JP2004505907A - ヒドロゲルにより駆動される薬物剤形 - Google Patents
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Abstract
制御放出型剤形はコーティングされたコアを有し、該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。コア周囲のコーティングは透水性かつ水溶性であり、それを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。さまざまな幾何配置を開示する。
Description
【0001】
発明の背景
本発明は、有益な薬剤または薬物の使用環境への制御放出を提供する剤形に関する。
薬物放出のための浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される(hydrogel−driven)薬物送達の仕組み(devices)が、ここ数年当分野で知られている。代表的剤形には、米国特許第4327725号に記載されているような、薬物と膨潤性ヒドロゲル層とを含有する区画を包囲する半透壁を含んでなり、その薬物がヒドロゲルの膨潤により該半透壁中の通路を通って送達される錠剤;米国特許第4612008号に記載されているような、外部流体に対しては浸透性であるが薬物に対しては不浸透性である壁を含んでなり、その壁が2種の浸透圧剤、2種の膨張性ポリマーおよび薬物を含有する区画を包囲しているその他の錠剤;米国特許第4624848号に記載されているような、膨潤性ヒドロゲルマトリックスコア中に分散された薬物であって、使用環境中への拡散により薬物が放出されるもの;米国特許第4851232号に記載されているような、多数の小さな丸剤を含有するヒドロゲル貯蔵体であって、小さな丸剤それぞれが薬物コアを包囲する壁からなるもの;ならびに、米国特許第5516527号に記載されているような、一方の層がヒドロゲルと混合された薬物であり、他方の層がヒドロゲルである二層錠剤;が含まれている。
【0002】
上記の従来の剤形は機能的であるが、それにもかかわらずそのような剤形はさまざまな欠点を有する。制御放出型剤形では、理想的には、剤形から実質上すべての薬物が使用環境に送達されるべきである。しかし、浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される剤形により、とりわけ薬物が低い水溶性を有するときに生じる一般的問題は、ヒドロゲルまたは他の膨潤性材料が完全に膨潤した後に、残留薬物が錠剤内部に残ることである。この残留薬物は吸収に利用されることができないので、そのような剤形では、システムの欠損を補ってすべての薬物を使用環境中に放出するために、増加させた量の薬物が必要である。
【0003】
これに加えて、制御放出型剤形は、ある程度の制約内で作用し、かつ大半またはすべての薬物を使用環境に送達しうるものでなければならない。剤形、とりわけヒト用のものは、大きさにおいて限定的で、重量において通常は1g未満、より好ましくは700mg未満である。しかし、いくつかのタイプの薬物については、投与量を剤形の重量の半分またはさらにそれ以上に近づけることができる。投与量が多い場合、剤形のほんの一部しか膨潤性材料または他の賦形剤に利用されることができないため、薬物送達を提供する水膨潤性材料は、非常に効果的な薬物送達を提供できなければならない。
【0004】
これに加えて、剤形は、使用環境に入ると比較的急速に薬物を押出し始めることが、しばしば望ましい。しかし、多くの送達システムは、薬物を押出す前に時間的ずれを示す。このことは、薬物が低い水溶性を有するか疎水性であるとき、とりわけ問題になりうる。時間的ずれを低減するためにいくつかの技術が提案されてきたが、各技術は特有の欠点を有する。ある技術は、剤形の周囲に薄いコーティングを利用することにより、高浸透性コーティングを提供するものである。この技術は急速な流体の取込みを提供するが、その薄いコーティングは強度が不十分で、しばしば使用中に破裂する、すなわち剤形に十分な保護を提供しないので、剤形は取扱中に損傷を受けやすくなる。さらに他の技術は、水膨潤性材料に連絡している細孔または1以上の通路を提供することを包含していが、これは、しばしば許容できない量の残留薬物をもたらす。他の技術は、剤形を即時放出性薬物の処方でコーティングすることを包含するが、これは追加的な加工工程を必要とし、2種の異なる放出速度の剤形をもたらすため、望ましくない可能性がある。
【0005】
従来の浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される薬物送達システムで生じるさらに他の問題は、そのような剤形がしばしばオスマジェント(osmagent)の存在を必要とする点である。オスマジェントは、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるように選択される。浸透圧勾配により錠剤中への水の浸透が駆動されて静水圧が十分に増加し、これにより薬物は送達用開口部(delivery port)を通して強制的に出される。これらのオスマジェントは剤形の重量を増加させるので、剤形に含有されうる薬物の量が制限される。これに加えて、剤形中にオスマジェントのような追加的成分が存在すると、剤形全体にわたり成分の濃度が均一であることを保証する必要があるため製造コストが上昇し、そして他の欠点、例えば、圧縮特性および薬物安定性に対する有害作用が生じることがある。
【0006】
異なる材料配列を有する剤形からの薬物送達に関する研究は、非常にわずかしかなされていない。従来技術の剤形は、3種の配列のうちの1種に分類される。第1の配列は従来の二層設計であり、これは薬物含有層および水膨潤性層を特徴とする。これらの仕組みの例は、Wong,et al.による米国特許第4612008号である。
【0007】
さらに他の配列は、薬物含有組成物により包囲された水膨潤性層からなる。そのような仕組みは、Curatoloによる米国特許第5792471号に示されている。
【0008】
さらに他の配列はMcClelland et al.による米国特許第5120548号に示されており、これには、膨潤性ポリマー内にブレンドされた膨潤性修飾物質を含有する制御放出型送達の仕組みが開示されている。
【0009】
それにもかかわらず、当分野では今なお、使用環境への非常に効果的な薬物送達を非常にわずかな残留薬物と共にもたらし;剤形の大きさが最小限になるような大きな薬物負荷(drug loading)を可能にし;使用環境に入った直後に薬物の放出を開始し;かつ必要な成分の数を限定するような、制御放出型剤形に対する必要性がある。これらの必要性および当分野の技術者に明らかになるであろう他の必要性は、本発明により満たされる。これについて以下で要約し、詳細に説明する。
【0010】
発明の簡単な概要
本発明の多様な観点はそれぞれ、少なくとも1種の薬物を送達するための制御放出型薬物剤形を提供する。本発明の第一の観点は、コアおよび該コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する第1の薬物含有組成物、第2の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、第1および第2の薬物含有組成物の間に位置決めされる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、第1の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも1個の送達用開口部と、第2の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも1個の追加的な送達用開口部を有する。
【0011】
本発明の第二の観点は、コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物を包囲する。薬物含有組成物は、低溶解性薬物および薬物連行剤(drug−entraining agent)を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0012】
本発明の第三の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、多数の顆粒を含んでなる。薬物含有組成物は、薬物および薬物連行剤を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0013】
本発明の第四の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、全体にわたって実質的に均質であり、そして薬物、薬物連行剤、流動化剤および膨潤剤の混合物を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0014】
本発明はさらに、制御放出型(すなわち徐放型または遅延放出型)剤形で投与される医薬剤での処置に応じやすい疾患または状態の処置方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、先に開示した4種の観点のいずれかに従った制御放出型剤形を投与することを含んでなり、前記剤形が有効量の前記医薬剤を含んでなる、前記処置方法を提供する。
【0015】
投与される特定化合物の量は必然的に、当該の特定化合物、治療を施す疾患または状態の重症度、ならびに患者の体型および年齢のような因子を考慮に入れ、当分野に周知の原理に従って変動させることになる。一般に、該化合物は、有効投与量が受け入れられるように投与する。ここで“有効投与量”は、当該の特定化合物に関する既知の安全かつ有効な投与範囲から決定する。あるいは、主治医が有効量を決定することができる。
【0016】
先に開示した処置方法は、特定の疾患または適応症によってまたはそれらに限定されるものではない。そして、そのような方法の範囲は幅広く、そのような処置方法には本明細書中で以下に開示する任意のクラスの化合物または具体的化合物が含まれるものとするが、これに限定されない。
【0017】
本発明のさまざまな観点は、1または複数の以下の利点を有する。本発明の剤形は、従来の組成物に比べ、より多量の薬物をより少量の膨潤材料を用いてより高い効率で所望の使用環境に送達させることができ、そしてまた、より少量の残留薬物をもたらす。該組成物ではまた、従来の組成物と比較して高い薬物負荷が可能である。これに加えて、該組成物は、従来の剤形に比べ、使用環境への薬物送達をより急速に開始する。該剤形では、該剤形を使用環境に導入したときに、コア内の過剰圧力による破壊を原因とするコーティング破損を生じることなく、薬物を迅速に送達させることができる。
【0018】
これに加えて、以下で説明するように、さまざまな態様が、送達用開口部の位置がそれほど重要でない二層設計について少なくとも1種の製造上の利点を提供する。これに加えて、均質コアを含んでなる観点についての態様では、別個の層の形成に関連づけられる加工が省かれる。
【0019】
本発明の前記および他の目的、特徴、および利点は、本発明の以下の詳細な説明を添付図面と一緒に解釈して検討することにより、より容易に理解されるであろう。
【0020】
本発明の詳細な説明
本発明は、主として拡散によるものとは対照的に、主として吸水および剤形からの薬物の押出しにより少なくとも1種の薬物の制御放出を提供するように、具体的に設計された制御放出型剤形を提供する。ここで、図を参照すると、図中の同様の数字は同様の要素をさしており、図1〜4は4種の代表的な剤形の配列を略図的に表している。図1は“三層”錠剤を表し;図2は“同心コア”錠剤を表し;図3は“顆粒コア”錠剤を表し;そして図4は“均質コア”錠剤を表す。代表的態様のすべてに共通するある種の特徴は、最初に図1を検討することにより理解することができ、ここで図1は、薬物含有組成物(1種以上)14および水膨潤性組成物16を含んでなるコア12を有する代表的三層剤形10を示す。薬物含有組成物(1種以上)および水膨潤性組成物は、コア内の別個の領域を占有する。“別個の領域”とは、2種の組成物が別個の体積を占有しており、その結果その2種の組成物が実質的に一緒に混合されないことを意味する。当然ながら、組成物が互いに接触している所、例えば2層間の界面において、少量の組成物の混ざり合いが起こってもよい。コーティング18は、コア12を包囲しており、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く1個以上の送達用開口部20を有する。使用において、コア12は、ほ乳類の胃腸(GI)管などの使用環境からコーティング18を通して吸水する。吸水により水膨潤性組成物16が膨潤し、これによりコア12内の圧力が上昇する。吸水はまた、薬物含有組成物の流動性を向上させる。コア12と使用環境との圧力差により、流動化した薬物含有組成物(1種以上)14の放出が駆動される。コーティング18は無傷のままなので、薬物含有組成物(1種以上)14は、コア12から送達用開口部(1以上)20を通って使用環境中に押出される。水膨潤性組成物16は薬物を含有しないので、ほぼすべての薬物が送達用開口部(1個以上)20を通って押出され、非常にわずかな残留薬物しか残らない。
【0021】
本発明の剤形は、拡散ではなく主として“押出し”により使用環境に薬物を放出する。本明細書中で用いる“押出し”という用語は、薬物の一部またはすべてが、コーティング中の1個以上の送達用開口部または細孔を通して、静水力により剤形の外部へ追い出されるまたは強制的に出されることをさすものとし、拡散機序によるかまたは仕組みの主要部の浸食による送達とは区別すべきものである。薬物は主として水溶液中の固体懸濁液の形状か、またはコア12内で溶解が起こっている限り薬物は溶液中にあってもよく、押出しにより放出されることができる。
【0022】
本明細書中で用いられる薬物の“放出”は、(1)送達後に薬物をほ乳類内部(例えば、ほ乳類のGI管)の流体と接触させるような、剤形内部からその外部への薬物の輸送、または(2)以下に記載するin vitro試験で剤形を評価するための試験液と薬物を接触させるような、剤形内部からの薬物の輸送、を意味する。したがって“使用環境”は、in vivoの流体またはin vitro試験液のいずれかであることができる。使用環境への“導入”には、使用環境がin vivoである場合は摂取もしくは嚥下または埋込片もしくは坐剤の使用のいずれかが含まれ、または使用環境がin vitroである場合は試験液中に置くことが含まれる。
【0023】
剤形の配列
4種の代表的な剤形の配列を、図1〜4に略図で示す。
図1は、2種の薬物含有組成物14aおよび14bを水膨潤性組成物16のどちらかの面に有するコア12と、コア12を包囲するコーティング18とを含んでなる“三層”錠剤10を表し、ここでコーティング18は、該コーティングを貫き各薬物層14aおよび14bを剤形外部に連絡させる少なくとも1個の送達用開口部20を有する。三層剤形はいくつかの利点を提供する。第一に、その剤形を用いて、2種の異なる薬物を送達させることができる。したがって、薬物含有組成物14aは、薬物含有組成物14bの薬物とは異なる薬物を含有することができる。第二に、薬物含有組成物14aおよび14bが同一薬物を含有している場合であっても、2種の薬物含有組成物を異なるように処方して、異なる薬物放出速度を提供することができる。したがって、例えば、薬物含有組成物14aは速い薬物放出速度を提供することができる一方、薬物含有組成物14bは遅い放出速度を提供することができるので、幅広い範囲の薬物プロフィール(drug profile)の達成が可能になる。
【0024】
三層設計の他の利点は、送達用開口部が、二層配列のようにコアの片側ではなく、その両側に位置決めされる点である。二層剤形は、薬物含有組成物と連絡している少なくとも1個の送達用開口部を有することが望ましい。二層剤形を製造するときの問題は、一部の組成物では、水膨潤性組成物と連絡している送達用開口部を提供すると性能が低下する点である。したがって、剤形の薬物含有組成物に面する側を位置決めし、次に該剤形のその面にのみ送達用開口部を提供するための製造中は、注意および追加的費用が必要である。対照的に、三層設計では、送達用開口部を剤形の両側に有することが好ましい。したがって、送達用開口部が剤形の両側に提供されるので、もはや送達用開口部を提供するための正確な側を位置決めする必要はない。
【0025】
図2は、水膨潤性組成物16を包囲する薬物含有組成物14を有するコア12と、該コアを包囲するコーティング18とを含んでなる“同心コア”錠剤10’を表し、ここでコーティング18は、コーティング18を貫き薬物層14を剤形外部に連絡させる少なくとも1個の送達用開口部20を有する。同心コア剤形は、水膨潤性組成物が薬物含有組成物により包囲されているので、送達用開口部の位置が重要ではないという点において、二層配列に比べ少なくとも1つの加工上の利点を提供する。したがって、あらゆる送達用開口部が、位置に関係なく薬物含有組成物と連絡していることになる。また、水は水膨潤性組成物に入る前に薬物含有組成物を通過しなければならないので、水膨潤性組成物により圧力をかけられる前の薬物含有組成物は確実に、送達されるのに十分な流体である。
【0026】
図3は、コア12、コーティング18および少なくとも1個の送達用開口部20を含んでなる“顆粒コア”錠剤10’’を表す。該コアは、薬物含有組成物14と、薬物含有組成物14の全体にわたり混合されている水膨潤性組成物16の多数の顆粒を含んでなる。同心コアの態様と同様に、顆粒コアでは送達用開口部の位置は重要でないので、二層配列に比べ製造上の利点を提供する。
【0027】
顆粒コア錠剤の他の利点は、従来の単層錠剤製造装置を用いて形成することができる点である。これにより、多層打錠成形機の費用が避けられる。
図4は、コア12、コーティング18および少なくとも1個の送達用開口部20を含んでなる“均質コア”錠剤100を表す。該コアは、薬物と膨潤剤の両方を含有する均質な薬物含有組成物15を含んでなる。均質コアは、少なくとも3つの製造上の利点を提供する。第一に、あらゆる送達用開口部が薬物含有組成物と連絡することになるので、送達用開口部の位置は重要でない。第二に、別個の薬物含有組成物と水膨潤性組成物ではなく、単一の薬物含有組成物のみの調製が必要である。第三に、標準的単層錠剤製作装置を用いてコアを形成させることができる。したがって、追加的組成物の調製に関連づけられるコストが削減される。
【0028】
放出特性
本発明の剤形の重要な特質は、制御された様式で薬物が使用環境へ送達されることである。本発明のいくつかの観点では、剤形は使用環境への導入直後に薬物を放出し始める。送達の迅速な開始が所望される場合、剤形は好ましくは薬物の少なくとも5重量%、より好ましくは薬物の少なくとも10重量%を、使用環境への導入後2時間以内に放出する。これらのパーセンテージは、コア中に元来存在する薬物の総質量に対する、コアから放出された薬物の質量に対応する。薬物放出が迅速に開始することにより、該剤形では、上部GI管などの使用環境で有効薬物濃度を達成するのに必要な時間が短縮される。迅速な放出は、血中の有効薬物レベルを達成するのに必要な時間を削減することもできる。
【0029】
剤形が薬物を制御された様式で、好ましくは実質的に一定速度で放出することも望ましい。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の約60重量%以下、より好ましくは薬物の約50重量%以下を、使用環境への導入後2時間以内に使用環境中に放出する。剤形からの薬物放出速度はまた、薬物の実質的な送達分が血流中に吸収される期間内での薬物の放出を可能にするために、十分に速くなければならない。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の少なくとも60重量%、より好ましくは薬物の少なくとも70重量%を、使用環境への導入後16時間以内に使用環境中に放出する。薬物含有組成物に流動化剤を含ませることは、使用環境へのより迅速な薬物送達が所望されるときにとりわけ有用である。詳細には、使用環境への導入後12時間以内に薬物の少なくとも70重量%を使用環境に送達することが望ましい場合、本発明は、作用中に剤形のコーティングを破壊または破損させることなく、迅速な薬物放出を可能にする。
【0030】
薬物剤形が、剤形中に含有される実質的量の薬物を放出し、24時間後に比較的少ない残留量の薬物しか残らないことも望ましい。薬物の残留量を少なくすることは、高用量の低溶解性薬物が所望される場合とりわけ難しい。本発明の剤形は、好ましくは薬物の少なくとも80重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、さらに好ましくは薬物の少なくとも95重量%を、剤形の使用環境への導入後24時間以内に、使用環境に放出する。
【0031】
in vitro試験を用いて、本発明の剤形の放出プロフィール(1以上)を決定することができる。in vitro試験は当分野で周知である。一例は“残留試験”で、これについて以下でセルトラリンHClに関し説明する。1種以上の剤形を、最初に、胃内環境をシミュレートする緩衝溶液(10mM HCl、120mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)を900mL含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエット(dissoette)フラスコ内に37℃で2時間置き、続いて除去し、脱イオン水ですすいだ後、小腸の内容物をシミュレートする緩衝溶液(6mM KH2PO4、64mM KCl、35mM NaCl、pH 7.2、210mOsm/kg)を900mL含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエットフラスコ内に移した。両方のフラスコにおいて、剤形をワイヤサポート入れて、すべての表面が移動放出溶液に暴露されるように剤形をフラスコ底部から離しておき、溶液を、50rpmの速度で回転する櫂を用いて撹拌する。各時間間隔で、単一の剤形を溶液から取り出し、放出された材料を表面から除去し、その剤形を半分に切断して100mLの回収溶液(1:1 重量/重量のエタノール:水、pHを0.1N HClで3に調整したもの)に入れ、室温で一晩激しく撹拌して剤形中に残留している薬物を溶解する。溶解薬物を含有する回収溶液試料を、孔径0.45μmのフィルターであるGelman Nylon(登録商標)Acrodisc(登録商標)13を用いて濾過し、バイアルに入れて蓋をする。残留薬物をHPLCにより分析する。薬物濃度を、試料のUV吸光度と標準薬物の吸光度を比較することにより算出する。錠剤中に残留する量を、放出前に存在する薬物全体から差し引いて、各時間間隔で放出された量を得る。
【0032】
別のin vitro試験は直接的試験で、剤形試料を、900mLの受容体溶液、例えば、USP酢酸ナトリウム緩衝液(27mMの酢酸と36mMの酢酸ナトリウム、pH 4.5)または88mMのNaClを含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエットフラスコ内に入れる。VanKel VK8000自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充する。錠剤を上記ワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを37℃において50rpmで撹拌する。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、薬物濃度を上記手順を用いてHPLCにより分析する。通常、薬物は剤形から連行ポリマー中の懸濁液として押出されるため、薬物の放出と薬物の試験液への溶解との間にしばしば時間的ずれがある。したがって、直接的試験で測定する。この時間的ずれは、薬物の溶解度、試験液、および薬物含有組成物の成分に依存するが、典型的には約30〜90分である。
【0033】
in vitro試験を実施するための特定の緩衝液または試験液を先に記載しているが、当分野で周知のようなあらゆる従来の試験液を用いてもよい。
あるいは、in vivo試験を用いることができる。しかし、in vivo手順に固有の難点および複雑さがあるため、最終的な使用環境はヒトのGI管であることが多くても、in vitro手順を用いて剤形を評価することが好ましい。薬物剤形をヒトまたはイヌのようなほ乳類群に経口投与し、薬物放出および薬物吸収を、(1)定期的に採血し、薬物の血清または血漿濃度を測定するか、(2)肛門から剤形が出てきた後の剤形中に残留する薬物の量を測定するか(残留薬物)、または(3)(1)と(2)の両方か、のいずれかによりモニタリングする。第二の方法では、被験体の肛門から出たときに錠剤を回収し、in vitro残留試験に関し先に記載したものと同じ手順を用いて剤形中に残留する薬物の量を測定することにより、残留薬物を測定する。元来の剤形中の薬物量と残留薬物量との差異は、口から肛門への通過時間中に放出された薬物量の尺度である。この試験は、薬物放出時点が一点のみであるため有用性が限定的であるが、in vitroおよびin vivoでの放出の相関性の実証には有用である。
【0034】
薬物の放出および吸収のin vivoでのモニタリング法の一つでは、血清または血漿薬物濃度を縦軸(y軸)に沿って、横軸(x軸)に沿った血液サンプリング時間に対してプロットする。その後、任意の従来の分析法、例えばWagner−NelsonまたはLoo−Riegelman分析法を用いてデータを分析して、薬物放出速度を決定することができる。Welling,“Pharmacokinetics:Processes and Mathematics”(ACS Monograph 185,Amer.Chem.Soc.,Washington,D.C.,1986年)も参照のこと。このようにしてデータを処理すると、見かけ上のin vivoでの薬物放出プロフィールが得られる。
【0035】
薬物含有組成物
本発明の三層、同心コア、および顆粒コアの態様では、薬物含有組成物14に、少なくとも1種の薬物と好ましくは追加的な賦形剤が含まれる(均質コアの態様については以下で検討する)。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物とは別個の実質的に識別可能な領域を占有する。顆粒コアの態様に関しては、実質的に識別可能な領域は、水膨潤性組成物が、薬物含有組成物の全体に分布した多くの別個の顆粒状で存在することを意味する。比較的多量の薬物(約100mg以上)を単一剤形中で送達することが所望される場合、薬物含有組成物がコアの約50重量%より多くを構成することが好ましい。さらに多量の薬物(例えば、150mg以上)を送達することが望ましい場合、薬物含有組成物は好ましくはコアの約60重量%より多くを、より好ましくはコアの約70重量%より多くを構成する。好ましくは、薬物含有組成物14は、剤形を包囲するコーティング18と接触しているか、そのコーティングに極めて接近している。
【0036】
薬物含有組成物(1種以上)は、1種以上の薬物を含有していてもよく、三層剤形の場合、第1の薬物含有組成物14aが、第2の薬物含有組成物14bとは異なる薬物を含有していてもよい。薬物は、事実的に有益なあらゆる治療薬であることができ、薬物含有組成物14の0.1〜65重量%を構成することができる。送達すべき用量が多い(例えば、約100mgを超える)場合、薬物が薬物含有組成物14の少なくとも35重量%を構成することが好ましい。薬物は、結晶質か非晶質かのいずれかの任意の形状であることができる。薬物は、固体分散系の形状であることもできる。
【0037】
本発明では、薬物が、“低溶解性薬物”である、すなわち薬物が“実質的に水不溶性”(薬物が、生理学的に適切なpH(例えば、pH 1〜8)で0.01mg/mL未満の最小水溶解度を有することを意味する)であるか;“やや水に溶けにくい”、すなわち生理学的に適切なpHで最高約1〜2mg/mLの最小水溶解度を有するか;あるいはさらに、低い〜中程度の水溶解度を有し、生理学的に適切なpHで約10〜20mg/mLの最小水溶解度を有する;のいずれかであることを意味するとき、特定の有用性が見いだされる。一般に、薬物の用量対水溶解度の比率は10mLを超え、より典型的には100mLを超える。ここで、薬物の溶解度は、USPで胃液および小腸液をシミュレートした緩衝液を含む任意の生理学的に適切な水溶液(例えば、pH値が1〜8のもの)中で観察されるmg/mLでの最小値であり、用量はmgで示す。薬物は、その中性(例えば、遊離酸、遊離塩基、または両性イオン)形、あるいはその医薬的に許容しうる塩の形および無水形、水和形または溶媒和形、ならびにプロドラッグの状態で用いることができる。
【0038】
好ましい薬物のクラスには、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、咳止め、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強薬(cognitive enhancer)、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫異常薬、抗インポテンス薬、抗菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、バルビツエート(barbituate)、鎮静薬、栄養剤、β遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝血薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、成長ホルモン分泌促進薬、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作動薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、ならびにグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬が含まれるが、これに限定されない。
【0039】
本発明により送達可能な上記および他のクラスの薬物および治療薬の具体例を、ほんの一例として以下に述べる。抗高血圧薬の具体例には、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシン(trimazosin)、アムロジピン、およびメシル酸ドキサゾシンが含まれ;抗不安薬の具体例はヒドロキシジンであり;血糖低下剤の具体例はグリピジドであり;抗インポテンス薬の具体例はクエン酸シルデナフィルであり;抗腫瘍薬の具体例には、クロラムブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンが含まれ;抗炎症薬の具体例には、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ピロキシカム、アスピリン、フルビプロフェンおよび(+)−N−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−2−シクロペンテン−1−イル}−N−ヒドロキシ尿素が含まれ;バルビツエートの具体例はフェノバルビタールであり;抗ウイルス薬の具体例には、アシクロビル、ネルフィナビル、およびビラゾール(virazole)が含まれ;ビタミン剤/栄養剤の具体例には、レチノールおよびビタミンEが含まれ;遮断薬の具体例には、チモロールおよびナドロールが含まれ;催吐薬の具体例はアポモルフィンであり;利尿薬の具体例には、クロルタリドンおよびスピロノラクトンが含まれ;抗凝血薬の具体例はジクマロールであり;強心薬の具体例には、ジゴキシンおよびジドトキシンが含まれ;アンドロゲンの具体例には、17−メチルテストステロンおよびテストステロンが含まれ;ミネラルコルチコイドの具体例はデゾオキシコルチコステロンであり;ステロイド系催眠薬/麻酔薬の具体例はアルファキサロンであり;タンパク同化薬の具体例には、フルオキシメステロンおよびメタンステノロン(methanstenolone)が含まれ;抗うつ薬の具体例には、フルオキセチン、ピロキシジン(pyroxidine)、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、スルピリド、[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチルプロピル)−アミンおよび3,5−ジメチル−4−(3’−ペントキシ)−2−(2’,4’,6’−トリメチルフェノキシ)ピリジンが含まれ;抗生物質の具体例には、アンピシリンおよびペニシリンGが含まれ;抗感染薬には、塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが含まれ;冠状血管拡張薬の具体例には、ニトログリセリンおよびミオフラジン(mioflazine)が含まれ;催眠薬の具体例はエトミデートであり;炭酸脱水酵素阻害薬の具体例には、アセタゾラミドおよびクロルゾラミド(chlorzolamide)が含まれ;抗真菌薬の具体例には、エコナゾール、テルコナゾール(terconazole)、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが含まれ;抗原虫薬の具体例はメトロニダゾールであり;イミダゾール系抗腫瘍薬の具体例はチュブラゾール(tubulazole)であり;駆虫薬の具体例には、チアベンダゾールおよびオキシフェンダゾール(oxfendazole)が含まれ;抗ヒスタミン薬の具体例には、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジンおよびシンナリジンが含まれ;充血除去薬の具体例は偽性エフェドリンであり;抗精神病薬の具体例には、フルスピリレン、ペンフルリドール、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれ;胃腸薬の具体例には、ロペラミドおよびシサプリドが含まれ;セロトニン拮抗薬の具体例には、ケタンセリンおよびミアンセリンが含まれ;麻酔薬の具体例はリドカインであり;血糖降下薬の具体例はアセトヘキサミドであり;制吐薬の具体例はジメンヒドリネートであり;抗菌薬の具体例はコトリモキサゾールであり;ドパミン作動薬の具体例はL−DOPAであり;抗アルツハイマー病薬の具体例は、THAおよびドネペジルであり;抗潰瘍薬/H2拮抗薬の具体例はファモチジンであり;鎮静薬/催眠薬の具体例には、クロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが含まれ;毛管拡張薬の具体例はアルプロスタジルであり;血小板阻害薬の具体例はプロスタサイクリンであり;ACE阻害薬/抗高血圧薬の具体例には、エナラプリリック酸(enalaprilic acid)およびリシノプリルが含まれ;テトラサイクリン系抗生物質の具体例には、オキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが含まれ;マクロライド系抗生物質の具体例には、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびスピラマイシンが含まれ;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例には、[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)−プロピル]−1H−インドール−2−カルボキサミドおよび5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−オキシプロピル]アミドが含まれる。
【0040】
本発明により送達可能な薬物の他の例は、グルコース低下薬のクロルプロパミド;抗真菌薬のフルコナゾール;抗高コレステロール血薬のアトルバスタチンカルシウム(atorvastatin calcium);抗精神病薬の塩酸チオチキセン;抗不安薬の塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピン;抗高血圧薬のベシル酸アムロジピン;抗炎症薬のピロキシカムおよびセレコキシブおよびバルデコキシブ;ならびに抗生物質のカルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドロマイシンおよびドキシサイクリンハヒクレート(doxycycline hyclate)である。
【0041】
別の態様において、薬物は固体非晶質分散系の形で存在する。固体非晶質分散系とは、薬物の大部分が実質的に非晶質すなわち非晶性の状態になるように薬物がポリマー中に分散しており、その非晶性の性質をX線回折解析または示差走査熱量測定法により証明しうることを意味する。分散系は、約5〜90重量%の薬物を含有することができる。ポリマーは水溶性かつ不活性であり、生体内利用度の向上が望ましいときは、濃度増強性(concentration−enhancing)であることが好ましい。固体非晶質分散系の製作に適したポリマーおよび方法は、共通の譲渡人の仮特許出願番号60/119406号および60/119400号に開示されており、その関連する開示を参考として援用する。適切な分散ポリマーには、イオン化しうる、およびイオン化しないセルロース系ポリマー、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、およびセルロースエステル/エーテル;ならびに、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群より選択される置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ならびにポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマーが含まれる。とりわけ好ましいポリマーには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、およびポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。もっとも好ましいものは、HPMCAS、HPMCP、CAPおよびCATである。
【0042】
薬物が低い溶解度(約20mg/mL未満)を有するとき、薬物含有組成物は連行剤も含んでなることが好ましい。連行剤の使用は低溶解性薬物で必要であり、低溶解性薬物は、その低溶解性が原因となって連行剤の非存在下ではコア12内で十分に溶解しないので、押出すことができない。連行剤は薬物を懸濁または連行するので、送達用開口部(1個以上)20を通して薬物を使用環境に送達させるのに役立つ。特定の理論に結びつけようとしなくても、剤形中への吸水が起こると、連行剤は、薬物含有組成物に十分な粘性を与えてその組成物が薬物を懸濁または連行するのを可能にし、それと同時に十分な流体を残留させて、連行剤が薬物と共に送達用開口部(1個以上)20を通過するのを可能にすると考えられる。連行剤としての材料の有用性と、その材料の水溶液の粘度との間には、良好な相関性があることがわかった。連行剤は一般に、高い水溶解度を有し、かつ作用中に少なくとも50センチポアズ(cp)の粘度を有する水溶液、好ましくは200cp以上の粘度を有する水溶液を形成する材料である。
【0043】
薬物含有組成物中に存在する連行剤の量は、薬物含有組成物の約5重量%〜約98重量%、好ましくは10重量%〜50重量%、より好ましくは10重量%〜40重量%であることができる。連行剤は、単一材料であるか、または材料の混合物であってもよい。そのような材料の例には、ポリオール;およびポリエーテルのオリゴマー、例えば、エチレングリコールオリゴマーまたはプロピレングリコールオリゴマーが含まれる。これに加えて、多官能性有機酸の混合物およびカチオン性材料、例えばアミノ酸または多価塩(カルシウム塩など)を用いてもよい。とりわけ有用なのは、ポリエチレンオキシド(PEO);ポリビニルアルコール;PVP;セルロース系材料、例えば、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、HPMC、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース(CEC);ゼラチン;キサンタンガム;または、水溶液を形成し、先に列挙したポリマーと類似した粘度を有する、他の水溶性ポリマー;などのポリマーである。特に好ましい連行剤は、非架橋PEOまたはPEOと先に列挙した他の材料との混合物である。
【0044】
薬物および高分子連行剤が薬物含有組成物の約80重量%以上を構成する場合、連行剤は、剤形を包囲する透水性コーティングを膨潤および破壊させることなく、薬物と連行剤の両方を迅速に剤形から押出すことができるように、十分な流体になるのに足る小さな分子量を有するべきである。したがって、例えば、PEOが薬物連行剤である場合、それは一般に約100000〜約300000ドルトンの分子量を有することが好ましい。(本明細書中および請求項でのポリマーの分子量に関する記載は、平均分子量である。)
薬物および連行剤が薬物含有組成物の約80重量%未満を構成する場合、より少ない割合でのより高粘性の連行剤が好ましい。例えば、連行剤がPEOである場合、より高分子量で約500000〜800000ドルトンを有するPEOを、より低分率で用いることができる。したがって、好ましいPEOの分子量と、薬物含有組成物の薬物および連行剤の重量分率との間には、逆の関係がある。したがって、重量分率を約0.9から約0.8、約0.7、約0.6に低下させると、好ましいPEOの分子量は約200000ドルトンからそれぞれ約400000ドルトン、約600000ドルトン、約800000ドルトンに増加し、連行剤の重量分率は相応して低下する(薬物の重量分率は比較的一定である)。特定の製剤では、連行剤に最適なPEOの分子量が、これらの値より20%〜50%の幅で大きくまたは小さく変動してもよいことに、注意すべきである。同様に、HEC、HPC、HPMCまたはMCのような他の高分子連行剤の適切な分子量を選択する場合、薬物含有組成物中の連行剤の重量分率が低いほど、より高分子量の連行剤が一般に好ましい。
【0045】
本発明の一態様において、薬物含有組成物はさらに膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で実質的に膨張する水膨潤性ポリマーである。少量であってもそのような膨潤性ポリマーを含ませると、薬物送達の開始、速度および完全性を著しく増強することができる。膨潤剤の膨潤度は、膨潤剤の粒子を成形機で圧縮して、3〜16Kp/cm2の“強度”を有する材料の圧縮粉を形成させることにより評価できる。ここで強度は、Schleuniger Tablet Hardness Testerのモデル6Dで測定した圧縮粉のKpでの硬度を、力の方向に垂直なそのcm2での最大横断面積で割ったものである。例えば、約500mgの膨潤剤は、“f成形機”を用いて13/32インチのダイで圧縮することができる。ガラスシリンダー中の2個の多孔質ガラスフリットの間に圧縮粉をおき、それを生理学的に適切な試験液、例えば胃液もしくは腸液をシミュレートした緩衝液または水と接触させることにより、圧縮粉の膨潤を測定する。試験液と16〜24時間接触後の水で膨潤した圧縮粉の体積を、最初の体積で割ったものを、膨潤剤の“膨潤比”とする。一般に、薬物層に含ませるのに適した膨潤剤は、水が試験液である場合、少なくとも3.5、好ましくは5を超える膨潤比を有する水膨潤性ポリマーである。
【0046】
膨潤剤の好ましいクラスは、イオン性ポリマーを含んでなる。イオン性ポリマーは一般に、pH範囲が生理学的に適切な1〜8の少なくとも一部にわたる水溶液中で実質上イオン化している著しい数の官能基を有するポリマーである。そのようなイオン化しうる官能基には、カルボン酸およびその塩;スルホン酸およびその塩;アミンおよびその塩;ならびにピリジン塩が含まれる。イオン性ポリマーとみなすためには、そのポリマーが、ポリマー1gあたり少なくとも0.5ミリ当量のイオン化しうる官能基を有するべきである。そのようなイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名EXPLOTABで販売されているデンプングリコール酸ナトリウムおよび商品名AC−DI−SOLで販売されているクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【0047】
薬物含有組成物が薬物、薬物連行剤、および膨潤剤を含んでなる本発明の一態様では、膨潤剤は薬物含有組成物14の約2〜約20重量%の量で存在する。本発明の他の態様では、膨潤剤は所望により0〜約20重量%の量で存在する。
【0048】
本発明の他の態様において、薬物含有組成物はさらに流動化剤を含んでなる。本明細書中で用いる“流動化剤”は、剤形が使用環境中に導入されたときに、薬物含有組成物が吸水により迅速に流体になるのを可能にする水溶性化合物である。薬物含有組成物の迅速な流動化により、組成物は過剰圧力を発生することなく剤形から押出される。これは、比較的短い時間的ずれをもたらす。すなわち、使用環境中への剤形の導入と薬物送達の開始との間の時間が比較的短い。これに加えて、流動化剤を含ませると、コア内部の圧力が低下するので、剤形のコアを包囲するコーティングが破損するリスクが低下する。これは、比較的迅速な薬物放出速度が所望され、従来比較的薄く弱い高透水性コーティングの使用が必要なときに、とりわけ重要である。(迅速な放出速度とは一般に、剤形中に元来存在する薬物の70重量%より多くが、その剤形が使用環境中に導入された時間の12時間以内に放出されることを意味する。)
流動化剤は、実質的に、コア中への吸水が起こったときに薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させる、あらゆる水溶性化合物であることができる。そのような化合物は、一般に少なくとも30mg/mLの水溶解度を有し、一般に比較的小さな分子量(約10000ドルトン未満)を有するので、所定量の吸水により薬物含有組成物は、流動化剤を含まない同様の薬物含有組成物に比べ、迅速により流動的になる。より流動的とは、送達用開口部(1個以上)を通して薬物を押出すのに必要な圧力が、流動化剤を含まない同様の組成物より低いことを意味する。この向上した流動性は、一時的なものであることができ(向上した流動性が、使用環境への剤形導入後の短時間のみ発生する(例えば2時間)ことを意味する)、あるいは、向上した流動性は、剤形が使用環境中にある時間全体にわたり発生することができる。代表的な流動化剤は、糖、有機酸、アミノ酸、ポリオールおよび塩、ならびに水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーである。代表的な糖は、ブドウ糖、ショ糖、キシリトール、果糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどである。代表的な有機酸は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、およびコハク酸である。代表的なアミノ酸は、アラニンおよびグリシンである。代表的なポリオールは、プロピレングリコールおよびソルビトールである。低分子量ポリマーのオリゴマーの代表例は、分子量10000ドルトン以下のポリエチレングリコールである。とりわけ好ましい流動化剤は、糖および有機酸である。そのような流動化剤は、無機塩または低分子量ポリマーのような他の流動化剤に比べ、薬物含有組成物の打錠特性および圧縮特性をしばしば改良するので好ましい。
【0049】
流動化剤により剤形のコア12において低レベルの水で薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させるためには、流動化剤を一般に、薬物含有組成物14の少なくとも約10重量%を構成するような量で存在させなければならない。薬物含有組成物14が非常に流動的になる結果、物連行剤が、とりわけ使用環境中への剤形導入から長時間(12時間以上)後に薬物を適切に連行または懸濁できなくなることが確実に起こらないように、流動化剤の量は一般に薬物含有組成物の約60重量%を超えるべきでない。これに加えて、上記のように、流動化剤が含まれるときは、一般により高分子量およびそれに相応してより高粘度を有する薬物連行剤が薬物含有組成物に含まれるが、より低レベルである。したがって、例えば、薬物含有組成物が約20〜30重量%の低溶解性薬物と、約30重量%の流動化剤、例えば糖とを含んでなるときは、約20〜50重量%の高分子量ポリマー、例えば約500000〜800000ドルトンの分子量を有するPEOが、低分子量PEOより好ましい。
【0050】
薬物含有組成物14にはさらに、薬物含有組成物14の約0〜約30重量%の量で存在して薬物の水溶性を促進する可溶化剤が含まれていてもよい。適切な可溶化剤の例には、界面活性剤;pH調節剤、例えば、緩衝液、有機酸ならびに有機酸塩ならびに有機および無機塩基;グリセリド;部分的グリセリド;グリセリド誘導体;多価アルコールエステル;PEGおよびPPGエステル;ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのエーテルおよびそれらのコポリマー;ソルビタンエステル;ポリオキシエチレンソルビタンエステル;炭酸塩;およびシクロデキストリンが含まれる。
【0051】
薬物に適した可溶化剤を選ぶときには、さまざまな因子を検討しなければならない。可溶化剤は、薬物との有害な相互作用を起こすべきでない。これに加えて、可溶化剤は非常に効果的で、改良された溶解度をも達成するために最低限の量しか必要としないべきである。可溶化剤が使用環境において高い溶解度を有することも望ましい。酸性、塩基性および両性イオン性の薬物では、有機酸、有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が、有用な可溶化剤であることが知られている。これらの化合物は、1gあたりの酸および塩基の当量が大きいことが望ましい。したがって、可溶化剤の選択は、薬物の特性に大きく依存することになる。
【0052】
塩基性薬物のための可溶化剤の好ましいクラスは、有機酸である。塩基性薬物はプロトン化により可溶化されるため、そして、塩基性薬物の溶解度はpH 5以上の水性環境中で低下し、pH 7.5付近(結腸の中のように)ではしばしば極めて低い値に達することがあるため、そのような薬物と共に使用環境へ送達するための剤形に有機酸を添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。代表的な塩基性薬物はセルトラリンであり、これは、低いpHでは中程度の溶解度、5を超えるpH値では低い溶解度、そして約7.5のpHでは極めて低い溶解度を有する。高いpHでは水溶液のpHの低下がわずかであっても、塩基性薬物の溶解度を劇的に向上させることができる。単なるpHの低下に加え、有機酸およびそれらの共役塩基の存在はまた、塩基性薬物の共役塩基塩がその薬物の中性形または塩化物塩より高い溶解度を有する場合、所定のpHでの溶解度を上昇させる。
【0053】
そのような基準を満たす有機酸の好ましいサブセットは、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸および酒石酸からなることがわかった。以下の表にこれらの有機酸の特性を示す。1gあたりの酸の当量比が高いことが所望されるときは、これらの中でフマル酸およびコハク酸が特に好ましい。これに加えて、クエン酸、リンゴ酸および酒石酸は、水溶解度が極めて高いという利点を有する。コハク酸は、中程度の溶解度と、1gあたりの酸の当量値が高いことの両方の組合せを提供する。したがって、高溶解性の有機酸の使用は、複数の目的に役立つ:とりわけ使用環境が約5〜6を超えるpHであるときに、塩基性薬物の溶解度を改良し;薬物含有組成物をより親水性にして、容易に湿潤するようにし;そして、溶解して層の粘度を迅速に低下させることにより、流動化剤として働く。したがって、単一の成分で複数の機能が遂行されるため、薬物含有組成物中の低溶解性薬物は追加的なスペースを利用できる。
【0054】
【表1】
酸性薬物では、溶解度はpHが上昇するにつれ向上する。酸性薬物のための可溶化剤の代表的クラスには、アルカリ化(alkalinizing)剤または緩衝剤および有機塩基が含まれる。アルキル化剤または有機塩基を剤形に添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。アルキル化剤または緩衝剤の例には、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムが含まれる。有機塩基の例には、メグルミン、エグルミン(eglumine)、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【0055】
薬物含有組成物14には、所望により濃度増強ポリマーが含まれていてもよい。そのポリマーは、濃度増強ポリマーを含まない対照組成物に比べ、使用環境中での薬物濃度を増強する。濃度増強ポリマーは、薬物と有害な化学的反応を起こさないという意味において不活性であるべきで、かつ生理学的に適切なpH(例えば1〜8)の水溶液中で少なくとも多少の溶解度を有するべきである。pH 1〜8の範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有する中性またはイオン化しうるポリマーのほとんどすべてが、適切であることができる。特に有用なポリマーは、ポリマーを用いた薬物の固体非晶質分散系の形成に関して上記したポリマーである。好ましいポリマーには、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP、CATおよびPVPが含まれる。より好ましいポリマーには、HPMCAS、HPMCP、CAPおよびCATが含まれる。特定の理論または作用機序に結びつけなくても、濃度増強ポリマーは、剤形から送達されて平衡値を超える濃度で使用環境中に存在する薬物が、平衡濃度に近づく速度を、抑制するすなわち遅らせると考えられる。したがって、剤形を、濃度増強ポリマーが存在しない点を除き同一である対照剤形と比較すると、濃度増強ポリマーを含有する剤形は、少なくとも短時間にわたり、より高濃度の溶解した薬物を使用環境中に提供する。適した薬物形状および濃度増強ポリマーは、1999年12月23日提出で、米国仮特許出願番号60/171841号である、共通の譲渡人の係属中の特許出願“Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations”に開示されており、その関連部分を本明細書中で参考として援用する。
【0056】
薬物含有組成物14には、所望により、薬物の安定性を促進する賦形剤が含まれていてもよい。そのような安定剤の例には、pH調節剤、例えば、緩衝液、有機酸および有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が含まれる。これらの賦形剤は、溶解性増強剤または流動化剤としての使用について先に列挙したものと同じ材料であってもよい。安定剤の他のクラスは、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ビタミンE、およびアスコルビン酸パルミテートなどである。薬物含有組成物中に用いられる安定剤の量は、低溶解性薬物を安定化するのに十分な量であるべきである。有機酸などのpH調節剤については、安定剤が存在する場合、それは薬物含有組成物の0.1〜20重量%であることができる。一部の製剤では、BHTなどの酸化防止剤が剤形の変色を引き起こしうることに、注意が必要である。これらの場合、変色を防止するために、用いる酸化防止剤の量を最低限にすべきである。薬物含有組成物中に用いられる酸化防止剤の量は一般に、薬物含有組成物の0〜1重量%である。
【0057】
最後に、薬物含有組成物14にはまた、他の従来の賦形剤、例えば、剤形の性能、打錠または加工を促進するものが、含まれていてもよい。そのような賦形剤には、打錠助剤(tableting aid)、界面活性剤、水溶性ポリマー、pH調整剤、充填剤、バインダー、顔料、オスマジェント、崩壊剤および潤滑剤が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶セルロース;酸の金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸亜鉛;脂肪酸、炭化水素および脂肪アルコール、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコールおよびパルミトール;脂肪酸エステル、例えば、(モノ−およびジ−)ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル(パルミチン酸ステアリン酸)エステル、モノステアリン酸ソルビタン、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノパルミテートおよびフマル酸ステアリルナトリウム;硫酸アルキル、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウム;ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールおよびポリテトラフルオロエチレン;ならびに無機材料、例えば、タルクおよびリン酸二カルシウムが含まれる。好ましい態様において、薬物含有組成物14は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【0058】
水膨潤性組成物
再び図1〜3を参照すると、三層、同心コアおよび顆粒コア剤形はさらに、水膨潤性組成物16を含んでなる。水膨潤性組成物は、使用環境からコーティング18を通して吸水が起こると、著しく膨張する。膨張すると、水膨潤性組成物はコア12内の圧力を上昇させて、流動化した薬物含有組成物を開口部(1個以上)20を通して使用環境中へ押出す。剤形中に存在する薬物の量を最大化し、そして残留薬物が最小限になるように最大量の薬物を剤形から確実に放出させるために、水膨潤性組成物は、少なくとも2、好ましくは3.5、より好ましくは5の膨潤比を有するべきである。
【0059】
水膨潤性組成物16は、水膨潤性組成物16の約30〜100重量%の量で膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で著しく膨張する水膨潤性ポリマーである。薬物含有組成物の膨潤剤に関連して上記したように、膨潤剤または水膨潤性組成物それ自体の膨潤度は、その膨潤比を測定することにより評価することができる。
【0060】
水膨潤性組成物に適した膨潤剤は一般に、約2.0以上の膨潤比を有する親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーには、PEOなどのポリオキソマー(polyoxomer)と、HPMCおよびHECなどのセルロース系材料と、イオン性ポリマーとが含まれる。一般に、膨潤剤に選ばれる水膨潤性ポリマーの分子量は、連行剤として用いられる同様のポリマーの分子量より大きいので、薬物放出中の所定の時間において、吸水後の水膨潤性組成物16は、薬物含有組成物14に比べて粘性が高く、流動性が低く、弾性が高い傾向がある。いくつかの場合において、膨潤剤は、まさに実質上またはほぼ完全に水不溶性であることができるので、作用中に部分的に水で膨潤したとき、水で膨潤した弾性粒子の大部分を占めることができる。一般に膨潤剤は、作用中に、少なくとも薬物含有組成物14の大部分が押出される前に、水膨潤性組成物16が一般に薬物含有組成物14と実質上混ざり合わないように選ぶ。したがって、例えば、水膨潤性組成物16中に用いられる膨潤剤がPEOである場合、約800000ドルトン以上の分子量が好ましく、3000000〜8000000ドルトンの分子量がより好ましい。
【0061】
膨潤剤の好ましいクラスは、薬物含有組成物14のさまざまな態様での使用について上記したイオン性ポリマーである。代表的なイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名EXPLOTABで販売されているデンプングリコール酸ナトリウム、商品名AC−DI−SOLで販売されているクロスカルメロースナトリウム、商品名CARBOBOLで販売されているポリアクリル酸、および商品名KELTONEで販売されているアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【0062】
水膨潤性組成物は、さらに所望により、しばしば“オスモジェン(osmogen)”または“オスマジェント”とよばれる浸透圧的に有効な薬剤を含んでなることができる。水膨潤性組成物中に存在するオスマジェントの量は、水膨潤性組成物の約0〜約40重量%であることができる。適切なオスマジェントの典型的クラスは、吸水によって、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるような、吸水しうる水溶性塩および糖である。材料の浸透圧は、ファントホッフの式を用いて算出できる(例えば、LewisおよびRandallによるThermodynamics参照)。“浸透圧的に有効な薬剤”とは、分子量が十分に小さく、溶解性が十分に高く、水膨潤性組成物中に十分な部分を占める材料が含まれていることを意味する。その薬剤は、使用環境からの吸水が起こると錠剤内部に水溶液を形成させるので、その浸透圧が使用環境の圧より大きくなり、それによって、使用環境から錠剤コア中へ水を浸透させるための浸透圧的駆動力が生じる。典型的な有用なオスマジェントには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、およびそれらの混合物が含まれる。
【0063】
本発明の一態様において、水膨潤性組成物16は、浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない。これは、水膨潤性組成物16の浸透圧が上昇して使用環境の圧を実質的に超えることがないように、オスマジェントが十分に少量であるか、または存在する任意のオスマジェントが十分に低い溶解度を有することを意味する。水膨潤性組成物16中にオスマジェントが存在しなくても剤形から十分な薬物を放出させるために、そして水膨潤性ポリマーがイオン性ポリマーでない場合、剤形は、水を著しく浸透しうるコーティングを有するべきである。そのような高浸透性コーティングについて以下に記載する。水膨潤性組成物16が浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない場合、水膨潤性組成物は、好ましくは実質的な量、典型的には少なくとも10重量%そして好ましくは少なくとも50重量%の高膨潤ポリマー、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムを含有する。上記のように、高膨潤材料は、先に記載した方法を用いて圧縮粉に形成された材料の“膨潤比”を測定することにより、識別することができる。水膨潤性組成物が浸透圧的に有効な溶質を実質的に含まない場合、膨潤ポリマーは少なくとも3.5、好ましくは少なくとも5の膨潤比を有することが好ましい。剤形はまた、高膨潤材料が用いられる場合、破壊を防止するために高い強度を有するべきである。そのようなコーティングについて以下に記載する。
【0064】
当分野の従来からの見識では、良好な性能を達成するためには水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませるべきであると考えられてきたので、水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませなくても比較的急速に薬物が放出されることは意外な結果である。オスマジェントを含ませる必要性を回避すると、いくつかの利点が生じる。利点の一つは、他の状況ではオスマジェントに占有されるであろうスペースおよび重量を薬物に充てることができるので、剤形中の薬物の量を増加させることができる。あるいは、剤形の全体的大きさを縮小することができる。これに加えて、オスマジェントを削除すると、水膨潤性組成物16にオスマジェントを含ませる工程を省略することができるので、剤形の製造プロセスが簡素化される。
【0065】
本発明の一態様では、水膨潤性組成物16は、膨潤剤および打錠助剤を含んでなる。好ましい膨潤剤(例えば、著しく膨潤するもの)は、剤形での使用に適した硬度に圧縮するのが難しい。しかし、水膨潤性組成物16の5〜50重量%の量で水膨潤性組成物に打錠助剤を加えると、剤形での使用に適した硬度に圧縮される材料が得られることがわかった。それと同時に、打錠助剤を含ませると、水膨潤性組成物16の膨潤比に悪影響が及ぼされることがある。したがって、用いる打錠助剤の量およびタイプは、慎重に選択しなければならない。一般に、良好な圧縮特性を有する親水性材料を用いるべきである。代表的な打錠助剤には、乳糖、詳細には商品名FASTFLOW LACTOSEで販売されている噴霧乾燥バージョン、またはキシリトールなどの糖;および、微結晶セルロース、HPC、MCまたはHPMCなどのポリマーが含まれる。好ましい打錠助剤は、微結晶セルロース(商品名AVICELで販売されている標準グレードと、商品名PROSOLVで販売されているケイ化バージョンの両方)およびHPCである。打錠助剤の量は、コア12が十分に圧縮されるのに足る多い量であるが、水膨潤性組成物16が少なくとも2、好ましくは3.5、より好ましくは5を超える膨潤比をなお有するのに足る少ない量になるように選択する。典型的には、その量は少なくとも20重量%であるが、60重量%未満である。
【0066】
さらに、膨潤剤と打錠助剤の混合物が、少なくとも3キロポンド(Kp)/cm2、好ましくは少なくとも5Kp/cm2の“強度”を有する材料をもたらすことが望ましい。本明細書中での“強度”は、該材料から形成されたコア12を破損させるのに必要で、コアの“硬度”としても知られる破損力を、破損力に垂直方向でのコア12の最大横断面積で割ったものである。この試験では、破損力を、Schleuniger Tablet Hardness Testerのモデル6Dを用いて測定する。圧縮された水膨潤性組成物16および得られるコア12の両方が、少なくとも3Kp/cm2、好ましくは少なくとも5Kp/cm2の“強度”を有するべきである。
【0067】
好ましい態様において、水膨潤性組成物16は、打錠助剤に加えて、膨潤剤の混合物を含んでなる。例えば、膨潤剤のクロスカルメロースナトリウムは、膨潤剤のデンプングリコール酸ナトリウムより強度の高い圧縮粉に圧縮することができる。しかし、クロスカルメロースナトリウムの膨潤比は、デンプングリコール酸ナトリウムの膨潤比より小さい。
【0068】
また、水膨潤性組成物16には、溶解性増強剤か、あるいは、薬物含有組成物に関して上記した同じタイプの剤形の安定性、打錠または加工を促進する賦形剤が、含まれていてもよい。しかし、そのような賦形剤は、水膨潤性組成物16のほんの一部しか構成しないことが、一般に好ましい。好ましい一態様において、水膨潤性組成物16は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【0069】
均質コア
薬物含有組成物14および水膨潤性組成物16に関するこれまでの検討は、三層、同心コア、および顆粒コアの態様に適用される。しかし、均質コアでは、薬物含有組成物15が薬物と膨潤材料の両方を含有する。一般に、その薬物含有組成物は、先に記載した他の態様の薬物含有組成物14と水膨潤性組成物16での使用に適した材料の単なる混合物であろう。したがって、少なくとも薬物含有組成物15は、少なくとも薬物、連行剤および膨潤剤を含んでなる。薬物含有組成物15には、所望により、流動化剤、溶解性増強剤、濃度増強ポリマーおよび安定性促進剤、ならびに/または薬物含有組成物に関して上記した賦形剤が含まれていてもよい。同様に、該薬物含有組成物にはまた、所望により、オスモジェン、および/または水膨潤性組成物に関して上記した打錠助剤が含まれていてもよい。
【0070】
各材料の量は一般に、薬物含有組成物および水膨潤性組成物の検討で先に記載した範囲内にあるであろう。詳細には、均質コアの態様に好ましい組成物は、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3.5、より好ましくは少なくとも5の膨潤比を有する膨潤剤を2〜約30%含有するものである。好ましい膨潤剤は、イオン性ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリアクリル酸およびアルギン酸ナトリウムである。これに加えて、好ましい均質コア組成物はまた、コア内容物の約5〜約80%の量で連行剤、例えば、HEC、HPC、HPMCまたはPEOを、含有するであろう。好ましくは、薬物、膨潤剤および連行剤の他に、そのコアは流動化剤も含有する。
【0071】
均質コアの態様のコアにおいてこれら薬剤をさまざまに新しく組合わせると、これまでに知られている均質コア剤形に比べて薬物放出がより迅速に開始しより完全であるなど、多くの利点がもたらされる。
コア
コア12は、押出法または圧縮法により成形された後、コーティングされ、ほ乳類への薬物送達に利用されることができる、あらゆる公知の錠剤であることができる。該錠剤は一般に、最長寸法での大きさが約1mm〜約10cmである。錠剤の最大の大きさは、さまざまなほ乳類種で異なるであろう。錠剤は、錠剤の最長寸法を錠剤の最短寸法で割ったものと定義されるアスペクト比が約1〜約5であるような、実質的にあらゆる形状を有することができる。これに加えて、該剤形は、比較的大きな容器、例えばカプセルに含有されている比較的小さな錠剤を、2錠以上含んでなることができる。
【0072】
代表的なコア12の形状は、球形、楕円形、円筒形、カプセルまたはカプレット形状、および他のあらゆる公知の形状である。コア12は、コーティング後に、剤形の全体または一部分を構成することができる。最終的な剤形は、経口、直腸内、膣内、皮下、またはその他の知られている使用環境への送達方法のためのものであることができる。剤形10がヒトへの経口投与を対象としている場合、コア12は一般に、約3以下のアスペクト比、約2cm以下の最長寸法ならびに約1.5g以下の全重量および好ましくは約1.0g以下の全重量を有する。
【0073】
剤形を形成させるために、薬物含有組成物14および水膨潤性組成物16を含んでなる成分を、最初に当分野で公知の方法を用いて混合またはブレンドする。例えば、Lachman,et al.,“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”(Lea&Febiger、1986年)参照。例えば、薬物含有組成物14の一部を最初にブレンドした後、湿式造粒し、乾燥し、微粉砕し、続いて追加的な賦形剤とブレンドした後に、打錠することができる。同様の方法を用いて、水膨潤性組成物を形成させることができる。
【0074】
材料を適切に混合した後、当分野に公知の手順、例えば、圧縮または押出を用いて、コア12を形成させる。
三層剤形については、コアの製作に用いられる方法は、2種の薬物含有組成物14aおよび14bが同一であるか否かに依存する。同一である場合、単一の薬物含有組成物を調製する。薬物含有組成物混合物の一部を打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングすることによりレベリングする。その後、所望量の水膨潤性組成物16を加える。その後、薬物含有組成物の第2の一部を水膨潤性組成物の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【0075】
2種の薬物含有組成物14aおよび14bが異なる場合、薬物含有組成物14aおよび14bをそれぞれ別個に調製する。錠剤は、最初に薬物含有組成物14aを打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングしてレベリングすることにより調製する。その後、所望量の水膨潤性組成物16を加える。その後、所望量の薬物含有組成物14bを水膨潤性組成物16の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【0076】
同心コア剤形については、コア12を、最初に所望量の水膨潤性組成物16を成形機に入れ、圧縮して小さな初期コアを形成させることにより調製する。薬物含有組成物混合物の第1の一部をより大きな成形機に入れ、徐々にレベリングし、軽く圧縮する。その後、水膨潤性組成物16の小さな初期コアを、薬物含有組成物混合物の第1の一部の上に置き、中央になるように調整する。その後、残留量の薬物含有組成物14を成形機に加える。錠剤を、所望の硬度になるように圧縮する。
【0077】
顆粒剤形については、水膨潤性組成物16を調製し、あらゆる従来法、例えば湿式または乾式造粒を用いて顆粒にする。顆粒は、大きさにおいて直径0.1mm未満の非常に小さな微粒子から、大きな粒子(最大2mm)まで、さまざまであることができ、それぞれ剤形の全体積で著しい分率を占める。好ましい大きさは、平均径0.1mm〜2mmであり、より好ましくは平均径0.5〜1.5mmである。使用において、顆粒の大きさは、膨潤により顆粒がコーティングの送達用開口部より大きくなるなるように、選ぶべきである。その結果、顆粒はコーティング内に保持され、送達用開口部から押出される薬物含有組成物に置き換わることになる。錠剤コアは、調製した水膨潤性組成物16の顆粒を薬物含有組成物14に加えて、薬物含有組成物の全体にわたり顆粒を分布させることにより調製する。その後、得られた組成物を成形機内に入れ、続いて圧縮する。
【0078】
最後に、均質コア剤形では、薬物含有組成物15を、あらゆる従来法を用いてすべての成分を混合して比較的均質な混合物を形成させることにより形成させる。その後、混合物を打錠成形機に加え、続いて圧縮する。顆粒コアの態様とは対照的に、膨潤剤を十分に小さな大きさ(例えば0.1mm未満)を有する粒子状で存在させて、膨潤してもその膨潤剤粒子がコア中の他の成分と共に送達用開口部から押出されるようにする。
【0079】
錠剤コアの圧縮に用いられる力の量は、剤形の大きさならびに組成物の圧縮性および流動性に依存するであろう。典型的には、3〜20Kp/cm2の強度を有する錠剤になるような圧力を用いる。
【0080】
コーティング
コア12を形成させた後、コーティング18を適用する。コーティング18は、薬物を所望の期間内に送達することができるのに足る高い透水性と、高い強度との両方を有するべきで、それと同時に容易に製造されるべきである。透水性を選んで水がコアに入る速度を制御することにより、薬物が使用環境へ送達される速度を制御する。高用量の低溶解性薬物が必要な場合、低い溶解性と高い用量が組合わさるため、許容しうる小ささに錠剤を維持しつつ所望の薬物放出プロフィールを達成するためには、高浸透性コーティングの使用が必要になる。コアが吸水して膨潤するときにコーティングが破裂して、コア内容物の使用環境への非制御放出が確実に起こらないように、高い強度が必要である。コーティングは、高い再現性および収率で剤形に容易に適用されなければならない。さらにコーティングは、薬物含有組成物の放出中に非溶解性かつ非浸食性でなければならない。これは一般に、コーティングが十分に水不溶性であり、薬物が、コーティング18の浸透による送達とは対照的に、実質的に完全に送達用開口部(1個以上)20を通って送達されることを意味する。
【0081】
上記のように、コーティング18は透水性が高いため、コア12中への迅速な吸水が可能になり、その結果、薬物含有組成物14が迅速に放出されるようになる。コーティングの透水性の相対的尺度は、以下の実験を実施することにより得ることができる。完成した剤形を開放式容器に入れ、これを順次、40℃の一定温度および75%の一定の相対湿度に保持された環境チャンバーに入れる。乾燥剤形の初期の増量速度を、剤形の重量を時間に対してプロットして決定し、これを剤形の表面積で割ると、“水分フラックス(40/75)”という値が得られる。剤形の水分フラックス(40/75)は、コーティングの透水性の有用な相対的尺度であることがわかった。迅速な薬物放出が所望される場合、コーティングは少なくとも1.0×10−3g/hr・cm2、好ましくは少なくとも1.3×10−3g/hr・cm2の水分フラックス(40/75)を有するべきである。
【0082】
上記したように、コーティングはまた、使用環境から吸水することによりコアが膨潤するときにコーティング18が確実に破裂しないように、高い強度を有するべきである。コーティング強度の相対的尺度は、コーティングの“耐久性”を測定する以下の実験を実施することにより、得ることができる。完成した錠剤を水性媒体中に10〜24時間入れて、コアに吸水させ、膨潤させ、そして薬物を媒体中に放出させる。その後、膨潤した剤形を、Schleuninger Pharmatron,Inc.により製造されたモデル6D錠剤試験機のような硬度試験機で試験することができる。送達用開口部(1個以上)が剤形の表面(1以上)に位置決めされている場合、送達用開口部(1個以上)(20)が圧縮プレートの一面に向き合うように剤形を試験機内に入れて、送達用開口部(1以上)が圧縮プレートで封鎖されるようにする。その後、コーティングを破壊するのに必要なKpでの力を測定する。その後、測定した破壊力を、適用した力に垂直な方向での剤形の最大横断面積で割ることにより、コーティングの耐久性を算出する。コーティングは、好ましくは少なくとも1Kp/cm2、より好ましくは少なくとも2Kp/cm2、さらにより好ましくは少なくとも3Kp/cm2の耐久性を有する。これ以上の耐久性を有するコーティングでは、剤形をin vivoで試験した場合、錠剤はほぼ確実に破裂しない。
【0083】
これらの特性を有するコーティングは、親水性ポリマー、例えば、可塑化したまたは無可塑のセルロースのエステル、エーテル、およびエステル−エーテルを用いて、得ることができる。とりわけ適切なポリマーには、酢酸セルロース(“CA”)、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロースが含まれる。ポリマーのとりわけ好ましいセットは、25〜42%のアセチル含量を有する酢酸セルロースである。好ましいポリマーは、39.8%のアセチル含量を有するCAであり、具体的には、テネシー州KingsportのEastmanにより製造されているCA 398−10で、約40000ドルトンの平均分子量を有する。39.8%のアセチル含量を有するその他の好ましいCAは、約45000を超える平均分子量を有する高分子量CAであり、具体的には、50000ドルトンの平均分子量を有すると報告されているCA 398−30(Eastman)である。高分子量CAは優れたコーティング強度をもたらすため、コーティングを薄くすることができ、したがって浸透性を高くすることができる。
【0084】
コーティングは従来の方法で、最初にコーティング溶液を形成させた後、浸漬、流動層コーティング、または好ましくはパンコーティングでコーティングすることにより実施する。これを成し遂げるために、コーティングポリマーおよび溶媒を含んでなるコーティング溶液を形成させる。上記セルロース系ポリマーに有用な典型的な溶媒には、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、およびその混合物が含まれる。とりわけ好ましい溶媒はアセトンである。コーティング溶液は典型的に、3〜15重量%、好ましくは5〜10重量%、もっとも好ましくは7〜10重量%のポリマーを含有するであろう。
【0085】
コーティング溶液はまた、ポリマーがコーティングの形成に用いられる条件で実質的に可溶性を維持する限り、そしてコーティングが透水性を維持しかつ十分な強度を有する限り、細孔形成剤(pore−former)、非溶媒、または可塑剤を任意の量で含んでなることができる。細孔形成剤およびその二次加工コーティングについては、米国特許第5612059号および第5698220号に記載されており、その該当する開示を本明細書中で援用する。本明細書中で用いる“細孔形成剤”という用語は、コーティング溶液に加えられる材料であって、溶媒に比べ低い揮発性を有するか揮発しないので、コーティングプロセスの後にコーティングの一部として残るが、十分な水膨潤性または水溶性を有するため、水性使用環境において水で満たされているか水で膨潤している流路または“細孔”を提供して水の通過を可能にし、これによりコーティングの透水性を向上させるような材料をさす。適切な細孔形成剤には、ポリエチレングリコール(PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMCおよびその他の水溶性セルロース系材料、水溶性のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸、ならびにこれら水溶性または水膨潤性ポリマーのさまざまなコポリマーおよび混合物が含まれる。酢酸フタル酸セルロース(CAP)およびHPMCASなどの腸溶性ポリマーは、このクラスのポリマーに含まれる。細孔形成剤はまた、水溶性で医薬的に許容しうる材料、例えば、糖、有機酸または塩であることができる。適切な糖の例には、ショ糖および乳糖が含まれ;有機酸の例には、クエン酸およびコハク酸が含まれ;塩の例には、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。そのような化合物の混合物を用いてもよい。細孔形成剤は、コーティング溶液に用いられる溶媒に可溶性であることができ、あるいは不溶性で、その結果コーティング溶液がスラリーまたは懸濁液になってもよい。とりわけ好ましい細孔形成剤は、1000〜8000ドルトンの平均分子量を有するPEGである。とりわけ好ましいPEGは、3350ドルトンの分子量を有するものである。発明者らは、PEGを細孔形成剤として用いる場合に高い透水性と高い強度の組合せを得るためには、CA:PEGの重量比が、約6.5:3.5〜約9:1であるべきことを見いだした。
【0086】
非溶媒をコーティング溶液に加えると、非常に優れた性能が得られる。“非溶媒”とは、コーティング溶液に加えられる任意の材料であって、実質的にコーティング溶液中に溶解し、溶媒中の1種または複数のコーティングポリマーの溶解性を低下させる材料を意味する。一般に、非溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を与えることである。以下に記載するように、多孔質コーティングは、当量の多孔質でない同一組成物のコーティングより高い透水性を有する。この多孔性は、非溶媒が揮発性の場合に典型的であるように細孔がガスで満たされているときに、コーティング密度(質量/体積)の低下により示される。細孔形成の特定の機序に結びつけようとしなくても、一般に、非溶媒を添加すると、コーティング溶液が液−液相の分離を経てから凝固するようになるので、溶媒の蒸発中にコーティングに多孔性が与えられると考えられる。酢酸セルロースのアセトン溶液中の非溶媒として水を用いる場合について以下に記載するように、非溶媒としての使用に関する特定の候補材料の適性および量は、候補の非溶媒をコーティング溶液にこの溶液が曇るまで徐々に加えることにより、評価することができる。コーティング溶液の約50重量%までの添加レベルでこのような曇りが生じない場合、一般にその候補材料は非溶媒としての使用に適切でない。“曇り点”とよばれる曇りが観察される場合、最高の多孔性を得るための非溶媒の適切なレベルは、曇り点をほんの少し下回る量である。低い多孔性を所望する場合、非溶媒の量を、所望する程度に少なく低減することができる。適切なコーティングは、コーティング溶液中の非溶媒の濃度が、曇り点を生じる非溶媒濃度である約20%を超えるときに得られることがわかった。
【0087】
適切な非溶媒は、溶媒中で顕著な溶解性を有し、かつ溶媒中でコーティングポリマーの溶解性を低下させる、あらゆる材料である。好ましい非溶媒は、選ばれる溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンまたはメチルエチルケトンのような揮発性の極性コーティング溶媒を用いる場合、適切な非溶媒には、水;グリセロール;エチレングリコールおよびその低分子量オリゴマー(例えば、約1000ドルトン未満);プロピレングリコールおよびその低分子量オリゴマー(例えば、約1000ドルトン未満);メタノールまたはエタノールなどのC1〜C4アルコール;酢酸エチル;アセトニトリルなどが含まれる。
【0088】
一般に、効果(例えば、細孔の形成)を最大限にするためには、非溶媒がコーティング溶液の溶媒と同等またはそれより低い揮発性を有し、その結果コーティングプロセスでの溶媒の初期蒸発中に十分な非溶媒が残留して、相分離が起こるようにすべきである。多くの場合、コーティング溶液の溶媒、例えばアセトンを用いるときは、水が適切な非溶媒である。7重量%のCAと3重量%のPEGを含んでなるアセトン溶液については、室温での曇り点は、約23重量%の水においてである。したがって、多孔性および同様に透水性(多孔性の向上に伴い向上する)は、水の濃度を曇り点の近くまで変動させることにより制御することができる。CAおよびPEGを合計濃度で約10重量%含んでなるアセトン溶液については、適切なコーティングを得るためにコーティング溶液が少なくとも4重量%の水を含有することが望ましい。より高い多孔性、したがってより高い透水性を所望する場合(より速い放出速度を得るために)、コーティング溶液は少なくとも約15重量%の水を含有すべきである。
【0089】
本発明の一態様において、コーティング溶液は均質であり、ここでポリマー、溶媒および任意の細孔形成剤または非溶媒を混合する場合、該溶液は単相を構成する。典型的には、均質溶液は透明であり、上記のように曇ることはないであろう。
【0090】
CA 398−10を用いる場合、コーティング溶液の代表的なCA:PEG 3350:水の重量比は、7:3:5、8:2:5、および9:1:5であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含んでなる。したがって、例えば7:3:5のCA:PEG 3350:水の重量比を有する溶液では、CAが溶液の7重量%を構成し、PEG 3350が溶液の3重量%を構成し、水が溶液の5重量%を構成し、そしてアセトンが残りの85重量%を構成する。好ましいコーティングは、乾燥状態(水性使用環境に送達される前)であっても一般に多孔質である。“多孔質”とは、乾燥状態でのコーティング密度が、非孔質コーティング材料の密度より小さいことを意味する。“非孔質コーティング材料”とは、非溶媒を含有しないか、または均質なコーティング溶液を得るために必要な最小量の非溶媒を含有するコーティング溶液を用いることにより形成されるコーティング材料を意味する。乾燥状態のコーティングは、非孔質コーティング材料の場合の0.9倍未満、より好ましくは0.75倍未満の密度を有する。乾燥状態でのコーティング密度は、コーティング重量(コーティング前後での錠剤の重量増加から決定する)をコーティング体積(光学顕微鏡または走査型電子顕微鏡で決定したコーティングの厚さに、錠剤の表面積をかけて計算する)で割ることにより計算することができる。コーティングの多孔性は、高い透水性と高い強度の組合わせをコーティングにもたらす因子の一つである。
【0091】
コーティングは、非対称、すなわちコーティングの厚さ全体にわたり密度の勾配があってもよい。一般に、コーティングの外面は、コアに最も近いコーティングより高い密度を有することになる。
【0092】
コーティングは、所望により可塑剤を含んでいてもよい。一般に可塑剤はコーティングポリマーを膨潤させるため、ポリマーのガラス転位温度は低下し、柔軟性および靱性は向上し、浸透性は変化する。可塑剤がポリエチレングリコールのように親水性である場合、コーティングの透水性は一般に上昇する。可塑剤がフタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジエチルのように疎水性である場合、コーティングの透水性は一般に低下する。
【0093】
添加剤は、コーティング溶液に加えた場合に複数の様式で機能することができることに、注意すべきである。例えばPEGは、低レベルでは可塑剤として機能することができるが、より高レベルでは別個の相を形成して細孔形成剤として作用することができる。これに加えて、非溶媒を加えた場合、PEGは、液−液相の分離が起こると非溶媒に富む相に分配されることにより、細孔の形成を促進することもできる。
【0094】
コア周囲のコーティングの重量は、コーティングの組成物および多孔性、剤形の比表面積、ならびに所望の薬物放出速度に依存するが、一般に未コーティングのコアの重量に基づき約3〜30重量%、好ましくは8〜25重量%の量で存在すべきである。しかし、信頼しうる性能に足る強度を保証するためには、一般に少なくとも約8重量%のコーティング重量が好ましく、約13重量%を超えるコーティングがより好ましい。
【0095】
CA、PEGおよび水に基づく多孔質コーティングは優れた結果をもたらすが、コーティングが高い透水性、高い強度および製造の容易さという必須の組合わせを有する限り、他の医薬的に許容しうる材料を用いてもよい。さらに、そのようなコーティングは、米国特許第5612059号および第5698220号に記載されているように、濃密、または非対称で、1以上の濃密層および1以上の多孔質層を有していてもよい。
【0096】
コーティング18はまた、剤形外部への薬物含有組成物の放出を可能にするために、コーティングの内部および外部に連絡している少なくとも1個の送達用開口部20を含有しなければならない。送達用開口部は、大きさにおいて、薬物粒子の大きさ、したがって直径1〜100ミクロンほどであることができ、細孔とよぶことができる大きさから、直径約5000ミクロンまで、変動することができる。開口部の形状は、実質的に円形、スリット形状、または、製造および加工を容易にする他の従来の形状であることができる。開口部(1個以上)は、コーティング後の機械的もしくは熱的手段によるか、または光のビーム(例えばレーザー)、粒子のビーム、もしくは他の高エネルギー源を用いて形成させることができ;剤形を完全に貫く孔をあけることにより形成させることができ;あるいは、コーティングのほんの一部がin situで破壊することにより形成されてもよい。そのような破壊は、比較的小さな弱い部分を意図的にコーティング中に組み込むことにより、制御することができる。送達用開口部はまた、水溶性材料のプラグの浸食か、またはコアのくぼみ上を覆うコーティングの薄い部分の破壊により、制御してもよい。送達用開口部は、1以上の小さな領域が未コーティングで残るようにコアをコーティングすることにより、形成させることができる。これに加えて、送達用開口部は、米国特許第5612059号および第5698220号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合のように(これらの開示を参考として援用する)、コーティング中に形成させてもよい非常に多くの孔または細孔であることができる。送達経路が細孔である場合、大きさにおいて約1μm〜約100μmを超えるような多数の細孔が存在することができる。作用中に、1個以上のそのような細孔が、作用中に発生する静水圧の影響で大きくなってもよい。送達用開口部20の数は、1〜10個またはそれ以上で変動することができる。凝集体において、送達用開口部により暴露されるコアの全表面積は、約5%未満、より典型的には約1%未満である。
【0097】
薬物含有組成物が水膨潤性組成物の膨潤作用により送達用開口部から押出されることになるように、少なくとも1個の送達用開口部をコーティングを貫いて形成させる。三層の態様については、それぞれ薬物含有組成物14aおよび14bに向かい合っている錠剤の各面のそれぞれの上に位置決めされている少なくとも1個の送達用開口部を有することが望ましい。残りの態様については、送達用開口部の位置は重要でない。これは、あらゆる位置が、同心コアおよび顆粒コアの態様の場合は薬物含有組成物14に、または均質コアの態様の場合は薬物含有組成物15に、連絡する送達用開口部を提供することになるためである。したがって、これらの態様については、送達用開口部をコーティング上のあらゆる位置に位置決めすることができる。
【0098】
本発明のその他の特徴および態様は、本発明の意図する範囲を制限するためではなくその例示のために示している以下の実施例により、明らかになるであろう。
【0099】
実施例1
本発明の代表的剤形を、図1に描かれているタイプの三層幾何配置で製作した。三層コアは、上部および下部の錠剤層に一様に分布している薬物含有組成物と、中間層を構成する水膨潤性組成物からなっていた。
【0100】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料を湿式造粒した(表A参照):35重量%の1−[4−エトキシ−3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル]−4−メチルピペラジンのクエン酸塩、ここでこれは、クエン酸シルデナフィルとしても知られ(以下、薬物1とする)、pH 6.5で約20μg/mLの溶解度を有する;30重量%のキシリトール(商品名XYLITAB 200);29重量%の平均分子量600000ドルトンを有するPEO;5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム(商品名EXPLOTAB);および1重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、全PEOの26%を含み、ステアリン酸マグネシウムを含まない薬物含有組成物成分をV型混合機で組合わせて、10分間ブレンドした。次に、その成分を、ハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。この材料を、V型混合機で再び10分間ブレンドした。インテンシファイヤーバー(intensifier bar)をV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。薬物含有組成物成分を再びV型混合機に入れ、全PEOの残りの74%を混合機に加えた。その薬物含有組成物成分を10分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び4分間ブレンドした。
【0101】
水膨潤性組成物を形成させるために(表B参照)、以下の材料をブレンドした:74.5重量%のEXPLOTAB、24.5重量%の打錠助剤すなわちケイ化微結晶セルロース(商品名PROSOLV 90)、および1.0重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び4分間ブレンドした。
【0102】
錠剤コアを、200mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、100mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物第の2の半量(200mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で28.3重量%の薬物1(141.5mg)、24.3重量%のXYLITAB 200、22.3重量%の600000ドルトンのPEO、19.0重量%のEXPLOTAB、4.9重量%のPROSOLV 90、および1.2重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0103】
コーティングを、Vector LDCS−20パンコーティング装置により適用した。コーティング溶液は、酢酸セルロース(テネシー州KingsportのEastman Fine ChemicalからのCA 398−10)、3350ドルトンの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG 3350、Union Carbide)、水およびアセトンを、7/3/5/85(重量%)の重量比で含有していた。パンコーティング装置の入口で加熱される乾燥用空気の流速を40ft3/minに設定し、出口温度を25℃に設定した。20psiの窒素を用いて、コーティング溶液を噴霧ノズルから噴霧した(ノズルと床の距離は2インチである)。パンの回転を20rpmに設定した。そのようにコーティングされた錠剤を、50℃の熱対流炉で乾燥した。最終的な乾燥コーティング重量は47.5mg、すなわち錠剤コアの9.5重量%であった。その後、錠剤の各薬物含有組成物面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0104】
in vivoでの薬物の溶解をシミュレートするために、USPタイプ2ディソエットフラスコ内の胃液をシミュレートした溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)900mLに錠剤を入れた。VanKel VK8000自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充した。錠剤をワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを37℃において100rpmで撹拌した。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、Waters Symmetry C18カラムを用いたHPLCにより薬物濃度を分析した。移動相は、58/25/17の体積比の0.05Mトリエタノールアミン(pH 3)/メタノール/アセトニトリルからなっていた。290nmでのUV吸光度を薬物1の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。結果を表1に示し、表Fに要約する。
【0105】
【表2】
データは、薬物の19重量%が2時間以内に放出され、83重量%が9時間以内に、そして薬物の100重量%が24時間以内に放出されたことを示している。したがって、本発明による比較的低質量(547.5mg)の剤形中の比較的高用量(97mgA)の低溶解性薬物は、9時間以内に80重量%を超える迅速な放出を示し、24時間後に残留値を示さなかった。
【0106】
実施例2A−2D
これらの実施例では、本発明による三層錠剤からのさまざまな薬物の送達を実証する。実施例2Aの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 7において0.2mg/mLの溶解度を有する28重量%のセルトラリンHCl(薬物2);37重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0107】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:72.5重量%のEXPLOTAB、25重量%の微結晶セルロース(AVICEL PH 102)、および2.5重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0108】
錠剤コアを、200mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、100mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第2の半量(200mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で22.5重量%の薬物2(112.5mg)、29.5重量%のXYLITAB 200、23重量%の600000ドルトンのPEO、18.5重量%のEXPLOTAB、5重量%のAVICEL、および1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0109】
実施例1に記載したようにコーティングを適用した。最終的な乾燥コーティング重量は50.5mg、すなわち錠剤コアの10.1重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0110】
胃液をシミュレートした溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)900mL内に錠剤を2時間入れた後、その錠剤を、腸環境をシミュレートした溶液(6mM KH2PO4、64mM KCl、35mM NaCl、pH 7.2、210mOsm/kg)900mLに移すことにより、溶解試験を実施した。このとき、両方の溶液を100rpmで撹拌した。残留溶解試験を、詳細な説明の項で記載したとおりに実施した。残留薬物をPhenomenex Ultracarb 5 ODS 20カラムを用いたHPLCにより分析した。移動相は、アセトニトリル中の35体積%のTEA−アセテート緩衝液(1L HPLC H2O中の3.48mLのトリエタノールアミンおよび2.86mLの氷酢酸)からなっていた。230nmでのUV吸光度をセルトラリン標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0111】
実施例2Bの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 4で3.7mgA/mLの溶解度を有する33重量%の薬物4−[3−[4−(2−メチルイミダゾル−1−イル)フェニルチオ]フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドヘミフマレートのメシレート塩(薬物3);31重量%のXYLITAB 200;30重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0112】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、24.5重量%のPROSOLV 90、および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を4分間ブレンドした。
【0113】
実施例2Bのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で25.9重量%の薬物3(129.5mg)、25.0重量%のXYLITAB 200、23.9重量%の600000のドルトンPEO、19.1重量%のEXPLOTAB、4.9重量%のPROSOLV 90、および1.2重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は46.5mg、すなわち錠剤コアの9.3重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0114】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:ディソエット撹拌速度は50rpmであり、残留薬物は、錠剤を0.1N HClに溶解し、258nmでUV吸光度を測定することにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0115】
実施例2Cの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 6.5のリン酸緩衝生理食塩水中で26μg/mLの溶解度を有する35重量%のニフェジピン(薬物4);30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。薬物含有組成物を、上記実施例2Aおよび2Bに記載したように加工した。
【0116】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH 200、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0117】
実施例2Cのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮してコーティングしたが、秤量および打錠手順はすべて低水準の明るさで実施した(ニフェジピンは光に敏感である)。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で28重量%の薬物4(140mg)、24重量%のXYLITAB 200、23重量%のPEO 600000、18.9重量%のEXPLOTAB、5重量%のAVICEL、および1.1重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は45.5mg、すなわち錠剤コアの9.1重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0118】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:残留薬物は、水50%/メタノール25%/アセトニトリル25%(体積%)の移動相でC18カラムを用い、235nmでのUV検出で、HPLCにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0119】
実施例2Dの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 7.6において0.4mg/mLの溶解度を有する40重量%の薬物4−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−[4−(モルホリノカルボニル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]キノリン(薬物5);28重量%のXYLITAB 200;26重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0120】
水膨潤性組成物は、74.2重量%のEXPLOTAB、25.0重量%のPROSOLV 90、0.3重量%のRed Lake #40、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を4分間ブレンドした。
【0121】
実施例2Dのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、534mgの全重量を有し、全体で32.58重量%の薬物6(174mg)、22.49重量%のXYLITAB 200、21.49重量%のPEO 600000、17.69重量%のEXPLOTAB、4.70重量%のPROSOLV 90、0.06重量%のRed Lake #40、および0.99重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は61mg、すなわち錠剤コアの11.4重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0122】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:ディソエット撹拌速度は50rpmであり、残留薬物は、水60%/アセトニトリル40%/ジエチルアミン0.1%(体積%)の移動相でPhenomenex Luna C18カラムを用い、255nmでのUV検出で、HPLCにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0123】
【表3】
実施例2A〜2Dは、実質的に時間的ずれを伴うことなく、20時間後に80%を超える薬物が送達されたことを示している。実施例1と同様にこれらの実施例は、さまざまな低溶解性薬物が本発明の剤形から十分に送達されうることを示している。
【0124】
実施例3
本実施例では、イオン性膨潤剤を高いパーセンテージの打錠助剤とブレンドして、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させうることを実証する。
【0125】
実施例3の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。その後、その薬物含有組成物を脱イオン水を用いて湿式造粒し、40℃のオーブンで一晩乾燥した。
【0126】
水膨潤性組成物は、25重量%のEXPLOTAB、74.5重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0127】
実施例1に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は48.5mg(9.7重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0128】
これらの錠剤での溶解試験を、実施例1に記載されているHPLCを用いて残留薬物を分析した点を除き、実施例2Aについて記載した手順に従って実施した。結果を表3に示し、表Fに要約する。
【0129】
【表4】
データは、約75/25の膨潤剤と打錠助剤の重量比を用いて、所望の薬物放出プロフィールを達成できることを示している。
【0130】
実施例4
本実施例では、水膨潤性組成物中のイオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する三層剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0131】
実施例4の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0132】
実施例4の錠剤については、水膨潤性組成物は、74.5重量%のクロスカルメロースナトリウム(AC−DI−SOL)、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0133】
実施例4のための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は52mg(10.4重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0134】
実施例3に記載したように(実施例2Aでの胃から腸への移動試験を実施例1のHPLC法と共に用いて)、溶解試験を実施した。結果を表4に示し、表Fに要約する。
【0135】
【表5】
データは、2時間以内に21重量%の薬物が放出され、8時間以内に81重量%、そして20時間以内に89重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いることにより、低溶解性の薬物1の送達を提供していた。
【0136】
実施例5
本実施例では、本発明の三層剤形から高い薬物負荷を送達できることを実証する。
【0137】
実施例5の錠剤については、薬物含有組成物は、56重量%の薬物1;20重量%のXYLITAB 200;19重量%の平均分子量600000のドルトンのPEO;4重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0138】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0139】
錠剤コアを、250mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、200mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第2の半量(250mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、700mgの全重量を有し、全体で40.0重量%の薬物1(280mg)、14.3重量%のXYLITAB 200、13.6重量%の600000ドルトンのPEO、24.0重量%のEXPLOTAB、7.1重量%のPROSOLV 90、および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0140】
実施例5のための錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は77mg(11.0重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0141】
実施例3に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表5に示し、表Fに要約する。
【0142】
【表6】
データは、2時間以内に13重量%の薬物が放出され、8時間以内に63重量%、そして20時間以内に85重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、高用量の低溶解性薬物1の送達を提供していた。
【0143】
実施例6A−6D
これらの実施例では、薬物放出プロフィールとコーティングの透水性との関連性を実証する。実施例6A、6B、6Cおよび6Dの三層錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0144】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH102、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0145】
実施例6A−6Dのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。実施例6Aの錠剤については、コーティングは26mg(5.2重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Bの錠剤については、コーティングは49.5mg(9.9重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Cの錠剤については、コーティングは78mg(15.6重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Dの錠剤については、コーティングは107mg(21.4重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0146】
一般に、コーティングが厚いほど、予想透水性は低い。実施例3に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表6に示し、表Fに要約する。
【0147】
【表7】
実施例6A−6Dは、透水性が低下している、すなわちコーティング重量が増加すると薬物放出速度が低下することを示している。データは、コーティングの厚さが増大すると、0〜8時間に送達される薬物の割合は低下したが、8〜20時間に送達される薬物の割合は増加したことを示している。
【0148】
実施例7
本発明の代表的剤形を、図1に描かれているタイプの三層コア幾何配置で製作した。本実施例では、短期間にわたり薬物を放出する本発明の剤形であって、耐久性かつ高浸透性のコーティングを用いた剤形を例示する。
【0149】
実施例7の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0150】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0151】
コーティング溶液がCA、PEG 3350、水およびアセトンを7/3/23/67(重量%)の重量比で含有していた点を除き、実施例1に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。多孔性を向上させるために、コーティング溶液中の水の量を増加させた。コーティングは、56.5mg(11.3重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0152】
フラスコを50rpmで撹拌した点を除き、実施例3に記載したように溶解試験を実施した。結果を表7に示し、表Fに要約する。
【0153】
【表8】
データは、2時間以内に31重量%の薬物が放出され、8時間以内に90重量%、そして20時間以内に94重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって、透水性の向上させたコーティングでは、薬物の放出速度が上昇した。
【0154】
実施例8
本実施例では、絶食した十二指腸のモデル溶液(model fasted duodenal solution)中で3μg/mLの溶解性を有する5−(2−(4−(3−ベンゾイソチアゾリル)−ピペラジニル)エチル−6−クロロオキシインドール(薬物6)の、本発明の三層剤形からの送達を例示する。薬物は、10重量%の薬物6と、90重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのHFグレード(HPMCAS−HF)の濃度増強ポリマーとを含んでなる固体非晶質分散系の形であった。
【0155】
HPMCAS中の薬物6の非晶質固体分散系を、0.30重量%の薬物6、2.7重量%のHPMCAS−HF、および97重量%のメタノールを含有する溶液を噴霧乾燥することにより調製した。入口を264℃および出口を62℃の温度に維持したNiro噴霧乾燥機のステンレス鋼製チャンバーへの供給速度140g/min、1.8barで、二流体外部混合噴霧ノズルを用いて、溶液を噴霧乾燥した。
【0156】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:35重量%の薬物6分散系(1:9の薬物1:HPMCAS);29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のXYLITAB 200;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムの半量を加え、その薬物含有組成物を再び4分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムの第2の半量を加え、混合物を5分間ブレンドした。
【0157】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:74.8重量%のEXPLOTAB、24.8重量%のPROSOLV 90、および0.4重量%のステアリン酸マグネシウム。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0158】
実施例8のための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。これらの錠剤のアッセイにより、15mgの活性薬物6(mgA)が確認された。コーティングは、43mg(8.6重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0159】
三層錠剤から腸液をシミュレートした緩衝液への薬物6分散系の放出を、測定した。ディソエットフラスコを、37℃において50rpmで撹拌した。各時間間隔で、錠剤を試験溶液から取り出し、メタノール75%/水25%からなる200mLの回収溶液に入れ、一晩撹拌して錠剤中に残留している薬物を溶解させた。残留薬物を、Phenomenex ODS 20カラムを用いたHPLCにより分析した。移動相は、0.02M KH2PO4(pH) 3、60%/アセトニトリル40%からなっていた。254nmでのUV吸光度を薬物6の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する薬物の量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表8に示し、表Fに要約する。
【0160】
【表9】
データは、本発明の三層剤形からの薬物6の十分な送達を実証している。
【0161】
実施例9
本実施例では、水膨潤性組成物の処方に用いることができる膨潤剤の膨潤体積を決定するための試験の結果を記載する。
【0162】
以下の実験を用いて、材料の膨潤比を決定した。最初に材料をブレンドした後、500mgの材料を、13/32インチのダイを用いて錠剤に圧縮した。その錠剤は3〜16Kp/cm2の強度を有していた。その後、この圧縮材料を、錠剤とほぼ同じ内径のガラスシリンダーに入れた。その後、錠剤の高さを測定した。この錠剤の高さおよび直径を用いて、乾燥材料の体積を決定した。次に、ガラスシリンダーに、脱イオン水、腸液をシミュレートした緩衝液、または胃液をシミュレートした緩衝液のいずれかの試験液を満たした。ガラスシリンダーおよび試験液はすべて、37℃の一定温度で平衡化した。錠剤中の材料が水を吸収すると、錠剤の高さは増大した。各時間間隔で錠剤の高さを測定し、これから膨潤した錠剤の体積を決定した。一定高さに達した後の錠剤の体積と乾燥錠剤の体積との比が、材料の膨潤比である。これらの試験の結果を表9に示す。
【0163】
【表10】
【0164】
【表11】
実施例10A−10C
これらの実施例では、さまざまなオスモジェンを薬物含有組成物に用いて、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させることができることを実証する。実施例10Aの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のソルビトール;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Bの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のFAST FLO乳糖;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Cの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;19重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;40重量%のXYLITAB 200;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0165】
実施例10A−10Cの錠剤について、水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25.0重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Cの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例4に記載したように加工した。実施例10Aおよび10Bの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例1に記載したように加工した。
【0166】
実施例10A−10Cのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。各実施例についての最終的な乾燥コーティング重量は、それぞれ10Aで58mg(11.6重量%)、10Bで35mg(7.0重量%)、および10Cで48.5mg(9.7重量%)であった。これらの実施例のすべてについて、その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0167】
実施例10A−10Cに関してはフラスコを50rpmで撹拌した点を除き、実施例3に記載したように溶解試験を実施した。結果を表10に示し、表Fに要約する。
【0168】
【表12】
データは、さまざまな材料を、所望の薬物放出プロフィールに悪影響を及ぼすことなく、薬物含有組成物中のオスモジェンとして用いることができることを示している。
【0169】
実施例11
本実施例では、本発明の三層剤形からの2種の異なる薬物の送達を例示する。
実施例11の錠剤について、上部薬物含有組成物は、17重量%のセチリジン二塩酸塩(薬物7)、25重量%のPROSOLV 90、40重量%のXYLITAB 200、17重量%のEXPLOTAB、および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。上層は薬物連行剤(例えばPEO)を含有していなかったので、溶媒和層の粘性を低下させ、薬物7の放出を速めることができた。下部薬物含有組成物は、60重量%の偽性エフェドリン塩酸塩(薬物8);34重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分の各混合物を、実施例4に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例1に記載したように加工した。
【0170】
実施例11のための錠剤を実施例1に記載したように圧縮したが、ただし、偽性エフェドリンを含有する下層400mgをf−成形機に入れてレベリングし、100mgの膨潤層を加えてレベリングし、そしてセチリジンを含有する上層60mgを加えた後、錠剤を圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。実施例11についての最終的な乾燥コーティング重量は、125.5mg(22.4重量%)であった。その後、錠剤の偽性エフェドリン側の上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけ、錠剤のセチリジン側の上のコーティングに直径2000μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0171】
実施例3に記載したように溶解試験を実施したが、ただし、実施例11に関してはフラスコを50rpmで撹拌し、そして実施例11に関しては残留薬物の溶解のための回収溶液がアセトニトリル50%/水50%であった。偽性エフェドリンおよびセチリジンの分析のためのHPLC法では、0.1M KH2PO4(pH 6.5)50%/メタノールを含有する1g/Lオクタンスルホン酸ナトリウム50%を移動相とし、214nmでのUV検出で、Zorbax Stablebond(登録商標)CNカラムを使用している。結果を表11に示し、表Fに要約する。
【0172】
【表13】
データは、本発明の三層剤形から2種の異なる薬物が十分に送達され、各薬物の送達速度を独立して改変できることを示している。
【0173】
実施例12A−12C
実施例12A−12Cでは、それぞれ薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる3種の異なる剤形幾何配置を用いた、低溶解性薬物(薬物1)の送達を例示する。
【0174】
実施例12Aのための錠剤は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなる薬物含有組成物を有する三層剤形であった。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH200、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を実施例4に記載したように加工した。錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、52.5mg(10.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0175】
実施例12Bのための錠剤は、実施例12Aと同一の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を有し、同一の方法を用いてブレンドされた、同心コア剤形であった。錠剤を形成させるために、100mgの水膨潤性組成物を、1/4インチの成形型を用いて6Kpの硬度に圧縮した。次に、200mgの薬物含有組成物をf−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物(200mg)を加え、9/16インチの成形型を用いて約11Kpの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、55mg(11.0重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0176】
実施例12Cのための錠剤は、均質コア剤形(図4のような)であった。錠剤コアは、28重量%の薬物1;21重量%のXYLITAB 200;20重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く均質コア成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、その組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、47.5mg(9.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0177】
実施例12A−12Cについての溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表12に示し、表Fに要約する。
【0178】
【表14】
データは、さまざまな幾何配置での本発明の剤形から、時間的ずれを伴わずかつ少ない残留薬物で、薬物を送達できることを示している。
【0179】
実施例13
本実施例では、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する同心コア剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0180】
実施例13の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物を、実施例4に記載されているように加工した。
【0181】
実施例13の錠剤については、水膨潤性組成物は、74.5重量%のクロスカルメロースナトリウム、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物を、実施例4に記載されているように加工した。
【0182】
錠剤を形成させるために、100mgの水膨潤性組成物を、1/4インチの成形型を用いて5Kpの硬度に圧縮した。次に、200mgの薬物含有組成物をf−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物(200mg)を加え、9/16インチの成形型を用いて約11Kpの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、50mg(10.0重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0183】
溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表13に示し、表Fに要約する。
【0184】
【表15】
データは、2時間以内に21重量%の薬物が放出され、8時間以内に75重量%、そして20時間以内に84重量%の薬物が放出されたことを示している。
【0185】
実施例14
本実施例では、顆粒状膨潤剤を含有する顆粒コア剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0186】
錠剤は、28重量%の薬物1;24重量%のXYLITAB 200;23重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;24重量%のEXPLOTAB(顆粒、0.85〜1.18mm);および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例4の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、47.5mg(9.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0187】
溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表14に示し、表Fに要約する。
【0188】
【表16】
データは、2時間以内に20重量%の薬物が放出され、8時間以内に69重量%、そして20時間以内に85重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、膨潤剤として顆粒状EXPLOTABを用いることによる、顆粒コア剤形からの低溶解性薬物の送達を提供していた。
【0189】
実施例15
本実施例では、in vivoでの顆粒コア剤形からの薬物2の放出を実証する。実施例15の錠剤は、22.5重量%の薬物2;30重量%のXYLITAB 200;26.5重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;20重量%のEXPLOTAB(顆粒、0.85〜1.18mm);および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例4の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、55.5mg(11.1重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤のバンド上のコーティングに直径1000μmのスリットをレーザーで8個あけて、送達用開口部を提供した。
【0190】
in vivo残留試験を5匹のイヌで以下のように実施した:5匹のイヌのそれぞれに、6時間(すなわち、2時間ごとに1錠)かけて50mLの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤(後に同定するために印をつけた)を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表15.1に示す。
【0191】
【表17】
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてin vitroでも試験した。これらの試験は、実施例2Aに記載した条件を用いてUSPタイプ2ディソエット中で実施した。結果を表15.2に示す。
【0192】
【表18】
データは、本発明の剤形を用いての十分なin vivoでの薬物送達を示している。in vitroとin vivoのデータの間に、良好な相関性が観察された。
【0193】
実施例16
本実施例では、in vivoでの三層剤形からの薬物2の放出を実証する。実施例16の錠剤については、薬物含有組成物は、28重量%の薬物2;37重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。そして、水膨潤性組成物は、72.5重量%のEXPLOTAB;25重量%のAVICEL PH102;および2.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物および水膨潤性組成物を、実施例4に記載したように加工した。錠剤を実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、50.5mg(10.1重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0194】
in vivo残留試験をイヌで以下のように実施した:5匹のイヌのそれぞれに、6時間(すなわち、2時間ごとに1錠)かけて50mLの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤(後に同定するために印をつけた)を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表16.1に示す。
【0195】
【表19】
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてin vitroでも試験した。これらの試験は、実施例2Aに記載した条件を用いてUSPタイプ2ディソエット中で実施した。結果を表16.2に示す。
【0196】
【表20】
データは、本発明の剤形を用いての十分なin vivoでの薬物送達を示している。in vitroとin vivoのデータの間に、良好な相関性が観察される。
【0197】
前記明細書中に使用してきた用語および表現は、限定のためではなく、説明のための用語としてその中で用いている。そのような用語および表現の使用において、示されそして記載されている特徴の等価物またはその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ定義され、限定されることが、理解されるであろう。
【0198】
【表21】
【0199】
【表22】
【0200】
【表23】
【0201】
【表24】
【0202】
【表25】
【0203】
【表26】
【0204】
【表27】
【0205】
【表28】
【0206】
【表29】
【0207】
【表30】
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明による剤形の三層コア態様の横断面図である。
【図2】本発明による剤形の同心コア態様の横断面図である。
【図3】本発明による剤形の顆粒コア態様の横断面図である。
【図4】本発明による剤形の均質コア態様の横断面図である。
発明の背景
本発明は、有益な薬剤または薬物の使用環境への制御放出を提供する剤形に関する。
薬物放出のための浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される(hydrogel−driven)薬物送達の仕組み(devices)が、ここ数年当分野で知られている。代表的剤形には、米国特許第4327725号に記載されているような、薬物と膨潤性ヒドロゲル層とを含有する区画を包囲する半透壁を含んでなり、その薬物がヒドロゲルの膨潤により該半透壁中の通路を通って送達される錠剤;米国特許第4612008号に記載されているような、外部流体に対しては浸透性であるが薬物に対しては不浸透性である壁を含んでなり、その壁が2種の浸透圧剤、2種の膨張性ポリマーおよび薬物を含有する区画を包囲しているその他の錠剤;米国特許第4624848号に記載されているような、膨潤性ヒドロゲルマトリックスコア中に分散された薬物であって、使用環境中への拡散により薬物が放出されるもの;米国特許第4851232号に記載されているような、多数の小さな丸剤を含有するヒドロゲル貯蔵体であって、小さな丸剤それぞれが薬物コアを包囲する壁からなるもの;ならびに、米国特許第5516527号に記載されているような、一方の層がヒドロゲルと混合された薬物であり、他方の層がヒドロゲルである二層錠剤;が含まれている。
【0002】
上記の従来の剤形は機能的であるが、それにもかかわらずそのような剤形はさまざまな欠点を有する。制御放出型剤形では、理想的には、剤形から実質上すべての薬物が使用環境に送達されるべきである。しかし、浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される剤形により、とりわけ薬物が低い水溶性を有するときに生じる一般的問題は、ヒドロゲルまたは他の膨潤性材料が完全に膨潤した後に、残留薬物が錠剤内部に残ることである。この残留薬物は吸収に利用されることができないので、そのような剤形では、システムの欠損を補ってすべての薬物を使用環境中に放出するために、増加させた量の薬物が必要である。
【0003】
これに加えて、制御放出型剤形は、ある程度の制約内で作用し、かつ大半またはすべての薬物を使用環境に送達しうるものでなければならない。剤形、とりわけヒト用のものは、大きさにおいて限定的で、重量において通常は1g未満、より好ましくは700mg未満である。しかし、いくつかのタイプの薬物については、投与量を剤形の重量の半分またはさらにそれ以上に近づけることができる。投与量が多い場合、剤形のほんの一部しか膨潤性材料または他の賦形剤に利用されることができないため、薬物送達を提供する水膨潤性材料は、非常に効果的な薬物送達を提供できなければならない。
【0004】
これに加えて、剤形は、使用環境に入ると比較的急速に薬物を押出し始めることが、しばしば望ましい。しかし、多くの送達システムは、薬物を押出す前に時間的ずれを示す。このことは、薬物が低い水溶性を有するか疎水性であるとき、とりわけ問題になりうる。時間的ずれを低減するためにいくつかの技術が提案されてきたが、各技術は特有の欠点を有する。ある技術は、剤形の周囲に薄いコーティングを利用することにより、高浸透性コーティングを提供するものである。この技術は急速な流体の取込みを提供するが、その薄いコーティングは強度が不十分で、しばしば使用中に破裂する、すなわち剤形に十分な保護を提供しないので、剤形は取扱中に損傷を受けやすくなる。さらに他の技術は、水膨潤性材料に連絡している細孔または1以上の通路を提供することを包含していが、これは、しばしば許容できない量の残留薬物をもたらす。他の技術は、剤形を即時放出性薬物の処方でコーティングすることを包含するが、これは追加的な加工工程を必要とし、2種の異なる放出速度の剤形をもたらすため、望ましくない可能性がある。
【0005】
従来の浸透圧的かつヒドロゲルにより駆動される薬物送達システムで生じるさらに他の問題は、そのような剤形がしばしばオスマジェント(osmagent)の存在を必要とする点である。オスマジェントは、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるように選択される。浸透圧勾配により錠剤中への水の浸透が駆動されて静水圧が十分に増加し、これにより薬物は送達用開口部(delivery port)を通して強制的に出される。これらのオスマジェントは剤形の重量を増加させるので、剤形に含有されうる薬物の量が制限される。これに加えて、剤形中にオスマジェントのような追加的成分が存在すると、剤形全体にわたり成分の濃度が均一であることを保証する必要があるため製造コストが上昇し、そして他の欠点、例えば、圧縮特性および薬物安定性に対する有害作用が生じることがある。
【0006】
異なる材料配列を有する剤形からの薬物送達に関する研究は、非常にわずかしかなされていない。従来技術の剤形は、3種の配列のうちの1種に分類される。第1の配列は従来の二層設計であり、これは薬物含有層および水膨潤性層を特徴とする。これらの仕組みの例は、Wong,et al.による米国特許第4612008号である。
【0007】
さらに他の配列は、薬物含有組成物により包囲された水膨潤性層からなる。そのような仕組みは、Curatoloによる米国特許第5792471号に示されている。
【0008】
さらに他の配列はMcClelland et al.による米国特許第5120548号に示されており、これには、膨潤性ポリマー内にブレンドされた膨潤性修飾物質を含有する制御放出型送達の仕組みが開示されている。
【0009】
それにもかかわらず、当分野では今なお、使用環境への非常に効果的な薬物送達を非常にわずかな残留薬物と共にもたらし;剤形の大きさが最小限になるような大きな薬物負荷(drug loading)を可能にし;使用環境に入った直後に薬物の放出を開始し;かつ必要な成分の数を限定するような、制御放出型剤形に対する必要性がある。これらの必要性および当分野の技術者に明らかになるであろう他の必要性は、本発明により満たされる。これについて以下で要約し、詳細に説明する。
【0010】
発明の簡単な概要
本発明の多様な観点はそれぞれ、少なくとも1種の薬物を送達するための制御放出型薬物剤形を提供する。本発明の第一の観点は、コアおよび該コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する第1の薬物含有組成物、第2の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、第1および第2の薬物含有組成物の間に位置決めされる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、第1の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも1個の送達用開口部と、第2の薬物含有組成物に連絡するための少なくとも1個の追加的な送達用開口部を有する。
【0011】
本発明の第二の観点は、コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物を包囲する。薬物含有組成物は、低溶解性薬物および薬物連行剤(drug−entraining agent)を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0012】
本発明の第三の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、それぞれ該コア内の別個の領域を占有する薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる。水膨潤性組成物は、多数の顆粒を含んでなる。薬物含有組成物は、薬物および薬物連行剤を含んでなる。水膨潤性組成物は、膨潤剤を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0013】
本発明の第四の観点は、コアおよびコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形を提供する。該コアは、全体にわたって実質的に均質であり、そして薬物、薬物連行剤、流動化剤および膨潤剤の混合物を含んでなる。コーティングは透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する。
【0014】
本発明はさらに、制御放出型(すなわち徐放型または遅延放出型)剤形で投与される医薬剤での処置に応じやすい疾患または状態の処置方法であって、そのような処置を必要とするヒトに、先に開示した4種の観点のいずれかに従った制御放出型剤形を投与することを含んでなり、前記剤形が有効量の前記医薬剤を含んでなる、前記処置方法を提供する。
【0015】
投与される特定化合物の量は必然的に、当該の特定化合物、治療を施す疾患または状態の重症度、ならびに患者の体型および年齢のような因子を考慮に入れ、当分野に周知の原理に従って変動させることになる。一般に、該化合物は、有効投与量が受け入れられるように投与する。ここで“有効投与量”は、当該の特定化合物に関する既知の安全かつ有効な投与範囲から決定する。あるいは、主治医が有効量を決定することができる。
【0016】
先に開示した処置方法は、特定の疾患または適応症によってまたはそれらに限定されるものではない。そして、そのような方法の範囲は幅広く、そのような処置方法には本明細書中で以下に開示する任意のクラスの化合物または具体的化合物が含まれるものとするが、これに限定されない。
【0017】
本発明のさまざまな観点は、1または複数の以下の利点を有する。本発明の剤形は、従来の組成物に比べ、より多量の薬物をより少量の膨潤材料を用いてより高い効率で所望の使用環境に送達させることができ、そしてまた、より少量の残留薬物をもたらす。該組成物ではまた、従来の組成物と比較して高い薬物負荷が可能である。これに加えて、該組成物は、従来の剤形に比べ、使用環境への薬物送達をより急速に開始する。該剤形では、該剤形を使用環境に導入したときに、コア内の過剰圧力による破壊を原因とするコーティング破損を生じることなく、薬物を迅速に送達させることができる。
【0018】
これに加えて、以下で説明するように、さまざまな態様が、送達用開口部の位置がそれほど重要でない二層設計について少なくとも1種の製造上の利点を提供する。これに加えて、均質コアを含んでなる観点についての態様では、別個の層の形成に関連づけられる加工が省かれる。
【0019】
本発明の前記および他の目的、特徴、および利点は、本発明の以下の詳細な説明を添付図面と一緒に解釈して検討することにより、より容易に理解されるであろう。
【0020】
本発明の詳細な説明
本発明は、主として拡散によるものとは対照的に、主として吸水および剤形からの薬物の押出しにより少なくとも1種の薬物の制御放出を提供するように、具体的に設計された制御放出型剤形を提供する。ここで、図を参照すると、図中の同様の数字は同様の要素をさしており、図1〜4は4種の代表的な剤形の配列を略図的に表している。図1は“三層”錠剤を表し;図2は“同心コア”錠剤を表し;図3は“顆粒コア”錠剤を表し;そして図4は“均質コア”錠剤を表す。代表的態様のすべてに共通するある種の特徴は、最初に図1を検討することにより理解することができ、ここで図1は、薬物含有組成物(1種以上)14および水膨潤性組成物16を含んでなるコア12を有する代表的三層剤形10を示す。薬物含有組成物(1種以上)および水膨潤性組成物は、コア内の別個の領域を占有する。“別個の領域”とは、2種の組成物が別個の体積を占有しており、その結果その2種の組成物が実質的に一緒に混合されないことを意味する。当然ながら、組成物が互いに接触している所、例えば2層間の界面において、少量の組成物の混ざり合いが起こってもよい。コーティング18は、コア12を包囲しており、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く1個以上の送達用開口部20を有する。使用において、コア12は、ほ乳類の胃腸(GI)管などの使用環境からコーティング18を通して吸水する。吸水により水膨潤性組成物16が膨潤し、これによりコア12内の圧力が上昇する。吸水はまた、薬物含有組成物の流動性を向上させる。コア12と使用環境との圧力差により、流動化した薬物含有組成物(1種以上)14の放出が駆動される。コーティング18は無傷のままなので、薬物含有組成物(1種以上)14は、コア12から送達用開口部(1以上)20を通って使用環境中に押出される。水膨潤性組成物16は薬物を含有しないので、ほぼすべての薬物が送達用開口部(1個以上)20を通って押出され、非常にわずかな残留薬物しか残らない。
【0021】
本発明の剤形は、拡散ではなく主として“押出し”により使用環境に薬物を放出する。本明細書中で用いる“押出し”という用語は、薬物の一部またはすべてが、コーティング中の1個以上の送達用開口部または細孔を通して、静水力により剤形の外部へ追い出されるまたは強制的に出されることをさすものとし、拡散機序によるかまたは仕組みの主要部の浸食による送達とは区別すべきものである。薬物は主として水溶液中の固体懸濁液の形状か、またはコア12内で溶解が起こっている限り薬物は溶液中にあってもよく、押出しにより放出されることができる。
【0022】
本明細書中で用いられる薬物の“放出”は、(1)送達後に薬物をほ乳類内部(例えば、ほ乳類のGI管)の流体と接触させるような、剤形内部からその外部への薬物の輸送、または(2)以下に記載するin vitro試験で剤形を評価するための試験液と薬物を接触させるような、剤形内部からの薬物の輸送、を意味する。したがって“使用環境”は、in vivoの流体またはin vitro試験液のいずれかであることができる。使用環境への“導入”には、使用環境がin vivoである場合は摂取もしくは嚥下または埋込片もしくは坐剤の使用のいずれかが含まれ、または使用環境がin vitroである場合は試験液中に置くことが含まれる。
【0023】
剤形の配列
4種の代表的な剤形の配列を、図1〜4に略図で示す。
図1は、2種の薬物含有組成物14aおよび14bを水膨潤性組成物16のどちらかの面に有するコア12と、コア12を包囲するコーティング18とを含んでなる“三層”錠剤10を表し、ここでコーティング18は、該コーティングを貫き各薬物層14aおよび14bを剤形外部に連絡させる少なくとも1個の送達用開口部20を有する。三層剤形はいくつかの利点を提供する。第一に、その剤形を用いて、2種の異なる薬物を送達させることができる。したがって、薬物含有組成物14aは、薬物含有組成物14bの薬物とは異なる薬物を含有することができる。第二に、薬物含有組成物14aおよび14bが同一薬物を含有している場合であっても、2種の薬物含有組成物を異なるように処方して、異なる薬物放出速度を提供することができる。したがって、例えば、薬物含有組成物14aは速い薬物放出速度を提供することができる一方、薬物含有組成物14bは遅い放出速度を提供することができるので、幅広い範囲の薬物プロフィール(drug profile)の達成が可能になる。
【0024】
三層設計の他の利点は、送達用開口部が、二層配列のようにコアの片側ではなく、その両側に位置決めされる点である。二層剤形は、薬物含有組成物と連絡している少なくとも1個の送達用開口部を有することが望ましい。二層剤形を製造するときの問題は、一部の組成物では、水膨潤性組成物と連絡している送達用開口部を提供すると性能が低下する点である。したがって、剤形の薬物含有組成物に面する側を位置決めし、次に該剤形のその面にのみ送達用開口部を提供するための製造中は、注意および追加的費用が必要である。対照的に、三層設計では、送達用開口部を剤形の両側に有することが好ましい。したがって、送達用開口部が剤形の両側に提供されるので、もはや送達用開口部を提供するための正確な側を位置決めする必要はない。
【0025】
図2は、水膨潤性組成物16を包囲する薬物含有組成物14を有するコア12と、該コアを包囲するコーティング18とを含んでなる“同心コア”錠剤10’を表し、ここでコーティング18は、コーティング18を貫き薬物層14を剤形外部に連絡させる少なくとも1個の送達用開口部20を有する。同心コア剤形は、水膨潤性組成物が薬物含有組成物により包囲されているので、送達用開口部の位置が重要ではないという点において、二層配列に比べ少なくとも1つの加工上の利点を提供する。したがって、あらゆる送達用開口部が、位置に関係なく薬物含有組成物と連絡していることになる。また、水は水膨潤性組成物に入る前に薬物含有組成物を通過しなければならないので、水膨潤性組成物により圧力をかけられる前の薬物含有組成物は確実に、送達されるのに十分な流体である。
【0026】
図3は、コア12、コーティング18および少なくとも1個の送達用開口部20を含んでなる“顆粒コア”錠剤10’’を表す。該コアは、薬物含有組成物14と、薬物含有組成物14の全体にわたり混合されている水膨潤性組成物16の多数の顆粒を含んでなる。同心コアの態様と同様に、顆粒コアでは送達用開口部の位置は重要でないので、二層配列に比べ製造上の利点を提供する。
【0027】
顆粒コア錠剤の他の利点は、従来の単層錠剤製造装置を用いて形成することができる点である。これにより、多層打錠成形機の費用が避けられる。
図4は、コア12、コーティング18および少なくとも1個の送達用開口部20を含んでなる“均質コア”錠剤100を表す。該コアは、薬物と膨潤剤の両方を含有する均質な薬物含有組成物15を含んでなる。均質コアは、少なくとも3つの製造上の利点を提供する。第一に、あらゆる送達用開口部が薬物含有組成物と連絡することになるので、送達用開口部の位置は重要でない。第二に、別個の薬物含有組成物と水膨潤性組成物ではなく、単一の薬物含有組成物のみの調製が必要である。第三に、標準的単層錠剤製作装置を用いてコアを形成させることができる。したがって、追加的組成物の調製に関連づけられるコストが削減される。
【0028】
放出特性
本発明の剤形の重要な特質は、制御された様式で薬物が使用環境へ送達されることである。本発明のいくつかの観点では、剤形は使用環境への導入直後に薬物を放出し始める。送達の迅速な開始が所望される場合、剤形は好ましくは薬物の少なくとも5重量%、より好ましくは薬物の少なくとも10重量%を、使用環境への導入後2時間以内に放出する。これらのパーセンテージは、コア中に元来存在する薬物の総質量に対する、コアから放出された薬物の質量に対応する。薬物放出が迅速に開始することにより、該剤形では、上部GI管などの使用環境で有効薬物濃度を達成するのに必要な時間が短縮される。迅速な放出は、血中の有効薬物レベルを達成するのに必要な時間を削減することもできる。
【0029】
剤形が薬物を制御された様式で、好ましくは実質的に一定速度で放出することも望ましい。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の約60重量%以下、より好ましくは薬物の約50重量%以下を、使用環境への導入後2時間以内に使用環境中に放出する。剤形からの薬物放出速度はまた、薬物の実質的な送達分が血流中に吸収される期間内での薬物の放出を可能にするために、十分に速くなければならない。多くの薬物について、剤形は、好ましくは薬物の少なくとも60重量%、より好ましくは薬物の少なくとも70重量%を、使用環境への導入後16時間以内に使用環境中に放出する。薬物含有組成物に流動化剤を含ませることは、使用環境へのより迅速な薬物送達が所望されるときにとりわけ有用である。詳細には、使用環境への導入後12時間以内に薬物の少なくとも70重量%を使用環境に送達することが望ましい場合、本発明は、作用中に剤形のコーティングを破壊または破損させることなく、迅速な薬物放出を可能にする。
【0030】
薬物剤形が、剤形中に含有される実質的量の薬物を放出し、24時間後に比較的少ない残留量の薬物しか残らないことも望ましい。薬物の残留量を少なくすることは、高用量の低溶解性薬物が所望される場合とりわけ難しい。本発明の剤形は、好ましくは薬物の少なくとも80重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、さらに好ましくは薬物の少なくとも95重量%を、剤形の使用環境への導入後24時間以内に、使用環境に放出する。
【0031】
in vitro試験を用いて、本発明の剤形の放出プロフィール(1以上)を決定することができる。in vitro試験は当分野で周知である。一例は“残留試験”で、これについて以下でセルトラリンHClに関し説明する。1種以上の剤形を、最初に、胃内環境をシミュレートする緩衝溶液(10mM HCl、120mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)を900mL含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエット(dissoette)フラスコ内に37℃で2時間置き、続いて除去し、脱イオン水ですすいだ後、小腸の内容物をシミュレートする緩衝溶液(6mM KH2PO4、64mM KCl、35mM NaCl、pH 7.2、210mOsm/kg)を900mL含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエットフラスコ内に移した。両方のフラスコにおいて、剤形をワイヤサポート入れて、すべての表面が移動放出溶液に暴露されるように剤形をフラスコ底部から離しておき、溶液を、50rpmの速度で回転する櫂を用いて撹拌する。各時間間隔で、単一の剤形を溶液から取り出し、放出された材料を表面から除去し、その剤形を半分に切断して100mLの回収溶液(1:1 重量/重量のエタノール:水、pHを0.1N HClで3に調整したもの)に入れ、室温で一晩激しく撹拌して剤形中に残留している薬物を溶解する。溶解薬物を含有する回収溶液試料を、孔径0.45μmのフィルターであるGelman Nylon(登録商標)Acrodisc(登録商標)13を用いて濾過し、バイアルに入れて蓋をする。残留薬物をHPLCにより分析する。薬物濃度を、試料のUV吸光度と標準薬物の吸光度を比較することにより算出する。錠剤中に残留する量を、放出前に存在する薬物全体から差し引いて、各時間間隔で放出された量を得る。
【0032】
別のin vitro試験は直接的試験で、剤形試料を、900mLの受容体溶液、例えば、USP酢酸ナトリウム緩衝液(27mMの酢酸と36mMの酢酸ナトリウム、pH 4.5)または88mMのNaClを含有する撹拌されたUSPタイプ2ディソエットフラスコ内に入れる。VanKel VK8000自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充する。錠剤を上記ワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを37℃において50rpmで撹拌する。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、薬物濃度を上記手順を用いてHPLCにより分析する。通常、薬物は剤形から連行ポリマー中の懸濁液として押出されるため、薬物の放出と薬物の試験液への溶解との間にしばしば時間的ずれがある。したがって、直接的試験で測定する。この時間的ずれは、薬物の溶解度、試験液、および薬物含有組成物の成分に依存するが、典型的には約30〜90分である。
【0033】
in vitro試験を実施するための特定の緩衝液または試験液を先に記載しているが、当分野で周知のようなあらゆる従来の試験液を用いてもよい。
あるいは、in vivo試験を用いることができる。しかし、in vivo手順に固有の難点および複雑さがあるため、最終的な使用環境はヒトのGI管であることが多くても、in vitro手順を用いて剤形を評価することが好ましい。薬物剤形をヒトまたはイヌのようなほ乳類群に経口投与し、薬物放出および薬物吸収を、(1)定期的に採血し、薬物の血清または血漿濃度を測定するか、(2)肛門から剤形が出てきた後の剤形中に残留する薬物の量を測定するか(残留薬物)、または(3)(1)と(2)の両方か、のいずれかによりモニタリングする。第二の方法では、被験体の肛門から出たときに錠剤を回収し、in vitro残留試験に関し先に記載したものと同じ手順を用いて剤形中に残留する薬物の量を測定することにより、残留薬物を測定する。元来の剤形中の薬物量と残留薬物量との差異は、口から肛門への通過時間中に放出された薬物量の尺度である。この試験は、薬物放出時点が一点のみであるため有用性が限定的であるが、in vitroおよびin vivoでの放出の相関性の実証には有用である。
【0034】
薬物の放出および吸収のin vivoでのモニタリング法の一つでは、血清または血漿薬物濃度を縦軸(y軸)に沿って、横軸(x軸)に沿った血液サンプリング時間に対してプロットする。その後、任意の従来の分析法、例えばWagner−NelsonまたはLoo−Riegelman分析法を用いてデータを分析して、薬物放出速度を決定することができる。Welling,“Pharmacokinetics:Processes and Mathematics”(ACS Monograph 185,Amer.Chem.Soc.,Washington,D.C.,1986年)も参照のこと。このようにしてデータを処理すると、見かけ上のin vivoでの薬物放出プロフィールが得られる。
【0035】
薬物含有組成物
本発明の三層、同心コア、および顆粒コアの態様では、薬物含有組成物14に、少なくとも1種の薬物と好ましくは追加的な賦形剤が含まれる(均質コアの態様については以下で検討する)。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物とは別個の実質的に識別可能な領域を占有する。顆粒コアの態様に関しては、実質的に識別可能な領域は、水膨潤性組成物が、薬物含有組成物の全体に分布した多くの別個の顆粒状で存在することを意味する。比較的多量の薬物(約100mg以上)を単一剤形中で送達することが所望される場合、薬物含有組成物がコアの約50重量%より多くを構成することが好ましい。さらに多量の薬物(例えば、150mg以上)を送達することが望ましい場合、薬物含有組成物は好ましくはコアの約60重量%より多くを、より好ましくはコアの約70重量%より多くを構成する。好ましくは、薬物含有組成物14は、剤形を包囲するコーティング18と接触しているか、そのコーティングに極めて接近している。
【0036】
薬物含有組成物(1種以上)は、1種以上の薬物を含有していてもよく、三層剤形の場合、第1の薬物含有組成物14aが、第2の薬物含有組成物14bとは異なる薬物を含有していてもよい。薬物は、事実的に有益なあらゆる治療薬であることができ、薬物含有組成物14の0.1〜65重量%を構成することができる。送達すべき用量が多い(例えば、約100mgを超える)場合、薬物が薬物含有組成物14の少なくとも35重量%を構成することが好ましい。薬物は、結晶質か非晶質かのいずれかの任意の形状であることができる。薬物は、固体分散系の形状であることもできる。
【0037】
本発明では、薬物が、“低溶解性薬物”である、すなわち薬物が“実質的に水不溶性”(薬物が、生理学的に適切なpH(例えば、pH 1〜8)で0.01mg/mL未満の最小水溶解度を有することを意味する)であるか;“やや水に溶けにくい”、すなわち生理学的に適切なpHで最高約1〜2mg/mLの最小水溶解度を有するか;あるいはさらに、低い〜中程度の水溶解度を有し、生理学的に適切なpHで約10〜20mg/mLの最小水溶解度を有する;のいずれかであることを意味するとき、特定の有用性が見いだされる。一般に、薬物の用量対水溶解度の比率は10mLを超え、より典型的には100mLを超える。ここで、薬物の溶解度は、USPで胃液および小腸液をシミュレートした緩衝液を含む任意の生理学的に適切な水溶液(例えば、pH値が1〜8のもの)中で観察されるmg/mLでの最小値であり、用量はmgで示す。薬物は、その中性(例えば、遊離酸、遊離塩基、または両性イオン)形、あるいはその医薬的に許容しうる塩の形および無水形、水和形または溶媒和形、ならびにプロドラッグの状態で用いることができる。
【0038】
好ましい薬物のクラスには、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、咳止め、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強薬(cognitive enhancer)、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫異常薬、抗インポテンス薬、抗菌薬および抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、バルビツエート(barbituate)、鎮静薬、栄養剤、β遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝血薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、成長ホルモン分泌促進薬、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作動薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、ならびにグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬が含まれるが、これに限定されない。
【0039】
本発明により送達可能な上記および他のクラスの薬物および治療薬の具体例を、ほんの一例として以下に述べる。抗高血圧薬の具体例には、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシン(trimazosin)、アムロジピン、およびメシル酸ドキサゾシンが含まれ;抗不安薬の具体例はヒドロキシジンであり;血糖低下剤の具体例はグリピジドであり;抗インポテンス薬の具体例はクエン酸シルデナフィルであり;抗腫瘍薬の具体例には、クロラムブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンが含まれ;抗炎症薬の具体例には、ベタメタゾン、プレドニゾロン、ピロキシカム、アスピリン、フルビプロフェンおよび(+)−N−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]−2−シクロペンテン−1−イル}−N−ヒドロキシ尿素が含まれ;バルビツエートの具体例はフェノバルビタールであり;抗ウイルス薬の具体例には、アシクロビル、ネルフィナビル、およびビラゾール(virazole)が含まれ;ビタミン剤/栄養剤の具体例には、レチノールおよびビタミンEが含まれ;遮断薬の具体例には、チモロールおよびナドロールが含まれ;催吐薬の具体例はアポモルフィンであり;利尿薬の具体例には、クロルタリドンおよびスピロノラクトンが含まれ;抗凝血薬の具体例はジクマロールであり;強心薬の具体例には、ジゴキシンおよびジドトキシンが含まれ;アンドロゲンの具体例には、17−メチルテストステロンおよびテストステロンが含まれ;ミネラルコルチコイドの具体例はデゾオキシコルチコステロンであり;ステロイド系催眠薬/麻酔薬の具体例はアルファキサロンであり;タンパク同化薬の具体例には、フルオキシメステロンおよびメタンステノロン(methanstenolone)が含まれ;抗うつ薬の具体例には、フルオキセチン、ピロキシジン(pyroxidine)、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、スルピリド、[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチルプロピル)−アミンおよび3,5−ジメチル−4−(3’−ペントキシ)−2−(2’,4’,6’−トリメチルフェノキシ)ピリジンが含まれ;抗生物質の具体例には、アンピシリンおよびペニシリンGが含まれ;抗感染薬には、塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンが含まれ;冠状血管拡張薬の具体例には、ニトログリセリンおよびミオフラジン(mioflazine)が含まれ;催眠薬の具体例はエトミデートであり;炭酸脱水酵素阻害薬の具体例には、アセタゾラミドおよびクロルゾラミド(chlorzolamide)が含まれ;抗真菌薬の具体例には、エコナゾール、テルコナゾール(terconazole)、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが含まれ;抗原虫薬の具体例はメトロニダゾールであり;イミダゾール系抗腫瘍薬の具体例はチュブラゾール(tubulazole)であり;駆虫薬の具体例には、チアベンダゾールおよびオキシフェンダゾール(oxfendazole)が含まれ;抗ヒスタミン薬の具体例には、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジンおよびシンナリジンが含まれ;充血除去薬の具体例は偽性エフェドリンであり;抗精神病薬の具体例には、フルスピリレン、ペンフルリドール、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれ;胃腸薬の具体例には、ロペラミドおよびシサプリドが含まれ;セロトニン拮抗薬の具体例には、ケタンセリンおよびミアンセリンが含まれ;麻酔薬の具体例はリドカインであり;血糖降下薬の具体例はアセトヘキサミドであり;制吐薬の具体例はジメンヒドリネートであり;抗菌薬の具体例はコトリモキサゾールであり;ドパミン作動薬の具体例はL−DOPAであり;抗アルツハイマー病薬の具体例は、THAおよびドネペジルであり;抗潰瘍薬/H2拮抗薬の具体例はファモチジンであり;鎮静薬/催眠薬の具体例には、クロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが含まれ;毛管拡張薬の具体例はアルプロスタジルであり;血小板阻害薬の具体例はプロスタサイクリンであり;ACE阻害薬/抗高血圧薬の具体例には、エナラプリリック酸(enalaprilic acid)およびリシノプリルが含まれ;テトラサイクリン系抗生物質の具体例には、オキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが含まれ;マクロライド系抗生物質の具体例には、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびスピラマイシンが含まれ;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例には、[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)−プロピル]−1H−インドール−2−カルボキサミドおよび5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−オキシプロピル]アミドが含まれる。
【0040】
本発明により送達可能な薬物の他の例は、グルコース低下薬のクロルプロパミド;抗真菌薬のフルコナゾール;抗高コレステロール血薬のアトルバスタチンカルシウム(atorvastatin calcium);抗精神病薬の塩酸チオチキセン;抗不安薬の塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピン;抗高血圧薬のベシル酸アムロジピン;抗炎症薬のピロキシカムおよびセレコキシブおよびバルデコキシブ;ならびに抗生物質のカルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドロマイシンおよびドキシサイクリンハヒクレート(doxycycline hyclate)である。
【0041】
別の態様において、薬物は固体非晶質分散系の形で存在する。固体非晶質分散系とは、薬物の大部分が実質的に非晶質すなわち非晶性の状態になるように薬物がポリマー中に分散しており、その非晶性の性質をX線回折解析または示差走査熱量測定法により証明しうることを意味する。分散系は、約5〜90重量%の薬物を含有することができる。ポリマーは水溶性かつ不活性であり、生体内利用度の向上が望ましいときは、濃度増強性(concentration−enhancing)であることが好ましい。固体非晶質分散系の製作に適したポリマーおよび方法は、共通の譲渡人の仮特許出願番号60/119406号および60/119400号に開示されており、その関連する開示を参考として援用する。適切な分散ポリマーには、イオン化しうる、およびイオン化しないセルロース系ポリマー、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、およびセルロースエステル/エーテル;ならびに、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群より選択される置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ならびにポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマーが含まれる。とりわけ好ましいポリマーには、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、およびポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。もっとも好ましいものは、HPMCAS、HPMCP、CAPおよびCATである。
【0042】
薬物が低い溶解度(約20mg/mL未満)を有するとき、薬物含有組成物は連行剤も含んでなることが好ましい。連行剤の使用は低溶解性薬物で必要であり、低溶解性薬物は、その低溶解性が原因となって連行剤の非存在下ではコア12内で十分に溶解しないので、押出すことができない。連行剤は薬物を懸濁または連行するので、送達用開口部(1個以上)20を通して薬物を使用環境に送達させるのに役立つ。特定の理論に結びつけようとしなくても、剤形中への吸水が起こると、連行剤は、薬物含有組成物に十分な粘性を与えてその組成物が薬物を懸濁または連行するのを可能にし、それと同時に十分な流体を残留させて、連行剤が薬物と共に送達用開口部(1個以上)20を通過するのを可能にすると考えられる。連行剤としての材料の有用性と、その材料の水溶液の粘度との間には、良好な相関性があることがわかった。連行剤は一般に、高い水溶解度を有し、かつ作用中に少なくとも50センチポアズ(cp)の粘度を有する水溶液、好ましくは200cp以上の粘度を有する水溶液を形成する材料である。
【0043】
薬物含有組成物中に存在する連行剤の量は、薬物含有組成物の約5重量%〜約98重量%、好ましくは10重量%〜50重量%、より好ましくは10重量%〜40重量%であることができる。連行剤は、単一材料であるか、または材料の混合物であってもよい。そのような材料の例には、ポリオール;およびポリエーテルのオリゴマー、例えば、エチレングリコールオリゴマーまたはプロピレングリコールオリゴマーが含まれる。これに加えて、多官能性有機酸の混合物およびカチオン性材料、例えばアミノ酸または多価塩(カルシウム塩など)を用いてもよい。とりわけ有用なのは、ポリエチレンオキシド(PEO);ポリビニルアルコール;PVP;セルロース系材料、例えば、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、HPMC、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース(CEC);ゼラチン;キサンタンガム;または、水溶液を形成し、先に列挙したポリマーと類似した粘度を有する、他の水溶性ポリマー;などのポリマーである。特に好ましい連行剤は、非架橋PEOまたはPEOと先に列挙した他の材料との混合物である。
【0044】
薬物および高分子連行剤が薬物含有組成物の約80重量%以上を構成する場合、連行剤は、剤形を包囲する透水性コーティングを膨潤および破壊させることなく、薬物と連行剤の両方を迅速に剤形から押出すことができるように、十分な流体になるのに足る小さな分子量を有するべきである。したがって、例えば、PEOが薬物連行剤である場合、それは一般に約100000〜約300000ドルトンの分子量を有することが好ましい。(本明細書中および請求項でのポリマーの分子量に関する記載は、平均分子量である。)
薬物および連行剤が薬物含有組成物の約80重量%未満を構成する場合、より少ない割合でのより高粘性の連行剤が好ましい。例えば、連行剤がPEOである場合、より高分子量で約500000〜800000ドルトンを有するPEOを、より低分率で用いることができる。したがって、好ましいPEOの分子量と、薬物含有組成物の薬物および連行剤の重量分率との間には、逆の関係がある。したがって、重量分率を約0.9から約0.8、約0.7、約0.6に低下させると、好ましいPEOの分子量は約200000ドルトンからそれぞれ約400000ドルトン、約600000ドルトン、約800000ドルトンに増加し、連行剤の重量分率は相応して低下する(薬物の重量分率は比較的一定である)。特定の製剤では、連行剤に最適なPEOの分子量が、これらの値より20%〜50%の幅で大きくまたは小さく変動してもよいことに、注意すべきである。同様に、HEC、HPC、HPMCまたはMCのような他の高分子連行剤の適切な分子量を選択する場合、薬物含有組成物中の連行剤の重量分率が低いほど、より高分子量の連行剤が一般に好ましい。
【0045】
本発明の一態様において、薬物含有組成物はさらに膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で実質的に膨張する水膨潤性ポリマーである。少量であってもそのような膨潤性ポリマーを含ませると、薬物送達の開始、速度および完全性を著しく増強することができる。膨潤剤の膨潤度は、膨潤剤の粒子を成形機で圧縮して、3〜16Kp/cm2の“強度”を有する材料の圧縮粉を形成させることにより評価できる。ここで強度は、Schleuniger Tablet Hardness Testerのモデル6Dで測定した圧縮粉のKpでの硬度を、力の方向に垂直なそのcm2での最大横断面積で割ったものである。例えば、約500mgの膨潤剤は、“f成形機”を用いて13/32インチのダイで圧縮することができる。ガラスシリンダー中の2個の多孔質ガラスフリットの間に圧縮粉をおき、それを生理学的に適切な試験液、例えば胃液もしくは腸液をシミュレートした緩衝液または水と接触させることにより、圧縮粉の膨潤を測定する。試験液と16〜24時間接触後の水で膨潤した圧縮粉の体積を、最初の体積で割ったものを、膨潤剤の“膨潤比”とする。一般に、薬物層に含ませるのに適した膨潤剤は、水が試験液である場合、少なくとも3.5、好ましくは5を超える膨潤比を有する水膨潤性ポリマーである。
【0046】
膨潤剤の好ましいクラスは、イオン性ポリマーを含んでなる。イオン性ポリマーは一般に、pH範囲が生理学的に適切な1〜8の少なくとも一部にわたる水溶液中で実質上イオン化している著しい数の官能基を有するポリマーである。そのようなイオン化しうる官能基には、カルボン酸およびその塩;スルホン酸およびその塩;アミンおよびその塩;ならびにピリジン塩が含まれる。イオン性ポリマーとみなすためには、そのポリマーが、ポリマー1gあたり少なくとも0.5ミリ当量のイオン化しうる官能基を有するべきである。そのようなイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名EXPLOTABで販売されているデンプングリコール酸ナトリウムおよび商品名AC−DI−SOLで販売されているクロスカルメロースナトリウムが含まれる。
【0047】
薬物含有組成物が薬物、薬物連行剤、および膨潤剤を含んでなる本発明の一態様では、膨潤剤は薬物含有組成物14の約2〜約20重量%の量で存在する。本発明の他の態様では、膨潤剤は所望により0〜約20重量%の量で存在する。
【0048】
本発明の他の態様において、薬物含有組成物はさらに流動化剤を含んでなる。本明細書中で用いる“流動化剤”は、剤形が使用環境中に導入されたときに、薬物含有組成物が吸水により迅速に流体になるのを可能にする水溶性化合物である。薬物含有組成物の迅速な流動化により、組成物は過剰圧力を発生することなく剤形から押出される。これは、比較的短い時間的ずれをもたらす。すなわち、使用環境中への剤形の導入と薬物送達の開始との間の時間が比較的短い。これに加えて、流動化剤を含ませると、コア内部の圧力が低下するので、剤形のコアを包囲するコーティングが破損するリスクが低下する。これは、比較的迅速な薬物放出速度が所望され、従来比較的薄く弱い高透水性コーティングの使用が必要なときに、とりわけ重要である。(迅速な放出速度とは一般に、剤形中に元来存在する薬物の70重量%より多くが、その剤形が使用環境中に導入された時間の12時間以内に放出されることを意味する。)
流動化剤は、実質的に、コア中への吸水が起こったときに薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させる、あらゆる水溶性化合物であることができる。そのような化合物は、一般に少なくとも30mg/mLの水溶解度を有し、一般に比較的小さな分子量(約10000ドルトン未満)を有するので、所定量の吸水により薬物含有組成物は、流動化剤を含まない同様の薬物含有組成物に比べ、迅速により流動的になる。より流動的とは、送達用開口部(1個以上)を通して薬物を押出すのに必要な圧力が、流動化剤を含まない同様の組成物より低いことを意味する。この向上した流動性は、一時的なものであることができ(向上した流動性が、使用環境への剤形導入後の短時間のみ発生する(例えば2時間)ことを意味する)、あるいは、向上した流動性は、剤形が使用環境中にある時間全体にわたり発生することができる。代表的な流動化剤は、糖、有機酸、アミノ酸、ポリオールおよび塩、ならびに水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーである。代表的な糖は、ブドウ糖、ショ糖、キシリトール、果糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどである。代表的な有機酸は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、およびコハク酸である。代表的なアミノ酸は、アラニンおよびグリシンである。代表的なポリオールは、プロピレングリコールおよびソルビトールである。低分子量ポリマーのオリゴマーの代表例は、分子量10000ドルトン以下のポリエチレングリコールである。とりわけ好ましい流動化剤は、糖および有機酸である。そのような流動化剤は、無機塩または低分子量ポリマーのような他の流動化剤に比べ、薬物含有組成物の打錠特性および圧縮特性をしばしば改良するので好ましい。
【0049】
流動化剤により剤形のコア12において低レベルの水で薬物含有組成物の流動性を迅速に向上させるためには、流動化剤を一般に、薬物含有組成物14の少なくとも約10重量%を構成するような量で存在させなければならない。薬物含有組成物14が非常に流動的になる結果、物連行剤が、とりわけ使用環境中への剤形導入から長時間(12時間以上)後に薬物を適切に連行または懸濁できなくなることが確実に起こらないように、流動化剤の量は一般に薬物含有組成物の約60重量%を超えるべきでない。これに加えて、上記のように、流動化剤が含まれるときは、一般により高分子量およびそれに相応してより高粘度を有する薬物連行剤が薬物含有組成物に含まれるが、より低レベルである。したがって、例えば、薬物含有組成物が約20〜30重量%の低溶解性薬物と、約30重量%の流動化剤、例えば糖とを含んでなるときは、約20〜50重量%の高分子量ポリマー、例えば約500000〜800000ドルトンの分子量を有するPEOが、低分子量PEOより好ましい。
【0050】
薬物含有組成物14にはさらに、薬物含有組成物14の約0〜約30重量%の量で存在して薬物の水溶性を促進する可溶化剤が含まれていてもよい。適切な可溶化剤の例には、界面活性剤;pH調節剤、例えば、緩衝液、有機酸ならびに有機酸塩ならびに有機および無機塩基;グリセリド;部分的グリセリド;グリセリド誘導体;多価アルコールエステル;PEGおよびPPGエステル;ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのエーテルおよびそれらのコポリマー;ソルビタンエステル;ポリオキシエチレンソルビタンエステル;炭酸塩;およびシクロデキストリンが含まれる。
【0051】
薬物に適した可溶化剤を選ぶときには、さまざまな因子を検討しなければならない。可溶化剤は、薬物との有害な相互作用を起こすべきでない。これに加えて、可溶化剤は非常に効果的で、改良された溶解度をも達成するために最低限の量しか必要としないべきである。可溶化剤が使用環境において高い溶解度を有することも望ましい。酸性、塩基性および両性イオン性の薬物では、有機酸、有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が、有用な可溶化剤であることが知られている。これらの化合物は、1gあたりの酸および塩基の当量が大きいことが望ましい。したがって、可溶化剤の選択は、薬物の特性に大きく依存することになる。
【0052】
塩基性薬物のための可溶化剤の好ましいクラスは、有機酸である。塩基性薬物はプロトン化により可溶化されるため、そして、塩基性薬物の溶解度はpH 5以上の水性環境中で低下し、pH 7.5付近(結腸の中のように)ではしばしば極めて低い値に達することがあるため、そのような薬物と共に使用環境へ送達するための剤形に有機酸を添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。代表的な塩基性薬物はセルトラリンであり、これは、低いpHでは中程度の溶解度、5を超えるpH値では低い溶解度、そして約7.5のpHでは極めて低い溶解度を有する。高いpHでは水溶液のpHの低下がわずかであっても、塩基性薬物の溶解度を劇的に向上させることができる。単なるpHの低下に加え、有機酸およびそれらの共役塩基の存在はまた、塩基性薬物の共役塩基塩がその薬物の中性形または塩化物塩より高い溶解度を有する場合、所定のpHでの溶解度を上昇させる。
【0053】
そのような基準を満たす有機酸の好ましいサブセットは、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸および酒石酸からなることがわかった。以下の表にこれらの有機酸の特性を示す。1gあたりの酸の当量比が高いことが所望されるときは、これらの中でフマル酸およびコハク酸が特に好ましい。これに加えて、クエン酸、リンゴ酸および酒石酸は、水溶解度が極めて高いという利点を有する。コハク酸は、中程度の溶解度と、1gあたりの酸の当量値が高いことの両方の組合せを提供する。したがって、高溶解性の有機酸の使用は、複数の目的に役立つ:とりわけ使用環境が約5〜6を超えるpHであるときに、塩基性薬物の溶解度を改良し;薬物含有組成物をより親水性にして、容易に湿潤するようにし;そして、溶解して層の粘度を迅速に低下させることにより、流動化剤として働く。したがって、単一の成分で複数の機能が遂行されるため、薬物含有組成物中の低溶解性薬物は追加的なスペースを利用できる。
【0054】
【表1】
酸性薬物では、溶解度はpHが上昇するにつれ向上する。酸性薬物のための可溶化剤の代表的クラスには、アルカリ化(alkalinizing)剤または緩衝剤および有機塩基が含まれる。アルキル化剤または有機塩基を剤形に添加することは可溶化を助け、したがって薬物の吸収に役立つと考えられる。アルキル化剤または緩衝剤の例には、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムが含まれる。有機塩基の例には、メグルミン、エグルミン(eglumine)、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。
【0055】
薬物含有組成物14には、所望により濃度増強ポリマーが含まれていてもよい。そのポリマーは、濃度増強ポリマーを含まない対照組成物に比べ、使用環境中での薬物濃度を増強する。濃度増強ポリマーは、薬物と有害な化学的反応を起こさないという意味において不活性であるべきで、かつ生理学的に適切なpH(例えば1〜8)の水溶液中で少なくとも多少の溶解度を有するべきである。pH 1〜8の範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有する中性またはイオン化しうるポリマーのほとんどすべてが、適切であることができる。特に有用なポリマーは、ポリマーを用いた薬物の固体非晶質分散系の形成に関して上記したポリマーである。好ましいポリマーには、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CAP、CATおよびPVPが含まれる。より好ましいポリマーには、HPMCAS、HPMCP、CAPおよびCATが含まれる。特定の理論または作用機序に結びつけなくても、濃度増強ポリマーは、剤形から送達されて平衡値を超える濃度で使用環境中に存在する薬物が、平衡濃度に近づく速度を、抑制するすなわち遅らせると考えられる。したがって、剤形を、濃度増強ポリマーが存在しない点を除き同一である対照剤形と比較すると、濃度増強ポリマーを含有する剤形は、少なくとも短時間にわたり、より高濃度の溶解した薬物を使用環境中に提供する。適した薬物形状および濃度増強ポリマーは、1999年12月23日提出で、米国仮特許出願番号60/171841号である、共通の譲渡人の係属中の特許出願“Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations”に開示されており、その関連部分を本明細書中で参考として援用する。
【0056】
薬物含有組成物14には、所望により、薬物の安定性を促進する賦形剤が含まれていてもよい。そのような安定剤の例には、pH調節剤、例えば、緩衝液、有機酸および有機酸塩、ならびに有機および無機塩基および塩基塩が含まれる。これらの賦形剤は、溶解性増強剤または流動化剤としての使用について先に列挙したものと同じ材料であってもよい。安定剤の他のクラスは、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ビタミンE、およびアスコルビン酸パルミテートなどである。薬物含有組成物中に用いられる安定剤の量は、低溶解性薬物を安定化するのに十分な量であるべきである。有機酸などのpH調節剤については、安定剤が存在する場合、それは薬物含有組成物の0.1〜20重量%であることができる。一部の製剤では、BHTなどの酸化防止剤が剤形の変色を引き起こしうることに、注意が必要である。これらの場合、変色を防止するために、用いる酸化防止剤の量を最低限にすべきである。薬物含有組成物中に用いられる酸化防止剤の量は一般に、薬物含有組成物の0〜1重量%である。
【0057】
最後に、薬物含有組成物14にはまた、他の従来の賦形剤、例えば、剤形の性能、打錠または加工を促進するものが、含まれていてもよい。そのような賦形剤には、打錠助剤(tableting aid)、界面活性剤、水溶性ポリマー、pH調整剤、充填剤、バインダー、顔料、オスマジェント、崩壊剤および潤滑剤が含まれる。代表的な賦形剤には、微結晶セルロース;酸の金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸亜鉛;脂肪酸、炭化水素および脂肪アルコール、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコールおよびパルミトール;脂肪酸エステル、例えば、(モノ−およびジ−)ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリル(パルミチン酸ステアリン酸)エステル、モノステアリン酸ソルビタン、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノパルミテートおよびフマル酸ステアリルナトリウム;硫酸アルキル、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウム;ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコールおよびポリテトラフルオロエチレン;ならびに無機材料、例えば、タルクおよびリン酸二カルシウムが含まれる。好ましい態様において、薬物含有組成物14は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【0058】
水膨潤性組成物
再び図1〜3を参照すると、三層、同心コアおよび顆粒コア剤形はさらに、水膨潤性組成物16を含んでなる。水膨潤性組成物は、使用環境からコーティング18を通して吸水が起こると、著しく膨張する。膨張すると、水膨潤性組成物はコア12内の圧力を上昇させて、流動化した薬物含有組成物を開口部(1個以上)20を通して使用環境中へ押出す。剤形中に存在する薬物の量を最大化し、そして残留薬物が最小限になるように最大量の薬物を剤形から確実に放出させるために、水膨潤性組成物は、少なくとも2、好ましくは3.5、より好ましくは5の膨潤比を有するべきである。
【0059】
水膨潤性組成物16は、水膨潤性組成物16の約30〜100重量%の量で膨潤剤を含んでなる。膨潤剤は一般に、水存在下で著しく膨張する水膨潤性ポリマーである。薬物含有組成物の膨潤剤に関連して上記したように、膨潤剤または水膨潤性組成物それ自体の膨潤度は、その膨潤比を測定することにより評価することができる。
【0060】
水膨潤性組成物に適した膨潤剤は一般に、約2.0以上の膨潤比を有する親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーには、PEOなどのポリオキソマー(polyoxomer)と、HPMCおよびHECなどのセルロース系材料と、イオン性ポリマーとが含まれる。一般に、膨潤剤に選ばれる水膨潤性ポリマーの分子量は、連行剤として用いられる同様のポリマーの分子量より大きいので、薬物放出中の所定の時間において、吸水後の水膨潤性組成物16は、薬物含有組成物14に比べて粘性が高く、流動性が低く、弾性が高い傾向がある。いくつかの場合において、膨潤剤は、まさに実質上またはほぼ完全に水不溶性であることができるので、作用中に部分的に水で膨潤したとき、水で膨潤した弾性粒子の大部分を占めることができる。一般に膨潤剤は、作用中に、少なくとも薬物含有組成物14の大部分が押出される前に、水膨潤性組成物16が一般に薬物含有組成物14と実質上混ざり合わないように選ぶ。したがって、例えば、水膨潤性組成物16中に用いられる膨潤剤がPEOである場合、約800000ドルトン以上の分子量が好ましく、3000000〜8000000ドルトンの分子量がより好ましい。
【0061】
膨潤剤の好ましいクラスは、薬物含有組成物14のさまざまな態様での使用について上記したイオン性ポリマーである。代表的なイオン性ポリマー膨潤剤には、商品名EXPLOTABで販売されているデンプングリコール酸ナトリウム、商品名AC−DI−SOLで販売されているクロスカルメロースナトリウム、商品名CARBOBOLで販売されているポリアクリル酸、および商品名KELTONEで販売されているアルギン酸ナトリウムが含まれる。
【0062】
水膨潤性組成物は、さらに所望により、しばしば“オスモジェン(osmogen)”または“オスマジェント”とよばれる浸透圧的に有効な薬剤を含んでなることができる。水膨潤性組成物中に存在するオスマジェントの量は、水膨潤性組成物の約0〜約40重量%であることができる。適切なオスマジェントの典型的クラスは、吸水によって、包囲しているコーティングのバリアを横断して浸透圧勾配が生じるような、吸水しうる水溶性塩および糖である。材料の浸透圧は、ファントホッフの式を用いて算出できる(例えば、LewisおよびRandallによるThermodynamics参照)。“浸透圧的に有効な薬剤”とは、分子量が十分に小さく、溶解性が十分に高く、水膨潤性組成物中に十分な部分を占める材料が含まれていることを意味する。その薬剤は、使用環境からの吸水が起こると錠剤内部に水溶液を形成させるので、その浸透圧が使用環境の圧より大きくなり、それによって、使用環境から錠剤コア中へ水を浸透させるための浸透圧的駆動力が生じる。典型的な有用なオスマジェントには、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、およびそれらの混合物が含まれる。
【0063】
本発明の一態様において、水膨潤性組成物16は、浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない。これは、水膨潤性組成物16の浸透圧が上昇して使用環境の圧を実質的に超えることがないように、オスマジェントが十分に少量であるか、または存在する任意のオスマジェントが十分に低い溶解度を有することを意味する。水膨潤性組成物16中にオスマジェントが存在しなくても剤形から十分な薬物を放出させるために、そして水膨潤性ポリマーがイオン性ポリマーでない場合、剤形は、水を著しく浸透しうるコーティングを有するべきである。そのような高浸透性コーティングについて以下に記載する。水膨潤性組成物16が浸透圧的に有効な薬剤を実質的に含まない場合、水膨潤性組成物は、好ましくは実質的な量、典型的には少なくとも10重量%そして好ましくは少なくとも50重量%の高膨潤ポリマー、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムを含有する。上記のように、高膨潤材料は、先に記載した方法を用いて圧縮粉に形成された材料の“膨潤比”を測定することにより、識別することができる。水膨潤性組成物が浸透圧的に有効な溶質を実質的に含まない場合、膨潤ポリマーは少なくとも3.5、好ましくは少なくとも5の膨潤比を有することが好ましい。剤形はまた、高膨潤材料が用いられる場合、破壊を防止するために高い強度を有するべきである。そのようなコーティングについて以下に記載する。
【0064】
当分野の従来からの見識では、良好な性能を達成するためには水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませるべきであると考えられてきたので、水膨潤性組成物中にオスマジェントを含ませなくても比較的急速に薬物が放出されることは意外な結果である。オスマジェントを含ませる必要性を回避すると、いくつかの利点が生じる。利点の一つは、他の状況ではオスマジェントに占有されるであろうスペースおよび重量を薬物に充てることができるので、剤形中の薬物の量を増加させることができる。あるいは、剤形の全体的大きさを縮小することができる。これに加えて、オスマジェントを削除すると、水膨潤性組成物16にオスマジェントを含ませる工程を省略することができるので、剤形の製造プロセスが簡素化される。
【0065】
本発明の一態様では、水膨潤性組成物16は、膨潤剤および打錠助剤を含んでなる。好ましい膨潤剤(例えば、著しく膨潤するもの)は、剤形での使用に適した硬度に圧縮するのが難しい。しかし、水膨潤性組成物16の5〜50重量%の量で水膨潤性組成物に打錠助剤を加えると、剤形での使用に適した硬度に圧縮される材料が得られることがわかった。それと同時に、打錠助剤を含ませると、水膨潤性組成物16の膨潤比に悪影響が及ぼされることがある。したがって、用いる打錠助剤の量およびタイプは、慎重に選択しなければならない。一般に、良好な圧縮特性を有する親水性材料を用いるべきである。代表的な打錠助剤には、乳糖、詳細には商品名FASTFLOW LACTOSEで販売されている噴霧乾燥バージョン、またはキシリトールなどの糖;および、微結晶セルロース、HPC、MCまたはHPMCなどのポリマーが含まれる。好ましい打錠助剤は、微結晶セルロース(商品名AVICELで販売されている標準グレードと、商品名PROSOLVで販売されているケイ化バージョンの両方)およびHPCである。打錠助剤の量は、コア12が十分に圧縮されるのに足る多い量であるが、水膨潤性組成物16が少なくとも2、好ましくは3.5、より好ましくは5を超える膨潤比をなお有するのに足る少ない量になるように選択する。典型的には、その量は少なくとも20重量%であるが、60重量%未満である。
【0066】
さらに、膨潤剤と打錠助剤の混合物が、少なくとも3キロポンド(Kp)/cm2、好ましくは少なくとも5Kp/cm2の“強度”を有する材料をもたらすことが望ましい。本明細書中での“強度”は、該材料から形成されたコア12を破損させるのに必要で、コアの“硬度”としても知られる破損力を、破損力に垂直方向でのコア12の最大横断面積で割ったものである。この試験では、破損力を、Schleuniger Tablet Hardness Testerのモデル6Dを用いて測定する。圧縮された水膨潤性組成物16および得られるコア12の両方が、少なくとも3Kp/cm2、好ましくは少なくとも5Kp/cm2の“強度”を有するべきである。
【0067】
好ましい態様において、水膨潤性組成物16は、打錠助剤に加えて、膨潤剤の混合物を含んでなる。例えば、膨潤剤のクロスカルメロースナトリウムは、膨潤剤のデンプングリコール酸ナトリウムより強度の高い圧縮粉に圧縮することができる。しかし、クロスカルメロースナトリウムの膨潤比は、デンプングリコール酸ナトリウムの膨潤比より小さい。
【0068】
また、水膨潤性組成物16には、溶解性増強剤か、あるいは、薬物含有組成物に関して上記した同じタイプの剤形の安定性、打錠または加工を促進する賦形剤が、含まれていてもよい。しかし、そのような賦形剤は、水膨潤性組成物16のほんの一部しか構成しないことが、一般に好ましい。好ましい一態様において、水膨潤性組成物16は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有する。
【0069】
均質コア
薬物含有組成物14および水膨潤性組成物16に関するこれまでの検討は、三層、同心コア、および顆粒コアの態様に適用される。しかし、均質コアでは、薬物含有組成物15が薬物と膨潤材料の両方を含有する。一般に、その薬物含有組成物は、先に記載した他の態様の薬物含有組成物14と水膨潤性組成物16での使用に適した材料の単なる混合物であろう。したがって、少なくとも薬物含有組成物15は、少なくとも薬物、連行剤および膨潤剤を含んでなる。薬物含有組成物15には、所望により、流動化剤、溶解性増強剤、濃度増強ポリマーおよび安定性促進剤、ならびに/または薬物含有組成物に関して上記した賦形剤が含まれていてもよい。同様に、該薬物含有組成物にはまた、所望により、オスモジェン、および/または水膨潤性組成物に関して上記した打錠助剤が含まれていてもよい。
【0070】
各材料の量は一般に、薬物含有組成物および水膨潤性組成物の検討で先に記載した範囲内にあるであろう。詳細には、均質コアの態様に好ましい組成物は、少なくとも約2、好ましくは少なくとも約3.5、より好ましくは少なくとも5の膨潤比を有する膨潤剤を2〜約30%含有するものである。好ましい膨潤剤は、イオン性ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリアクリル酸およびアルギン酸ナトリウムである。これに加えて、好ましい均質コア組成物はまた、コア内容物の約5〜約80%の量で連行剤、例えば、HEC、HPC、HPMCまたはPEOを、含有するであろう。好ましくは、薬物、膨潤剤および連行剤の他に、そのコアは流動化剤も含有する。
【0071】
均質コアの態様のコアにおいてこれら薬剤をさまざまに新しく組合わせると、これまでに知られている均質コア剤形に比べて薬物放出がより迅速に開始しより完全であるなど、多くの利点がもたらされる。
コア
コア12は、押出法または圧縮法により成形された後、コーティングされ、ほ乳類への薬物送達に利用されることができる、あらゆる公知の錠剤であることができる。該錠剤は一般に、最長寸法での大きさが約1mm〜約10cmである。錠剤の最大の大きさは、さまざまなほ乳類種で異なるであろう。錠剤は、錠剤の最長寸法を錠剤の最短寸法で割ったものと定義されるアスペクト比が約1〜約5であるような、実質的にあらゆる形状を有することができる。これに加えて、該剤形は、比較的大きな容器、例えばカプセルに含有されている比較的小さな錠剤を、2錠以上含んでなることができる。
【0072】
代表的なコア12の形状は、球形、楕円形、円筒形、カプセルまたはカプレット形状、および他のあらゆる公知の形状である。コア12は、コーティング後に、剤形の全体または一部分を構成することができる。最終的な剤形は、経口、直腸内、膣内、皮下、またはその他の知られている使用環境への送達方法のためのものであることができる。剤形10がヒトへの経口投与を対象としている場合、コア12は一般に、約3以下のアスペクト比、約2cm以下の最長寸法ならびに約1.5g以下の全重量および好ましくは約1.0g以下の全重量を有する。
【0073】
剤形を形成させるために、薬物含有組成物14および水膨潤性組成物16を含んでなる成分を、最初に当分野で公知の方法を用いて混合またはブレンドする。例えば、Lachman,et al.,“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”(Lea&Febiger、1986年)参照。例えば、薬物含有組成物14の一部を最初にブレンドした後、湿式造粒し、乾燥し、微粉砕し、続いて追加的な賦形剤とブレンドした後に、打錠することができる。同様の方法を用いて、水膨潤性組成物を形成させることができる。
【0074】
材料を適切に混合した後、当分野に公知の手順、例えば、圧縮または押出を用いて、コア12を形成させる。
三層剤形については、コアの製作に用いられる方法は、2種の薬物含有組成物14aおよび14bが同一であるか否かに依存する。同一である場合、単一の薬物含有組成物を調製する。薬物含有組成物混合物の一部を打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングすることによりレベリングする。その後、所望量の水膨潤性組成物16を加える。その後、薬物含有組成物の第2の一部を水膨潤性組成物の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【0075】
2種の薬物含有組成物14aおよび14bが異なる場合、薬物含有組成物14aおよび14bをそれぞれ別個に調製する。錠剤は、最初に薬物含有組成物14aを打錠成形機に入れ、その成形機で軽くタンピングしてレベリングすることにより調製する。その後、所望量の水膨潤性組成物16を加える。その後、所望量の薬物含有組成物14bを水膨潤性組成物16の上部に加える。その後、錠剤を圧縮する。
【0076】
同心コア剤形については、コア12を、最初に所望量の水膨潤性組成物16を成形機に入れ、圧縮して小さな初期コアを形成させることにより調製する。薬物含有組成物混合物の第1の一部をより大きな成形機に入れ、徐々にレベリングし、軽く圧縮する。その後、水膨潤性組成物16の小さな初期コアを、薬物含有組成物混合物の第1の一部の上に置き、中央になるように調整する。その後、残留量の薬物含有組成物14を成形機に加える。錠剤を、所望の硬度になるように圧縮する。
【0077】
顆粒剤形については、水膨潤性組成物16を調製し、あらゆる従来法、例えば湿式または乾式造粒を用いて顆粒にする。顆粒は、大きさにおいて直径0.1mm未満の非常に小さな微粒子から、大きな粒子(最大2mm)まで、さまざまであることができ、それぞれ剤形の全体積で著しい分率を占める。好ましい大きさは、平均径0.1mm〜2mmであり、より好ましくは平均径0.5〜1.5mmである。使用において、顆粒の大きさは、膨潤により顆粒がコーティングの送達用開口部より大きくなるなるように、選ぶべきである。その結果、顆粒はコーティング内に保持され、送達用開口部から押出される薬物含有組成物に置き換わることになる。錠剤コアは、調製した水膨潤性組成物16の顆粒を薬物含有組成物14に加えて、薬物含有組成物の全体にわたり顆粒を分布させることにより調製する。その後、得られた組成物を成形機内に入れ、続いて圧縮する。
【0078】
最後に、均質コア剤形では、薬物含有組成物15を、あらゆる従来法を用いてすべての成分を混合して比較的均質な混合物を形成させることにより形成させる。その後、混合物を打錠成形機に加え、続いて圧縮する。顆粒コアの態様とは対照的に、膨潤剤を十分に小さな大きさ(例えば0.1mm未満)を有する粒子状で存在させて、膨潤してもその膨潤剤粒子がコア中の他の成分と共に送達用開口部から押出されるようにする。
【0079】
錠剤コアの圧縮に用いられる力の量は、剤形の大きさならびに組成物の圧縮性および流動性に依存するであろう。典型的には、3〜20Kp/cm2の強度を有する錠剤になるような圧力を用いる。
【0080】
コーティング
コア12を形成させた後、コーティング18を適用する。コーティング18は、薬物を所望の期間内に送達することができるのに足る高い透水性と、高い強度との両方を有するべきで、それと同時に容易に製造されるべきである。透水性を選んで水がコアに入る速度を制御することにより、薬物が使用環境へ送達される速度を制御する。高用量の低溶解性薬物が必要な場合、低い溶解性と高い用量が組合わさるため、許容しうる小ささに錠剤を維持しつつ所望の薬物放出プロフィールを達成するためには、高浸透性コーティングの使用が必要になる。コアが吸水して膨潤するときにコーティングが破裂して、コア内容物の使用環境への非制御放出が確実に起こらないように、高い強度が必要である。コーティングは、高い再現性および収率で剤形に容易に適用されなければならない。さらにコーティングは、薬物含有組成物の放出中に非溶解性かつ非浸食性でなければならない。これは一般に、コーティングが十分に水不溶性であり、薬物が、コーティング18の浸透による送達とは対照的に、実質的に完全に送達用開口部(1個以上)20を通って送達されることを意味する。
【0081】
上記のように、コーティング18は透水性が高いため、コア12中への迅速な吸水が可能になり、その結果、薬物含有組成物14が迅速に放出されるようになる。コーティングの透水性の相対的尺度は、以下の実験を実施することにより得ることができる。完成した剤形を開放式容器に入れ、これを順次、40℃の一定温度および75%の一定の相対湿度に保持された環境チャンバーに入れる。乾燥剤形の初期の増量速度を、剤形の重量を時間に対してプロットして決定し、これを剤形の表面積で割ると、“水分フラックス(40/75)”という値が得られる。剤形の水分フラックス(40/75)は、コーティングの透水性の有用な相対的尺度であることがわかった。迅速な薬物放出が所望される場合、コーティングは少なくとも1.0×10−3g/hr・cm2、好ましくは少なくとも1.3×10−3g/hr・cm2の水分フラックス(40/75)を有するべきである。
【0082】
上記したように、コーティングはまた、使用環境から吸水することによりコアが膨潤するときにコーティング18が確実に破裂しないように、高い強度を有するべきである。コーティング強度の相対的尺度は、コーティングの“耐久性”を測定する以下の実験を実施することにより、得ることができる。完成した錠剤を水性媒体中に10〜24時間入れて、コアに吸水させ、膨潤させ、そして薬物を媒体中に放出させる。その後、膨潤した剤形を、Schleuninger Pharmatron,Inc.により製造されたモデル6D錠剤試験機のような硬度試験機で試験することができる。送達用開口部(1個以上)が剤形の表面(1以上)に位置決めされている場合、送達用開口部(1個以上)(20)が圧縮プレートの一面に向き合うように剤形を試験機内に入れて、送達用開口部(1以上)が圧縮プレートで封鎖されるようにする。その後、コーティングを破壊するのに必要なKpでの力を測定する。その後、測定した破壊力を、適用した力に垂直な方向での剤形の最大横断面積で割ることにより、コーティングの耐久性を算出する。コーティングは、好ましくは少なくとも1Kp/cm2、より好ましくは少なくとも2Kp/cm2、さらにより好ましくは少なくとも3Kp/cm2の耐久性を有する。これ以上の耐久性を有するコーティングでは、剤形をin vivoで試験した場合、錠剤はほぼ確実に破裂しない。
【0083】
これらの特性を有するコーティングは、親水性ポリマー、例えば、可塑化したまたは無可塑のセルロースのエステル、エーテル、およびエステル−エーテルを用いて、得ることができる。とりわけ適切なポリマーには、酢酸セルロース(“CA”)、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロースが含まれる。ポリマーのとりわけ好ましいセットは、25〜42%のアセチル含量を有する酢酸セルロースである。好ましいポリマーは、39.8%のアセチル含量を有するCAであり、具体的には、テネシー州KingsportのEastmanにより製造されているCA 398−10で、約40000ドルトンの平均分子量を有する。39.8%のアセチル含量を有するその他の好ましいCAは、約45000を超える平均分子量を有する高分子量CAであり、具体的には、50000ドルトンの平均分子量を有すると報告されているCA 398−30(Eastman)である。高分子量CAは優れたコーティング強度をもたらすため、コーティングを薄くすることができ、したがって浸透性を高くすることができる。
【0084】
コーティングは従来の方法で、最初にコーティング溶液を形成させた後、浸漬、流動層コーティング、または好ましくはパンコーティングでコーティングすることにより実施する。これを成し遂げるために、コーティングポリマーおよび溶媒を含んでなるコーティング溶液を形成させる。上記セルロース系ポリマーに有用な典型的な溶媒には、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、およびその混合物が含まれる。とりわけ好ましい溶媒はアセトンである。コーティング溶液は典型的に、3〜15重量%、好ましくは5〜10重量%、もっとも好ましくは7〜10重量%のポリマーを含有するであろう。
【0085】
コーティング溶液はまた、ポリマーがコーティングの形成に用いられる条件で実質的に可溶性を維持する限り、そしてコーティングが透水性を維持しかつ十分な強度を有する限り、細孔形成剤(pore−former)、非溶媒、または可塑剤を任意の量で含んでなることができる。細孔形成剤およびその二次加工コーティングについては、米国特許第5612059号および第5698220号に記載されており、その該当する開示を本明細書中で援用する。本明細書中で用いる“細孔形成剤”という用語は、コーティング溶液に加えられる材料であって、溶媒に比べ低い揮発性を有するか揮発しないので、コーティングプロセスの後にコーティングの一部として残るが、十分な水膨潤性または水溶性を有するため、水性使用環境において水で満たされているか水で膨潤している流路または“細孔”を提供して水の通過を可能にし、これによりコーティングの透水性を向上させるような材料をさす。適切な細孔形成剤には、ポリエチレングリコール(PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMCおよびその他の水溶性セルロース系材料、水溶性のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸、ならびにこれら水溶性または水膨潤性ポリマーのさまざまなコポリマーおよび混合物が含まれる。酢酸フタル酸セルロース(CAP)およびHPMCASなどの腸溶性ポリマーは、このクラスのポリマーに含まれる。細孔形成剤はまた、水溶性で医薬的に許容しうる材料、例えば、糖、有機酸または塩であることができる。適切な糖の例には、ショ糖および乳糖が含まれ;有機酸の例には、クエン酸およびコハク酸が含まれ;塩の例には、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムが含まれる。そのような化合物の混合物を用いてもよい。細孔形成剤は、コーティング溶液に用いられる溶媒に可溶性であることができ、あるいは不溶性で、その結果コーティング溶液がスラリーまたは懸濁液になってもよい。とりわけ好ましい細孔形成剤は、1000〜8000ドルトンの平均分子量を有するPEGである。とりわけ好ましいPEGは、3350ドルトンの分子量を有するものである。発明者らは、PEGを細孔形成剤として用いる場合に高い透水性と高い強度の組合せを得るためには、CA:PEGの重量比が、約6.5:3.5〜約9:1であるべきことを見いだした。
【0086】
非溶媒をコーティング溶液に加えると、非常に優れた性能が得られる。“非溶媒”とは、コーティング溶液に加えられる任意の材料であって、実質的にコーティング溶液中に溶解し、溶媒中の1種または複数のコーティングポリマーの溶解性を低下させる材料を意味する。一般に、非溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を与えることである。以下に記載するように、多孔質コーティングは、当量の多孔質でない同一組成物のコーティングより高い透水性を有する。この多孔性は、非溶媒が揮発性の場合に典型的であるように細孔がガスで満たされているときに、コーティング密度(質量/体積)の低下により示される。細孔形成の特定の機序に結びつけようとしなくても、一般に、非溶媒を添加すると、コーティング溶液が液−液相の分離を経てから凝固するようになるので、溶媒の蒸発中にコーティングに多孔性が与えられると考えられる。酢酸セルロースのアセトン溶液中の非溶媒として水を用いる場合について以下に記載するように、非溶媒としての使用に関する特定の候補材料の適性および量は、候補の非溶媒をコーティング溶液にこの溶液が曇るまで徐々に加えることにより、評価することができる。コーティング溶液の約50重量%までの添加レベルでこのような曇りが生じない場合、一般にその候補材料は非溶媒としての使用に適切でない。“曇り点”とよばれる曇りが観察される場合、最高の多孔性を得るための非溶媒の適切なレベルは、曇り点をほんの少し下回る量である。低い多孔性を所望する場合、非溶媒の量を、所望する程度に少なく低減することができる。適切なコーティングは、コーティング溶液中の非溶媒の濃度が、曇り点を生じる非溶媒濃度である約20%を超えるときに得られることがわかった。
【0087】
適切な非溶媒は、溶媒中で顕著な溶解性を有し、かつ溶媒中でコーティングポリマーの溶解性を低下させる、あらゆる材料である。好ましい非溶媒は、選ばれる溶媒およびコーティングポリマーに依存する。アセトンまたはメチルエチルケトンのような揮発性の極性コーティング溶媒を用いる場合、適切な非溶媒には、水;グリセロール;エチレングリコールおよびその低分子量オリゴマー(例えば、約1000ドルトン未満);プロピレングリコールおよびその低分子量オリゴマー(例えば、約1000ドルトン未満);メタノールまたはエタノールなどのC1〜C4アルコール;酢酸エチル;アセトニトリルなどが含まれる。
【0088】
一般に、効果(例えば、細孔の形成)を最大限にするためには、非溶媒がコーティング溶液の溶媒と同等またはそれより低い揮発性を有し、その結果コーティングプロセスでの溶媒の初期蒸発中に十分な非溶媒が残留して、相分離が起こるようにすべきである。多くの場合、コーティング溶液の溶媒、例えばアセトンを用いるときは、水が適切な非溶媒である。7重量%のCAと3重量%のPEGを含んでなるアセトン溶液については、室温での曇り点は、約23重量%の水においてである。したがって、多孔性および同様に透水性(多孔性の向上に伴い向上する)は、水の濃度を曇り点の近くまで変動させることにより制御することができる。CAおよびPEGを合計濃度で約10重量%含んでなるアセトン溶液については、適切なコーティングを得るためにコーティング溶液が少なくとも4重量%の水を含有することが望ましい。より高い多孔性、したがってより高い透水性を所望する場合(より速い放出速度を得るために)、コーティング溶液は少なくとも約15重量%の水を含有すべきである。
【0089】
本発明の一態様において、コーティング溶液は均質であり、ここでポリマー、溶媒および任意の細孔形成剤または非溶媒を混合する場合、該溶液は単相を構成する。典型的には、均質溶液は透明であり、上記のように曇ることはないであろう。
【0090】
CA 398−10を用いる場合、コーティング溶液の代表的なCA:PEG 3350:水の重量比は、7:3:5、8:2:5、および9:1:5であり、溶液の残りはアセトンなどの溶媒を含んでなる。したがって、例えば7:3:5のCA:PEG 3350:水の重量比を有する溶液では、CAが溶液の7重量%を構成し、PEG 3350が溶液の3重量%を構成し、水が溶液の5重量%を構成し、そしてアセトンが残りの85重量%を構成する。好ましいコーティングは、乾燥状態(水性使用環境に送達される前)であっても一般に多孔質である。“多孔質”とは、乾燥状態でのコーティング密度が、非孔質コーティング材料の密度より小さいことを意味する。“非孔質コーティング材料”とは、非溶媒を含有しないか、または均質なコーティング溶液を得るために必要な最小量の非溶媒を含有するコーティング溶液を用いることにより形成されるコーティング材料を意味する。乾燥状態のコーティングは、非孔質コーティング材料の場合の0.9倍未満、より好ましくは0.75倍未満の密度を有する。乾燥状態でのコーティング密度は、コーティング重量(コーティング前後での錠剤の重量増加から決定する)をコーティング体積(光学顕微鏡または走査型電子顕微鏡で決定したコーティングの厚さに、錠剤の表面積をかけて計算する)で割ることにより計算することができる。コーティングの多孔性は、高い透水性と高い強度の組合わせをコーティングにもたらす因子の一つである。
【0091】
コーティングは、非対称、すなわちコーティングの厚さ全体にわたり密度の勾配があってもよい。一般に、コーティングの外面は、コアに最も近いコーティングより高い密度を有することになる。
【0092】
コーティングは、所望により可塑剤を含んでいてもよい。一般に可塑剤はコーティングポリマーを膨潤させるため、ポリマーのガラス転位温度は低下し、柔軟性および靱性は向上し、浸透性は変化する。可塑剤がポリエチレングリコールのように親水性である場合、コーティングの透水性は一般に上昇する。可塑剤がフタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジエチルのように疎水性である場合、コーティングの透水性は一般に低下する。
【0093】
添加剤は、コーティング溶液に加えた場合に複数の様式で機能することができることに、注意すべきである。例えばPEGは、低レベルでは可塑剤として機能することができるが、より高レベルでは別個の相を形成して細孔形成剤として作用することができる。これに加えて、非溶媒を加えた場合、PEGは、液−液相の分離が起こると非溶媒に富む相に分配されることにより、細孔の形成を促進することもできる。
【0094】
コア周囲のコーティングの重量は、コーティングの組成物および多孔性、剤形の比表面積、ならびに所望の薬物放出速度に依存するが、一般に未コーティングのコアの重量に基づき約3〜30重量%、好ましくは8〜25重量%の量で存在すべきである。しかし、信頼しうる性能に足る強度を保証するためには、一般に少なくとも約8重量%のコーティング重量が好ましく、約13重量%を超えるコーティングがより好ましい。
【0095】
CA、PEGおよび水に基づく多孔質コーティングは優れた結果をもたらすが、コーティングが高い透水性、高い強度および製造の容易さという必須の組合わせを有する限り、他の医薬的に許容しうる材料を用いてもよい。さらに、そのようなコーティングは、米国特許第5612059号および第5698220号に記載されているように、濃密、または非対称で、1以上の濃密層および1以上の多孔質層を有していてもよい。
【0096】
コーティング18はまた、剤形外部への薬物含有組成物の放出を可能にするために、コーティングの内部および外部に連絡している少なくとも1個の送達用開口部20を含有しなければならない。送達用開口部は、大きさにおいて、薬物粒子の大きさ、したがって直径1〜100ミクロンほどであることができ、細孔とよぶことができる大きさから、直径約5000ミクロンまで、変動することができる。開口部の形状は、実質的に円形、スリット形状、または、製造および加工を容易にする他の従来の形状であることができる。開口部(1個以上)は、コーティング後の機械的もしくは熱的手段によるか、または光のビーム(例えばレーザー)、粒子のビーム、もしくは他の高エネルギー源を用いて形成させることができ;剤形を完全に貫く孔をあけることにより形成させることができ;あるいは、コーティングのほんの一部がin situで破壊することにより形成されてもよい。そのような破壊は、比較的小さな弱い部分を意図的にコーティング中に組み込むことにより、制御することができる。送達用開口部はまた、水溶性材料のプラグの浸食か、またはコアのくぼみ上を覆うコーティングの薄い部分の破壊により、制御してもよい。送達用開口部は、1以上の小さな領域が未コーティングで残るようにコアをコーティングすることにより、形成させることができる。これに加えて、送達用開口部は、米国特許第5612059号および第5698220号に開示されているタイプの非対称膜コーティングの場合のように(これらの開示を参考として援用する)、コーティング中に形成させてもよい非常に多くの孔または細孔であることができる。送達経路が細孔である場合、大きさにおいて約1μm〜約100μmを超えるような多数の細孔が存在することができる。作用中に、1個以上のそのような細孔が、作用中に発生する静水圧の影響で大きくなってもよい。送達用開口部20の数は、1〜10個またはそれ以上で変動することができる。凝集体において、送達用開口部により暴露されるコアの全表面積は、約5%未満、より典型的には約1%未満である。
【0097】
薬物含有組成物が水膨潤性組成物の膨潤作用により送達用開口部から押出されることになるように、少なくとも1個の送達用開口部をコーティングを貫いて形成させる。三層の態様については、それぞれ薬物含有組成物14aおよび14bに向かい合っている錠剤の各面のそれぞれの上に位置決めされている少なくとも1個の送達用開口部を有することが望ましい。残りの態様については、送達用開口部の位置は重要でない。これは、あらゆる位置が、同心コアおよび顆粒コアの態様の場合は薬物含有組成物14に、または均質コアの態様の場合は薬物含有組成物15に、連絡する送達用開口部を提供することになるためである。したがって、これらの態様については、送達用開口部をコーティング上のあらゆる位置に位置決めすることができる。
【0098】
本発明のその他の特徴および態様は、本発明の意図する範囲を制限するためではなくその例示のために示している以下の実施例により、明らかになるであろう。
【0099】
実施例1
本発明の代表的剤形を、図1に描かれているタイプの三層幾何配置で製作した。三層コアは、上部および下部の錠剤層に一様に分布している薬物含有組成物と、中間層を構成する水膨潤性組成物からなっていた。
【0100】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料を湿式造粒した(表A参照):35重量%の1−[4−エトキシ−3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル]−4−メチルピペラジンのクエン酸塩、ここでこれは、クエン酸シルデナフィルとしても知られ(以下、薬物1とする)、pH 6.5で約20μg/mLの溶解度を有する;30重量%のキシリトール(商品名XYLITAB 200);29重量%の平均分子量600000ドルトンを有するPEO;5重量%のデンプングリコール酸ナトリウム(商品名EXPLOTAB);および1重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、全PEOの26%を含み、ステアリン酸マグネシウムを含まない薬物含有組成物成分をV型混合機で組合わせて、10分間ブレンドした。次に、その成分を、ハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。この材料を、V型混合機で再び10分間ブレンドした。インテンシファイヤーバー(intensifier bar)をV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。薬物含有組成物成分を再びV型混合機に入れ、全PEOの残りの74%を混合機に加えた。その薬物含有組成物成分を10分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び4分間ブレンドした。
【0101】
水膨潤性組成物を形成させるために(表B参照)、以下の材料をブレンドした:74.5重量%のEXPLOTAB、24.5重量%の打錠助剤すなわちケイ化微結晶セルロース(商品名PROSOLV 90)、および1.0重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を再び4分間ブレンドした。
【0102】
錠剤コアを、200mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、100mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物第の2の半量(200mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で28.3重量%の薬物1(141.5mg)、24.3重量%のXYLITAB 200、22.3重量%の600000ドルトンのPEO、19.0重量%のEXPLOTAB、4.9重量%のPROSOLV 90、および1.2重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0103】
コーティングを、Vector LDCS−20パンコーティング装置により適用した。コーティング溶液は、酢酸セルロース(テネシー州KingsportのEastman Fine ChemicalからのCA 398−10)、3350ドルトンの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG 3350、Union Carbide)、水およびアセトンを、7/3/5/85(重量%)の重量比で含有していた。パンコーティング装置の入口で加熱される乾燥用空気の流速を40ft3/minに設定し、出口温度を25℃に設定した。20psiの窒素を用いて、コーティング溶液を噴霧ノズルから噴霧した(ノズルと床の距離は2インチである)。パンの回転を20rpmに設定した。そのようにコーティングされた錠剤を、50℃の熱対流炉で乾燥した。最終的な乾燥コーティング重量は47.5mg、すなわち錠剤コアの9.5重量%であった。その後、錠剤の各薬物含有組成物面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0104】
in vivoでの薬物の溶解をシミュレートするために、USPタイプ2ディソエットフラスコ内の胃液をシミュレートした溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)900mLに錠剤を入れた。VanKel VK8000自動サンプリングディソエットを用いて試料を定期的な間隔で採取し、それと同時に自動的に受容体溶液を補充した。錠剤をワイヤサポート内に入れ、櫂の高さを調整し、ディソエットフラスコを37℃において100rpmで撹拌した。自動サンプラーディソエット装置をプログラミングして、定期的に受容体溶液試料が取り出されるようにし、Waters Symmetry C18カラムを用いたHPLCにより薬物濃度を分析した。移動相は、58/25/17の体積比の0.05Mトリエタノールアミン(pH 3)/メタノール/アセトニトリルからなっていた。290nmでのUV吸光度を薬物1の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。結果を表1に示し、表Fに要約する。
【0105】
【表2】
データは、薬物の19重量%が2時間以内に放出され、83重量%が9時間以内に、そして薬物の100重量%が24時間以内に放出されたことを示している。したがって、本発明による比較的低質量(547.5mg)の剤形中の比較的高用量(97mgA)の低溶解性薬物は、9時間以内に80重量%を超える迅速な放出を示し、24時間後に残留値を示さなかった。
【0106】
実施例2A−2D
これらの実施例では、本発明による三層錠剤からのさまざまな薬物の送達を実証する。実施例2Aの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 7において0.2mg/mLの溶解度を有する28重量%のセルトラリンHCl(薬物2);37重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0107】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:72.5重量%のEXPLOTAB、25重量%の微結晶セルロース(AVICEL PH 102)、および2.5重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0108】
錠剤コアを、200mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、100mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第2の半量(200mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で22.5重量%の薬物2(112.5mg)、29.5重量%のXYLITAB 200、23重量%の600000ドルトンのPEO、18.5重量%のEXPLOTAB、5重量%のAVICEL、および1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0109】
実施例1に記載したようにコーティングを適用した。最終的な乾燥コーティング重量は50.5mg、すなわち錠剤コアの10.1重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0110】
胃液をシミュレートした溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261mOsm/kg)900mL内に錠剤を2時間入れた後、その錠剤を、腸環境をシミュレートした溶液(6mM KH2PO4、64mM KCl、35mM NaCl、pH 7.2、210mOsm/kg)900mLに移すことにより、溶解試験を実施した。このとき、両方の溶液を100rpmで撹拌した。残留溶解試験を、詳細な説明の項で記載したとおりに実施した。残留薬物をPhenomenex Ultracarb 5 ODS 20カラムを用いたHPLCにより分析した。移動相は、アセトニトリル中の35体積%のTEA−アセテート緩衝液(1L HPLC H2O中の3.48mLのトリエタノールアミンおよび2.86mLの氷酢酸)からなっていた。230nmでのUV吸光度をセルトラリン標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0111】
実施例2Bの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 4で3.7mgA/mLの溶解度を有する33重量%の薬物4−[3−[4−(2−メチルイミダゾル−1−イル)フェニルチオ]フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドヘミフマレートのメシレート塩(薬物3);31重量%のXYLITAB 200;30重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0112】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、24.5重量%のPROSOLV 90、および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を4分間ブレンドした。
【0113】
実施例2Bのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で25.9重量%の薬物3(129.5mg)、25.0重量%のXYLITAB 200、23.9重量%の600000のドルトンPEO、19.1重量%のEXPLOTAB、4.9重量%のPROSOLV 90、および1.2重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は46.5mg、すなわち錠剤コアの9.3重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0114】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:ディソエット撹拌速度は50rpmであり、残留薬物は、錠剤を0.1N HClに溶解し、258nmでUV吸光度を測定することにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0115】
実施例2Cの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 6.5のリン酸緩衝生理食塩水中で26μg/mLの溶解度を有する35重量%のニフェジピン(薬物4);30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。薬物含有組成物を、上記実施例2Aおよび2Bに記載したように加工した。
【0116】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH 200、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0117】
実施例2Cのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮してコーティングしたが、秤量および打錠手順はすべて低水準の明るさで実施した(ニフェジピンは光に敏感である)。得られた三層錠剤コアは、500mgの全重量を有し、全体で28重量%の薬物4(140mg)、24重量%のXYLITAB 200、23重量%のPEO 600000、18.9重量%のEXPLOTAB、5重量%のAVICEL、および1.1重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は45.5mg、すなわち錠剤コアの9.1重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0118】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:残留薬物は、水50%/メタノール25%/アセトニトリル25%(体積%)の移動相でC18カラムを用い、235nmでのUV検出で、HPLCにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0119】
実施例2Dの錠剤については、薬物含有組成物は、pH 7.6において0.4mg/mLの溶解度を有する40重量%の薬物4−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−[4−(モルホリノカルボニル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]キノリン(薬物5);28重量%のXYLITAB 200;26重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた(表A参照)。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0120】
水膨潤性組成物は、74.2重量%のEXPLOTAB、25.0重量%のPROSOLV 90、0.3重量%のRed Lake #40、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分をV型混合機で組合わせて、20分間ブレンドした。インテンシファイヤーバーをV型混合機内に挿入し、脱イオン水を用いて材料を造粒した。顆粒を40℃のオーブンで一晩トレー乾燥した後、翌朝にハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた。水膨潤性組成物の成分を再びV型混合機に入れ、ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を4分間ブレンドした。
【0121】
実施例2Dのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。得られた三層錠剤コアは、534mgの全重量を有し、全体で32.58重量%の薬物6(174mg)、22.49重量%のXYLITAB 200、21.49重量%のPEO 600000、17.69重量%のEXPLOTAB、4.70重量%のPROSOLV 90、0.06重量%のRed Lake #40、および0.99重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。最終的な乾燥コーティング重量は61mg、すなわち錠剤コアの11.4重量%であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0122】
これらの錠剤での溶解試験を、以下の点を除き実施例2Aで先に記載した手順に従って実施した:ディソエット撹拌速度は50rpmであり、残留薬物は、水60%/アセトニトリル40%/ジエチルアミン0.1%(体積%)の移動相でPhenomenex Luna C18カラムを用い、255nmでのUV検出で、HPLCにより分析した。結果を表2に示し、表Fに要約する。
【0123】
【表3】
実施例2A〜2Dは、実質的に時間的ずれを伴うことなく、20時間後に80%を超える薬物が送達されたことを示している。実施例1と同様にこれらの実施例は、さまざまな低溶解性薬物が本発明の剤形から十分に送達されうることを示している。
【0124】
実施例3
本実施例では、イオン性膨潤剤を高いパーセンテージの打錠助剤とブレンドして、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させうることを実証する。
【0125】
実施例3の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。その後、その薬物含有組成物を脱イオン水を用いて湿式造粒し、40℃のオーブンで一晩乾燥した。
【0126】
水膨潤性組成物は、25重量%のEXPLOTAB、74.5重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0127】
実施例1に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は48.5mg(9.7重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0128】
これらの錠剤での溶解試験を、実施例1に記載されているHPLCを用いて残留薬物を分析した点を除き、実施例2Aについて記載した手順に従って実施した。結果を表3に示し、表Fに要約する。
【0129】
【表4】
データは、約75/25の膨潤剤と打錠助剤の重量比を用いて、所望の薬物放出プロフィールを達成できることを示している。
【0130】
実施例4
本実施例では、水膨潤性組成物中のイオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する三層剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0131】
実施例4の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、薬物含有組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0132】
実施例4の錠剤については、水膨潤性組成物は、74.5重量%のクロスカルメロースナトリウム(AC−DI−SOL)、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く水膨潤性組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、水膨潤性組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。
【0133】
実施例4のための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は52mg(10.4重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0134】
実施例3に記載したように(実施例2Aでの胃から腸への移動試験を実施例1のHPLC法と共に用いて)、溶解試験を実施した。結果を表4に示し、表Fに要約する。
【0135】
【表5】
データは、2時間以内に21重量%の薬物が放出され、8時間以内に81重量%、そして20時間以内に89重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いることにより、低溶解性の薬物1の送達を提供していた。
【0136】
実施例5
本実施例では、本発明の三層剤形から高い薬物負荷を送達できることを実証する。
【0137】
実施例5の錠剤については、薬物含有組成物は、56重量%の薬物1;20重量%のXYLITAB 200;19重量%の平均分子量600000のドルトンのPEO;4重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0138】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0139】
錠剤コアを、250mgの薬物含有組成物を標準的な13/32インチのダイに入れ、成形機で徐々にレベリングすることにより形成させた。その後、200mgの水膨潤性組成物をダイ中の薬物含有組成物の上に入れ、レベリングした。薬物含有組成物の第2の半量(250mg)を加え、錠剤コアを約11Kpの硬度に圧縮した。得られた三層錠剤コアは、700mgの全重量を有し、全体で40.0重量%の薬物1(280mg)、14.3重量%のXYLITAB 200、13.6重量%の600000ドルトンのPEO、24.0重量%のEXPLOTAB、7.1重量%のPROSOLV 90、および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含有していた。
【0140】
実施例5のための錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。最終的な乾燥コーティング重量は77mg(11.0重量%)であった。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0141】
実施例3に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表5に示し、表Fに要約する。
【0142】
【表6】
データは、2時間以内に13重量%の薬物が放出され、8時間以内に63重量%、そして20時間以内に85重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、高用量の低溶解性薬物1の送達を提供していた。
【0143】
実施例6A−6D
これらの実施例では、薬物放出プロフィールとコーティングの透水性との関連性を実証する。実施例6A、6B、6Cおよび6Dの三層錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0144】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH102、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0145】
実施例6A−6Dのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。実施例6Aの錠剤については、コーティングは26mg(5.2重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Bの錠剤については、コーティングは49.5mg(9.9重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Cの錠剤については、コーティングは78mg(15.6重量%)の最終乾燥重量を有していた。実施例6Dの錠剤については、コーティングは107mg(21.4重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0146】
一般に、コーティングが厚いほど、予想透水性は低い。実施例3に記載したように、溶解試験を実施した。結果を表6に示し、表Fに要約する。
【0147】
【表7】
実施例6A−6Dは、透水性が低下している、すなわちコーティング重量が増加すると薬物放出速度が低下することを示している。データは、コーティングの厚さが増大すると、0〜8時間に送達される薬物の割合は低下したが、8〜20時間に送達される薬物の割合は増加したことを示している。
【0148】
実施例7
本発明の代表的剤形を、図1に描かれているタイプの三層コア幾何配置で製作した。本実施例では、短期間にわたり薬物を放出する本発明の剤形であって、耐久性かつ高浸透性のコーティングを用いた剤形を例示する。
【0149】
実施例7の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0150】
水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0151】
コーティング溶液がCA、PEG 3350、水およびアセトンを7/3/23/67(重量%)の重量比で含有していた点を除き、実施例1に記載したように錠剤を圧縮し、コーティングした。多孔性を向上させるために、コーティング溶液中の水の量を増加させた。コーティングは、56.5mg(11.3重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0152】
フラスコを50rpmで撹拌した点を除き、実施例3に記載したように溶解試験を実施した。結果を表7に示し、表Fに要約する。
【0153】
【表8】
データは、2時間以内に31重量%の薬物が放出され、8時間以内に90重量%、そして20時間以内に94重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって、透水性の向上させたコーティングでは、薬物の放出速度が上昇した。
【0154】
実施例8
本実施例では、絶食した十二指腸のモデル溶液(model fasted duodenal solution)中で3μg/mLの溶解性を有する5−(2−(4−(3−ベンゾイソチアゾリル)−ピペラジニル)エチル−6−クロロオキシインドール(薬物6)の、本発明の三層剤形からの送達を例示する。薬物は、10重量%の薬物6と、90重量%の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのHFグレード(HPMCAS−HF)の濃度増強ポリマーとを含んでなる固体非晶質分散系の形であった。
【0155】
HPMCAS中の薬物6の非晶質固体分散系を、0.30重量%の薬物6、2.7重量%のHPMCAS−HF、および97重量%のメタノールを含有する溶液を噴霧乾燥することにより調製した。入口を264℃および出口を62℃の温度に維持したNiro噴霧乾燥機のステンレス鋼製チャンバーへの供給速度140g/min、1.8barで、二流体外部混合噴霧ノズルを用いて、溶液を噴霧乾燥した。
【0156】
薬物含有組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:35重量%の薬物6分散系(1:9の薬物1:HPMCAS);29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のXYLITAB 200;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウム。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く薬物含有組成物成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムの半量を加え、その薬物含有組成物を再び4分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムの第2の半量を加え、混合物を5分間ブレンドした。
【0157】
水膨潤性組成物を形成させるために、以下の材料をブレンドした:74.8重量%のEXPLOTAB、24.8重量%のPROSOLV 90、および0.4重量%のステアリン酸マグネシウム。水膨潤性組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0158】
実施例8のための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。これらの錠剤のアッセイにより、15mgの活性薬物6(mgA)が確認された。コーティングは、43mg(8.6重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0159】
三層錠剤から腸液をシミュレートした緩衝液への薬物6分散系の放出を、測定した。ディソエットフラスコを、37℃において50rpmで撹拌した。各時間間隔で、錠剤を試験溶液から取り出し、メタノール75%/水25%からなる200mLの回収溶液に入れ、一晩撹拌して錠剤中に残留している薬物を溶解させた。残留薬物を、Phenomenex ODS 20カラムを用いたHPLCにより分析した。移動相は、0.02M KH2PO4(pH) 3、60%/アセトニトリル40%からなっていた。254nmでのUV吸光度を薬物6の標準液の吸光度と比較することにより、薬物濃度を算出した。錠剤中に残留する薬物の量を、錠剤中の薬物の初期全重量から差し引いて、各時間間隔に放出された量を得た。結果を表8に示し、表Fに要約する。
【0160】
【表9】
データは、本発明の三層剤形からの薬物6の十分な送達を実証している。
【0161】
実施例9
本実施例では、水膨潤性組成物の処方に用いることができる膨潤剤の膨潤体積を決定するための試験の結果を記載する。
【0162】
以下の実験を用いて、材料の膨潤比を決定した。最初に材料をブレンドした後、500mgの材料を、13/32インチのダイを用いて錠剤に圧縮した。その錠剤は3〜16Kp/cm2の強度を有していた。その後、この圧縮材料を、錠剤とほぼ同じ内径のガラスシリンダーに入れた。その後、錠剤の高さを測定した。この錠剤の高さおよび直径を用いて、乾燥材料の体積を決定した。次に、ガラスシリンダーに、脱イオン水、腸液をシミュレートした緩衝液、または胃液をシミュレートした緩衝液のいずれかの試験液を満たした。ガラスシリンダーおよび試験液はすべて、37℃の一定温度で平衡化した。錠剤中の材料が水を吸収すると、錠剤の高さは増大した。各時間間隔で錠剤の高さを測定し、これから膨潤した錠剤の体積を決定した。一定高さに達した後の錠剤の体積と乾燥錠剤の体積との比が、材料の膨潤比である。これらの試験の結果を表9に示す。
【0163】
【表10】
【0164】
【表11】
実施例10A−10C
これらの実施例では、さまざまなオスモジェンを薬物含有組成物に用いて、所望の放出プロフィールを有する三層剤形を形成させることができることを実証する。実施例10Aの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のソルビトール;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Bの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のFAST FLO乳糖;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Cの錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;19重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;40重量%のXYLITAB 200;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。
【0165】
実施例10A−10Cの錠剤について、水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25.0重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。実施例10Cの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例4に記載したように加工した。実施例10Aおよび10Bの錠剤については、水膨潤性組成物の成分を実施例1に記載したように加工した。
【0166】
実施例10A−10Cのための錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。各実施例についての最終的な乾燥コーティング重量は、それぞれ10Aで58mg(11.6重量%)、10Bで35mg(7.0重量%)、および10Cで48.5mg(9.7重量%)であった。これらの実施例のすべてについて、その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。表Cに剤形の特性を要約する。
【0167】
実施例10A−10Cに関してはフラスコを50rpmで撹拌した点を除き、実施例3に記載したように溶解試験を実施した。結果を表10に示し、表Fに要約する。
【0168】
【表12】
データは、さまざまな材料を、所望の薬物放出プロフィールに悪影響を及ぼすことなく、薬物含有組成物中のオスモジェンとして用いることができることを示している。
【0169】
実施例11
本実施例では、本発明の三層剤形からの2種の異なる薬物の送達を例示する。
実施例11の錠剤について、上部薬物含有組成物は、17重量%のセチリジン二塩酸塩(薬物7)、25重量%のPROSOLV 90、40重量%のXYLITAB 200、17重量%のEXPLOTAB、および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。上層は薬物連行剤(例えばPEO)を含有していなかったので、溶媒和層の粘性を低下させ、薬物7の放出を速めることができた。下部薬物含有組成物は、60重量%の偽性エフェドリン塩酸塩(薬物8);34重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物の成分の各混合物を、実施例4に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を、実施例1に記載したように加工した。
【0170】
実施例11のための錠剤を実施例1に記載したように圧縮したが、ただし、偽性エフェドリンを含有する下層400mgをf−成形機に入れてレベリングし、100mgの膨潤層を加えてレベリングし、そしてセチリジンを含有する上層60mgを加えた後、錠剤を圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。実施例11についての最終的な乾燥コーティング重量は、125.5mg(22.4重量%)であった。その後、錠剤の偽性エフェドリン側の上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけ、錠剤のセチリジン側の上のコーティングに直径2000μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0171】
実施例3に記載したように溶解試験を実施したが、ただし、実施例11に関してはフラスコを50rpmで撹拌し、そして実施例11に関しては残留薬物の溶解のための回収溶液がアセトニトリル50%/水50%であった。偽性エフェドリンおよびセチリジンの分析のためのHPLC法では、0.1M KH2PO4(pH 6.5)50%/メタノールを含有する1g/Lオクタンスルホン酸ナトリウム50%を移動相とし、214nmでのUV検出で、Zorbax Stablebond(登録商標)CNカラムを使用している。結果を表11に示し、表Fに要約する。
【0172】
【表13】
データは、本発明の三層剤形から2種の異なる薬物が十分に送達され、各薬物の送達速度を独立して改変できることを示している。
【0173】
実施例12A−12C
実施例12A−12Cでは、それぞれ薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなる3種の異なる剤形幾何配置を用いた、低溶解性薬物(薬物1)の送達を例示する。
【0174】
実施例12Aのための錠剤は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなる薬物含有組成物を有する三層剤形であった。薬物含有組成物の成分を、実施例4に記載したように加工した。水膨潤性組成物は、74.5重量%のEXPLOTAB、25重量%のAVICEL PH200、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物の成分を実施例4に記載したように加工した。錠剤を、実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、52.5mg(10.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0175】
実施例12Bのための錠剤は、実施例12Aと同一の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を有し、同一の方法を用いてブレンドされた、同心コア剤形であった。錠剤を形成させるために、100mgの水膨潤性組成物を、1/4インチの成形型を用いて6Kpの硬度に圧縮した。次に、200mgの薬物含有組成物をf−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物(200mg)を加え、9/16インチの成形型を用いて約11Kpの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、55mg(11.0重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0176】
実施例12Cのための錠剤は、均質コア剤形(図4のような)であった。錠剤コアは、28重量%の薬物1;21重量%のXYLITAB 200;20重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;30重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く均質コア成分を組合わせて、TURBULA混合機で20分間ブレンドした。その成分をハンマーミルを用いて微粉砕し、0.065インチのスクリーンを通過させた後、TURBULA混合機で再び20分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、その組成物を同混合機で再び4分間ブレンドした。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、47.5mg(9.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0177】
実施例12A−12Cについての溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表12に示し、表Fに要約する。
【0178】
【表14】
データは、さまざまな幾何配置での本発明の剤形から、時間的ずれを伴わずかつ少ない残留薬物で、薬物を送達できることを示している。
【0179】
実施例13
本実施例では、イオン性膨潤剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する同心コア剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0180】
実施例13の錠剤については、薬物含有組成物は、35重量%の薬物1;30重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物を、実施例4に記載されているように加工した。
【0181】
実施例13の錠剤については、水膨潤性組成物は、74.5重量%のクロスカルメロースナトリウム、25重量%のPROSOLV 90、および0.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。水膨潤性組成物を、実施例4に記載されているように加工した。
【0182】
錠剤を形成させるために、100mgの水膨潤性組成物を、1/4インチの成形型を用いて5Kpの硬度に圧縮した。次に、200mgの薬物含有組成物をf−成形機に入れ、スパチュラを用いて徐々にレベリングして圧縮した。膨潤コアをこの上に置いて、中央になるよう調整した。残りの薬物含有組成物(200mg)を加え、9/16インチの成形型を用いて約11Kpの硬度に圧縮した。錠剤を、実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、50mg(10.0重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0183】
溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表13に示し、表Fに要約する。
【0184】
【表15】
データは、2時間以内に21重量%の薬物が放出され、8時間以内に75重量%、そして20時間以内に84重量%の薬物が放出されたことを示している。
【0185】
実施例14
本実施例では、顆粒状膨潤剤を含有する顆粒コア剤形から、薬物1が所望の放出プロフィールで送達されることを実証する。
【0186】
錠剤は、28重量%の薬物1;24重量%のXYLITAB 200;23重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;24重量%のEXPLOTAB(顆粒、0.85〜1.18mm);および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例4の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、47.5mg(9.5重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0187】
溶解試験を、実施例3に記載したように実施した。結果を表14に示し、表Fに要約する。
【0188】
【表16】
データは、2時間以内に20重量%の薬物が放出され、8時間以内に69重量%、そして20時間以内に85重量%の薬物が放出されたことを示している。したがって本発明は、膨潤剤として顆粒状EXPLOTABを用いることによる、顆粒コア剤形からの低溶解性薬物の送達を提供していた。
【0189】
実施例15
本実施例では、in vivoでの顆粒コア剤形からの薬物2の放出を実証する。実施例15の錠剤は、22.5重量%の薬物2;30重量%のXYLITAB 200;26.5重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;20重量%のEXPLOTAB(顆粒、0.85〜1.18mm);および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。混合物を、実施例4の薬物含有組成物の加工に用いたものと同一の手順を用いて加工した。錠剤はそれぞれ500mgを含有していた。錠剤を実施例1に記載したようにコーティングした。コーティングは、55.5mg(11.1重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤のバンド上のコーティングに直径1000μmのスリットをレーザーで8個あけて、送達用開口部を提供した。
【0190】
in vivo残留試験を5匹のイヌで以下のように実施した:5匹のイヌのそれぞれに、6時間(すなわち、2時間ごとに1錠)かけて50mLの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤(後に同定するために印をつけた)を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表15.1に示す。
【0191】
【表17】
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてin vitroでも試験した。これらの試験は、実施例2Aに記載した条件を用いてUSPタイプ2ディソエット中で実施した。結果を表15.2に示す。
【0192】
【表18】
データは、本発明の剤形を用いての十分なin vivoでの薬物送達を示している。in vitroとin vivoのデータの間に、良好な相関性が観察された。
【0193】
実施例16
本実施例では、in vivoでの三層剤形からの薬物2の放出を実証する。実施例16の錠剤については、薬物含有組成物は、28重量%の薬物2;37重量%のXYLITAB 200;29重量%の平均分子量600000ドルトンのPEO;5重量%のEXPLOTAB;および1重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。そして、水膨潤性組成物は、72.5重量%のEXPLOTAB;25重量%のAVICEL PH102;および2.5重量%のステアリン酸マグネシウムからなっていた。薬物含有組成物および水膨潤性組成物を、実施例4に記載したように加工した。錠剤を実施例1に記載したように圧縮し、コーティングした。コーティングは、50.5mg(10.1重量%)の最終乾燥重量を有していた。その後、錠剤の各面上のコーティングに直径900μmの孔をレーザーで5個あけて、1錠あたり10個の送達用開口部を提供した。
【0194】
in vivo残留試験をイヌで以下のように実施した:5匹のイヌのそれぞれに、6時間(すなわち、2時間ごとに1錠)かけて50mLの水を強制的に経口摂取させつつ錠剤(後に同定するために印をつけた)を投与した。糞を錠剤についてスクリーニングし、回収時間を書き留めた。すべての錠剤は、無傷で回収された。すなわち、コーティングに亀裂はなかった。送達されなかった薬物の量を、錠剤から放出されなかった薬物を抽出することにより決定し、放出された薬物を、錠剤中に存在していた薬物の既知の初期量から放出されなかった量を差し引いて決定した。結果を表16.1に示す。
【0195】
【表19】
これらの錠剤を、残留溶解試験を用いてin vitroでも試験した。これらの試験は、実施例2Aに記載した条件を用いてUSPタイプ2ディソエット中で実施した。結果を表16.2に示す。
【0196】
【表20】
データは、本発明の剤形を用いての十分なin vivoでの薬物送達を示している。in vitroとin vivoのデータの間に、良好な相関性が観察される。
【0197】
前記明細書中に使用してきた用語および表現は、限定のためではなく、説明のための用語としてその中で用いている。そのような用語および表現の使用において、示されそして記載されている特徴の等価物またはその一部を排除する意図はなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ定義され、限定されることが、理解されるであろう。
【0198】
【表21】
【0199】
【表22】
【0200】
【表23】
【0201】
【表24】
【0202】
【表25】
【0203】
【表26】
【0204】
【表27】
【0205】
【表28】
【0206】
【表29】
【0207】
【表30】
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明による剤形の三層コア態様の横断面図である。
【図2】本発明による剤形の同心コア態様の横断面図である。
【図3】本発明による剤形の顆粒コア態様の横断面図である。
【図4】本発明による剤形の均質コア態様の横断面図である。
Claims (20)
- コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
(a)前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物、その他の薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記水膨潤性組成物が、前記薬物含有組成物と前記その他の薬物含有組成物の間に位置しており;そして、
(b)前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、前記薬物含有組成物に連絡するための少なくとも1個の送達用開口部と、前記その他の薬物含有組成物に連絡するためのその他の送達用開口部を有する、
前記剤形。 - コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
(a)前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記薬物含有組成物が、前記水膨潤性組成物を包囲しており;
(b)前記薬物含有組成物が、低溶解性薬物および薬物連行剤(drug−entraining agent)を含んでなり;
(c)前記水膨潤性組成物が、膨潤剤を含んでなり;そして、
(d)前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する、
前記剤形。 - コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
(a)前記コアが、それぞれ前記コア内の別個の領域を占有する、薬物含有組成物および水膨潤性組成物を含んでなり、前記水膨潤性組成物が複数の顆粒を含んでなり;
(b)前記薬物含有組成物が、低溶解性薬物および薬物連行剤を含んでなり;
(c)前記水膨潤性組成物が、膨潤剤を含んでなり;そして、
(d)前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する、
前記剤形。 - コアおよび前記コア周囲のコーティングを含んでなる制御放出型薬物剤形であって、
(a)前記コアが、全体にわたって実質的に均質であり、そして低溶解性薬物、薬物連行剤および膨潤剤の混合物を含んでなり;そして
(b)前記コーティングが、透水性かつ水不溶性であり、これを貫く少なくとも1個の送達用開口部を有する、
前記剤形。 - 前記薬物含有組成物が、前記その他の薬物含有組成物とは異なる処方を有する、請求項1に記載の剤形。
- 前記薬物含有組成物が低溶解性薬物を含んでなり、前記第1の薬物含有組成物が薬物連行剤を含んでなる、請求項1に記載の剤形。
- 前記薬物連行剤が、ポリオール;ポリエーテルのオリゴマー;多官能性有機酸の混合物;カチオン性材料;ポリエチレンオキシド;ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;メチルセルロース;カルボキシエチルセルロース;ゼラチン;およびキサンタンガムからなる群より選択される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記薬物含有組成物が、さらに膨潤剤を含んでなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コアが、さらに可溶化剤を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記薬物含有組成物が、さらに少なくとも30mg/mLの溶解度を有する流動化剤を含んでなり、前記流動化剤が、前記薬物含有組成物の少なくとも10重量%を構成し、そして前記流動化剤が、有機酸;塩;糖;アミノ酸;ポリオール;および水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の剤形。
- イオン性膨潤剤を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記水膨潤性組成物が少なくとも2の膨潤比を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記低溶解性薬物が、シルデナフィルおよびシルデナフィルの医薬的に許容しうる塩;セルトラリンおよびセルトラリンの医薬的に許容しうる塩;薬物4−[3−[4−(2−メチルイミダゾル−1−イル)フェニルチオ]フェニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドヘミフマレートのメシレート塩;ニフェジピン;(+)−2−(3−ベンジル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−4−トリフルオロメチル−安息香酸;4−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−[4−(モルホリノカルボニル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]キノリン;ならびに、5−(2−(4−(3−ベンゾイソチアゾリル)−ピペラジニル)エチル−6−クロロオキシインドールからなる群より選択される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コーティングが少なくとも1.0×10−3g/cm2・hrの水分フラックス(40/75)を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コーティングが少なくとも1Kp/cm2の耐久性を有する、請求項1〜4および14のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コーティングが、9:1〜6.5:3.5の酢酸セルロース対ポリエチレングリコールの重量比を有する溶液から形成される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コーティングが、厚い多孔質領域と濃密で薄い領域とを含んでなる高分子非対称膜を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記剤形が使用環境に導入された後、前記低溶解性薬物の50重量%を超える量が2時間以内に前記使用環境へ放出されることはなく、少なくとも60重量%が12時間以内に前記使用環境へ放出される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記剤形が使用環境に導入された後、前記低溶解性薬物の少なくとも約80重量%が約24時間以内に前記使用環境へ放出される、請求項2〜4および6のいずれか一項に記載の剤形。
- 前記コアがさらに濃度増強ポリマーを含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の剤形。
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