제제의 특정 예는 프로스타시클린이고; ACE 억제제/항고혈압제의 특정 예는 에날라프릴산 및 리시노프릴을 포함하고; 테트라사이클린 항생제의 특정 예는 옥시테트라사이클린 및 미노사이클린을 포함하고; 마크로라이드계 항생제의 특정 예는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 스피라마이신을 포함하고; 글리코겐 인산화효소 억제제의 특정 예는 [R-(R*S*)]-5-클로로-N-[2-히드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-l-(페닐메틸)-프로필]-1H-인돌-2-카르복사미드 및 5-클로로-1-H인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질(2R)-히드록시-3-((3R,4S)디히드록시-피롤리딘-1-일)-옥시프로필]아미드를 포함한다.
본 발명에 의해 전달가능한 약물의 또다른 예는 혈당 저하 약물 클로르프로파미드, 항진균제 플루코나졸, 항-고콜레스테롤혈증 아토르바스타틴 칼슘, 항정신병제 티오틱센 히드로클로라이드, 항불안제 히드록시진 히드로클로라이드 및 독세핀 히드로클로라이드, 항고혈압제 암로디핀 베실레이트, 소염제 피록시캄 및 셀리콕시브 및 발디콕시브, 및 항생제 카르베니실린 인다닐 나트륨, 바캄피실린 히드로클로라이드, 트롤레안도마이신 및 독시사이클린 하이클레이트이다.
별법의 실시태양에서, 약물은 고체, 무정형 분산액의 형태로 존재한다. 고체, 무정형 분산액은 약물이 그의 주요 부분이 실질적으로 무정형이거나 또는 비결정성 상태이고, 그의 비결정성이 x-선 회절 분석에 의해 또는 시차 주사 열량계에 의해 입증되도록 중합체에 분산된 것을 의미한다. 분산액은 약 5 내지 90 중량%의 약물을 함유할 수 있다. 중합체는 수용성 및 불활성이며, 생체이용성의 증강이 필요할 때는 바람직하게는 농도 증강된다. 적합한 중합체 및 고체 무정형 분산액의 제조 방법은 관련 내용이 참고로 포함된, 일괄 양도된 미국 가출원 60/119,406호 및 60/119,400호에 개시되어 있다. 적합한 분산액 중합체는 이온화가능한 및 이온화불가능한 셀룰로오스 중합체, 예를 들면 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르/에테르; 및 히드록실, 알킬아실옥시 및 사이클리카미도로 이루어진 군에서 선택된 치환체를 가진 비닐 중합체 및 공중합체, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체를 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 및 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS, HPMCP, CAP 및 CAT이다.
약물이 저용해도 (약 20 ㎎/mL 미만)를 가질 때, 약물 함유 조성물은 또한 연행제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 연행제의 사용은 그의 저용해도로 인해 연행제의 부재시에 압출될 코어 (12) 내에 충분히 용해되지 않는 저용해도 약물에 의해 필요하게 된다. 연행제는 송출구(들) (20)를 통한 사용 환경으로의 약물의 전달을 돕기 위하여 약물을 현탁시키거나 또는 연행시킨다. 어떠한 특별한 이론에 기초한 것은 아니지만, 제형으로의 물의 흡수 시에, 연행제는 그것이 약물을 현탁시키거나 또는 연행시키도록 하기에 충분한 점도를 약물 함유 조성물에 부여하면서 동시에 연행제가 약물을 따라 송출구(들) (20)를 통과하도록 하기에 충분하게 유동성이 남아있는 것으로 생각된다. 재료의 연행제로서의 유용성과 재료의 수용액의 점도 사이에 양호한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 연행제는 일반적으로 높은 수용해도를 갖는 재료이며 작업 중 50 센티포아즈 (cp) 이상의 점도를 갖는 수용액, 바람직하게는 200 cp 이상의 점도를 갖는 수용액을 형성한다.
약물 함유 조성물에 존재하는 연행제의 양은 약물 함유 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 10 중량% 내지 40 중량%의 범위일 수 있다. 연행제는 단일 재료 또는 재료들의 혼합물일 수 있다. 그러한 재료의 예는 폴리올, 및 폴리에테르의 올리고머, 예를 들면 에틸렌 글리콜 올리고머 또는 프로필렌 글리콜 올리고머를 포함한다. 또한, 다관능성 유기산의 혼합물 및 양이온성 물질, 예를 들면 아미노산 또는 칼슘염과 같은 다가염이 사용될 수 있다. 특히 유용한 것은 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리비닐 알코올, PVP, 셀룰로오스계 재료, 예를 들면 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), HPMC, 메틸 셀룰로오스 (MC), 카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스 (CEC), 젤라틴, 크산탄 검 또는 상기한 중합체와 유사한 점도를 가진 수용액을 형성하는 임의의 다른 수용성 중합체이다. 특히 바람직한 연행제는 비가교 PEO 또는 PEO와 상기한 다른 재료와의혼합물이다.
약물 및 중합체 연행제가 약물 함유 조성물의 약 80 중량% 이상을 구성할 때, 그후에 연행제는 약물 및 연행제 둘다가 제형을 둘러싸는 수투과성 코팅을 팽윤 및 파열시키는 대신 제형으로부터 신속하게 압출될 수 있도록 충분하게 유동성이 되는 충분하게 낮은 분자량을 가져야 한다. 따라서, 예를 들면 PEO가 약물 연행제일 때, 그것은 약 100,000 내지 약 300,000 달톤의 분자량을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. (본원 및 청구범위의 중합체의 분자량은 평균 분자량에 대한 것이다.)
약물 및 연행제가 약물 함유 조성물의 약 80 중량% 미만을 구성할 때, 더욱 점성인 연행제가 더 적은 부분인 것이 바람직하다. 예를 들면, 연행제가 PEO일 때, 약 500,000 내지 800,000 달톤의 PEO의 더 높은 분자량의 더 적은 분율이 사용될 수 있다. 따라서, 약물 및 연행제인 약물 함유 조성물의 바람직한 PEO 분자량과 중량 분율 사이에는 역관계가 있다. 따라서, 중량 분율이 약 0.9에서 약 0.8로, 약 0.7로, 약 0.6으로 감소할 때, 바람직한 PEO 분자량은 각각 약 200,000 달톤에서 약 400,000 달톤으로, 약 600,000 달톤으로, 약 800,000 달톤으로 증가하고, 연행제의 중량 분율은 상응하게 감소한다 (약물의 중량 분율은 비교적 일정하다). 특정 제제의 경우, 연행제에 대한 최적 PEO 분자량은 그 값 보다 20% 내지 50% 더 높게 또는 낮게 변화될 수 있음을 유의해야 한다. 마찬가지로, HEC, HPC, HPMC 또는 MC와 같은 다른 중합체 연행제의 적절한 분자량을 선택할 때, 약물 함유 조성물 내의 연행제의 중량 분율이 감소할수록, 연행제에 대한 더 높은 분자량이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 한 실시태양에서, 약물 함유 조성물은 팽윤제를 더 포함한다. 팽윤제는 일반적으로 물의 존재 하에 실질적으로 팽창하는 수팽윤성 중합체이다. 그러한 팽윤성 중합체를 소량만 혼입하여도 약물 전달의 개시, 속도 및 완결을 상당히 증강시킬 수 있다. 팽윤제의 팽윤도는 팽윤제 입자를 프레스에서 압축시켜 3 내지 16 Kp/㎠ 범위의 "강도"를 갖는 재료의 압축분을 형성함으로써 평가될 수 있으며, 여기서 강도는 ㎠ 단위의 힘의 방향에 수직인 그의 최대 단면적으로 나누어진, 슐레우니거 정제 경도 시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester), 모델 6D로 측정된 바와 같은 Kp 단위의 압축분의 경도이다. 예를 들면, 약 500 ㎎의 팽윤제는 "f 프레스"를 사용하여 13/32 인치 다이에서 압축될 수 있다. 압축분의 팽윤은 그것을 유리 실린더 내의 2개의 다공성 유리 프릿 사이에 놓고 그것을 모의 위 또는 장 완충액, 또는 물과 같은 생리학적으로 관련 시험 매질과 접촉시킴으로써 측정된다. 그의 초기 체적으로 나누어진, 시험 매질과의 16 내지 24시간 접촉 후의 수팽윤된 압축분의 체적은 팽윤제의 "팽윤 비"로 칭해진다. 일반적으로, 약물 층에 혼입하기에 적합한 팽윤제는 물이 시험 매질일 때, 3.5 이상, 바람직하게는 5를 넘는 팽윤 비를 갖는 수팽윤성 중합체이다.
바람직한 부류의 팽윤제는 이온성 중합체를 포함한다. 이온성 중합체는 일반적으로 1 내지 8의 생리학적 관련 pH 범위의 적어도 일부에 대해 수용액에서 실질적으로 이온화되는 상당수의 관능기를 갖는 중합체이다. 그러한 이온화가능한 관능기는 카르복실산 및 그의 염, 술폰산 및 그의 염, 아민 및 그의 염, 및 피리딘 염을 포함한다. 이온성 중합체를 고려할 때, 중합체는 중합체 g 당 0.5 밀리-당량 이상의 이온화가능한 관능기를 가져야 한다. 그러한 이온성 중합체 팽윤제는 상품명 익스플로탭 (EXPLOTAB)으로 판매되는 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 상품명 AC-DI-SOL로 판매되는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
약물 함유 조성물이 약물, 약물 연행제 및 팽윤제를 포함하는 본 발명의 한 실시태양에서, 팽윤제는 약물 함유 조성물 (14)의 약 2 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 팽윤제는 0 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 임의로 존재한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 약물 함유 조성물은 유동화제를 더 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "유동화제"는 제형이 사용 환경으로 도입될 때 물을 흡수하자 마자 약물 함유 조성물이 신속하게 유체가 되도록 하는 수용성 화합물이다. 약물 함유 조성물의 신속한 유동화는 조성물이 과도한 압력의 형성 없이 제형으로부터 압출되도록 한다. 이로써 비교적 짧은 시간 지체가 일어난다. 즉, 제형의 사용 환경으로의 도입과 약물 전달의 개시 사이의 시간은 비교적 짧다. 또한, 유동화제의 혼입은 코어 내의 압력을 감소시키며 따라서 제형의 코어를 둘러싸는 코팅의 파괴 위험을 감소시킨다. 이것은 특히 약물의 비교적 신속한 방출 속도가 요망될 때 특히 중요하며, 이는 통상적으로 비교적 얇고 약한 수투과성 코팅의 사용을 필요로 한다. (신속한 방출 속도는 일반적으로 제형에 원래 존재하는 약물의 70 중량% 이상이 제형이 사용 환경으로 도입된 지 12시간 내에 방출되는 것을 의미한다.)
유동화제는 물이 코어내로 흡수될 때 약물 함유 조성물의 유동성을 신속하게증가시키는 본질적으로 수용성인 임의의 화합물일 수 있다. 그러한 화합물은 일반적으로 30 ㎎/mL 이상의 수용해도를 가지며 일반적으로 일정량의 물의 흡수 시에 약물 함유 조성물이 유동화제를 포함하지 않는 유사한 약물 함유 조성물에 비해 신속하게 더욱 유동성이 되도록 비교적 낮은 분자량 (약 10,000 달톤 미만)을 갖는다. 더욱 유동성이란 것은 송출구(들)을 통해 약물을 압출시키는데 필요한 압력이 유동화제 없는 유사한 조성물 보다 더 낮다는 것을 의미한다. 이러한 증가된 유동성은 일시적일 수 있으며, 이는 제형이 사용 환경으로 도입된 후 짧은 시간 동안만 (예를 들면, 2시간) 증가된 유동성을 갖거나, 또는 제형이 사용 환경 내에 있는 전체 시간 내내 증가된 유동성을 가질 수 있음을 의미한다. 예시적인 유동화제는 당, 유기산, 아미노산, 폴리올, 염 및 수용성 중합체의 저분자량 올리고머이다. 예시적인 당은 글루코오스, 수크로오스, 크실리톨, 프럭토오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 말티톨 등이다. 예시적인 유기산은 시트르산, 락트산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 푸마르산 및 숙신산이다. 예시적인 아미노산은 알라닌 및 글리신이다. 예시적인 폴리올은 프로필렌 글리콜 및 소르비톨이다. 저분자량 중합체의 예시적인 올리고머는 10,000 달톤 이하의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜이다. 특히 바람직한 유동화제는 당 및 유기산이다. 그러한 유동화제는 그들이 대체로 무기염 또는 저분자량 중합체와 같은 다른 유동화제에 비해 약물 함유 조성물의 정제화 및 압축 특성을 개선시키므로 바람직하다.
유동화제가 제형의 코어 (12) 내의 낮은 물 농도에서 약물 함유 조성물의 유동성을 신속하게 증가시키도록 하기 위해, 유동화제는 일반적으로 그것이 약물 함유조성물 (14)의 약 10 중량% 이상을 구성하도록 하는 양으로 존재해야 한다. 약물 연행제가 제형의 사용 환경으로의 도입 후에 특히 오랫동안 (12시간 이상) 약물을 적당히 연행하거나 또는 현탁시킬 수 없을 정도로 약물 함유 조성물 (14)이 유동성이 되지는 않도록 하기 위해, 유동화제의 양은 일반적으로 약물 함유 조성물의 약 60 중량%를 넘지 않아야 한다. 또한, 상기한 바와 같이, 유동화제가 포함될 때 더 높은 분자량 및 상응하게 더 높은 점도를 가진 약물 연행제가 일반적으로 약물 함유 조성물에 포함되지만 더 낮은 수준으로 포함된다. 따라서, 예를 들면 약물 함유 조성물이 약 20 내지 30 중량%의 저용해도 약물 및 약 30 중량%의 당과 같은 유동화제를 포함할 때, 약 20 내지 50 중량%의 약 500,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 가진 PEO와 같은 고분자량 중합체가 더 낮은 분자량 PEO 보다 더 바람직할 수 있다.
약물 함유 조성물 (14)은 약물 함유 조성물 (14)의 약 0 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는, 약물의 수용해도를 촉진시키는 가용화제를 더 포함할 수 있다. 적합한 가용화제의 예는 계면활성제; 완충제, 유기산 및 유기산염 및 유기 및 무기 염기와 같은 pH 조절제; 글리세리드; 부분 글리세리드; 글리세리드 유도체; 다가 알코올 에스테르; PEG 및 PPG 에스테르; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 그의 공중합체; 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 카보네이트염; 및 시클로덱스트린을 포함한다.
약물을 위한 적절한 가용화제를 선택할 때 고려해야 할 각종 요인이 있다. 가용화제는 약물에 역효과를 나타내지 않아야 한다. 또한, 가용화제는 개선된 용해도를 나타내기 위해 최소량을 필요로 하는, 아주 효율적인 것이어야 한다. 가용화제가 사용 환경에서 고용해도를 갖는 것이 바람직하다. 산성, 염기성 및 양쪽성이온 약물의 경우, 유기산, 유기산 염, 및 유기 및 무기 염기 및 염기 염이 유용한 가용화제인 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 g 당 산 또는 염기의 높은 당량수를 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 가용화제의 선택은 약물의 특성에 많이 좌우될 것이다.
염기성 약물에 대한 바람직한 부류의 가용화제는 유기산이다. 염기성 약물이 양성자 첨가에 의해 가용화되고, pH 5 이상의 수성 환경에서의 염기성 약물의 용해도가 감소되고 종종 pH 7.5 (결장에서와 같음)에 의한 극히 낮은 값에 도달할 수 있으므로, 그러한 약물을 사용 환경으로 전달하기 위한 제형으로의 유기산의 첨가는 약물의 가용화 및 그에 따른 약물의 흡수를 돕는 것으로 생각된다. 예시적인 염기성 약물은 낮은 pH에서 중간 용해도, 5 이상의 pH 값에서 낮은 용해도 및 약 7.5의 pH에서 극히 낮은 용해도를 갖는 세르트랄린이다. 높은 pH에서의 수용액의 pH의 감소는 그것이 약간일지라도 염기성 약물의 용해도를 현저하게 증가시키게 된다. 단순히 pH를 낮추는 것 외에, 유기산 및 그의 짝염기의 존재는 또한 염기성 약물의 짝염기 염이 약물의 중성 형태 또는 클로라이드 염 보다 더 높은 용해도를 갖는다면 소정 pH에서 용해도를 상승시킨다.
그러한 기준을 충족시키는 유기산의 바람직한 군은 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 아디프산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진다. 아래 표는 이러한 유기산의 특성을 제공한다. 이들 중에서, g 당 높은 산 당량 비가 필요할 때 푸마르산 및 숙신산이 특히 바람직하다. 또한, 시트르산, 말산 및 타르타르산은 극히 높은 수용해도의 이점을 갖는다. 숙신산은 조합된 중간 용해도 및 g 당 높은 산 당량 값을 제공한다. 따라서, 고 용해성 유기산의 사용은 다중 목적을 위해 작용하며; 그것은 특히 사용 환경이 약 5 내지 6 이상의 pH에 있을 때 염기성 약물의 용해도를 개선시키며; 그것은 약물 함유 조성물을 더욱 친수성으로 만들어 그것이 쉽게 습윤되도록 하며; 그것은 용해되어 층의 점도를 신속하게 저하시킴으로써 유동화제로서 작용한다. 따라서, 단일 성분으로 다중 기능을 달성함으로써, 약물 함유 조성물 내의 저용해도 약물을 위한 추가의 공간이 이용가능하다.
유기산 가용화제의 특성
유기산 당량 값 (mEq/g) 수용해도 (㎎/mL)
푸마르산 17.2 11
숙신산 16.9 110
시트르산 15.6 >2000
말산 14.9 1750
아디프산 13.7 45
타르타르산 13.3 1560
산성 약물의 경우, 용해도는 pH가 증가할수록 증가된다. 산성 약물에 대한 가용화제의 예시적인 부류는 알칼리화제 또는 완충제 및 유기 염기를 포함한다. 알킬화제 또는 유기 염기의 제형으로의 첨가는 약물의 가용화 및 그에 따른 약물의 흡수를 돕는 것으로 생각된다. 알킬화제 또는 완충화제의 예는 시트르산 칼륨, 중탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, 이염기성 인산 나트륨 및 일염기성 인산 나트륨을 포함한다. 유기 염기의 예는 메글루민, 에글루민, 모노에탄올 아민, 디에탄올 아민 및 트리에탄올 아민을 포함한다.
약물 함유 조성물 (14)은 농도 증강 중합체가 없는 대조 조성물에 비해 사용 환경에서의 약물의 농도를 증강시키는 농도 증강 중합체를 임의로 포함할 수 있다.농도 증강 중합체는 그것이 약물과 부정적으로 화학적 반응하지 않는다는 의미에서 불활성이어야 하며, 생리학적 관련 pH (예를 들면, 1-8)에서 적어도 약간의 수용액 중의 용해도를 가져야 한다. 1-8의 pH 범위의 적어도 일부에 대해 0.1 ㎎/mL 이상의 수용해도를 갖는 임의의 중성 또는 이온화가능한 중합체가 적합할 수 있다. 특히 유용한 중합체는 중합체와 약물의 고체-무정형 분산액을 형성하기 위해 위에 논의된 것이다. 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, CAT 및 PVP를 포함한다. 더욱 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMCP, CAP 및 CAT를 포함한다. 어떠한 특별한 이론 또는 작용 기전에 기초한 것은 아니지만, 농도 증강 중합체는 제형으로부터 전달되고 그의 평형 값을 초과하는 농도로 사용 환경에 존재하는 약물이 그의 평형 농도에 접근하는 속도를 억제하거나 또는 지연시키는 것으로 생각된다. 따라서, 제형이 농도 증강 중합체가 없는 것을 제외하고는 동일한 대조 제형과 비교될 때, 농도 증강 중합체 함유 제형이 적어도 짧은 기간 동안 사용 환경에서 용해된 약물의 더 큰 농도를 제공한다. 적절한 제형 및 농도 증강 중합체는 관련 부분이 본원에 참고로 포함된, 일괄 양도된 계류 중인 특허 출원인 미국 가출원 60/171,841호 ("Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations" filed December 23, 1999)에 논의되어 있다.
약물 함유 조성물 (14)은 약물 안정성을 촉진시키는 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 그러한 안정제의 예는 pH 조절제, 예를 들면 완충제, 유기산 및 유기산 염 및 유기 및 무기 염기 및 염기 염을 포함한다. 이들 부형제는 용해도 증강제 또는 유동화제로서 유용한 것으로 상기한 바와 동일한 재료일 수 있다. 다른 부류의안정제는 항산화제, 예를 들면 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 비타민 E 및 아스코르빌 팔미테이트이다. 약물 함유 조성물에 사용된 안정제의 양은 저용해도 약물을 안정화시키기에 충분해야 한다. 유기산과 같은 pH 조절제의 경우, 존재한다면 안정제는 약물 함유 조성물의 0.1 내지 20 중량%의 범위일 수 있다. 일부 제제에서는 BHT와 같은 항산화제는 제형의 변색을 유도할 수 있음을 유의해야 한다. 이러한 경우에, 사용된 항산화제의 양은 변색을 방지하기 위해 최소이어야 한다. 약물 함유 조성물에 사용된 항산화제의 양은 일반적으로 약물 함유 조성물의 0 내지 1 중량%의 범위이다.
마지막으로, 약물 함유 조성물 (14)은 또한 제형의 성능, 정제화 또는 가공을 촉진시키는 것과 같은 다른 통상의 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 부형제는 정제화 조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 변형제, 충전제, 결합제, 안료, 오스마젠트, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 예시적인 부형제는 미결정성 셀룰로오스; 산의 금속 염, 예를 들면 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 및 스테아르산 아연; 지방산, 탄화수소 및 지방 알코올, 예를 들면 스테아르산, 팔미트산, 액상 파라핀, 스테아릴 알코올 및 팔미톨; 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 (모노- 및 디-) 스테아레이트, 트리글리세리드, 글리세릴 (팔미틱 스테아릭) 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로오스 모노스테아레이트, 사카로오스 모노팔미테이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트; 알킬 설페이트, 예를 들면 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트; 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 및무기 재료, 예를 들면 활석 및 이칼슘 포스페이트를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 약물 함유 조성물 (14)은 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유한다.
수팽윤성 조성물
다시 도 1-3을 참고로 하면, 3층, 동심 코어 및 입상 코어 제형은 수팽윤성 조성물 (16)을 더 포함한다. 수팽윤성 조성물은 그것이 코팅 (18)을 통해 사용 환경으로부터 물을 흡수하므로 크게 팽창한다. 그것이 팽창할 때, 수팽윤성 조성물은 코어 (12) 내의 압력을 증가시키고, 유동화된 약물 함유 조성물의 송출구(들) (20)를 통한 사용 환경으로의 압출을 일으키게 된다. 제형에 존재하는 약물의 양을 최대화하고 잔류 약물을 최소화하도록 최대량의 약물이 제형으로부터 방출되도록 하기 위해, 수팽윤성 조성물은 약 2 이상, 바람직하게는 3.5 및 더욱 바람직하게는 5의 팽윤 비를 가져야 한다.
수팽윤성 조성물 (16)은 수팽윤성 조성물 (16)의 약 30 내지 100 중량% 범위의 양으로 팽윤제를 포함한다. 팽윤제는 일반적으로 물의 존재 하에 크게 팽창하는 수팽윤성 중합체이다. 약물 함유 조성물의 팽윤제와 관련하여 위에 논의된 바와 같이, 팽윤제, 또는 수팽윤성 조성물 자체의 팽윤도는 그의 팽윤 비를 측정함으로써 평가될 수 있다.
수팽윤성 조성물에 대한 적합한 팽윤제는 일반적으로 약 2.0 이상의 팽윤 비를 갖는 친수성 중합체이다. 예시적인 친수성 중합체는 폴리옥소머, 예를 들면 PEO, 셀룰로오스계 재료, 예를 들면 HPMC 및 HEC, 및 이온성 중합체를 포함한다. 일반적으로, 팽윤제에 대해 선택된 수팽윤성 중합체의 분자량은 연행제로서 사용되는 유사한 중합체의 것 보다 더 높아서 약물 방출 중 일정 시간에서, 물을 흡수한 후의 수팽윤성 조성물 (16)이 약물 함유 조성물 (14)에 비해 더욱 점성이고, 덜 유동성이고 더욱 탄성이 되기 쉬워진다. 어떤 경우에, 팽윤제는 작업 중에 부분적으로 수팽윤되었을 때, 그것이 수팽윤된 탄성 입자의 재료를 구성할 수 있도록 실질적으로 또는 거의 전체적으로 수불용성일 수 있다. 일반적으로, 팽윤제는 작업 중에 수팽윤성 조성물 (16)이 일반적으로 적어도 약물 함유 조성물 (14)의 대부분을 압출시키기 전에 약물 함유 조성물 (14)과 실질적으로 혼합하지 않도록 선택된다. 따라서, 예를 들면 PEO가 수팽윤성 조성물 (16)에 사용된 팽윤제일 때, 약 800,000 달톤 이상의 분자량이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3,000,000 내지 8,000,000 달톤의 분자량이다.
바람직한 부류의 팽윤제는 약물 함유 조성물 (14)의 각종 실시태양에 사용하기 위한 것으로 상기한 이온성 중합체이다. 예시적인 이온성 중합체 팽윤제는 상품명 익스플로탭으로 판매되는 나트륨 전분 글리콜레이트, 상품명 AC-DI-SOL로 판매되는 크로스카멜로스 나트륨, 상품명 카르보폴 (CARBOPOL)로 판매되는 폴리아크릴산 및 상품명 켈톤 (KELTONE)으로 판매되는 알긴산 나트륨을 포함한다.
수팽윤성 조성물은 종종 "오스모겐" 또는 "오스마젠트"로 불리우는 삼투압적 효과제를 임의로 더 포함할 수 있다. 수팽윤성 조성물에 존재하는 오스마젠트의 양은 수팽윤성 조성물의 약 0 내지 약 40 중량%의 범위일 수 있다. 전형적인 부류의 적합한 오스마젠트는 물을 흡수하여 주변 코팅의 장벽에 대해 삼투압 구배를 나타낼 수 있는 수용성 염 및 당이다. 재료의 삼투압은 반트호프 (van'tHoff) 방정식을 이용하여 계산될 수 있다 (예를 들면, Thermodynamics, by Lewis and Randall 참조). "삼투압적 효과제"는 사용 환경으로부터의 물의 흡수 시에 그의 삼투압이 사용 환경의 삽투압을 넘도록 정제의 내부에 수용액을 형성하는 수팽윤성 조성물 내에 충분한 낮은 분자량, 충분한 높은 용해도 및 충분한 질량을 가진 재료를 혼입함으로써 사용 환경으로부터 정제 코어로의 물의 투과를 위한 삼투압 구동력을 제공하게 되는 것을 의미한다. 전형적인 유용한 오스마젠트는 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 리튬, 염화 칼륨, 황산 나트륨, d-만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 락토오스 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 수팽윤성 조성물 (16)은 삼투압적 효과제를 실질적으로 함유하지 않으며, 이는 충분히 소량인 오스마젠트 또는 존재하는 임의의 오스마젠트가 수팽윤성 조성물 (16)의 삼투압을 실질적으로 사용 환경의 삼투압 이상으로 증가시키지 않도록 충분히 낮은 용해도를 갖는 것을 의미한다. 제형이 수팽윤성 조성물 (16) 중의 오스마젠트의 부재하에 약물의 만족할만한 방출을 제공하도록 하기 위해 또한 수팽윤성 중합체가 이온성 중합체가 아닐 때, 제형은 물에 대해 고투과성인 코팅을 가져야 한다. 그러한 고투과성 코팅은 아래에 기재되어 있다. 수팽윤성 조성물 (16)이 삼투압적 효과제를 실질적으로 함유하지 않을 때, 수팽윤성 조성물은 바람직하게는 실질량, 전형적으로 10 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상의 고팽윤 중합체, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 크로스카멜로스 나트륨을 함유한다. 이전에 설명된 바와 같이, 고팽윤 재료는 이전에 설명된 방법을 이용하여 압축분으로 형성된 재료의 "팽윤 비"를 측정함으로써 확인될 수 있다. 수용성 조성물이 삼투압적 효과 용질을 실질적으로 함유하지 않을 때, 팽윤 중합체는 3.5 이상, 바람직하게는 5 이상의 팽윤 비를 갖는 것이 바람직하다. 제형은 또한 고팽윤 재료가 사용될 때의 파열을 방지하기 위해 고강도 코팅을 가져야 한다. 그러한 코팅은 아래에 기재되어 있다.
양호한 성능을 얻기 위해 오스마젠트가 수팽윤성 조성물 내에 포함되어야 하는 것은 당업계에 통상적인 것이므로, 수팽윤성 조성물 내의 오스마젠트의 혼입 없이 약물이 비교적 신속하게 방출되는 것은 놀라운 결과이다. 오스마젠트를 혼입할 필요를 없애는 것은 몇가지 이점을 제공한다. 한가지 이점은 오스마젠트에 의해 점유되는 공간 및 중량이 약물로 충당될 수 있으므로 제형 내의 약물의 양의 증가를 가능하게 하는 것이다. 별법으로, 제형의 전체 크기가 감소될 수 있다. 또한, 수팽윤성 조성물 (16)이 오스마젠트를 포함하는 단계를 생략할 수 있으므로, 오스마젠트를 배제하는 것은 제형의 제조 방법을 단순화한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 수팽윤성 조성물 (16)은 팽윤제 및 정제화 조제를 포함한다. 바람직한 팽윤제 (예를 들면, 고도로 팽윤되는 것)는 제형에 사용하기에 적합한 경도로 압축되기가 어렵다. 그러나, 수팽윤성 조성물에 정제화 조제를 수팽윤성 조성물 (16)의 5 내지 50 중량%의 양으로 첨가한 결과 제형에 사용하기에 적합한 경도로 압축되는 재료가 형성되는 것으로 밝혀졌다. 동시에 정제화 조제의 혼입은 수팽윤성 조성물 (16)의 팽윤 비에 역효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 사용된 정제화 조제의 양 및 유형은 주의깊게 선택되어야 한다. 일반적으로, 양호한 압축 특성을 가진 친수성 재료가 사용되어야 한다. 예시적인 정제화 조제는 당, 예를 들면 특히 상품명 패스트플로우 락토오스 (FASTFLOW LACTOSE)로 판매되는 분무 건조된 형태의 락토오스, 또는 크실리톨, 중합체, 예를 들면 미결정성 셀룰로오스, HPC, MC 또는 HPMC를 포함한다. 바람직한 정제화 조제는 상품명 아비셀 (AVICEL)로 판매되는 표준 등급 및 상품명 프로솔브 (PROSOLV) 및 HPC로 판매되는 규화된 형태의 미결정성 셀룰로오스이다. 정제화 조제의 양은 코어 (12)가 잘 압축될 정도로 충분히 높게 선택되어야 하지만 수팽윤성 조성물 (16)이 2 이상, 바람직하게는 3.5, 더욱 바람직하게는 5를 넘는 팽윤 비를 가질 정도로 충분히 낮게 선택되어야 한다. 전형적으로, 양은 20 중량% 이상 60 중량% 미만이다.
팽윤제 및 정제화 조제의 혼합물이 3 킬로폰드 (Kp)/㎠ 이상, 바람직하게는 5 Kp/㎠ 이상의 "강도"를 갖는 재료가 되는 것이 더욱 바람직하다. 여기서, "강도"는 힘에 대해 수직인 코어 (12)의 최대 단면적으로 나누어진, 재료로부터 형성된 코어 (12)를 파괴하는데 필요한, 코어 "경도"로서 알려진 파괴력이다. 이 시험에서, 파괴력은 슐레우니거 정제 경도 시험기 (Schleuniger Tablet Hardness Tester), 모델 6D를 이용하여 측정된다. 압축된 수팽윤성 조성물 (16) 및 형성된 코어 (12)는 둘다 3 Kp/㎠ 이상, 바람직하게는 5 Kp/㎠ 이상의 강도를 가져야 한다.
바람직한 실시태양에서, 수팽윤성 조성물 (16)은 정제화 조제 외의 팽윤제의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 팽윤제 크로스카멜로스 나트륨은 팽윤제 나트륨 전분 글리콜레이트 보다 더 높은 강도를 가진 압축분으로 압축될 수 있다. 그러나,크로스카멜로스 나트륨의 팽윤 비는 나트륨 전분 글리콜레이트 보다 더 낮다.
수팽윤성 조성물 (16)은 또한 약물 함유 조성물과 관련하여 위에 언급된 바와 동일한 유형의 제형의 안정성, 정제화 또는 가공을 촉진시키는 용해도 증강제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 부형제가 수팽윤성 조성물 (16)의 미량 부분을 구성하는 것이 일반적으로 바람직하다. 바람직한 한 실시태양에서, 수팽윤성 조성물 (16)은 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 함유한다.
균질 코어
약물 함유 조성물 (14) 및 수팽윤성 조성물 (16)의 이전의 논의는 3층, 동심 코어 및 입상 코어 실시태양에 적용된다. 그러나, 균질 코어의 경우, 약물 함유 조성물 (15)은 약물 및 팽윤 재료를 둘다 함유한다. 일반적으로, 약물 함유 조성물은 간단히 상기한 다른 실시태양의 약물 함유 조성물 (14) 및 수팽윤성 조성물 (16)에 사용하기에 적합한 재료의 혼합물일 것이다. 따라서, 최소한으로 약물 함유 조성물 (15)은 적어도 약물, 연행제 및 팽윤제를 포함한다. 약물 함유 조성물 (15)은 임의로 유동화제, 용해도 증강제, 농도 증강 중합체, 안정성 촉진제 및(또는) 약물 함유 조성물과 관련하여 위에 논의된 통상의 부형제를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 약물 함유 조성물은 또한 임의로 오스모겐, 및(또는) 수팽윤성 조성물과 관련하여 위에 논의된 정제화 조제를 포함할 수 있다.
각각의 재료의 양은 일반적으로 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물의 논의에서 상기한 범위내에 들 것이다. 특히, 균질 코어 실시태양에 대한 바람직한 조성물은 약 2 이상, 바람직하게는 약 3.5 이상, 더욱 바람직하게는 약 5 이상의 팽윤비를 갖는 팽윤제를 2 내지 약 30% 함유하는 것이다. 바람직한 팽윤제는 이온성 중합체, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리아크릴산 및 알긴산 나트륨이다. 또한, 바람직한 균질 코어 조성물은 또한 HEC, HPC, HPMC 또는 PEO와 같은 연행제를 코어 함량의 약 5 내지 약 80%의 양으로 함유할 것이다. 바람직하게는, 약물, 팽윤제 및 연행제 외에, 코어는 또한 유동화제를 함유한다.
균질 코어 실시태양의 코어 내의 이들 약제의 새로운 각종 조합은 이미 알려진 균질 코어 제형에 비해, 약물 방출의 더욱 신속한 개시 및 더욱 완전한 방출을 포함한 많은 이점을 갖는다.
코어
코어 (12)는 압출 또는 압축 과정에 의해 형성되고 이후에 코팅되고 약물의 포유류로의 전달에 이용될 수 있는 임의의 공지된 정제일 수 있다. 정제는 일반적으로 그의 최장 치수에 대해 약 1 ㎜ 내지 약 10 ㎝의 크기일 수 있다. 정제의 최대 크기는 다른 포유류 종에 대해 상이할 것이다. 그것은 정제의 최단 치수에 의해 나누어진 정제의 최장 치수로서 정의된 그의 종횡비가 약 1 내지 약 5가 되도록 하는 임의의 형태를 가질 수 있다. 또한, 제형은 캡슐과 같은 비교적 큰 용기에 함유된 2개 이상의 비교적 작은 정제를 포함할 수 있다.
예시적인 코어 (12) 형태는 구형, 타원형, 원통형, 캡슐 또는 캐플릿 형태 및 임의의 다른 공지된 형태이다. 코팅한 이후의 코어 (12)는 제형의 전체 또는 일부를 구성할 수 있다. 최종 제형은 경구용, 직장용, 질내용, 피하용 또는 사용 환경으로의 다른 공지된 전달 방법을 위한 것일 수 있다. 제형 (10)이 인간으로의 경구 투여를 위한 것일 때, 코어 (12)는 일반적으로 약 3 이하의 종횡비, 약 2 ㎝ 이하의 최장 치수 및 약 1.5 g 이하의 총 중량, 바람직하게는 약 1.0 g 이하의 총 중량을 갖는다.
제형을 형성하기 위해서는, 약물 함유 조성물 (14) 및 수팽윤성 조성물 (16)을 포함하는 성분들이 당업계에 공지된 방법을 이용하여 먼저 혼합되거나 또는 블렌딩된다 [예를 들면, Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Lea & Febiger, 1986) 참조]. 예를 들면, 약물 함유 조성물 (14)의 성분들의 일부가 먼저 블렌딩되고, 그후에 습윤 입상화되고, 건조되고, 밀링되고 그후에 정제화 전에 추가의 부형제와 블렌딩될 수 있다. 유사한 방법을 이용하여 수팽윤성 조성물을 형성할 수 있다.
재료가 적당히 혼합되면, 압축 또는 압출과 같은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 코어 (12)를 형성한다.
3층 제형의 경우, 코어를 제조하는데 사용된 방법은 2가지 약물 함유 조성물 (14a 및 14b)이 동일한 지에 좌우된다. 그들이 동일한 경우, 단일 약물 함유 조성물이 제조된다. 약물 함유 조성물 혼합물의 일부가 정제기에 놓여지고 프레스로 약하게 탬핑함으로써 평준화된다. 그후에, 소정량의 수팽윤성 조성물 (16)이 첨가된다. 약물 함유 조성물의 제2 부분이 그후에 수팽윤성 조성물 위에 첨가된다. 그후에, 정제가 압축된다.
2가지 약물 함유 조성물 (14a 및 14b)이 상이한 경우에는, 각각의 약물 함유조성물 (14a 및 14b)이 별도로 제조된다. 정제는 먼저 약물 함유 조성물 (14a)이 정제기에 놓여지고 프레스로 약하게 탬핑하여 평준화됨으로써 제조된다. 그후에, 소정량의 수팽윤성 조성물 (16)이 첨가된다. 소정량의 약물 함유 조성물 (14b)이 그후에 수팽윤성 조성물 (16) 위에 첨가된다. 그후에, 정제가 압축된다.
동심 코어 제형의 경우, 코어 (12)는 먼저 소정량의 수팽윤성 조성물 (16)을 프레스에 놓고 압축하여 작은 초기 코어를 형성함으로써 제조된다. 약물 함유 조성물의 제1 부분이 더 큰 프레스에 놓여지고, 서서히 평준화되고 약하게 압축된다. 그후에, 수팽윤성 조성물 (16)의 작은 초기 코어가 약물 함유 조성물의 제1 부분 위에 놓여지고 중심이 되었다. 그후에, 잔류량의 약물 함유 조성물 (14)이 프레스에 첨가된다. 정제가 소정의 경도로 압축된다.
입상 제형의 경우, 수팽윤성 조성물 (16)은 습윤 또는 건조 입상화와 같은 임의의 통상의 방법을 이용하여 과립으로 제조되고 형성된다. 과립은 직경이 0.1 ㎜ 미만인 매우 작은 미립자 내지 제형 전체 체적의 상당한 부분이 되는 큰 입자 (2 ㎜ 이하)의 크기로 변화될 수 있다. 바람직한 크기 범위는 0.1 ㎜ 내지 2 ㎜의 평균 직경이며, 더욱 바람직한 크기 범위는 0.5 내지 1.5 ㎜의 평균 직경이다. 사용시에, 과립의 크기는 팽윤 시에 과립이 코팅 내의 송출구 보다 더 크도록 선택되어야 한다. 그러므로, 과립은 코팅 내에 유지되고 송출구를 통해 압출되는 약물 함유 조성물을 대신할 것이다. 정제 코어는 수팽윤성 조성물 (16)의 제조된 과립을 약물 함유 조성물 (14)에 첨가함으로써 제조되어 과립이 약물 함유 조성물 전체에 분포하게 된다. 그후에, 결과 조성물은 정제기에 놓여지고 그후에 압축된다.
마지막으로, 균질 코어 제형의 경우, 약물 함유 조성물 (15)은 임의의 통상의 방법을 이용하여 모든 성분을 혼합하여 비교적 균질 혼합물을 형성함으로써 형성된다. 그후에, 혼합물은 정제기에 첨가되고 압축된다. 입상 코어 실시태양과 대조적으로, 팽윤제는 충분한 작은 크기 (예를 들면, 0.1 ㎜ 미만)를 갖는 입자로 존재하므로 팽윤될 때에도 팽윤제 입자는 코어 내의 다른 성분을 따라서 송출구를 통해 압출된다.
정제 코어를 압축하는데 사용되는 힘의 양은 제형의 크기 뿐만 아니라 조성물의 압축성 및 유동 특성에 좌우될 것이다. 전형적으로, 3 내지 20 Kp/㎠의 강도를 갖는 정제를 형성되게 하는 압력이 사용된다.
코팅
코어 (12)의 형성 이후에, 코팅 (18)이 도포된다. 코팅 (18)은 약물이 소정 시간 내에 전달될 수 있는 충분히 높은 수투과성 및 고강도를 가져야 하며, 동시에 쉽게 제조될 수 있어야 한다. 수투과성은 물이 코어에 유입되는 속도를 제어하여 약물이 사용 환경으로 전달되는 속도를 제어하도록 선택된다. 고용량의 저용해도 약물이 필요한 경우, 저용해도 및 고용량의 조합은 정제를 적합하게 작게 유지하면서 원하는 약물 방출 프로파일을 얻기 위해 고투과성 코팅을 사용할 필요가 있게 한다. 고강도는 코어가 물을 흡수하여 팽윤할 때 코팅이 파열되어 코어 내용물의 사용 환경으로의 비제어된 전달을 유도하지 않도록 하는데 필요하다. 코팅은 높은 재현성 및 수율로 제형에 쉽게 도포되어야 한다. 또한, 코팅은 약물 함유 조성물의 방출 중에 비용해 및 비침식되어야 하며, 이는 일반적으로 그것이 충분히 수불용성이어서 약물이 코팅 (18) 투과를 통한 전달과 대조적으로 송출구(들) (20)을 통해 실질적으로 전체적으로 전달되는 것을 의미한다.
상기한 바와 같이, 코팅 (18)은 물의 코어 (12)로의 신속한 흡수 및 그 결과로서 약물 함유 조성물 (14)의 신속한 방출을 가능하게 하는 높은 수투과성이다. 코팅의 수투과성의 상대적인 척도는 다음 실험을 실시함으로써 만들어질 수 있다. 완성된 제형은 40 ℃의 항온 및 75%의 일정한 상대 습도로 유지되는 환경 챔버에 놓여진 개방 용기에 놓여진다. 제형의 중량을 시간에 대해 플롯팅함으로써 결정된 건조 제형의 초기 중량 증가율을 제형의 표면적으로 나누어 "물 유속 (40/75)"으로 불리우는 값을 얻는다. 제형에 대한 물 유속 (40/75)은 코팅의 수투과성의 유용한 상대 척도인 것으로 밝혀졌다. 신속한 약물 방출이 필요할 때, 코팅은 1.0 x 10-3gm/hr·㎠ 이상, 바람직하게는 1.3 x 10-3gm/hr·㎠ 이상의 물 유속 (40/75) 값을 가져야 한다.
언급된 바와 같이, 코팅은 또한 코어가 사용 환경으로부터의 물의 흡수로 인해 팽윤될 때 코팅 (18)이 파열되지 않도록 고강도를 가져야 한다. 코팅 강도의 상대 척도는 코팅의 "내구성"을 측정하는 다음 실험을 실시함으로써 만들어질 수 있다. 완성된 정제는 10 내지 24시간 동안 수성 매질에 놓여져서 코어가 물을 흡수하고, 팽윤하고 약물을 매질로 방출하게 된다. 팽윤된 제형은 그후에 슐레우니거 파마트론, 인크. (Schleuniger Pharmatron, Inc.)에 의해 제조되는 모델 6D 정제 시험기와 같은 경도 시험기에서 시험될 수 있다. 송출구(들)이 제형의 표면(들) 상에위치될 때, 제형은 그의 송출구(들) (20)이 압축판의 한면을 향하여 송출구(들)이 압축판에 의해 차단되도록 시험기에 놓여진다. 그후에, 코팅을 파열시키는데 필요한 Kp 단위의 힘이 측정된다. 그후에 코팅의 내구성은 측정된 파단력을 가해진 힘에 대해 수직인 제형의 최대 표면적을 나눔으로써 계산된다. 바람직하게는, 코팅은 1 Kp/㎠ 이상, 더욱 바람직하게는 2 Kp/㎠ 이상, 더더욱 바람직하게는 3 Kp/㎠ 이상의 내구성을 갖는다. 이들 이상의 내구성을 가진 코팅은 제형이 생체내에서 시험될 때 정제를 실제로 파열되지 않도록 한다.
이러한 특성을 가진 코팅은 가소화 또는 비가소화 셀룰로오스 에스테르, 에테르 및 에스테르-에테르와 같은 친수성 중합체를 사용하여 얻어질 수 있다. 특히 적합한 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 ("CA"), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 에틸 셀룰로오스를 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 25 내지 42%의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트이다. 바람직한 중합체는 39.8%의 아세틸 함량을 가진 CA 및 특히 약 40,000 달톤의 평균 분자량을 가진, 이스트만 (Eastman; Kingsport, Tennessee 소재)에 의해 제조된 CA 398-10이다. 39.8%의 아세틸 함량을 가진 또다른 바람직한 CA는 약 45,000 달톤을 초과하는 평균 분자량을 가진 높은 분자량 CA 및 특히 약 50,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것으로 보고된 CA 398-30 (Eastman)이다. 고분자량 CA는 더 얇은 코팅 및 그에 따라 더 높은 투과성을 갖게 하는 탁월한 코팅 강도를 제공한다.
코팅은 먼저 코팅 용액을 형성하고 그후에 침지, 유동상 코팅에 의해, 또는 바람직하게는 팬 코팅에 의해 코팅함으로써 통상적인 방법으로 수행된다. 이를 위하여, 코팅 중합체 및 용매를 포함하는 코팅 용액이 형성된다. 위에 언급된 셀룰로오스계 중합체에 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 아세톤이다. 코팅 용액은 전형적으로 3 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 7 내지 10 중량%의 중합체를 함유할 것이다.
코팅 용액은 또한 기공 형성제, 비용매 또는 가소제를, 중합체가 코팅을 형성하는데 사용되는 조건에서 실질적으로 가용성으로 남아있고 코팅이 수투과성으로 남아있고 충분한 강도를 갖기만 하면 임의의 양으로 포함할 수도 있다. 기공 형성제 및 코팅 제작에서의 그의 용도는 관련 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,612,059호 및 5,698,220호에 기재되어 있다. 본원에 사용된 용어 "기공 형성제"는 그것이 코팅 과정 이후에 코팅의 일부로서 남아있도록 용매에 비해 휘발성이 낮거나 또는 전혀 없지만 수성 사용 환경에서 그것이 수충전된 또는 수팽윤된 채널 또는 "기공"을 제공하여 물을 통과하도록 함으로써 코팅의 수투과성을 증강시키도록 충분히 수팽윤성 또는 수용성인 코팅 용액에 첨가되는 재료를 의미한다. 적합한 기공 형성제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC 및 다른 수용성 셀룰로오스계 재료, 수용성 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르, 폴리아크릴산 및각종 공중합체 및 이들 수용성 또는 수팽윤성 중합체의 혼합물을 포함한다. 장용성 중합체, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 HPMCAS가 이러한 중합체류에 포함된다. 기공 형성제는 또한 수용성인 제약학상 허용되는 재료, 예를 들면 당, 유기산 또는 염일 수 있다. 적합한 당의 예는 수크로오스 및 락토오스를 포함하고; 유기산의 예는 시트르산 및 숙신산을 포함하고; 염의 예는 염화 나트륨 및 아세트산 나트륨을 포함한다. 그러한 화합물의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 기공 형성제는 코팅 용액에 사용되는 용매에 가용성일 수 있거나 또는 그것은 코팅 용액이 슬러리 또는 현탁액이 되도록 불용성일 수 있다. 특히 바람직한 기공 형성제는 1000 내지 8000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEG이다. 특히 바람직한 PEG는 3350 달톤의 분자량을 갖는 것이다. 본 발명자는 PEG가 기공 형성제로서 사용될 때 조합된 높은 수투과성 및 고강도를 얻기 위해서 CA:PEG의 중량 비가 약 6.5:3.5 내지 약 9:1의 범위를 가져야 함을 발견하였다.
코팅 용액에 대한 비용매의 첨가 결과 특별한 성능이 얻어진다. "비용매"는 코팅 용액에 실질적으로 용해되고 용매 내의 코팅 중합체(들)의 용해도를 감소시키는 코팅 용액에 첨가된 임의의 재료를 의미한다. 일반적으로, 비용매의 기능은 결과 코팅에 다공성을 부여하는 것이다. 아래에 설명된 바와 같이, 다공성 코팅은 다공성이지 않은 등가 중량의 동일한 조성물의 코팅 보다 더 높은 수투과성을 가지며, 비용매가 휘발성일 때 전형적인 바와 같이 기공이 가스 충전될 때의 이러한 다공성은 코팅 밀도 (질량/체적)의 감소에 의해 표시된다. 기공 형성의 어떠한 특별한 기전에 기초한 것은 아니지만, 일반적으로 비용매의 첨가는 코팅 용액을 응고 전에 액체-액체 상 분리되도록 함으로써 용매의 증발 중에 코팅에 다공성을 부여하는 것으로 생각된다. 셀룰로오스 아세테이트의 아세톤 용액 내의 비용매로서 물을 사용하는 경우에 대해 아래에 설명된 바와 같이, 특별한 후보 물질의 적합성 및 양은 코팅 용액이 혼탁하게 될 때 까지 후보 비용매를 코팅 용액에 점차적으로 첨가함으로써 비용매로서의 사용에 대해 평가될 수 있다. 이것이 코팅 용액의 약 50 중량% 이하의 임의의 첨가 수준으로 일어나지 않는다면, 그것은 일반적으로 비용매로서 사용하기에 적절하지 않다. "혼탁점"으로 불리우는 혼탁이 관찰될 때, 최대 다공성을 위한 비용매의 적절한 수준은 혼탁점 바로 아래의 양이다. 더 낮은 다공성이 필요할 때, 비용매의 양은 원하는 만큼 낮게 감소될 수 있다. 코팅 용액 내의 비용매의 농도가 혼탁점이 형성되도록 하는 약 20%의 비용매 농도를 초과할 때 적합한 코팅이 얻어질 수 있음이 밝혀졌다.
적합한 비용매는 용매 내에 적절한 용해도를 가지며 용매 내의 코팅 중합체 용해도를 낮추는 임의의 재료이다. 바람직한 비용매는 선택된 용매 및 코팅 중합체에 좌우된다. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 휘발성 극성 코팅 용매를 사용하는 경우에, 적합한 비용매는 물, 글리세롤, 에틸렌 글리콜 및 그의 저분자량 올리고머 (예를 들면, 약 1,000 달톤 미만), 프로필렌 글리콜 및 그의 저분자량 올리고머 (예를 들면, 약 1,000 달톤 미만), C1-C4알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등을 포함한다.
일반적으로, 그의 효과 (예를 들면, 기공의 형성)를 최대화하기 위해, 비용매는 코팅 과정 중의 용매의 초기 증발 중에 상 분리를 일으키기에 충분한 비용매가 남아있도록 코팅 용액 용매 보다 낮거나 또는 유사한 휘발성을 가져야 한다. 아세톤과 같은 코팅 용액 용매가 사용되는 많은 경우에, 물은 적합한 비용매이다. 7 중량% CA 및 3 중량% PEG를 포함하는 아세톤 용액의 경우, 실온에서의 혼탁점은 약 23 중량%의 물에서 얻어진다. 따라서, 다공성 및 그에 따른 수투과성 (다공성이 증가함에 따라 증가됨)은 물 농도를 혼탁점 부근까지 변화시킴으로써 조절될 수 있다. CA 및 PEG를 약 10 중량%의 총 농도로 포함하는 아세톤 용액의 경우, 코팅 용액은 적합한 코팅을 얻기 위해 4 중량% 이상의 물을 함유하는 것이 바람직하다. 더 높은 다공성, 및 그에 따른 더 높은 수투과성이 필요할 때 (더 빠른 방출 속도를 얻기 위해), 코팅 용액은 약 15 중량% 이상의 물을 함유해야 한다.
본 발명의 한 실시태양에서, 중합체, 용매 및 임의의 기공 형성제 또는 비용매가 혼합될 때 용액이 단일 상을 포함한다는 점에서 코팅 용액은 균질이다. 전형적으로, 균질 용액은 투명할 것이며, 상기한 바와 같이 혼탁되지 않을 것이다.
CA 398-10을 사용할 때, CA:PEG 3350:물의 예시적인 코팅 용액 중량 비는 7:3:5, 8:2:5 및 9:1:5이며, 용액의 나머지는 아세톤과 같은 용매를 포함한다. 따라서, 예를 들면 7:3:5의 CA:PEG 3350:물의 중량 비를 가진 용액에서, CA는 용액의 7 중량%를, PEG 3350은 용액의 3 중량%를, 물은 용액의 5 중량%를, 아세톤은 나머지 85 중량%를 구성한다. 바람직한 코팅은 건조 상태 (수성 사용 환경으로의 전달 전)에서도 일반적으로 다공성이다. "다공성"은 코팅이 비다공성 코팅 재료의 밀도 보다 적은 건조 상태 밀도를 가짐을 의미한다. "비다공성 코팅 재료"는 비용매를함유하지 않거나 또는 균질 코팅 용액을 생산하는데 필요한 최소량의 비용매를 함유하는 코팅 용액을 이용함으로써 형성되는 코팅 재료를 의미한다. 건조 상태의 코팅은 비다공성 코팅 재료의 0.9배 미만, 더욱 바람직하게는 0.75배 미만의 밀도를 갖는다. 코팅의 건조 상태 밀도는 코팅 중량 (코팅 전 및 후에 정제의 중량 증가로부터 결정됨)을 코팅 체적 (광학 또는 주사 전자 현미경에 의해 결정된 코팅 두께에 정제 표면적을 곱함으로써 계산됨)으로 나눔으로써 계산될 수 있다. 코팅의 다공성 성질은 코팅의 조합된 높은 수투과성 및 고강도를 유도하는 요인 중의 하나이다.
코팅은 비대칭일 수도 있으며, 이는 코팅 두께 전체에 밀도 구배가 있음을 의미한다. 일반적으로, 코팅의 외면은 코어에 가장 가까운 코팅 보다 더 높은 밀도를 가질 것이다.
코팅은 임의로 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 일반적으로 중합체의 유리 전이 온도가 저하되고, 그의 가요성 및 인성이 증가되고 그의 투과성이 변화될 정도로 코팅 중합체를 팽윤시킨다. 폴리에틸렌 글리콜과 같이 가소제가 친수성일 때, 코팅의 수투과성은 일반적으로 증가된다. 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트와 같이 가소제가 소수성일 때, 코팅의 수투과성은 일반적으로 감소된다.
첨가제가 코팅 용액에 첨가될 때 한가지 이상으로 기능할 수 있음을 알아야 한다. 예를 들면, PEG는 낮은 농도에서는 가소제로서 기능할 수 있는 반면 높은 농도에서는 분리 상을 형성하고 기공 형성제로서 작용할 수 있다. 또한, 비용매가 첨가될 때, PEG는 또한 액체-액체 상 분리가 일어나게 되면 비용매 풍부 상으로 분배함으로써 기공 형성을 촉진시킬 수도 있다.
코어 둘레의 코팅의 중량은 코팅의 조성 및 다공성, 제형의 표면 대 체적 비 및 원하는 약물 방출 속도에 좌우되지만, 일반적으로 비코팅된 코어의 중량 기준으로 약 3 내지 30 중량%, 바람직하게는 8 내지 25 중량%의 양으로 존재해야 한다. 그러나, 신뢰성있는 성능을 위한 충분한 강도를 갖도록 하기 위해 약 8 중량% 이상의 코팅 중량이 일반적으로 바람직하며, 약 13 중량%를 초과하는 코팅 중량이 더욱 바람직하다.
CA, PEG 및 물을 기재로 한 다공성 코팅이 탁월한 결과를 나타내긴 하지만, 코팅이 필요하게 조합된 높은 수투과성, 고강도 및 제조 용이성의 갖기만 하면 다른 제약학상 허용되는 재료가 사용될 수 있다. 또한, 미국 특허 5,612,059호 및 5,698,220호에 기재된 바와 같이, 하나 이상의 조밀 층 및 하나 이상의 다공성 층을 갖는 그러한 코팅은 조밀하거나 또는 비대칭일 수 있다.
코팅 (18)은 또한 약물 함유 조성물이 제형의 외부로 방출되도록 하기 위해 코팅의 내부 및 외부와 교류되는 하나 이상의 송출구 (20)를 함유해야 한다. 송출구는 대략 약물 입자의 크기 범위일 수 있고, 따라서 직경이 1 내지 100 미크론 정도로 작을 수 있고 직경이 약 5000 미크론 이하의 기공으로 칭해질 수 있다. 송출구의 형태는 실질적으로 원형, 슬릿 형태 또는 제조 및 가공을 용이하게 하는 다른 편리한 형태일 수 있다. 송출구(들)은 후-코팅 기계적 또는 열적 수단에 의해 또는 광선속 (예, 레이저), 입자선속 또는 다른 고에너지원으로 형성될 수 있거나, 제형을 통해 완전히 구멍을 뚫어 형성될 수 있거나, 또는 코팅의 작은 부분의 파열에 의해 그 자리에 형성될 수 있다. 그러한 파열은 비교적 작은 약한 부분을 코팅에 의도적으로 포함시킴으로써 조절될 수 있다. 송출구는 또한 수용성 재료의 충전물의 침식에 의해 또는 코어 내의 움푹 들어간 부분 상의 코팅의 더 얇은 부분의 파열에 의해 그 자리에 형성될 수도 있다. 송출구는 하나 이상의 작은 영역이 비코팅된 채로 남아있도록 코어를 코팅함으로써 형성될 수 있다. 또한, 송출구는 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,612,059호 및 5,698,220호에 기재된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 중 형성될 수 있는 다수의 구멍 또는 기공일 수 있다. 전달 경로가 기공일 때, 약 1 □m 내지 약 100 □m를 넘는 크기 범위인 다수의 기공이 있을 수 있다. 작업 중, 하나 이상의 그러한 기공은 작업 중 발생되는 정수압의 영향 하에 확대될 수 있다. 송출구 (20)의 수는 1 내지 10 또는 그 이상으로 변화될 수 있다. 응집체에서, 송출구에 의해 노출되는 코어의 총 표면적은 약 5% 미만, 더욱 전형적으로는 약 1% 미만이다.
하나 이상의 송출구는 코팅을 관통하여 형성되므로 약물 함유 조성물은 수팽윤성 조성물의 팽윤 작용에 의해 송출구 밖으로 압출될 것이다. 3층 실시태양에서는, 약물 함유 조성물 (14a) 및 (14b)의 각각의 맞은 편의 정제의 각각의 표면 상에 위치된 하나 이상의 송출구를 갖는 것이 바람직하다. 나머지 실시태양에서는, 임의의 위치가 동심 코어 및 입상 코어 실시태양의 경우 약물 함유 조성물 (14)과 또는 균질 코어 실시태양의 경우 약물 함유 조성물 (15)와 교류되는 송출구를 제공할 것이므로 송출구의 위치가 중요한 것은 아니다. 따라서, 이들 실시태양의 경우 송출구는 코팅 상의 임의의 위치에 있을 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 실시태양은 그의 의도된 범위를 제한하지 않고 본발명을 예시하기 위해 제공된 다음 실시예로부터 명백해질 것이다.
실시예 1
본 발명의 예시적 제형은 도 1에 나타낸 유형의 3층 구조로 제조되었다. 3층 코어는 상부 및 하부 정제 층들 사이에 균일하게 분포된 약물 함유 조성물 및 중간층을 포함하는 수팽윤성 조성물로 이루어졌다.
약물 함유 조성물 (표 A 참조)을 형성하기 위하여, 다음 재료들을 습윤 입상화하였다: pH 6에서 약 20 ㎎/mL의 용해도를 가진 실데나필 시트레이트 (이후에, 약물 1로서 칭함)로서도 알려진 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐술포닐]-4-메틸피페라진의 시트레이트염 35 중량%, 크실리톨 (상품명 XYLITAB 200) 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 (상품명 EXPLOTAB) 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%. 약물 함유 조성물 성분을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 총 PEO의 26%와 트윈쉘 (twinshell) 믹서에서 배합하고 10분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고 0.065 인치 스크린에 통과시켰다. 이 재료를 트윈쉘 믹서에서 10분 동안 다시 블렌딩하였다. 인텐시파이어 바 (intensifier bar)를 트윈쉘 믹서에 삽입하고 재료를 탈이온수를 사용하여 입상화하였다. 과립을 40 ℃ 오븐에서 밤새 트레이 건조시키고, 다음날 아침 해머 밀을 이용하여 밀링하고 0.065 인치 스크린에 통과시켰다. 약물 함유 조성물 성분들을 다시 트윈쉘 믹서에 놓고 총PEO의 나머지 74%를 믹서에 첨가하였다. 약물 함유 조성물 성분들을 10분 동안 블렌딩하고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물 (표 B 참조)을 형성하기 위하여, 다음 재료들을 블렌딩하였다: 익스플로탭 (EXPLOTAB) 74.5 중량%, 정제화 조제인 규화 미결정성 셀룰로오스 (상품명 PROSOLV 90) 24.5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1.0 중량%. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 트윈쉘 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 인텐시파이어 바를 트윈쉘 믹서에 삽입하고 재료를 탈이온수를 사용하여 입상화하였다. 과립을 40 ℃ 오븐에서 밤새 트레이 건조시키고, 다음날 아침 해머 밀을 이용하여 밀링하고 0.065 인치 스크린에 통과시켰다. 수팽윤성 조성물 성분들을 다시 트윈쉘 믹서에 놓고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 4분 동안 블렌딩하였다.
약물 함유 조성물 200 ㎎을 표준 13/32 인치 다이에 놓고 프레스로 서서히 평준화하여 정제 코어를 형성하였다. 그후에, 수팽윤성 조성물 100 ㎎을 약물 함유 조성물의 상단에 있는 다이에 놓고 평준화하였다. 약물 함유 조성물의 두번째 절반 (200 ㎎)을 첨가하고 정제 코어를 약 11 Kp의 경도로 압축하였다. 형성된 3층 정제 코어는 500 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 28.3 중량%의 약물 1 (141.5 ㎎), 24.3 중량%의 크실리탭 200, 22.3 중량%의 600,000 달톤 PEO, 19.0 중량%의 익스플로탭, 4.9 중량%의 프로솔브 (PROSOLV) 90 및 1.2 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다.
코팅물을 벡터 LDCS-20 팬 코터로 도포하였다. 코팅 용액은 셀룰로오스 아세테이트 (CA 398-10, Eastman Fine Chemical (Kingsport, Tennessee 소재) 제품), 3350 달톤의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350, Union Carbide), 물 및 아세톤을 7/3/5/85의 중량 비 (중량%)로 함유하였다. 팬 코터의 유입 건조 열기의 유속은 40 ft3/분이었으며 배출 온도는 25 ℃로 설정되었다. 20 psi의 질소를 이용하여 노즐에서 베드까지의 거리를 2 인치로 하여 분무 노즐로부터 코팅 용액을 분사하였다. 팬 회전은 20 rpm으로 설정되었다. 그렇게 코팅된 정제를 대류 오븐에서 50 ℃에서 건조시켰다. 최종 건조 코팅 중량은 47.5 ㎎ 또는 정제 코어의 9.5 중량%로 계산되었다. 정제의 각각의 약물 함유 조성물 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을 요약한다.
생체내 약물 용해를 모의하기 위하여, 정제를 USP 타입 2 디소에트 플라스크 내의 모의 위액 (10 mM HCl, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/㎏) 900 mL에 놓았다. 시료를 수용체 용액으로 자동 대체하며 반켈 VK8000 자동시료주입 디소에트를 이용하여 일정 간격으로 취하였다. 정제를 와이어 지지체에 놓고, 패들 높이를 조정하고 디소에트 플라스크를 37 ℃에서 100 rpm으로 교반시켰다. 자동시료주입 디소에트 장치를 수용체 용액의 시료를 주기적으로 제거하도록 프로그래밍하고, 약물 농도를 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C18칼럼을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 이동상은 58/25/17의 체적 비의 0.05M 트리에탄올아민 (pH 3)/메탄올/아세토니트릴로 이루어졌다. 290 ㎚에서의 UV 흡광도를 약물 1 표준의 흡광도와 비교하여약물 농도를 계산하였다. 결과를 표 1에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
1 5
2 19
3 32
6 63
9 83
12 94
15 95
18 96
21 99
24 100
이 데이타는 2시간 내에 약물의 19 중량%가 방출되고, 9시간 내에 83 중량%가 방출되었으며, 약물의 100 중량%는 24시간 내에 방출되었음을 나타낸다. 따라서, 본 발명에서는 비교적 저질량 (547.5 ㎎) 제형 내의 저용해도 약물의 비교적 고용량 (97 mgA)이 9시간 내에 80 중량% 이상 신속히 방출되고, 24시간에는 잔류량이 없었다.
실시예 2A-2D
이 실시예는 본 발명의 3층 정제로부터의 각종 약물의 전달을 입증한다. 실시예 2A의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 pH 7에서 0.2 ㎎/mL의 용해도를 가진 세르트랄린 HCl (약물 2) 28 중량%, 크실리탭 200 37 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 (TURBULA) 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고, 그후에 튜불라 믹서에서 20분 동안다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물을 형성하기 위하여, 다음 재료들을 블렌딩하였다: 익스플로탭 72.5 중량%, 미결정성 셀룰로오스 (AVICEL PH 102) 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 2.5 중량%. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 수팽윤성 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
약물 함유 조성물 200 ㎎을 표준 13/32 인치 다이에 놓고 프레스로 서서히 평준화하여 정제 코어를 형성하였다. 그후에, 수팽윤성 조성물 100 ㎎을 약물 함유 조성물의 상단에 있는 다이에 놓고 평준화하였다. 약물 함유 조성물의 두번째 절반 (200 ㎎)을 첨가하고 정제 코어를 약 11 Kp의 경도로 압축하였다. 형성된 3층 정제 코어는 500 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 22.5 중량%의 약물 2 (112.5 ㎎), 29.5 중량%의 크실리탭 200, 23 중량%의 600,000 달톤 PEO, 18.5 중량%의 익스플로탭, 5 중량%의 아비셀 (AVICEL) 및 1.5 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다.
코팅물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 도포하였다. 최종 건조 코팅 중량은 50.5 ㎎ 또는 정제 코어의 10.1 중량%로 계산되었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을 요약한다.
정제를 100 rpm에서 교반된 모의 위액 (10 mM HCl, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/㎏) 900 mL에 2시간 동안 놓고, 그후에 정제를 역시 100 rpm에서 교반된모의 장 환경 용액 (6 mM KH2PO4, 64 mM KCl, 35 mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/㎏) 900 mL에 옮겨서 용해 시험을 행하였다. 잔류 용해 시험을 상세한 설명 단락에 기재된 바와 같이 행하였다. 잔류 약물을 페노메넥스 울트라카브 (Phenomenex Ultracarb) 5 ODS 20 칼럼을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 이동상은 아세토니트릴 중의 35 체적% TEA-아세테이트 완충액 (1L HPLC H2O 중의 3.48 mL 트리에탄올아민 및 2.86 mL 빙초산)으로 이루어졌다. 230 ㎚에서의 UV 흡광도를 세르트랄린 표준의 흡광도와 비교하여 약물 농도를 계산하였다. 정제에 남아있는 약물의 양을 정제 내의 약물의 총 초기량으로부터 빼서 각 시간 간격에서 방출된 양을 얻었다. 결과를 표 2에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 2B의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 pH 4에서 3.7 ㎎A/mL의 용해도를 가진 약물 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-페닐티올]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트염 (약물 3) 33 중량%, 크실리탭 200 31 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 30 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다 (표 A 참조). 약물 함유 조성물 성분을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고, 그후에 튜불라 믹서에서 20분 동안 다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 프로솔브 90 24.5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 트윈쉘 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 인텐시파이어 바를 트윈쉘 믹서에 삽입하고 재료를 탈이온수를 사용하여 입상화하였다. 과립을 40 ℃ 오븐에서 밤새 트레이 건조시키고, 다음날 아침 해머 밀을 이용하여 밀링하고 0.065 인치 스크린에 통과시켰다. 수팽윤성 조성물 성분들을 다시 트윈쉘 믹서에 놓고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 4분 동안 블렌딩하였다.
실시예 2B에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 형성된 3층 정제 코어는 500 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 25.9 중량%의 약물 3 (129.5 ㎎), 25.0 중량%의 크실리탭 200, 23.9 중량%의 600,000 달톤 PEO, 19.1 중량%의 익스플로탭, 4.9 중량%의 프로솔브 90 및 1.2 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다. 최종 건조 코팅 중량은 46.5 ㎎ 또는 정제 코어의 9.3 중량%로 계산되었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
디소에트 교반 속도를 50 rpm으로 하고 0.1 N HCl에 정제를 용해시키고 258 ㎚에서 UV 흡광도를 측정하여 잔류 약물을 분석하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 2A에 대해 기재된 절차에 따라서 이들 정제에 대해 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 2에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 2C의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 pH 6.5에서 포스페이트 완충된 염수 중의 26 ㎍/mL의 용해도를 가진 니페디핀 (약물 4) 35 중량%, 크실리탭200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다 (표 A 참조). 약물 함유 조성물은 상기 실시예 2A 및 2B에 기재된 바와 같이 가공되었다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 아비셀 PH200 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 수팽윤성 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
실시예 2C에 대한 정제를, 모든 칭량 및 정제화 절차를 낮은 채광 조건 하에서 수행하며 (니페디핀은 감광성임) 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 형성된 3층 정제 코어는 500 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 28 중량%의 약물 4 (140 ㎎), 24 중량%의 크실리탭 200, 23 중량%의 600,000 달톤 PEO, 18.9 중량%의 익스플로탭, 5 중량%의 아비셀 및 1.1 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다. 최종 건조 코팅 중량은 45.5 ㎎ 또는 정제 코어의 9.1 중량%로 계산되었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
50% 물/25% 메탄올/25% 아세토니트릴 (체적%)을 이동상으로 하여 C18칼럼을 이용하는 HPLC 및 235 ㎚에서의 UV 검출에 의해 잔류 약물을 분석한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2A에 대해 기재된 절차에 따라서 이들 정제에 대해 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 2에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 2D의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 pH 7.6에서 0.4 ㎎/mL의 용해도를 가진 약물 4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(모르폴리노카르보닐)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]퀴놀린 (약물 5) 40 중량%, 크실리탭 200 28 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 26 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다 (표 A 참조). 약물 함유 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고 튜불라 믹서에서 20분 동안 다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.2 중량%, 프로솔브 90 25.0 중량%, 레드 레이크 #40 0.3 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 트윈쉘 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 인텐시파이어 바를 트윈쉘 믹서에 삽입하고 재료를 탈이온수를 사용하여 입상화하였다. 과립을 40 ℃ 오븐에서 밤새 트레이 건조시키고, 다음날 아침 해머 밀을 이용하여 밀링하고 0.065 인치 스크린에 통과시켰다. 수팽윤성 조성물 성분들을 다시 트윈쉘 믹서에 놓고, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 4분 동안 블렌딩하였다.
실시예 2D에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 형성된 3층 정제 코어는 534 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 32.58 중량%의 약물6 (174 ㎎), 22.49 중량%의 크실리탭 200, 21.49 중량%의 600,000 달톤 PEO, 17.69 중량%의 익스플로탭, 4.70 중량%의 프로솔브 90, 0.06 중량%의 레드 레이크 #40 및 0.99 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다. 최종 건조 코팅 중량은 61 ㎎ 또는 정제 코어의 11.4 중량%로 계산되었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
디소에트 교반 속도를 50 rpm으로 하고, 60% 물/40% 아세토니트릴/0.1% 디에틸아민 (체적%)을 이동상으로 하여 페노메넥스 루나 C18칼럼을 이용하는 HPLC 및 255 ㎚에서의 UV 검출에 의해 잔류 약물을 분석한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2A에 대해 기재된 절차에 따라서 이들 정제에 대해 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 2에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
2A 0 0
2 23
4 46
8 85
14 92
20 90
2B 0 0
2 27
4 48
8 72
12 81
18 86
24 83
2C 0 0
2 33
4 50
8 69
14 83
20 85
2D 0 0
2 17
4 41
8 67
14 86
20 90
실시예 2A 내지 2D는 실제로 지체 시간 없이 20시간 후에 80%를 넘는 약물이 전달됨을 나타낸다. 실시예 1과 함께, 이 실시예는 다른 저용해도 약물이 본 발명의 제형으로부터 성공적으로 전달될 수 있음을 나타낸다.
실시예 3
이 실시예는 이온성 팽윤제가 고비율의 정제화 조제와 블렌딩되어 원하는 방출 프로파일을 가진 3층 제형을 형성할 수 있음을 입증한다.
실시예 3의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고 튜불라 믹서에서 20분 동안 다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다. 그후에, 약물 함유 조성물을 탈이온수를 이용하여 습윤 입상화하고 40 ℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 25 중량%, 프로솔브 90 74.5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 수팽윤성 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 최종 건조 코팅 중량은 48.5 ㎎ (9.7 중량%)이었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을 요약한다.
실시예 1에 기재된 HPLC 방법을 이용하여 잔류 약물을 분석한 것을 제외하고는, 상기 실시예 2A에 대해 기재된 절차에 따라서 이들 정제에 대해 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 3에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
3익스플로탭/프로솔브 90 =25/75*(* 대략) 0 0
2 27
4 43
8 65
12 77
19 82
24 93
이 데이타는 약 75/25의 팽윤제 대 정제화 조제의 중량 비를 이용하여 원하는 약물 방출 프로파일을 얻을 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
이 실시예는 수팽윤성 조성물 내에 이온성 팽윤제로서 크로스카멜로스 나트륨을 함유하는 3층 제형으로부터 원하는 방출 프로파일에 의한 약물 1의 전달을 입증한다.
실시예 4의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고 튜불라 믹서에서 20분 동안 다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
실시예 4의 정제의 경우, 수팽윤성 조성물은 크로스카멜로스 나트륨 (AC-DI-SOL) 74.5 중량%, 프로솔브 90 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 약물 함유 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다.
실시예 4에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 최종 건조 코팅 중량은 52 ㎎ (10.4 중량%)이었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 3에 기재된 바와 같이 용해 시험을 행하였다 (실시예 1의 HPLC 방법을 이용하여 실시예 2A의 위에서 장으로의 전달 시험을 이용함). 결과를 표 4에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 21
4 48
8 81
14 90
20 89
이 데이타는 약물의 21 중량%가 2시간 내에, 약물의 81 중량%가 8시간 내에, 약물의 89 중량%가 20시간 내에 방출되었음을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 이온성 팽윤제로서 크로스카멜로스 나트륨을 사용하는 저용해도 약물 1의 전달을 제공하였다.
실시예 5
이 실시예는 고 약물 하중이 본 발명의 3층 제형으로부터 전달될 수 있음을입증한다.
실시예 5의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 56 중량%, 크실리탭 200 20 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 19 중량%, 익스플로탭 4 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 프로솔브 90 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
약물 함유 조성물 250 ㎎을 표준 13/32 인치 다이에 놓고 프레스로 서서히 평준화하여 정제 코어를 형성하였다. 그후에, 수팽윤성 조성물 200 ㎎을 약물 함유 조성물의 상단에 있는 다이에 놓고 평준화하였다. 약물 함유 조성물의 두번째 절반 (250 ㎎)을 첨가하고 정제 코어를 약 11 Kp의 경도로 압축하였다. 형성된 3층 정제 코어는 700 ㎎의 총 중량을 가졌으며 총 40.0 중량%의 약물 1 (280 ㎎), 14.3 중량%의 크실리탭 200, 13.6 중량%의 600,000 달톤 PEO, 24.0 중량%의 익스플로탭, 7.1 중량%의 프로솔브 90 및 1.0 중량%의 스테아르산 마그네슘을 함유하였다.
실시예 5에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 최종 건조 코팅 중량은 77 ㎎ (11.0 중량%)이었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 3에 기재된 바와 같이 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 5에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 13
4 34
8 63
14 85
20 85
이 데이타는 약물의 13 중량%가 2시간 내에, 약물의 63 중량%가 8시간 내에, 약물의 85 중량%가 20시간 내에 방출되었음을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 저용해도 약물 1의 고용량의 전달을 제공하였다.
실시예 6A-6D
이 실시예는 코팅의 수투과성과 약물 방출 프로파일 사이의 관계를 입증한다. 실시예 6A, 6B, 6C 및 6D의 3층 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 아비셀 PH102 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
실시예 6A-6D에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 실시예 6A의 정제의 경우, 코팅은 26 ㎎ (5.2 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 실시예 6B의 정제의 경우, 코팅은 49.5 ㎎ (9.9 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 실시예 6C의 정제의 경우, 코팅은 78 ㎎ (15.6 중량%)의 최종 건조 중량을가졌다. 실시예 6D의 정제의 경우, 코팅은 107 ㎎ (21.4 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을 요약한다.
일반적으로, 코팅이 두꺼울수록 예상된 수투과성은 낮아진다. 실시예 3에 기재된 바와 같이 이들 정제에 대해 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 6에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
6A 0 0
2 32
4 58
8 90
14 95
20 94
6B 0 0
2 25
4 40
8 73
14 92
20 92
6C 0 0
2 11
4 36
8 66
14 85
20 92
6D 0 0
2 4
4 27
8 54
14 86
20 90
실시예 6A 내지 6D는 수투과성이 감소될 때, 즉 코팅 중량이 증가할 때, 약물 방출 속도가 감소됨을 나타낸다. 이 데이타는 코팅 두께가 증가될 때, 0시간에서 8시간 사이에 전달된 약물의 분율은 감소되는 반면, 8시간에서 20시간 사이에 전달된 약물의 분율은 증가됨을 나타낸다.
실시예 7
본 발명의 예시적 제형은 도 1에 나타낸 유형의 3층 코어 구조로 제조되었다. 이 실시예는 내구성있는 고투과성 코팅을 이용하여 단기간에 걸쳐 약물을 방출하는 본 발명의 제형을 예시한다.
실시예 7의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 프로솔브 90 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
코팅 용액이 CA, PEG 3350, 물 및 아세톤을 7/3/23/67의 중량 비 (중량%)로 함유한 것을 제외하고는, 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 코팅 용액 중의 물의 양을 증가시켜 다공도를 증가시켰다. 코팅은 56.5 ㎎ (11.3 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
플라스크를 50 rpm으로 교반시킨 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 7에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 31
4 66
8 90
14 94
20 94
이 데이타는 약물 1의 31 중량%가 2시간 내에, 90 중량%가 8시간 내에, 94 중량%가 20시간 내에 방출되었음을 나타낸다. 따라서, 증가된 수투과성을 가진 코팅의 경우, 약물 방출 속도는 증가되었다.
실시예 8
이 실시예는 절식된 모델 십이지장액 중의 3 ㎎/mL의 용해도를 가진 5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥신돌 (약물 6)의 본 발명의 3층 제형으로부터의 전달을 예시한다. 약물은 10 중량%의 약물 6 및 90 중량%의 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, HF 등급 (HPMCAS-HF), 농도 증강 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액 형태였다.
0.30 중량%의 약물 6, 2.7 중량%의 HPMCAS-HF 및 97 중량%의 메탄올을 함유하는 용액을 분무 건조시켜 HPMCAS 중의 약물 6의 무정형 고체 분산액을 제조하였다. 그 용액을 입구에서 264 ℃ 및 출구에서 62 ℃의 온도로 유지된 니로 (Niro) 분무 건조기의 스테인레스 스틸 챔버 내로 이액 외부 혼합 분무 노즐을 이용하여 1.8 바에서 140 g/분의 공급 속도로 분무 건조시켰다.
약물 함유 조성물을 형성하기 위하여, 다음 재료들을 블렌딩하였다: 약물 6 분산액 (1:9 약물 1:HPMCAS) 35 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%. 약물 함유 조성물 성분들을 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘의 절반을 첨가하고 약물 함유 조성물을 4분 동안 다시 블렌딩하였다. 스테아르산 마그네슘의 두번째 절반을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 블렌딩하였다.
수팽윤성 조성물을 형성하기 위하여, 다음 재료들을 블렌딩하였다: 익스플로탭 74.8 중량%, 프로솔브 90 24.8 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.4 중량%. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
실시예 8에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 이들 정제의 분석 결과 15 ㎎의 활성 약물 6 (㎎A)이 확인되었다. 코팅의 최종 건조 중량은 43 ㎎ (8.6 중량%)이었다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을 요약한다.
3층 정제로부터 모의된 장 완충액으로의 약물 6 분산액의 방출을 측정하였다. 디소에트 플라스크를 37 ℃에서 50 rpm으로 교반시켰다. 각 시료채취 간격에 대하여, 정제를 시험 용액으로부터 제거하고, 75% 메탄올/25% 물로 이루어진 회수 용액 200 mL에 놓고 밤새 교반시켜 정제 중의 잔류 약물을 용해시켰다. 잔류 약물을 페노메넥스 ODS 20 칼럼을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 이동상은 60% 0.02 M KH2PO4, pH 3/40% 아세토니트릴로 이루어졌다. 254 ㎚에서의 UV 흡광도를 약물 6 표준의 흡광도와 비교하여 약물 농도를 계산하였다. 정제 중에 잔류하는 약물의 양을 정제 중의 약물의 총 초기량으로부터 빼서 각 시간 간격에서 방출된 양을 얻었다. 결과를 표 8에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
1 10
2 23
4 48
8 77
12 88
18 85
24 89
이 데이타는 약물 6의 분산액의 본 발명의 3층 제형으로부터의 만족할만한 전달을 입증한다.
실시예 9
이 실시예는 수팽윤성 조성물의 배합에 사용될 수 있는 팽윤제의 팽윤 체적을 결정하는 시험의 결과를 기재한다.
다음 실험을 이용하여 재료의 팽윤 비를 결정하였다. 재료를 먼저 배합하고 그후에 재료의 500 ㎎을 13/32 인치 다이를 이용하여 3 내지 16 Kp/㎠ 범위의 강도를 갖는 정제로 압축하였다. 그후에, 압축된 재료를 정제와 거의 동일한 내경을 가진 유리 실린더에 놓았다. 그후에, 정제의 높이를 측정하였다. 이러한 정제의 높이 및 직경을 이용하여, 건조 재료의 체적을 결정하였다. 다음에, 유리 실린더를 탈이온수인 모의 장 완충액 또는 모의 위 완충액의 시험 매질로 채웠다. 유리 실린더 및 시험 매질을 37 ℃의 항온에서 모두 평형화하였다. 정제 내의 재료가 물을흡수하였을 때, 정제의 높이는 증가되었다. 각 시간 간격에서, 정제의 높이를 측정하고, 그로부터 팽윤된 정제의 체적을 결정하였다. 일정 높이에 도달한 후의 정제의 체적 대 건조 정제의 체적의 비는 재료의 팽윤 비이다. 이 시험의 결과를 표 9에 나타내었다.
실시예 10A-10C
이 실시예는 각종 오스모겐이 약물 함유 조성물에 사용되어 원하는 방출 프로파일을 가진 3층 제형을 형성할 수 있음을 입증한다. 실시예 10A의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 소르비톨 30 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 실시예 10B의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 패스트 플로 (FAST FLO) 락토오스 30 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 실시예 10C의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 19 중량%, 크실리탭 200 40 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
실시예 10A-10C의 정제의 경우, 수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 프로솔브 90 25.0 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 실시예 10C의 정제의 경우, 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다. 실시예 10A 및 10B의 정제의 경우, 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 1에 기재된 바와 같이 가공되었다.
실시예 10A-10B에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 각 시료에 대한 최종 건조 코팅 중량은 각각 10A의 경우 58 ㎎ (11.6 중량%), 10B의 경우 35 ㎎ (7.0 중량%) 및 10C의 경우 48.5 ㎎ (9.7 중량%)이었다. 이들 실시예 모두에 대해, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다. 표 C는 제형의 특징을요약한다.
실시예 10A-10C에서 플라스크를 50 rpm으로 교반시킨 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 용해 시험을 행하였다. 결과를 표 13에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
10A30% 소르비톨 0 0
1 4
2 20
4 40
6 53
8 68
14 86
20 90
10B30% 락토오스 0 0
2 11
4 35
8 60
12 90
18 89
20 90
24 90
10C40% 크실리탭 0 0
1 12
2 30
4 48
6 77
8 81
14 89
20 89
이 데이타는 각종 재료가 원하는 약물 방출 프로파일에 대한 임의의 역효과없이 약물 함유 조성물에 오스모겐으로서 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 11
이 실시예는 2가지의 다른 약물의 본 발명의 3층 제형으로부터의 전달을 예시한다. 실시예 11에 대한 3층 정제를 2가지의 다른 약물 층을 갖도록 제조하였다.
실시예 11의 정제의 경우, 상부 약물 함유 조성물은 세티리진 이염산염 (약물 7) 17 중량%, 프로솔브 90 25 중량%, 크실리탭 200 40 중량%, 익스플로탭 17 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 상부층은 용매화된 층의 점도를 감소시켜 약물 7의 더 신속한 방출을 가능하게 하는 약물 연행제 (예를 들면, PEO)를 함유하지 않았다. 하부 약물 함유 조성물은 슈도에페드린 염산염 (약물 8) 60 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 34 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들의 각 혼합물은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다. 수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 프로솔브 90 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 1에 기재된 바와 같이 가공되었다.
슈도에페드린을 함유하는 하부층의 400 ㎎을 f-프레스에 놓고 평준화하고, 팽윤층의 100 ㎎을 첨가하고 평준화하고, 세티리진을 함유하는 상부층의 60 ㎎을 첨가하고 정제 압축한 것을 제외하고는, 실시예 11에 대한 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 실시예 11에 대한 최종 건조 코팅 중량은 125.5 ㎎ (22.4 중량%)이었다. 그후에, 정제의슈도에페드린 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫고, 정제의 세티리진 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 2000 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 11에서 플라스크를 50 rpm으로 교반시키고, 잔류 약물의 용해를 위한 회수 용액이 실시예 11의 경우 50% 아세토니트릴/50% 물인 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 용해 시험을 행하였다. 1 g/L 소듐 옥탄술포네이트를 함유하는 50% 0.1M KH2PO4, pH 6.5/50% 메탄올을 이동상으로 하여 조르박스 스테이블본드 (Zorbax Stablebond) (등록상표) CN 칼럼을 이용하는 HPLC 방법 및 214 ㎚에서의 UV 검출에 의해 슈도에페드린 및 세티리진을 분석하였다. 결과를 표 11에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
11약물 7 0 0
0.5 23
1 47
2 52
4 56
8 97
12 97
18 97
24 97
11약물 8 0 0
0.5 0
1 5
2 17
4 32
8 64
12 74
18 97
24 98
이 데이타는 2가지의 다른 약물이 본 발명의 3층 제형으로부터 성공적으로 전달될 수 있고, 각 약물의 전달 속도가 독립적으로 변형될 수 있음을 나타낸다.
실시예 12A-12C
실시예 12A-12C는 각각이 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함하는, 3가지의 다른 제형 구조를 이용하여 저용해도 약물 (약물 1)의 전달을 예시한다.
실시예 12A에 대한 정제는 약물 함유 조성물이 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어진 3층 제형이었다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다. 수팽윤성 조성물은 익스플로탭 74.5 중량%, 아베셀 PH200 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 코팅은 52.5 ㎎ (10.5 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 12B에 대한 정제는 실시예 12A와 동일한 방법을 이용하여 블렌딩된 동일한 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 가진 동심 코어 제형이었다. 정제를 형성하기 위해, 수팽윤성 조성물 100 ㎎을 1/4 인치 공구를 이용하여 6 Kp의 경도로 압축하였다. 다음에, 약물 함유 조성물 200 ㎎을 f-프레스에 놓고 서서히 평준화하고 스파튤라로 압축하였다. 팽윤제 코어를 그 위에 놓고 중심이 되게 하였다. 잔류 약물 함유 조성물 (200 ㎎)을 첨가하고 정제를 9/16 인치 공구를 이용하여 약 11 Kp의 경도로 압축하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 코팅은 55 ㎎ (11.0 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 12C에 대한 정제는 균질 코어 제형이었다 (도 4에서와 같음). 정제 코어는 약물 1 28 중량%, 크실리탭 200 21 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 20 중량%, 익스플로탭 30 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%를 함유하였다. 균질 코어 성분들은 먼저 스테아르산 마그네슘 없이 튜불라 믹서에서 배합하고 20분 동안 블렌딩하였다. 성분들을 해머 밀을 이용하여 밀링하고, 0.065 인치 스크린에 통과시키고, 그후에 튜불라 믹서에서 20분 동안 다시 블렌딩하였다. 다음에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 조성물을 동일한 믹서에서 4분 동안 다시 블렌딩하였다. 정제는 각각 500 ㎎을 함유하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 코팅은 47.5 ㎎ (9.5 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
실시예 12A-12C에 대한 용해 시험을 실시예 3에 기재된 바와 같이 행하였다. 결과를 표 12에 나타내고 표 F에 요약하였다.
실시예 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
12A 0 0
2 25
4 53
8 75
14 95
20 95
12B 0 0
2 27
4 49
8 69
14 87
20 88
12C 0 0
2 11
4 40
8 65
14 81
20 85
이 데이타는 약물이 시간 지체 없이 잔류 약물을 적게 하며 각종 구조의 본 발명의 제형으로부터 전달될 수 있음을 나타낸다.
실시예 13
이 실시예는 이온성 팽윤제로서 크로스카멜로스 나트륨을 함유하는 동심 코어 제형으로부터 원하는 방출 프로파일에 의한 약물 1의 전달을 입증한다.
실시예 13의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 1 35 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
실시예 13의 정제의 경우, 수팽윤성 조성물은 크로스카멜로스 나트륨 74.5 중량%, 프로솔브 90 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.5 중량%로 이루어졌다. 수팽윤성 조성물 성분들은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다.
정제를 형성하기 위해, 수팽윤성 조성물을 1/4 인치 공구를 이용하여 5 Kp의 경도로 압축하였다. 다음에, 약물 함유 조성물 200 ㎎을 f-프레스에 놓고 서서히 평준화하고 스파튤라로 압축하였다. 팽윤제 코어를 이의 상단에 놓고 중심이 되게 하였다. 잔류 약물 함유 조성물 (200 ㎎)을 첨가하고 정제를 9/16 인치 공구를 이용하여 약 11 Kp의 경도로 압축하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 코팅은 50 ㎎ (10.0 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
용해 시험을 실시예 3에 기재된 바와 같이 행하였다. 결과를 표 13에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 21
4 54
8 75
14 85
20 84
이 데이타는 약물의 21 중량%가 2시간 내에, 약물의 75 중량%가 8시간 내에, 약물의 84 중량%가 20시간 내에 방출되었음을 나타낸다.
실시예 14
이 실시예는 입상 팽윤제를 함유하는 입상 코어 제형으로부터 원하는 방출 프로파일에 의한 약물 1의 전달을 입증한다.
정제는 약물 1 28 중량%, 크실리탭 200 24 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 23 중량%, 익스플로탭 (과립, 0.85-1.18 ㎜) 24 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%를 함유하였다. 혼합물은 실시예 4의 약물 함유 조성물을 가공하는데 사용된 것과 동일한 절차를 이용하여 가공되었다. 정제는 각각 500 ㎎을 함유하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 코팅은 47.5 ㎎ (9.5 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
용해 시험을 실시예 3에 기재된 바와 같이 행하였다. 결과를 표 14에 나타내고 표 F에 요약하였다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 20
4 45
8 69
14 81
20 85
이 데이타는 약물의 20 중량%가 2시간 내에, 약물의 69 중량%가 8시간 내에, 약물의 85 중량%가 20시간 내에 방출되었음을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 팽윤제로서 입상 익스플로탭을 사용하는 입상 코어 제형으로부터의 저용해도 약물의 전달을 제공하였다.
실시예 15
이 실시예는 입상 코어 제형으로부터의 약물 2의 생체내 방출을 입증한다. 실시예 15의 정제는 약물 2 22.5 중량%, 크실리탭 200 30 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 26.5 중량%, 익스플로탭 (과립, 0.85-1.18 ㎜) 20 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%를 함유하였다. 혼합물은 실시예 4의 약물 함유 조성물을 가공하는데 사용된 것과 동일한 절차를 이용하여 가공되었다. 정제는 각각 500 ㎎을 함유하였다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 코팅하였다. 코팅은 55.5 ㎎ (11.1 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 밴드 상의 코팅 내에 레이저로 8개의 1000 ㎛ 직경의 슬릿을 뚫어서 송출구를 제공하였다.
생체내 잔류 시험을 다음과 같이 5마리의 개에서 행하였다: 5마리의 개의 각각에 50 mL 물을 경구 위관영양시키며 6시간에 걸쳐 정제 (이후의 확인을 위해 표시됨)를 투여하였다 (즉, 2시간 마다 1개의 정제). 배변에서 정제를 스크리닝하고 회수 시간을 기록하였다. 모든 정제가 완전한 상태로 회수되었다. 즉 코팅이 분리되지 않았다. 방출되지 않은 약물을 정제로부터 추출하여 전달되지 않은 약물의 양을 결정하고 정제 내에 존재하는 약물의 기지의 초기량으로부터 방출되지 않은 양을 빼서 방출된 약물의 양을 결정하였다. 결과를 표 15에 나타내었다.
개 번호 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
1 7.75 51
5.75 27
3.75 15
2 24 75
22 66
20 71
3 7.5 47
5.5 30
3.5 28
4 7.5 48
5.5 33
3.5 25
5 28 68
26 74
24 68
이 정제들을 또한 잔류 용해 시험을 이용하여 시험관내 시험하였다. 이 시험을 실시예 2A에 기재된 조건을 이용하여 USP 유형 2 디소에트에서 행하였다. 결과를 표 15.2에 나타내었다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 22
4.5 52
8.3 61
14 65
20 71
이 데이타는 본 발명의 제형에 의한 만족할만한 생체내 약물 전달을 나타낸다. 시험관내 및 생체내 데이타 사이에서 양호한 상호관계가 관찰되었다.
실시예 16
이 실시예는 3층 정제로부터의 약물 2의 생체내 전달을 입증한다. 실시예 16의 정제의 경우, 약물 함유 조성물은 약물 2 28 중량%, 크실리탭 200 37 중량%, 600,000 달톤의 평균 분자량을 가진 PEO 29 중량%, 익스플로탭 5 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%로 이루어졌고, 수팽윤성 조성물은 익스플로탭 72.5 중량%, 아비셀 PH102 25 중량% 및 스테아르산 마그네슘 2.5 중량%로 이루어졌다. 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물은 실시예 4에 기재된 바와 같이 가공되었다. 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고 코팅하였다. 코팅은 50.5 ㎎ (10.1 중량%)의 최종 건조 중량을 가졌다. 그후에, 정제의 각 면 상의 코팅 내에 레이저로 5개의 900 ㎛ 직경의 구멍을 뚫어서 정제 당 10개의 송출구를 제공하였다.
생체내 잔류 시험을 개에서 다음과 같이 행하였다: 5마리의 개의 각각에 50 mL 물을 경구 위관영양시키며 6시간에 걸쳐 정제 (이후의 확인을 위해 표시됨)를 투여하였다 (즉, 2시간 마다 1개의 정제). 배변에서 정제를 스크리닝하고 회수 시간을 기록하였다. 모든 정제가 완전한 상태로 회수되었다. 즉 코팅이 분리되지 않았다. 방출되지 않은 약물을 정제로부터 추출하여 전달되지 않은 약물의 양을 결정하고 정제 내에 존재하는 약물의 기지의 초기량으로부터 방출되지 않은 양을 빼서 방출된 약물의 양을 결정하였다. 결과를 표 16.1에 나타내었다.
개 번호 시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
1 24 86
22 86
20 84
2 26.5 87
24.5 87
22.5 86
3 26.5 86
24.5 86
22.5 85
4 33-48 87
31-46 90
29-44 87
5 26.5 88
24.5 85
22.5 82
이 정제들을 잔류 용해 시험을 이용하여 시험관내 시험하였다. 이 시험을 실시예 2A에 기재된 조건을 이용하여 USP 유형 2 디소에트에서 행하였다. 결과를 표 16.2에 나타내었다.
시간 (시) 약물 (방출된 중량%)
0 0
2 23
4 46
8 85
14 92
20 90
이 데이타는 본 발명의 제형에 의한 만족할만한 생체내 약물 전달을 나타낸다. 시험관내 및 생체내 데이타 사이에서 양호한 상호관계가 관찰되었다.
상기 명세서에 이용된 용어 및 표현은 설명의 측면에서 제한되지 않고 본원에 사용되며, 그러한 용어 및 표현의 사용시에 나타내고 설명된 특징의 등가사항 또는 그의 일부를 배제하지 않으며, 본 발명의 범위가 이어지는 청구범위에 의해서만 한정되고 제한됨을 인식해야 한다.

Claims (20)

  1. (a) 코어가 각각이 상기 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물, 또다른 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함하며, 상기 수팽윤성 조성물이 상기 약물 함유 조성물과 상기 또다른 약물 함유 조성물 사이에 위치되고;
    (b) 코팅이 수투과성, 수불용성이며, 상기 약물 함유 조성물과 교류하기 위한 하나 이상의 송출구 및 상기 또다른 약물 함유 조성물과 교류하기 위한 또다른 송출구를 갖는, 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형.
  2. (a) 코어가 각각이 상기 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함하며, 상기 약물 함유 조성물이 상기 수팽윤성 조성물을 둘러싸고;
    (b) 상기 약물 함유 조성물이 저용해도 약물 및 약물 연행제를 포함하고;
    (c) 상기 수팽윤성 조성물이 팽윤제를 포함하고;
    (d) 코팅이 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는, 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형.
  3. (a) 코어가 각각이 상기 코어 내의 개별 영역을 점유하는, 약물 함유 조성물 및 수팽윤성 조성물을 포함하며, 상기 수팽윤성 조성물이 다수의 과립을 포함하고;
    (b) 상기 약물 함유 조성물이 저용해도 약물 및 약물 연행제를 포함하고;
    (c) 수팽윤성 조성물이 팽윤제를 포함하고;
    (d) 코팅이 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는, 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형.
  4. (a) 코어가 실질적으로 전체적으로 균질하며, 저용해도 약물, 약물 연행제 및 팽윤제의 혼합물을 포함하고;
    (b) 코팅이 수투과성, 수불용성이며, 그것을 관통하는 하나 이상의 송출구를 갖는, 코어 및 상기 코어 둘레의 코팅을 포함하는 제어 방출성 약물 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 상기 또다른 약물 함유 조성물과 상이한 배합을 갖는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 저용해도 약물을 포함하고, 상기 제1 약물 함유 조성물이 약물 연행제를 포함하는 제형.
  7. 제2항 내지 4항 및 6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 연행제가 폴리올, 폴리에테르의 올리고머, 다관능성 유기산의 혼합물, 양이온성 물질, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 젤라틴 및 크산탄 검으로 이루어진 군에서 선택된 제형.
  8. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 팽윤제를 더 포함하는 제형.
  9. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 가용화제를 더 포함하는 제형.
  10. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 함유 조성물이 30 ㎎/mL 이상의 용해도를 갖는 유동화제를 더 포함하고, 상기 유동화제가 상기 약물 함유 조성물의 10 중량% 이상을 구성하고, 상기 유동화제가 유기산, 염, 당, 아미노산, 폴리올 및 수용성 중합체의 저분자량 올리고머로 이루어진 군에서 선택된 제형.
  11. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 이온성 팽윤제를 포함하는 제형.
  12. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수팽윤성 조성물이 2 이상의 팽윤 비를 갖는 제형.
  13. 제2항 내지 4항 및 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저용해도 약물이 실데나필, 실데나필의 제약학상 허용되는 염, 세르트랄린 및 세르트랄린의 제약학상 허용되는 염, 약물 4-[3-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-페닐티오]페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 헤미푸마레이트의 메실레이트염, 니페디핀, (+)-2-(3-벤질-4-히드록시-크로만-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산, 4-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(모르폴리노카르보닐)퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일]퀴놀린 및 5-(2-(4-(3-벤즈이소티아졸릴)-피페라지닐)에틸-6-클로로옥신돌로 이루어진 군에서 선택된 제형.
  14. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 1.0 x 10-3gm/㎠-hr 이상의 물 유속 (40/75)을 갖는 제형.
  15. 제1항 내지 4항 및 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 1 Kp/㎠ 이상의 내구성을 갖는 제형.
  16. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 9:1 내지 6.5:3.5의 셀룰로오스 아세테이트 대 폴리에틸렌 글리콜의 중량 비를 가진 용액으로부터 형성되는 제형.
  17. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 두꺼운 다공성 영역 및 조밀한 얇은 영역을 포함하는 중합체 비대칭 막을 포함하는 제형.
  18. 제2항 내지 4항 및 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 사용 환경으로의 도입 이후 상기 저용해도 약물의 50 중량% 이하가 2시간 내에 상기 사용 환경으로 방출되고 60 중량% 이상이 12시간 내에 상기 사용 환경으로 방출되는 제형.
  19. 제2항 내지 4항 및 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 사용 환경으로의 도입 이후 상기 저용해도 약물의 약 80 중량% 이상이 약 24시간 내에 상기 사용 환경으로 방출되는 제형.
  20. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 농도 증강 중합체를 더 포함하는 제형.
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