JP2021515048A - 不溶性薬物用の水性製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月7日に出願された米国仮特許出願第62/639,710号に対する優先権を主張し、この開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、レシチン、中鎖トリグリセリド、胆汁酸塩、及び医薬用途のための薬物を溶解するための製剤ビヒクルとしての有用性を有する水を含む透明で単相の水溶液組成物に関する。
不溶性分子は、現在発見又は商業的に開発されている原薬の約40〜60%を占める。注射及び他の多くの投与経路に適するためには、これらの薬物は、まず液体ビヒクルに溶解しなければならない。安全性の理由から、非水性ビヒクルよりも水性ビヒクルが好ましい。
1.透明又は単相の溶液ではなく、
2.一般的に有用と考えられる多くの薬物を溶解することができず、
3.薬物を溶解するには高エネルギーを必要とし、
4.水又は点滴静注液で希釈すると、薬物が沈殿し、
5.ヒト又は動物に注射した場合の安全性は不良である。
a.レシチン;
b.MCT;
c.胆汁酸塩;及び
d.水
を含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる透明な単相の水溶液組成物を提供する。
a.約6%〜約72.5%の濃度のレシチン;
b.0%〜約32.5%の濃度のMCT;
c.約11.5%〜約94%の胆汁酸塩
を含む、透明で単相の水性液体組成物を提供し、ここで、水は、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対する水の重量比が約0.1/1(w/w)以上の濃度であり、ここで%は、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセント(w/w)である。
本明細書で使用される様々な用語は、以下の定義を有するものとする。
T(λ)I÷I0×100
ここで、I0は入射光の強度であり、Iは試料から出る光の強度であり、T(λ)は波長ラムダにおける透過率である。T(λ)値は、固定波長の紫外可視分光光度計で容易に測定できる。本発明の透明な組成物については、T800は、UV可視分光光度計を用いて、経路長10mmの石英キュベット中で800nmで測定されたT(λ)値である。
レシチンは不溶性薬物の有用な可溶化剤であることが広く知られている。医薬製剤の実施において、レシチンは、エマルジョン、リポソーム、混合ミセル及びナノ粒子製剤を形成するために使用されてきた。薬物製剤中で最も一般的に使用されるレシチンは、天然源、典型的には大豆又は卵黄由来のリン脂質の混合物である。大豆又は卵レシチン自体は水に不溶である。水中では、レシチンは一般に、エマルジョン(油と共に)、リポソーム、混合ミセル(可溶性界面活性剤と共に)、又はナノ粒子懸濁液のような二相系を形成する。
1.透明な単相溶液であり、
2.沈殿又は相分離なしに(すなわち、水で希釈した後に単相溶液として残る)、水又は静注輸液でさらに希釈することができ、
3.広く異なる構造の不溶性薬物、すなわちユニバーサル溶解剤を溶解することができ、
4.自然に形成されるか、又は水中で自己形成され(すなわち、その調製に高せん断/高圧均質化を必要としない)、
5.ヒト又は動物への注射、又は注射が安全である。
a.不明瞭又は透明である;
b.単相の溶液ではない;
c.水で薄めると濁り、沈殿する;
d.形成には高いせん断又は高エネルギーの均質化が必要である;
e.LMBWと同程度に不溶性薬物を溶解しない;及び
f.注射部位の組織に溶血性又は刺激性を示す(実施例17)。
実施例1
本研究の目的は、レシチン、MCT、及び胆汁酸塩からなる三元状態図中のLMBWゾーンを明らかにすることであった。ホスホリポン90Gはレシチンとして、ミグリオール812はMCTとして、グリココール酸ナトリウムは胆汁酸塩として使用した。対象とする各組成物について、計算された量のレシチン、MCT及び胆汁酸塩及び水をガラス容器中に秤量し、以下のステップで調製及び試験した。
1.3成分(L、M、B)すべてを量り取り、水と混合する。
2.HCl/NaOHでpHを7.2に調整する。
3.所望の水/乾燥重量比にさらに水を加える。
4.混合してL、M、Bを溶解する。
5.液体を室温で15〜30分間放置し、可能な相分離を行う。
6.視覚的及び顕微鏡的に、透明性及び相分離を観察する。
7.透明で単相の液が得られた場合は、10倍及び100倍に希釈し、点滴静注液(5%デキストロース水溶液又はD5W)を使用する。
8.ステップ5〜6を繰り返す。
9.上記ステップ4で調製した試料を入手する。
10.所望のアルコール/乾燥重量比にアルコールを加える。
11.よく混ぜる。
12.遠心分離して、起こり得るあらゆる相分離を強制する。
13.遠心分離後、透明な単相液が残っている場合は、10倍及び100倍に希釈し、点滴静注液(5%デキストロース水溶液又はD5W)で希釈する。
14.ステップ12を繰り返す。
15.添加されたアルコールの各レベル(アルコールを含まない)について、三元状態図(図面)上で調製及び試験された全ての組成物をプロットする(図1〜4)。透明で単相の溶液として白丸で残った組成物のプロット点、及び透明でない組成物又は固体サークルによる単相の組成物を注目されたい。
16.実線に最も近い開いた円を境界点として選択する。
17.境界点を、塗りつぶされた円が含まれていない最大の領域を包含するように接続して、LMBWの製剤化が成功する可能性のある範囲を示すグラフ領域(「LMBWゾーン」)を境界付けする。
本研究の目的は、LMBWによる不溶性薬物の溶解度増強を、同じ成分、すなわちL、M、B及びアルコールの他の混合物と比較することであった。
この実験の目的は、VFEND(登録商標)I.V.注射に代わる適切なIV注射製剤を得るためにボリコナゾール0を溶解するためにLMBWビヒクルを使用することであった。VFEND(登録商標)I.V.注射は、FDAにより承認され、米国ではPfizer,Inc.により販売されている抗真菌薬である。VFEND(登録商標)I.V.は、ボリコナゾール200mg及びスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリンナトリウム(SBECD)3200mgに相当する無菌凍結乾燥粉末を含む使い捨てバイアルに入れて供給される。高用量では、シクロデキストリンは腎毒性を引き起こすことが知られている。F96はシクロデキストリンを含まないので、LMBWビヒクル(F96)中の以下のボリコナゾール製剤は、VFEND(登録商標)I.V.のより安全な代替物として開発することができた。
1.レシチン、MCT、胆汁酸(pH調整水原液)、エタノール、ベンジルアルコール及びプロピレングリコールをガラス容器1個にとり、秤量し、合わせる。
2.透明な単相溶液又はLMBW溶媒(F96溶媒)が得られるまで穏やかに混合する。注:このステップには、高エネルギーミキサー又はホモジナイザーを必要としない。
3.HCl/NaOHを用いてpHを約4に調整する。
4.LMBWビヒクルにボリコナゾールを加える。
5.ボリコナゾールが溶解するまで混合する。
6.最終重量に注射用滅菌水を加える。
7.穏やかに混合し、透明で単相の溶液、すなわち薬物含有LMBWを得る。
8.この溶液を滅菌済みの0.2ミクロンフィルターに通す。
9.濾液をタイプのガラスバイアルに充填し、バイアルをゴム栓で密封する。
本研究の目的は、広範囲の不溶性薬物の溶解における実施例3のF96 LMBWビヒクルの有用性を実証することであった。多種多様な化学構造(化学元素、小分子、ペプチド及びタンパク質を含む)、特性及び生物学的活性(薬物、診断薬及び栄養補助剤を含む)を有する22の不溶性薬物を選択し、F96 LMBWビヒクルへの溶解度を以下のように試験した。
1.固定量のF96車を測定する。
2.不溶性の原薬を既知量加える。
3.混和して原薬を溶解する。
4.原薬が完全に溶解した場合は、F96 LMBW溶媒が添加された原薬を溶解できなくなるまで、ステップ1〜3を繰り返す。
5.F96 LMBWビヒクルが溶解する可能性のある不溶性原薬の最大量を記録し、この値を用いてF96 LMBWビヒクル中の薬物の溶解度を算出する。
実施例3で調製したF96ボリコナゾール製剤の薬物動態試験をビーグル犬で行った。本試験では8匹のイヌ(雄4匹、雌4匹)を用いた。試験では、F96中の3.0mgボリコナゾール/kgを各イヌに単回静脈内(IV)投与し、静脈内投与後0.083、0.25、0.50、1.0、1.5、2、4、6、8、12、24時間に血液サンプルを採取した。比較のために、参考品リストに記載されたVFEND(登録商標)、注射用I.V.の薬物動態試験を、同じ手順及びイヌを用いて実施した。血漿中のボリコナゾール濃度をHPLC−質量分析により分析した。得られた結果を表に示す。
この実験の目的は、静脈注射後のビーグル犬(雄2匹と雌2匹)におけるF96 LMBW(薬物なし)の安全性を評価することであった。生理食塩水で希釈し、0(F96 LMBW溶媒のみ)、8mg/kg及び12mg/kg(F96 LMBW/日の約4〜6mLに相当)で4週間毎日静注投与した。臨床所見及び剖検所見は、体重、体重、体温、眼科学的検査、心電図、血球数、血液生化学、尿検査、骨髄塗抹、肉眼的解剖学、臓器重量(12臓器)及び組織学的検査(肝臓、腎臓、肺)であった。
本実験の目的は、天然源(大豆又は卵)又は合成(DMPC)リン脂質からのレシチンを用いてLMBWを成功裏に作製できるかどうかを決定することであった。以下の組成物を実施例1の方法と同様の方法を用いて調製し、次いで視覚的及び顕微鏡的に検査した。
本研究の目的は、植物油中に見出されるような長鎖トリグリセリド(LCT)がLMBW中のMCTの代わりになるかどうかを決定することであった。以下の組成物を調製し、実施例7と同じプロトコールを用いて試験した。
本実験の目的は、異なる供給源及び一般的に使用されている2つの薬学的胆汁酸塩、すなわちグリココール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリウムのいずれかのレシチンを用いてLMBWを作製できるかどうかを決定することであった。2種類の異なる胆汁酸塩の各々を2種類のLMBW組成で試験した。以下の組成物を調製し、実施例7と同じプロトコールを用いて試験した。
この実験の目的は、pH3.9、4.1、4.4、4.8、6.9又は8.7でF100組成物(実施例7のように)中でLMBWを製造できるかどうかを決定することであった。各組成物を調製し、実施例7と同じプロトコールを用いて試験した。
この実験の目的は、LMBW組成物(実施例7のようなF100)を水又はIV注入液で希釈し、透明な単相の溶液として残すことができるかどうかを決定することであった。F100は、実施例7と同じ手順にしたがって調製され、次いで、注射用USP(SWFI)用滅菌水又は5%デキストロース注射USP(「D5W」)及び0.9%塩化ナトリウム注射USP(「生理食塩水又はNS」)と、容量比1:10及び1:100で混合された。各混合物を穏やかに混合した(手で10回反転)。室温で0、2、4、及び24時間後、各混合物の外観を、透明度、沈殿、及び相分離について視覚的及び顕微鏡的に検査した。また、24時間後に各希釈液の浸透圧を測定した。
本実験の目的は、LMBW組成物(F100)の安定性を決定することであった。F100は、実施例7と同じ手順にしたがって調製した。組成物のpHをNaOHで7.2に調整し、0.2ミクロンフィルターを通して濾過し、1型ガラスバイアル(5mL/バイアル)に充填し、ゴム栓(Flurotec(登録商標)栓)でシールした。バイアルは、2−8℃、25℃、30℃、及び40℃の安定チャンバー内で、直立位置及び反転位置の両方に配置した。0、1、2、3、6、12ヵ月目にサンプル評価を行い、目視検査及びpH測定を行った。
本実験の目的は、LMBW組成物中の任意の粒子の存在を決定することであった。LMBW組成物(F100)を実施例7と同じ手順で調製し、以下の3つの試験方法を用いて評価した。
・方法#1:約50ミクロンまでの粒子を検出できる目視検査。
・方法#2:光学顕微鏡(ニコン、ECLIPSE 50i)。約0.1ミクロンまでの粒子を検出することができる。
・方法#3:ダイナミックレーザー光散乱分光法(Malvern Zetasizer,Model Nano−ZS)。粒子サイズ範囲は0.3〜10ミクロンである。
本実験の目的は、LMBWの最小水分含有量を決定することであった。以下のLMBW組成物を、実施例7と同じ手順を用いて調製した。L、M及びBの濃度は、図1に示されるように、全てLMBWゾーン内にある。各組成物をpH7.2に調整したところ、透明で単相、すなわちLMBWであることがわかった。
不溶性薬物ジアゼパムを含むLMBW製剤を、皮下注射後の安全性と薬物動態プロファイルについて動物とヒトで試験した。ベンゾジアゼピンの水に対する溶解度は約0.05mg/mLである。LMBW製剤は、以下の組成を有する調製済み水溶液として提供される。
1.秤量し、第1容器に胆汁酸塩を加える。
2.第1容器に秤量し、注射用滅菌水を加えて混和し、均一な懸濁液とする。
3.第1容器に秤量し、NaOH溶液を加え、透明な溶液が得られるまで混合する。
4.第1容器に秤量し、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びメチオニンを加え、混合して溶解する。
5.秤量し、ジアゼパム原液を第2容器に加える。
6.第2容器に量り取り、エタノール、ベンジルアルコール及びMCTを加え、混和して溶かす。
7.第2容器に秤量し、レシチンを加え、混和して溶かす。
8.第1容器の内容物と第2容器の内容物を合わせる。
9.HCl/NaOHを用いてpHを約8に調整する。
10.透明な単相溶液が得られるまで混合する。最終重量に注射用滅菌水を加える。
11.0.2pmの滅菌フィルターに通す。濾液を滅菌ガラスバイアルに充填し、バイアルをゴム栓で密封する。
12.必要に応じて、密封バイアルをオートクレーブで滅菌する。蓋をし、室温に保つ。
以下の4種類のLMBW製剤を粘度、粒径及び光透過率について試験した。
1.レオメーターは25℃に設定する。
2.レオメーターに円錐プレート40ウェルを取り付ける。
3.粘度標準0.5mLを加えて校正し、ウェルを清掃して乾燥させる。
4.試料0.5mLをウェルにセットし、速度を10rpmに設定し、試験を開始する。
1.空の10mm光路長石英キュベット(空白)で装置をブランクにする。
2.キュベットに製剤(20倍希釈又は5%デキストロース溶液で希釈)を充填する。
3.波長700、800、900、1000nmでの光透過率を測定する。
1.1mLの試料(D5Wで希釈した原液又は20X又は100X)をキュベットにセットする。
2.上記粘度試験で測定した粘度値を入力する。
3.測定を開始する。
胆汁酸塩は溶血性であることが知られている。本研究では、以下の3種類の胆汁酸塩含有組成物を試験し、ウサギ赤血球(RBC)の溶血能を比較した。それらの溶血能をスルホブチルエーテル−P−シクロデキストリン(SBECD)水溶液と比較した。SBECDは、現在市販されているボリコナゾール製剤(水中に19.2%のSBECDを含有するVFEND(登録商標))及び他の薬物に使用される可溶化剤である。本明細書で試験したLMBW製剤は、乾燥重量に基づいて、54.3%のレシチン、17.4%のMCT及び28.3%の胆汁酸塩を含み、図あに定義したようにLMBWゾーン内にある。
本研究は、LMBW組成物(実施例16のF95Vなど)中の水及びアルコール含有量の限界を調査するために実施した。異なる水又はアルコール含有量のLMBWを調製するために、以下の手順を使用した:
ステップ1.水相の調製:10N NaOHを用いて、グリコール酸及び他の水溶性成分を水中に添加し、pHを10〜11に上げ、混合して透明な溶液を得る。
ステップ2.油相の調製:エタノール中にレシチン、MCT及び他の油溶性成分を添加し、混合して透明な溶液を形成する。
ステップ3:油相(ステップ2)に水相(ステップ1)を加え、混合して不均一な溶液を得る。
ステップ4:pHを4〜8に調整する。
ステップ5:エタノールを減圧乾燥し、水分を所定の含量まで部分的に除去する。
ステップ6:必要に応じてエタノールを所定の含量に加える。
LMBW(実施例18におけるF145V、8%w/w水又は0.2/1水対乾燥重量比を含む)を用いて、不溶性薬物ボリコナゾールを約20mg/mLに可溶化した。可溶化溶液のpHをNaOHとHC1で調整し、2〜8℃で保存したところ、pHが4未満のときに沈殿し、pHが8を超えると混濁、pHが4〜8の間に透明で単相のままであることがわかった。したがって、F145V LMBW組成物については、好ましいpH範囲はpH約4〜pH約8である。
ボリコナゾールの水への溶解度は、25℃で約0.7mg/mLで非常に低く、本試験は、F145V LMBW組成物(実施例18で調製)中のボリコナゾールの未希釈形態での溶解度及び静注液で希釈した後の溶解度を測定することを目的とした。様々な量のボリコナゾール(20〜60mg/mL)を、最初にF145Vに溶解し、続いて、生理食塩水(NS)、5%デキストロース水(D5W)、注射用水(WFI)、又は乳酸リンゲル液のような静注液中で希釈し、最終ボリコナゾール濃度約0.5〜5mg/mLにした。希釈せずに希釈した溶液及び希釈した溶液を、室温で24時間、沈殿の有無を目視で検査した。
F95V(実施例16)及びF145V(実施例18)LMBWはいずれも最終組成物中に10.6%(w/w)の胆汁酸塩(グリコール酸)を含有する。それらの調製手順は、水酸化ナトリウムを添加することによってグリココール酸をグリココール酸ナトリウム(すなわち、胆汁酸塩)に変換することを含む。LMBWに対して、水酸化ナトリウムとグリコール酸の混合比は約1:8(w:w)と1:10(w:w)(水酸化ナトリウム:グリコール酸)の間でなければならないことが見出された。1:8(w:w)及び1:10(w:w)は、それぞれモル比で1.5:1及び1:1に対応する。水酸化ナトリウム:胆汁酸の混合比が1:10(w:w)未満の場合、沈殿が発生し、水酸化ナトリウム:胆汁酸の混合比が1:8(w:w)を超える場合、組成物は曇った。
LMBWビヒクル(F101V)を、バイアル中の凍結乾燥ボリコナゾール粉末を溶解する能力について試験した。
LMBW F145V(実施例18)中のボリコナゾールの安定性を試験した。実施例18の手順にしたがって、F145Vのバッチを調製した。ボリコナゾールをF145Vに溶解し、30mg/mLボリコナゾールを含む透明で単相の溶液を形成した。溶液を0.2mサーロンフィルターに通して滅菌し、ガラスバイアル(200mg/バイアル)に充填した。密封バイアルは4つの異なる温度(2〜8℃、25℃、30℃、40℃)で保存した。0、1及び2ヵ月後に、外観、pH、透明度、粒子状物質、ボリコナゾールアッセイ/不純物、浸透圧及び粘度についてサンプルバイアルを試験した。安定性試験の結果を以下の表にまとめた。
LMBW中のボリコナゾールの安定性をさらに改善するために、ボリコナゾール及び溶解保護剤又は充填剤としてのショ糖をLMBWビヒクル(実施例18のF145V)に溶解し、30mg/mLボリコナゾール及び8%ショ糖を含む透明溶液を得た。溶液を0.1ミクロンフィルターに通し、ガラスバイアル中に充填し、凍結乾燥して、無水LMBW又は凍結乾燥し、LMBW可溶化したボリコナゾール製剤を得た。凍結乾燥製剤は、水を実質的に含まない。凍結乾燥製剤は、1〜2分以内に速やかに水に溶解(再構成)して透明かつ単相の溶液を形成することができ、溶液は沈殿を生じることなくIV注入液で希釈することができる。したがって、LMBWは、水に容易に溶解して透明で単相の溶液又は容易に使用できる液体製剤を形成することができる無水形態で提供することができる。
本研究は、皮下及び筋肉内注射に望ましい約1〜1.5mLの容量で10〜20mgのジアゼパムを送達するために、市販の注射用製剤(「ジアゼパム注USP、5mg/mL」)の3倍高い少なくとも15mg/mLのジアゼパムを含む新しい水性製剤を開発することである。95種類の異なる水性組成物(F1−F95としてコード化)を設計し、調製し、ジアゼパムの溶解性を試験した。これらの組成物は、皮下及び筋肉内注射のために現在FDAにより承認されているほとんどすべての賦形剤又は可溶化剤を含んでいた。各組成物について、ジアゼパムを約1〜2重量%に添加し、1種以上の賦形剤を含有する水性ビヒクルとよく混合し、室温で平衡化させ、0.2〜又は0.45ミクロンのフィルターに通して、溶解していないジアゼパムを除去し、HPLCによりジアゼパム濃度(溶解度)について分析した。下記の表は、すべての組成物及びジアゼパム溶解度試験の結果をリストしたものである。溶解度の測定値の一部はmg/gで報告されており、これはすべての組成物の密度が1mg/mLに近いため、mg/mLに非常に近い。
17mg/mLジアゼパムを含むF95 LMBWを安定性のためにジアゼパム注射USP(5mg/mL)と比較した。バイアルのF95及びジアゼパム注射USPを25℃で6ヵ月間保存し、外観、pH、ジアゼパムアッセイ、純度及びHPLCによる不純物を含む安定性について試験した。その結果を下表に示す。
本研究の目的は、16%スルホブチルエーテルベータシクロデキストラン(SBECD)水溶液中の不溶性薬物の溶解度を測定し、F96 LMBW(実施例4)で得られたそれらの溶解度と結果を比較することであった。多種多様な化学構造(化学元素、小分子、ペプチド及びタンパク質を含む)、特性及び生物学的活性(薬物、診断薬及び栄養補助剤を含む)を有する21種の不溶性薬物を選択し、16%SBECDにおける溶解度を以下のように試験した:
1.16%SBECD水溶液を一定量測定する。
2.不溶性の原薬を既知量加える。
3.混和して原薬を溶解する。
4.原薬が完全に溶解した場合は、16%SBECDが添加した原薬を溶解しなくなるまで、ステップ1〜3を繰り返す。
5.16%SBECDが溶解する不溶性原薬の最大量を記録し、この値を用いて16%SBECD中の薬物の溶解度を算出する。
本実験の目的は、固体LMBWを調製し、その物理的構造と形態を特性化することであった。実施例16に示すF95 LMBW組成物を調製し、いくつかの部分に分割し、各部分をpH5.5〜7.0に調整し、次いで凍結乾燥して水及びエタノールを除去した。乾燥又は固体LMBW(F95)は、pHが5.5のとき、黄色透明ガラス状固体であった。より高いpHの試料では固体中のハジンネスが観察され、より高いpHではハジンネスがより強かった。比較のために、レシチン、MCT及び胆汁酸塩をF95と同じL/M/B比で直接混合することにより物理的混合物を調製した。F95固体LMBW及び物理的混合物の両方について、外観、XRPD及びDSC/TGAについて試験した。固体LF95は透明なガラス様固体であったが(図7)、物理的混合物は油状で不透明なペーストであった。X線粉末回折(XRPD)は結晶性及び部分結晶性固体材料の研究のための強力な方法である。XRPDによる固体LMBW(F95)では結晶特性は観察されなかった。対照的に、物理的混合物のXRPDスペクトルは、特徴的な結晶ピークを示した(図8)。XRPD結果は、固体LMBWが非晶質ガラスである一方、物理混合物はある種の結晶構造を有することを示唆する。加熱すると、固体LMBW(F95)は温度の上昇と共に軟化し、最終的に液化した。水と混合すると、固体LMBW(F95)は急速に溶解し、透明で単相のLMBW溶液に変化した。
本研究の目的は、痛風関節に見られる尿酸一ナトリウム、アテローム性動脈硬化症病変又は黄色板症におけるコレステロール、アルツハイマー病患者の脳にタンパク質が沈着するβ−アミロイド、及び美容上の理由から望ましくない皮膚下の脂肪など、特定のヒト疾患に関連する一連の不溶性固体の溶解における実施例3のF95 LMBWビヒクルの有用性を実証することであった。これらの固体は体液への溶解度が非常に低く、したがって、それらは沈殿し、インビボで望ましくない固体沈着物を形成する高い傾向を有する。各固体について、F95 LMBW及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中での溶解度を決定するために、以下の手順を使用した:
1.目的の固体の一定量を秤量し、
2.pH7で既知量のF95ビヒクルを添加し、
3.混合して固体を溶解し、
4.固体が完全に溶解している場合は、溶媒に溶解しなくなるまでさらに添加し、
5.F95溶媒の添加量を記録し、その値を用いてF95溶媒中の固体の溶解度を算出する。
Claims (27)
- 注射用可溶化剤組成物であって、
a.レシチンの重量を基準としてホスファチジルコリンの含有量が75パーセント以上であるレシチン;
b.鎖長が約6〜12個の炭素である脂肪酸を有する中鎖トリグリセリド(MCT);
c.胆汁酸塩;及び
d.水
を含み、透明であり、単相の水溶液である上記組成物。 - a.レシチンは約6%〜約72.5%の間の濃度である;
b.中鎖トリグリセリド(MCT)は0%〜約32.5%の濃度である;
c.胆汁酸塩の濃度は約11.5%〜約94%の濃度である;及び
d.水、ここで、%は、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセントである、請求項1に記載の組成物。 - 前記水濃度が、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対する水の重量比で約0.1/1以上である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物は、直径が5ナノメートルを超える大きさのリポソーム、エマルジョン、リン脂質粒子又は油滴を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。
- レシチンが、天然源に由来するか又は合成的に製造される、請求項1に記載の組成物。
- MCTが、天然源に由来するか又は合成的に製造される、請求項1に記載の組成物。
- 胆汁酸塩が、コール酸、グリコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコ−若しくはタウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコ−又はタウロケノキシデオキシコール酸のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルギニン、リジン又はアンモニウム塩、あるいはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、低分子量(100〜5,000)のポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルコールをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- アルコール濃度が、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対するアルコールの重量比が約1.6/1以下である、請求項9に記載の組成物。
- 組成物が汎用の可溶化剤である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が非晶質固体である、請求項1に記載の組成物。
- 不溶性薬物又は可溶性薬物をさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- 薬物が、低分子、ペプチド、タンパク質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- アミオダロン、アンホテリシン、アプレピタント、カンプトテシン、カンナビジオール、カゼイン、セレコキシブ、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジアゼパム、ドセタキセル、イブプロフェン、ヨウ素、イトラコナゾール、ヨウ素、イリノテカン、レボドパ、パクリタキセル、フィトナジオン、ポサコナゾール、酢酸プレドニソロン、プロゲステロン、ドプロプロノール、プロトアネプロドプロポフォール、レスベラトロール、テトラヒドロカンナビトール、チロシン、ボリコナゾール、PGE2、PGE1、オパールモン、ピロキシカム、ベネキサート、デキサメタゾン、ニトログリセリン、セフォチアム−ヘキセチル、セファロスポリン、チアプロフェン酸、ジフェンヒドラミン及びクロルテオフィリン、クロルジアゼポキシド、ヒドロコルチゾン、シサプリド、ニメスリド、アルプロスタジル、クロルアンフェニコール、ジクロフェナク、エストラジオール、インドメタシン、オメプラゾール、ジプラシドン、デキストロメトルファン、セチルジン、マイトマイシン、メロキシカム、アリピプラゾール又はその塩からなる群から選択される1つ以上の不溶性薬物を含有する、請求項13に記載の組成物。
- 0.01〜約3%の濃度のボリコナゾール、約6%〜約72.5%の濃度のレシチン、0〜約32.5%の濃度のMCT、約11.5%〜約94%の濃度のグリココール酸を含み、%は、レシチン、MCT及びグリココール酸の総重量に対する重量パーセントであり、溶液のpHは3.5〜7.5である、請求項1に記載の組成物。
- 0.01%〜約3%の濃度のジアゼパム、約6%〜約72.5%の濃度のレシチン、0〜約32.5%の濃度のMCT、約11.5〜約94%の濃度のグリココール酸を含み、%は、レシチン、MCT及びグリココール酸の総重量に対する重量パーセントであり、溶液のpHは6〜8.5である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、10mgジアゼパム用量のヒトへの皮下注射後に、以下の薬物動態パラメータ:
(a)AETQ(0−t)は約6194ng×h/mLであり、
(b)AUC(0−inf)は約6688ng×h/mLであり、及び
(c)Cmaxは約ng/mLである
の少なくとも1つを有する、請求項17記載の組成物。 - 組成物のpHが3〜10である、請求項1に記載の組成物。
- クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール、パラベン、イミジュラ、塩化ベンジルコニウム、EDTA又はそれらの塩若しくは組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、フルクトース、キシロース、ショ糖、トレハロース、マンノース、マルトース、デキストロース、デキストラン、デキストリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される増量剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- EDTA、クエン酸、グリシン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、重亜硫酸塩、メタ重硫酸塩、アスコルビン酸塩、没食子酸プロピル、トコフェロール、還元糖、又はそれらの塩若しくは組み合わせから選択される酸化防止剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口投与、針による注射、カテーテルによる点滴、又は皮膚、粘膜、創傷、眼、耳、膣、尿道若しくは直腸への適用によって、ヒト又は動物の対象に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が80%以上の光透過率(T800)を有する、請求項16又は17に記載の組成物。
- 前記組成物が、約10〜1000cPの範囲の粘度を有する、請求項16又は17に記載の組成物。
- (a)透明な単相水溶液組成物を形成するために、レシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対して水中の濃度が約0.1/1(w/w)以上になるように水に、レシチンを約6%〜約72.5%の濃度に溶解し、中鎖トリグリセリド(MCT)を0%〜約32.5%の濃度に溶解し、及び胆汁酸塩を約11.5%〜約94%の濃度に溶解し、すべてレシチン、MCT及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセントであり;ならびに(b)pHを3〜10に調整することを含む、請求項1に記載の組成物を調製する方法。
- 請求項1に記載の組成物を使用する治療、予防、診断、又は栄養補助剤の方法。
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