JP2016515530A - 免疫調節薬および抗がん剤としてのトリプトリドの静脈内乳剤 - Google Patents
免疫調節薬および抗がん剤としてのトリプトリドの静脈内乳剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016515530A JP2016515530A JP2016503315A JP2016503315A JP2016515530A JP 2016515530 A JP2016515530 A JP 2016515530A JP 2016503315 A JP2016503315 A JP 2016503315A JP 2016503315 A JP2016503315 A JP 2016503315A JP 2016515530 A JP2016515530 A JP 2016515530A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- triptolide
- composition
- sodium
- oil
- emulsion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
免疫抑制剤は、移植(グラフト化)された細胞が受容(宿主)細胞を攻撃する状態である移植片対宿主病(GVHD)の処置を含めて、自己免疫疾患の処置および移植拒絶を処置または予防する際に広く使用されている。よくみられる免疫抑制剤としては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、ビンクリスチン、およびシクロスポリンAが挙げられる。一般に、これらの薬物で完全に有効なものはなく、大部分は重度な毒性によって制限されている。例えば、広く使用されている作用剤であるシクロスポリンAは、腎臓への毒性が著しい。さらに、有効な処置に必要とされる用量は種々の日和見性侵入物(opportunistic invader)による感染症に対する患者の感受性を高める可能性がある。
本明細書に記載された関連技術およびそれと関連している制限の例は例示であることを意図しており、排他的なものであることを意図していない。関連技術の他の制限は、本明細書を読み、図面を検討すると、当業者には自明になるであろう。
ここで、様々な態様を以下にさらに詳しく説明する。しかし、このような態様は異なる多くの形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、その範囲を当業者に十分に伝えるように記載される。
本明細書で使用される場合、単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、および「その(the)」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り複数のその参照物を含む。したがって、例えば「ポリマー」についての言及は単一ポリマーおよび同じかまたは異なるポリマーの2つまたはそれ超を包含し、「添加剤」(excipient)についての言及は単一の添加剤および同じかまたは異なる添加剤の2つまたはそれ超を包含する、などである。
トリプトリド類似体という用語は本明細書で使用される場合、天然物トリプトリド(本明細書ではPG490と称する)の様々な構造修飾物を包含する。この用語は本明細書では合成によって調製された類似体を通常指すが、これらには、2−ヒドロキシトリプトリドまたは16−ヒドロキシトリプトリド(トリプジオリド)などの天然に存在する類似体を含めることができる。本明細書で使用される場合、「トリプトリド関連化合物」という用語はトリプトリドおよびその類似体を指し、好ましくは類似体を指す。
例示的なトリプトリド誘導体およびプロドラッグ
式中、
R6はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールから選択され、
CR2R3はCHOHまたはC=Oであり、
X基の多くとも1つはヒドロキシルであり、残りのX基は水素である。
式中、
CR1R2はCHOH、C=O、CHF、CF2およびC(CF3)OHから選択され、
CR6およびCR13はCH、COHおよびCFから選択され、
CR7R8、CR9R10およびCR11R12はCH2、CHOH、C=O、CHFおよびCF2から選択され、
CR3R4R5はCH3、CH2OH、C=O、COOH、CH2F、CHF2およびCF3から選択され、
ただし、R1〜R13の少なくとも1つはフッ素を含み、
CR3R4R5、CR6、CR7R8、CR9R10、CR11R12、およびCR13の2つ以下、しばしば1つ以下はフッ素または酸素を含み、
CR1R2がCHOHであるとき、CR3R4R5はCH2Fでない。
構造IIIにおいて、変数は以下の通り定義される:
X1はOHまたはOR1であり、X2およびX3は独立してOH、OR1またはHである、ただし、X1、X2およびX3の少なくとも1つはOR1であり、X2およびX3の少なくとも1つはHであることを条件とし、
OR1はO−(C=O)−Zであり、ここでZは−OR2、−O−Y−(C=O)−OR3、−O−Y−NR4R5、−NR4R5、−NR3−Y−(C=O)−OR3、および−NR3−Y−NR4N5からなる群から選択され、
ここで
Yは最大で6個の炭素原子を有する2価のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、およびアシルオキシアルキルから選択され、
R3はそれぞれ独立して水素およびR2から選択され、
R4およびR5は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、およびアシルオキシアルキルから選択され、またはR4とR5は一緒になって、5員〜7員のヘテロ環式環を形成し、その環原子は炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され、その環原子は多くとも3個のヘテロ原子を含む。
式中、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、−O(CO)nX、−O(CO)nOR5、および−O(CO)nN(R5)2から選択され、ここでXはハロゲンであり、R5は水素または低級アルキルであり、nは1〜2である、
ただし、R1、R2、R3、およびR4の少なくとも3つは水素であることを条件とし、
mは1〜2であり、
X2はFまたはClなどのハロゲンであり、
X1はハロゲンであり、しばしばClであり、Wはヒドロキシルであるか、またはX1とWとは一緒になってエポキシ基を形成する。
構造Iによる化合物18−デオキソ−19−デヒドロ−18−ベンゾイルオキシ−19−ベンゾイルトリプトリド(PG796と称する)の細胞毒性活性は、実施例3に記載されるとおり、標準MTTアッセイを使用して評価することができ、これらの化合物の免疫抑制活性は、実施例4に記載されるとおり、標準IL−2阻害アッセイで評価された。両アッセイにおいて、PG796は公知のプロドラッグである14−コハク酸トリプトリド(PG490−88と称する)より高いレベルの活性を示した。これらのアッセイにおいて、特に、ヒト血清中でインキュベートされた14−コハク酸トリプトリドはマウス血清中でインキュベートされた14−コハク酸トリプトリドよりはるかに活性が低かったが、PG796はどちらの場合にも高くかつ本質的に等しい活性を示した。(インキュベーションによって、上記の合成スキームに示された、14−コハク酸トリプトリドからトリプトリドへの変換、PG796からモノ誘導体化化合物である19−ベンゾイルトリプトリドへの変換が行われるものと予想される)。
本開示のトリプトリド誘導体を含有する製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ローション剤、またはエアゾール剤など、固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液状剤形の形態で、一部の実施形態においては精確な投与量の簡易投与に適した単位剤形をとることがある。組成物は、典型的には従来の医薬担体または添加剤を含み、他の薬用物質、担体、またはアジュバントをさらに含むことがある。
構造Iによる化合物18−デオキソ−19−デヒドロ−18−ベンゾイルオキシ−19−ベンゾイルトリプトリド(PG796と称する)はジャーカット細胞におけるIL−2産生(実施例3を参照のこと)を用量依存的に阻害した。したがって、本開示は、活性成分(単数または複数)を免疫抑制剤として含む製剤の、例えば移植手順の補助としての、または自己免疫疾患の処置における使用を包含する。
以下の疾患状態は、トリプトリドならびにそのプロドラッグおよび他の類似体を用いた処置に適格である(amenable)ことが示された。このような疾患状態は、第二世代のトリプトリド類似体を用いた処置の標的領域である。トリプトリド類似体および/またはプロドラッグ化合物も、従来の治療剤と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物はまた、いくつかのCNS疾患の処置でも使用することができる。グルタメートは多数の生理機能を果たすが、様々な神経系疾患および精神疾患の病態生理においても重要な役割を果たす。グルタミン酸興奮毒性および神経毒性は、低酸素症、虚血および外傷、ならびに慢性の神経変性疾患または神経代謝疾患、アルツハイマー型認知症、ハンチントン病およびパーキンソン病に関連付けられている。トリプトリドの報告された神経保護効果、特にグルタメート誘導性細胞死からの保護(Q. Heら、2003年;X. Wangら、2003年)を考えると、本開示の化合物はグルタメートの神経毒性作用に拮抗すると予想され、したがってこのような疾患の新規療法であり得る。
活性成分はPG796、PG763、PG762もしくはPG695、関連構造体、またはclogPが0.5超の任意のトリプトリド誘導体でありうる(下記の表3を参照のこと)。
・ 最適CNS移行 約LogP=2+/−0.7(Hansch)
・ 最適経口吸収 約LogP=1.8
・ 最適腸管吸収 LogP=1.35
・ 最適結腸吸収 LogP=1.32
・ 最適舌下吸収 LogP=5.5
・ 最適経皮 LogP=2.6(および低分子量)
・ 低LogP(0未満) 注射可能
・ 中程度(0〜3) 経口
・ 高(3〜4) 経皮
・ 超高(4〜7) 脂肪組織において毒性蓄積
乳剤調製
乳剤構成成分として、トリオクタン酸グリセリル(g)20%;ダイズ油(g)20%;リン脂質([60%]L−α−ホスファチジルコリン、L−レシチン、Sigma 61755)(g)2%;コール酸ナトリウム(g)0.2%;グリセリン(g)2.5%;水(ml)55%を含む。
PG796(MRx102)を用いた乳剤調製
1.トリオクタン酸グリセリル、ダイズ油、およびリン脂質(L−レシチン)を15mLの円錐状プラスチック遠心管または適切な試験管(例えば、破損を回避するためプラスチック)に秤量する。
2.その試験管を超音波処理装置プローブの底部に、超音波処理装置チップが試験管の底から約5mm離れ、プローブがチューブの側面に接していないように配置する。クランプで適切な位置に固定する。冷水浴をこの段階で使用しない。
3.超音波処理装置をマイクロチップ限界より少し低いパワーレベルおよびデューティサイクル50%にセットする。超音波処理装置のスイッチを20秒間入れる。
4.試験管を触って、その温度を評価し、内容物を注意深く観察して、リン脂質が分散しているかどうかを判断する。超音波処理装置はせん断エネルギーおよびキャビテーションを生成する上で非常に効率的であるが、効率的なミキサーではなく、したがって試験管をクランプから外し、プローブを撹拌機として使用して、リン脂質を分解することが必要となるかもしれない。
5.リン脂質を分散させるために、流体を40℃〜50℃に温めるべきである。流体が温まる(が触っても熱くはない)まで超音波処理を短いインターバルで継続する。流体が一旦温まると、試験管を温水のビーカーに吊るし、超音波処理を5分間またはリン脂質の完全分散がもたらされるまで(どちらが長くなろうとも)継続する。
6.PG796(MRx102)を秤量し、約20℃〜25℃である流体に添加する。PG796(MRx102)の溶解がもたらされるまで溶液を短いインターバル(それぞれ約20秒)で超音波処理する。各インターバル超音波処理の後、試験管を水(約15℃〜20℃)のビーカーに吊るして、温度を下げて、温度が40〜45℃より低いことを確認する。PG796(MRx102)を完全に溶解するのに、約10回のインターバル超音波処理を要する可能性がある。
7.水およびコール酸ナトリウムをビーカーに測定/秤量し、コール酸ナトリウムを溶解する。グリセリンをコール酸ナトリウム溶液に添加および溶解する。
8.リン脂質/油/PG796(MRx102)試験管を冷水浴に吊るし、水/コール酸ナトリウム/グリセリン混合物の約1/3を添加し、冷水浴中の試験管を、超音波処理装置をマイクロチップ限界より少し低いパワーレベル(約4.9)に調整することによって1分間超音波処理する。
9.水/コール酸ナトリウム/グリセリン混合物の2回目の1/3を添加し、超音波処理を1分間繰り返す。水/コール酸ナトリウム/グリセリン混合物の最後の1/3を添加し、もう1分間超音波処理する。水/コール酸ナトリウム/グリセリン混合物が乳剤に完全に溶解しているわけではない場合、さらに超音波処理する。
10.試験管を超音波処理プローブから取り外し、pHを確認する(この製剤の場合、約7.6)。pHが7.5〜8.5の範囲になるように、必要なら0.1N水酸化ナトリウムを使用して注意深く調整する。動物に投与するには、pHが7.5に近いほど生理学的に適している。
11.試験管を冷水浴中の超音波処理プローブ上に置き戻し、8分間連続超音波処理する。
12.乳剤は不透明白色であるべきであり、濃厚なクリーム剤に似ていることに留意する。
13.乳剤を0.45μmのメンブランフィルター(放射線照射滅菌済みMillipore Millex−HPシリンジフィルターユニットSLHPM33RSなど、孔径0.45μmポリエーテルスルホンフィルター)で濾過する。乳剤は好ましくはもとのままであると思われる。
14.PG796(MRx102)を含む乳剤を適切な研究の被験対象に導入する。
代替構成成分または添加剤を以下に示す。
1.トリオクタン酸グリセリルは下記を含む
a.トリヘキサン酸グリセリル
b.トリヘプタン酸グリセリル、
c.トリノナン酸グリセリル、
d.トリデカン酸グリセリル
2.ダイズ油
a.ヒマシ油、
b.トウモロコシ油、
c.綿実油、
d.オリーブ油、
e.落花生油、
f.ハッカ油、
g.ベニバナ油、
h.ゴマ油、
i.水素添加植物油、
j.水素添加ダイズ油、および
k.ヤシ油の中鎖トリグリセリド
l.パーム核油の中鎖トリグリセリド
3.リン脂質
a.水素添加大豆ホスファチジルコリン、
b.ジステアロイルホスファチジルグリセロール、
c.L−アルファ−ジミリストイルホスファチジルコリン、
d.L−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール
4.グリセリン
a.ポリエチレングリコール300、
b.ポリエチレングリコール400、
c.エタノール、
d.プロピレングリコール、
e.N−メチル−2−ピロリドン、
f.ジメチルアセトアミド、および
g.ジメチルスルホキシド
5.コール酸ナトリウム
a.タウロコール酸ナトリウム、
b.タウロ−β−ムリコール酸ナトリウム、
c.タウロデオキシコール酸ナトリウム、
d.タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、
e.グリココール酸ナトリウム、
f.グリコデオキシコール酸ナトリウム、および
g.グリコケノデオキシコール酸ナトリウム
・ ビヒクル単独として、in vivoで明白な副作用がないこと(げっ歯類)、
・ PG796(MRx102)の安定な濃度が>2mg/mlであること、
・ 濾過後、95% PG796(MRx102)濃度を保持すること、
・ 7日間許容できる安定性を有すること、および
・ MRx100と相溶性があること。
細胞毒性(MTT)アッセイ
被験化合物をDMSOに濃度20mMで溶解することができる。10%ウシ胎仔血清(HyClone Laboratories、Logan社、UT)を補充したRPMI1640培地(GIBCO、Rockville社、MD)でさらに希釈を行うことができる。
細胞増殖キットI(#1 465 007、Roche Diagnostics、Mannheim、Germany)を使用して、化合物の細胞毒性を標準MTTアッセイで決定する。簡潔に言えば、ヒトT細胞リンパ腫(ジャーカット)細胞(1ウェル当たり4×105個)を96ウェル組織培養プレート中、被験化合物の3倍系列希釈液の存在下で、または各希釈ポイントで被験試料の場合と同じ濃度のDMSOを含む培地で、24時間培養する。次いで、培養物に10μl/ウェルのMTT試薬を4時間補充し、次いで0.1ml/ウェルの可溶化試薬をさらに16時間補充する。570nmにおける光学密度(OD570)をThermoScanマイクロプレートリーダー(Molecular Devices、Menlo Park、CA)で測定する。
IL−2産生アッセイ
被験試料を完全組織培養培地で1mMに希釈することができる。抗CD3抗体(ジャーカット細胞によってIL−2の産生を刺激するために使用)でコーティングしたミクロ培養プレートに、アリコートを入れ、系列希釈液を、最終濃度がログインクリメントで0.001〜10,000nMの範囲を含むように調製する。ジャーカットヒトT細胞系(American Type Culture Collection, Manassas, VAから入手した#TIB−152)の指数関数的に増え続ける培養物からの細胞を採取し、遠心分離により1回洗浄し、完全組織培養培地に再懸濁し、濃度2×106細胞/mlに希釈する。体積50μlのジャーカット細胞(1×105細胞)を希釈化合物100μlを含むウェルに添加し、50μlのPMA(10ng/ml)を各ウェルに添加し、プレートを5%CO2のインキュベータ中、37℃でインキュベートする。24時間後、プレートを遠心分離して、細胞をペレット化し、150μlの上清を各ウェルから取り出し、試料を−20℃で貯蔵する。貯蔵した上清のヒトIL−2濃度を、Luminex 100(Luminex Corporation社、Austin、TX)、抗IL−2捕捉抗体をカップリングさせたLuminexマイクロスフェア、および蛍光色素カップリング抗IL−2検出抗体を使用して分析する。データをIL−2のpg/mlとして表す。
Claims (15)
- clogPが0.5またはそれ超であるトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む乳剤の静脈内投与用の組成物であって、前記乳剤は(a)15〜45重量%の脂質、(b)0〜50重量%の中鎖トリグリセリド、(c)0.5〜3重量%のリン脂質、(d)0〜5重量%のグリセリン、(e)0.1〜0.3重量%のコール酸ナトリウム、(f)約50〜60重量%の水、および(g)約0.5〜約3mg/mLのトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む組成物。
- 前記15〜45重量%の脂質が、ダイズ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ヤシ油またはパーム核油からなる群から選択される脂質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記中鎖トリグリセリドが20重量%であり、トリオクタン酸グリセリル、トリヘキサン酸グリセリル、トリヘプタン酸グリセリル、トリノナン酸グリセリルおよびトリデカン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記リン脂質が水素添加ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、L−アルファ−ジミリストイルホスファチジルコリンおよびL−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロールからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記グリセリンがポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、エタノール、プロピレングリコール、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記コール酸ナトリウムがタウロコール酸ナトリウム、タウロ−β−ムリコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウムおよびグリコケノデオキシコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 構造Iによる化合物からなる群から選択されるトリプトリド誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 構造IIによる化合物からなる群から選択されるトリプトリド誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 構造IIIによる化合物からなる群から選択されるトリプトリド誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 構造IVによる化合物からなる群から選択されるトリプトリド誘導体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 免疫抑制、免疫調節をもたらすか、または細胞増殖を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 細胞におけるアポトーシスを誘発する方法であって、前記細胞と有効量の請求項1に記載の組成物を接触させることを含む方法。
- clogPが0.5またはそれ超であるトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む乳剤の経口投与用の組成物であって、前記乳剤は(a)15〜45重量%の脂質、(b)0〜50重量%の中鎖トリグリセリド、(c)0.5〜3重量%のリン脂質、(d)0〜5重量%のグリセリン、(e)0.1〜0.3重量%のコール酸ナトリウム、(f)約50〜60重量%の水、および(g)約0.5〜約3mg/mLのトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む組成物。
- clogPが0.5またはそれ超であるトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む乳剤の静脈内投与用の組成物であって、前記乳剤は(a)15〜45重量%の脂質、(b)0〜95重量%の中鎖トリグリセリド、(c)0.5〜3重量%のリン脂質、(d)0〜5重量%のグリセリン、(e)0.1〜0.3重量%のコール酸ナトリウム、および(f)約0.5〜約3mg/mLのトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含み、水溶液が投与前に添加される組成物。
- clogPが0.5またはそれ超であるトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含む乳剤の経口投与用の組成物であって、前記乳剤は(a)15〜45重量%の脂質、(b)0〜95重量%の中鎖トリグリセリド、(c)0.5〜3重量%のリン脂質、(d)0〜5重量%のグリセリン、(e)0.1〜0.3重量%のコール酸ナトリウム、および(f)約0.5〜約3mg/mLのトリプトリドまたはトリプトリド誘導体を含み、水溶液が投与前に添加される組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361794926P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/794,926 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/030041 WO2014145303A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-15 | Intravenous emulsions of triptolide as immunomodulators and anticancer agents i |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016515530A true JP2016515530A (ja) | 2016-05-30 |
JP2016515530A5 JP2016515530A5 (ja) | 2017-04-13 |
Family
ID=51537944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016503315A Pending JP2016515530A (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-15 | 免疫調節薬および抗がん剤としてのトリプトリドの静脈内乳剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160038454A1 (ja) |
EP (1) | EP2968140A4 (ja) |
JP (1) | JP2016515530A (ja) |
CN (1) | CN105263475A (ja) |
HK (1) | HK1219228A1 (ja) |
TW (1) | TWI597071B (ja) |
WO (1) | WO2014145303A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021515048A (ja) * | 2018-03-07 | 2021-06-17 | シアン チェン アンドリュー | 不溶性薬物用の水性製剤 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3348276T3 (da) * | 2015-09-11 | 2021-08-09 | Ys Ac Co Ltd | Cancerbehandlingssammensætning, hvor af anti-CD26-antistof og et andet anticancermiddel er kombineret |
US10342797B2 (en) | 2016-03-13 | 2019-07-09 | LivePet, LLC | Solubility of therapeutic agents |
CN107663225A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-02-06 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
CN108530511B (zh) * | 2017-03-02 | 2021-06-22 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种c19-酰基化雷公藤甲素衍生物 |
CN106946975B (zh) * | 2017-03-16 | 2020-08-14 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂 |
CN106994129A (zh) * | 2017-05-15 | 2017-08-01 | 王晓辉 | 雷公藤甲素及其衍生物在制备治疗和/或预防肺损伤疾病的药物中的应用 |
WO2018222351A1 (en) * | 2017-05-27 | 2018-12-06 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
CN109771430A (zh) * | 2019-03-15 | 2019-05-21 | 大连大学 | 甘氨胆酸在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN111494319A (zh) * | 2020-06-15 | 2020-08-07 | 沈阳药科大学 | 雷公藤甲素复方组合物及其制备方法与应用 |
CN115466269A (zh) * | 2021-06-11 | 2022-12-13 | 复旦大学 | 一种胆碱碳酸酯类前药及其制备方法和应用 |
CN114569554A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-06-03 | 福建省医学科学研究院 | 一种肿瘤靶向性雷公藤内酯醇乳液及其制备方法 |
CN114831962A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-08-02 | 福建省医学科学研究院 | 一种雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒及其滴丸的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007526331A (ja) * | 2004-03-02 | 2007-09-13 | ファーマジェネシス, インコーポレイテッド | 免疫調節剤および抗癌剤としてのトリプトライドラクトン環誘導体 |
JP2009506120A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | セプシキュア、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | グラム陽性菌によって引き起こされる状態の治療又は予防方法 |
CN102552137A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-07-11 | 福建医科大学 | 雷公藤内酯醇脂肪乳注射剂及其制备方法 |
CN102793674A (zh) * | 2011-05-26 | 2012-11-28 | 澳门科技大学 | 一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3631795A (en) * | 1994-09-15 | 1996-03-29 | Pharmagenesis, Inc. | Composition and method for immunotherapy |
CN1726025A (zh) * | 2002-12-17 | 2006-01-25 | 泛华医药公司 | 作为免疫调节剂和抗癌剂的雷公藤内酯醇衍生物 |
CN101485629B (zh) * | 2008-01-16 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 一种给药系统及其制备方法 |
TW201138782A (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-16 | Besins Healthcare Lu Sarl | Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen |
-
2014
- 2014-03-15 US US14/776,606 patent/US20160038454A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-15 JP JP2016503315A patent/JP2016515530A/ja active Pending
- 2014-03-15 CN CN201480015321.7A patent/CN105263475A/zh active Pending
- 2014-03-15 EP EP14765049.3A patent/EP2968140A4/en not_active Withdrawn
- 2014-03-15 WO PCT/US2014/030041 patent/WO2014145303A1/en active Application Filing
- 2014-03-17 TW TW103109891A patent/TWI597071B/zh active
-
2016
- 2016-06-22 HK HK16107282.4A patent/HK1219228A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007526331A (ja) * | 2004-03-02 | 2007-09-13 | ファーマジェネシス, インコーポレイテッド | 免疫調節剤および抗癌剤としてのトリプトライドラクトン環誘導体 |
JP2009506120A (ja) * | 2005-08-29 | 2009-02-12 | セプシキュア、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | グラム陽性菌によって引き起こされる状態の治療又は予防方法 |
CN102793674A (zh) * | 2011-05-26 | 2012-11-28 | 澳门科技大学 | 一种雷公藤甲素固体脂质纳米颗粒及其制备方法和应用 |
CN102552137A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-07-11 | 福建医科大学 | 雷公藤内酯醇脂肪乳注射剂及其制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021515048A (ja) * | 2018-03-07 | 2021-06-17 | シアン チェン アンドリュー | 不溶性薬物用の水性製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2968140A4 (en) | 2016-11-16 |
TWI597071B (zh) | 2017-09-01 |
CN105263475A (zh) | 2016-01-20 |
WO2014145303A1 (en) | 2014-09-18 |
TW201440812A (zh) | 2014-11-01 |
EP2968140A1 (en) | 2016-01-20 |
HK1219228A1 (zh) | 2017-03-31 |
US20160038454A1 (en) | 2016-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016515530A (ja) | 免疫調節薬および抗がん剤としてのトリプトリドの静脈内乳剤 | |
KR102500181B1 (ko) | 암-표적화 약물 운송수단으로서의 인지질 에테르 유사체 | |
US5843452A (en) | Immunotherapy composition and method | |
JP2007526331A (ja) | 免疫調節剤および抗癌剤としてのトリプトライドラクトン環誘導体 | |
JP6803898B2 (ja) | オメガ−3脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ | |
US20110178050A1 (en) | Use of cyclolignans for the treatment of a hyperactive immune system | |
JP4680589B2 (ja) | アポトーシスおよび免疫抑制の調節のためのトリプトリド誘導体 | |
US8048860B2 (en) | Butanol extract of Bidens pilosa | |
US20230129151A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of myelin related and inflammation related diseases or disorders | |
JP2006513209A (ja) | 免疫調節因子および抗癌剤としてのトリプトライド誘導体 | |
US5759550A (en) | Method for suppressing xenograft rejection | |
KR102547762B1 (ko) | 신규 화합물 및 이의 자가면역질환 치료 용도 | |
JP6062065B2 (ja) | 過敏性腸症候群を治療するためのアルピニア種抽出物 | |
JP2023517736A (ja) | 免疫調節剤 | |
WO2004026298A1 (fr) | Derives de triptolide presentant un puissant effet immunosuppresseur et une forte solubilite dans l'eau, utilisations de ces derives de triptolide | |
AU2018316175B2 (en) | Inhibitors of MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR and MEK/PI3K3k/mTOR biological pathways and methods for improving lymphatic uptake, bioavailability, and solubility of therapeutic compounds | |
JP2013503908A (ja) | ニューロキニン2受容体活性に関連する障害または疾患を治療するための化合物 | |
KR101828607B1 (ko) | 세포 현탁액 및 메토트렉세이트를 포함하는 나노좀 형태의 면역치료제 | |
WO1995013082A1 (en) | Immunotherapy composition and method | |
WO2017209270A1 (ja) | 25-ヒドロキシコレステロール又はその類縁体コレステロールを有効成分として含有してなる、活性化されたt細胞及び/又はb細胞に選択的な細胞死誘導剤又は細胞死促進剤 | |
KR100674222B1 (ko) | 세라시아 마르세센스 b-1231 kctc 0386bp로부터분리한 프로디지오신을 유효성분으로 포함한 급성이식편대숙주병의 예방 및 치료용 조성물 | |
EP2393818A2 (en) | Triptolide c-ring derivatives as anticancer agents and immune modulators | |
JP2011126791A (ja) | アレルギー疾患感受性遺伝子発現抑制物質 | |
TWI423809B (zh) | 抑制乙醯膽鹼受器經活化而導致癌細胞增生的醫藥組合物 | |
JP2006062966A (ja) | Dna合成酵素阻害組成物、dnaトポイソメラーゼ阻害組成物、テロメラーゼ阻害組成物、癌細胞増殖抑制組成物および抗炎症組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170309 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180301 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180717 |