JP6062065B2 - 過敏性腸症候群を治療するためのアルピニア種抽出物 - Google Patents
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Description
(a)超臨界流体(SFC:supercritical fluid)、水、C1〜4アルコール、アセトン、酢酸エチル及びn−ヘキサンからなる群から選択される第1の溶媒でアルピニア種を抽出するステップ、及び
(b)ステップ(a)の抽出物を乾燥させるステップ
を含む方法によって調製される。
1.1 粗製水抽出物
(中国、ハイナン(Hainan)から購入した)アルピニアオキシフィラの乾燥粉砕果実を煮沸し、逆浸透(RO:reverse osmotic)水中でアルピニアオキシフィラと水の1:10(w/w)の比で約1時間還流して、粗製抽出物を製造した。アルピニアオキシフィラの一部をろ別するように、粗製水抽出物を350メッシュ篩でふるい分けた。ろ液を保持し、アルピニアオキシフィラの一部を前述と同様に更に水抽出に供し、両方の抽出で収集されたろ液を混合して、粗製水抽出物を得た。
実施例1.1の粗製水抽出物を凍結乾燥によって濃縮して、粗製水抽出物粉体(PDC−2014)を得た。
粗製水抽出物粉体(PDC−2014)をさらに95%(v%)エタノールで液状に戻し、ろ過し(No:2ろ紙)、次いでろ液を濃縮乾固させて水抽出物ペースト(PDC−2363)を得た。
水抽出物ペースト(PDC−2363)を20%(v%)エタノールで液状に戻し、次いでHP−20 Diaionカラムに充填して精製した。カラムを20%(vol)エタノール、95%(vol)エタノール及びアセトンで順次溶出させた。20%エタノールからの溶出物を濃縮して精製ペーストA(PDC−2529)を得た。一方、95%エタノール及びアセトンからそれぞれ収集した溶出物を混合し、濃縮して、精製ペーストB(PDC−2530)を得た。
95%(vol)エタノールを実施例1.1の粗製水抽出物に体積比1:1で添加し、次いで混合物を350メッシュ篩でふるい分けた。ろ液を遠心分離し、濃縮し、凍結乾燥させて、ペースト(PDC−1850)を得た。
95%(vol)エタノールを実施例1.1の粗製水抽出物に体積比1:1で添加し、次いで混合物を350メッシュ篩でふるい分けた。ろ液を遠心分離し、その体積がその当初の体積の1/3になるまで濃縮した。
(中国、ハイナンから購入した)アルピニアオキシフィラの乾燥粉砕果実を50%(v%)エタノールとアルピニアオキシフィラとエタノールの1:10(w/w)の比で約1時間混合して、粗製エタノール抽出物を製造した。粗製エタノール抽出物を350メッシュ篩でふるい分け、アルピニアオキシフィラのろ別された果実を前述と同様に50%(v%)エタノールでもう一度抽出し、両方の抽出で収集された溶液を混合して粗製エタノール抽出物を得た。
実施例1.2の粗製エタノール抽出物を350メッシュ篩でふるい分け、溶媒が実質的に除去されるまでろ液を減圧濃縮し、次いで残留物を凍結乾燥して、粗製エタノール抽出物粉体(PDC−1941)を得た。
実施例1.2.1の粗製エタノール抽出物粉体を95%エタノールで液状に戻し、No:2ろ紙でろ過し、次いでろ液を濃縮乾固させてエタノール抽出物ペースト(PDC−2364)を得た。
エタノール抽出物ペースト(PDC−2364)を40%(v%)エタノールで液状に戻し、次いでHP−20 Diaionカラムに充填して更に精製した。カラムを40%(vol)、70%(vol)及び95%(vol)エタノール、続いてアセトンで順次溶出させた。40%及び70%エタノールからそれぞれ収集された溶出物を濃縮し、凍結乾燥して、ペーストA(PDC−2371)及びB(PDC−2372)を得た。一方、95%エタノール及びアセトンからそれぞれ収集された溶出物を濃縮して、精製ペーストC(PDC−2373)及びD(PDC−2374)を得た。
エタノール抽出物ペースト(PDC−2364)を20%(v%)エタノールで液状に戻し、次いでHP−20 Diaionカラムに充填して更に精製した。カラムを20%(vol)及び95%(vol)エタノールで順次溶出させた。溶出物をそれぞれ濃縮して、精製ペーストE(PDC−2531)及びF(PDC−2532)を得た。
エタノールをアセトンに変えた以外は実施例1.2に記載の類似手順に従ってアルピニアオキシフィラの粗製アセトン抽出物を調製した。
実施例1.3の粗製アセトン抽出物を溶媒が実質的に除去されるまで減圧濃縮し、次いで残留物を凍結乾燥して、粗製アセトン抽出物ペーストを得た。
エタノールを酢酸エチルに変えた以外は実施例1.2に記載の類似手順に従ってアルピニアオキシフィラの粗製酢酸エチル抽出物を調製した。
実施例1.4の粗製アセトン抽出物を溶媒が実質的に除去されるまで減圧濃縮し、次いで残留物を凍結乾燥して、粗製アセトン抽出物ペーストを得た。
この特定の実施例においては、共溶媒(例えば、エタノール)を改変してもしなくてもアルピニアオキシフィラを超臨界温度及び圧力下で超臨界流体(例えば、二酸化炭素)で抽出した。
アルピニアオキシフィラの乾燥粉砕果実を圧力セルに入れ、次いで圧力及び温度をそれぞれ300バール及び50℃に設定した圧力セルの加熱域に二酸化炭素を液体として温度5℃未満でポンプ注入した。次いで、流体を第1及び第2の分離器に連続的に膨張させて、抽出材料をCO2から分離した。第1及び第2の分離器の圧力及び温度をそれぞれ60及び45バール並びに45及び20℃に設定した。抽出は終了するまで約150分間かかり、それによってSCF抽出物Aを生成した。
共溶媒エタノールも抽出手順に含まれた以外は実施例1.5.1に記載の類似ステップに従ってSCF抽出物Bを調製した。SCF抽出物Bを製造した。
2.1 水抽出物ペースト(PDC−2471)
アルピニアハイナネンシスの水抽出物ペーストを、実施例1.1、1.1.1及び1.1.1.1に順次記載の類似手順に従って調製した。
アルピニアハイナネンシスの粗製エタノール抽出物を、実施例1.2、1.2.1、1.2.1.1に順次記載の類似手順に従って調製した。
3.1 粗製水抽出物
アルピニアガランガの粗製水抽出物を実施例1.1に記載の類似手順に従って調製した。
実施例3.1の粗製水抽出物を水抽出物粉体が得られるまで減圧濃縮した。
95%(v%)エタノールを実施例3.1の粗製水抽出物に体積比1:1で添加すると、沈殿が形成された。次いで、沈殿を除去するように、混合物を10,000rpmの速度で5分間遠心分離した。上部の透明溶液を収集し、溶媒が実質的に除去されるまで更に減圧濃縮した。さらに、残留物を凍結乾燥に供して、水抽出物ペーストを得た。
実施例3.1.1の粗製水抽出物粉体を95%(v%)エタノールで液状に戻し(エタノール30mL中粉体1g)、混合物を少なくとも1時間超音波処理し、次いでNo:2ろ紙によってろ過し、次いでろ液を減圧濃縮して、水抽出物ペーストを得た。
アルピニアガランガの粗製エタノール抽出物を実施例1.2に記載の類似手順に従って調製した。
実施例3.2の粗製エタノール抽出物を溶媒が実質的に除去されるまで減圧濃縮し、次いで残留物を凍結乾燥して、粗製エタノール抽出物粉体を得た。
実施例3.2.1の粗製エタノール抽出物粉体を95%エタノールで液状に戻し、No:2ろ紙でろ過し、次いでろ液を濃縮乾固させてエタノール抽出物ペーストを得た。
4.1 水抽出物ペースト(PDC−2473)
アルピニアゼルムベットの粗製水抽出物ペーストを、実施例1.1、1.1.1及び1.1.1.1に順次記載の類似手順に従って調製した。
アルピニアゼルムベットのエタノール抽出物ペーストを、実施例1.2、1.2.1及び1.2.1.1に順次記載の類似手順に従って調製した。
純粋化合物をクロマトグラフィーによって単離し、精製し、続いてそのそれぞれの構造をMS及びNMRによって確認し、同定した。
セロトニンは、腸管神経系における主要かつ重要なモノアミン型神経伝達物質である。体内のセロトニンの95パーセントは腸、主にエンテロクロマフィン様(ECL:enterochromaffin like)細胞及び腸ニューロン中に見られ、残りは中枢神経系(CNS:central nervous system)に見られる。セロトニンは、胃腸管とCNSの間の突出した内臓ニューロンの感受性を高めることができ、腸のすべての統合機能に関与する。
雄のICRマウス(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd.、台湾)を空調された動物シェルター内で22℃から24℃の室温で湿度レベル(40%から50%)を制御して12時間明暗サイクルで飼育した。各マウスは、試験開始時、30から34gの重さであった。水道水及び標準実験室げっ歯類固形飼料を自由に摂らせた。
雄のスプレーグドーリーラット(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd.、台湾)を空調された動物シェルター内で22℃から24℃の室温で湿度レベル(40%から50%)を制御して12時間明暗サイクルで飼育した。各ラットは、試験開始時、200から350gの重さであった。水道水及び標準実験室げっ歯類固形飼料を自由に摂らせた。
このモデルでは、内臓運動反射に類似した不随意運動反射であるAWRを測定することによって行動反応を調べた。AWRの等級を刺激強度によって決定した。
IBSに付随する異常排便の治療に対する実施例1のアルピニアオキシフィラの効果を図1及び2に示す。下痢スコアを測定し、排せつ便数を30分間数えることによって効果をそれぞれ評価した。図1から明らかなように、実施例1.1.2、1.1.3、1.1.1.1、1.1.1.1.1、1.2.1.1及び1.2.1.1.2の水及びアルコール抽出物は、オピオイド受容体作動物質ロペラミド又は5−HT3受容体拮抗物質(例えば、オンダンセトロン又はグラニセトロン)に匹敵する1,000mg/kgの最小用量で経口投与したときに、IBSに付随する異常排便の改善に有効である。IBSに付随する異常排便の改善は、実施例1.1.1.1のアルピニアオキシフィラ抽出物を腹腔内投与したときにより大きく、30mg/kgの低用量で抗異常排便作用を発揮するのに十分であり、経口投与するときに必要な用量の約1/10の100mg/kgでかなりの効果が認められた(図2Aから2J)。同様に、アルピニアオキシフィラのアセトン抽出物又は酢酸エチル抽出物も、IBSに付随する異常排便を改善することができた(図2K及び2L)。
IBSに付随する症候の治療に対する実施例2のアルピニアハイナネンシス抽出物の効果を上記類似手順に従って評価する。結果を図7及び8に示す。アルピニアハイナネンシスの水(すなわち、PDC−2471)及びエタノール抽出物(すなわち、PDC−2472)の両方は、対照動物に比べて、IBS動物における下痢スコア及び/又は排せつ便数、並びに5−HTPによって誘発された内臓過敏を低下させることができた(図8A及び8B)。
IBSに付随する症候に対する実施例3のアルピニアガランガ抽出物の効果を図9及び10に示す。アルピニアガランガの水抽出物(すなわち、PDC−2147及びPDC−1885)は、対照動物(図9C)に比べて、IBS動物における下痢スコア及び/又は排せつ便数(図9A及び9B参照)、並びに5−HTPによって誘発された内臓過敏を低下させることができた。同様の効果は、アルピニアガランガのエタノール抽出物でも認められた(図10)。
IBSに付随する症候に対する実施例4のアルピニアゼルムベット抽出物の効果を図11に示す。水抽出物(すなわち、PDC−2473)とエタノール抽出物(すなわち、PDC−2474)の両方は、対照動物(図11C)に比べて、IBS動物における下痢スコア及び/又は排せつ便数(図11A及び11B参照)、並びに5−HTPによって誘発された内臓過敏を低下させることができた。
実施例1.1.1.1のアルピニアオキシフィラの水抽出物ペースト(すなわち、PDC−2363)から単離された精製化合物の抗異常排便効果を、実施例6の同じ動物モデルを使用して、類似手順で評価した。結果を図12に示す。
実施例5の化合物の抗腹痛効果も、AWRスコアによって測定される動物の行動反応を調べることによって検討し、表3に要約した。
Claims (13)
- 実質的に、トイクレノン又はイザルピニンと、オキシフィレノジオールA、6−α−ヒドロキシ−7−エピ−α−シペロン、7−エピ−トイクレノン及びテクトクリシンからなる群から選択される少なくとも1種類の活性化合物とからなる、過敏性腸症候群(IBS)を治療する医薬品を製造するためのアルピニア種(Alpinia spp.)の抽出物の使用。
- 前記アルピニア種がアルピニアオキシフィラ(Alpinia oxyphylla)、アルピニアゼルムベット(Alpinia zerumbet)、アルピニアハイナネンシス(Alpinia hainanensis)又はアルピニアガランガ(Alpinia galanga)のいずれかである、請求項1に記載の使用。
- 前記抽出物が、
(a)超臨界流体(SFC)、水、酢酸エチル又はn−ヘキサンからなる群から選択される第1の溶媒で前記アルピニア種を抽出するステップ、及び
(b)ステップ(a)の抽出物を乾燥させるステップを含む方法によって調製される、請求項2に記載の使用。 - 前記SFCが、二酸化炭素、水、メタン、エタン、プロパン、エチレン、プロピレン、メタノール、エタノール又はアセトンのいずれかである、請求項3に記載の使用。
- 前記ステップ(a)が、さらに、メタノール又はエタノールである前記SFCの共溶媒を含む、請求項4に記載の使用。
- 前記第1の溶媒が水、酢酸エチル又はn−ヘキサンのいずれかであり、前記抽出が、前記アルピニア種を前記第1の溶媒と約1:10から1:50の重量比で混合することによって実施される、請求項3に記載の使用。
- 前記方法が、さらに、
(a−1)前記ステップ(b)に進む前に、水、C1〜4アルコール、アセトン、酢酸エチル又はn−ヘキサンのいずれかである第2の溶媒を前記抽出物に添加するステップを含む、請求項6に記載の使用。 - 前記方法が、さらに、
(a−2)前記ステップ(a−1)の抽出物を前記ステップ(b)の前にカラムクロマトグラフィーに供するステップを含む、請求項7に記載の使用。 - 前記カラムクロマトグラフィーが、カラムを水、30%(v/v)エタノール及び95%(v/v)エタノールで順次溶出させ、溶出物を乾燥させて前記抽出物を生成することによって実施される、請求項8に記載の使用。
- 前記方法が、さらに、
(c)ステップ(b)の乾燥生成物を水、C1〜4アルコール、アセトン、酢酸エチル又はn−ヘキサンのいずれかである第2の溶媒に溶解させるステップ、及び
(d)ステップ(c)の生成物を濃縮又は乾燥させるステップ
を含む、請求項3に記載の使用。 - 前記第1の溶媒が水であり、前記第2の溶媒が95%(v%)エタノールである、請求項10に記載の使用。
- 前記方法が、さらに、
(f)カラムをn−ヘキサン、酢酸エチル及び70〜80%(v/v)エタノールで溶出させることによってステップ(d)の生成物をカラムクロマトグラフィーに供するステップを含む、請求項11に記載の使用。 - ステップ(f)の生成物がトイクレノンを含む、請求項12に記載の使用。
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