CN108530511B - 一种c19-酰基化雷公藤甲素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种C19‑酰基化雷公藤甲素衍生物,具体地,本发明提供了一种如下式所示的化合物,其中,各基团定义如说明书中所述。本发明化合物可以作为代谢得到雷公藤甲素的前药,用于制备治疗癌症和免疫疾病的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化学、药物化学及天然药物化学领域,具体涉一种C19-酰基化雷公藤甲素的衍生物。
背景技术
雷公藤(Triptergium wilfordii Hook.f)是卫矛科一年生藤本植物,是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温,味苦涩,具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇,是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到,具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性,临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等,但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物,其表现出明显的抗肿瘤活性,同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低,具备良好的临床发展前景。
现有的关于C19-苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法仅有一种,CN 1925852A及WO2005/084365 A2中对此进行了描述。具体合成路线如下:
该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料,其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物,然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素,最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略,这样造成了原料的浪费;同时,在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂,该试剂需要大大过量,且其与LDA副反应严重导致产率较低。所以这一路线成本较高,可操作性差,不适宜工业化生产。
综上所述,本领域迫切需要一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的中间体。
本发明的另一目的是提供一种能够在体内代谢形成雷公藤甲素的前药。
本发明的第一方面,提供了一种如下式所示的化合物:
其中,X选自下组:-OH、O;
其中R1选自下组:H、甲硫甲基、乙酰基、三甲硅基,R2为苯基,C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基;
虚线表示化学键或无。
在另一优选例中,所述的R2选自下组:苯基,2-呋喃基,3-呋喃基,2-噻吩基,3-噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,C1-C10烷基。
在另一优选例中,R2为苯基。
在另一优选例中,所述方法包括步骤:
(a)在惰性溶剂中,在碱性条件下,用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R2-CHO反应,得到式(Ⅱ)化合物:
(b)在惰性溶剂中,用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应,从而得到式(Ⅲ)化合物:
和任选的步骤(c)在惰性溶剂中,式(Ⅲ)化合物脱除保护基团,得到式(Ⅳ)化合物:
其中R1为甲硫甲基,乙酰基,三甲硅基,R2为苯基,C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中,所述的步骤a)中,所述的反应在选自下组的碱存在下进行:二异丙基胺基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基(NaHMDS)、氢化钠(NaH)。
在另一优选例中,所述的步骤(a)中,所述的碱与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-4.0):1,优选(1.0-2.0):1。
在另一优选例中,所述的步骤(a)中,所述的惰性溶剂选自下组:四氢呋喃、乙醚,或其组合;优选四氢呋喃。
在另一优选例中,步骤(b)中所述的氧化反应所用的氧化方法选自下组:Dess-Martin氧化,IBX氧化,Swern氧化,Moffatt氧化,MnO2氧化,SeO2氧化,Collins氧化,Jones氧化,PCC氧化,PDC氧化。
在另一优选例中,所述的步骤(b)中,所述的氧化反应所使用的氧化试剂选自下组:Dess-Martin氧化剂,IBX氧化剂,Swern氧化剂,Moffatt氧化剂,MnO2氧化剂,SeO2氧化剂,Collins氧化剂,Jones氧化剂,PCC氧化剂,PDC氧化剂。
在另一优选例中,所述的步骤(b)中,所述的惰性溶剂选自下组:乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚,乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜,或其组合。
在另一优选例中,所述方法包括步骤:
c)在惰性溶剂中,式(Ⅲ)化合物脱除保护基团,得到式(Ⅳ)化合物:
其中,各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中,所述的方法还包括步骤:
b)在惰性溶剂中,用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应,从而得到式(Ⅲ)化合物。
本发明的第二方面,提供了一种药物组合物,其含有药学上可接受的载体和本发明第一方面所述的化合物,或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一优选例中,所述的药物组合物为口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药;优选地,所述的药物组合物为选自下组的制剂:静脉给药,包括但不限于脂肪乳、脂质体。
本发明的第三方面,提供了一种本发明第一方面所述的化合物,或其药学上可接受的盐的用途,用于制备治疗或预防选自下组的药物组合物:免疫抑制药物、诱导细胞凋亡药物、抗肿瘤药物。
在另一优选例中,所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的疾病:癌症、免疫性疾病、慢性炎症。
本发明的第四方面,提供了一种式(V)化合物的制备方法,所述的方法包括步骤:
d)在惰性溶剂中,用式(Ⅱ)化合物脱除保护基团,得到式(Ⅴ)化合物:
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,意外地发现了一种雷公藤甲素的衍生物,所述的衍生物具有低细胞毒性,且可以在血浆中代谢得到雷公藤甲素,因此可以作为雷公藤甲素的前药。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
如本文所用,“C1-C6烷基”和“C1-C10烷基”是指包括1-6个或1-10碳原子的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用,“C3-C8环烷基”是指包含3-8个碳原子的环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
如本文所用,“5-10元杂环基”是指包含5-10个环原子的环基,所述的环基可以是全部不饱和,部分不饱和或具有芳香性的,例如环丙基、环丁基、吡咯基、吗啉基、或类似基团。
C19-酰基化雷公藤甲素衍生物
一种如下式所示的化合物:
其中,X选自下组:-OH、O;
其中R1选自下组:H、甲硫甲基、乙酰基、三甲硅基,R2为苯基,C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基;
虚线表示化学键或无。
在另一优选例中,所述的R2选自下组:苯基,2-呋喃基,3-呋喃基,2-噻吩基,3-噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,C1-C10烷基。
在另一优选例中,R2为苯基。
所述的化合物可以用于制备治疗或预防选自下组的药物组合物:免疫抑制药物、诱导细胞凋亡药物、抗肿瘤药物。当制备为药物组合物时,所述的药物组合物优选为血浆给药制剂;更优选地,所述的药物组合物为选自下组的制剂:静脉给药制剂。
C19-酰化雷公藤甲素的合成
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足,提供一种新颖的式(Ⅳ)C19-酰化雷公藤甲素的合成方法。
本发明提供了一种C19-酰基化雷公藤甲素(Ⅳ)的制备方法,包括以下步骤:
a)由式(Ⅰ)化合物在碱性条件下与醛类化合物反应制备式(Ⅱ)化合物,反应式如下:
b)由式(Ⅱ)化合物在氧化剂作用下反应制备式(Ⅲ)化合物,反应式如下:
c)式(Ⅲ)化合物脱除保护基团得到式(Ⅳ)化合物,反应式如下:
其中R1为甲硫甲基,乙酰基,三甲硅基,R2为苯基,C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂环基,优选R1为甲硫甲基,R2为苯基。
步骤(a)中所述的缩合反应所用的碱选自二异丙基胺基锂(LDA),正丁基锂(n-BuLi),叔丁基锂(t-BuLi),六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS),六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS),氢化钠(NaH),优选二异丙基胺基锂(LDA);碱与式(Ⅰ)化合物的比例为(0.8-4.0):1,优选(1.0-2.0):1。
步骤(a)中所述的缩合反应在溶剂中进行,所用的溶剂为四氢呋喃和乙醚,优选四氢呋喃;所用温度-78~25℃,优选-78~0℃;反应时间为0.5小时~24小时,优选1小时~12小时。
步骤(b)中所述的氧化反应所用的氧化方法为Dess-Martin氧化,IBX氧化,Swern氧化,Moffatt氧化,MnO2氧化,SeO2氧化,Collins氧化,Jones氧化,PCC氧化,PDC氧化,优选Dess-Martin氧化,MnO2氧化,Swern氧化。
步骤(b)中所述的氧化反应所用的氧化反应在溶剂中进行,所用溶剂为乙酸乙酯,二氯甲烷,氯仿,四氢呋喃、乙醚,乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种或几种,优选乙酸乙酯,二氯甲烷。
在本发明一个优选的实验方案中,C19-苯甲酰基化雷公藤甲素的完整合成路线如下所示:
在本发明中,制备得到的中间体如式(II)和式(III)化合物均可进一步用于制备其他C-19苯甲酰基化雷公藤甲素中间体或前药。例如,可以用于制备式(V)化合物:
d)在惰性溶剂中,用式(Ⅱ)化合物脱除保护基团,得到式(Ⅴ)化合物:
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物可以在生物体内代谢为雷公藤甲素(TP),因此本发明化合物及其各种晶型,药学上可接受的无机或有机盐,水合物或溶剂合物,以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解以下疾病:癌症、免疫性疾病、慢性炎症等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂,更佳地,含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地,所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为1~2000mg,优选20~500mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
相较于现有技术,本发明的主要优点包括:
1)该反应的区域选择性更好,避免了C18及C19同时酰基化;
2)该反应收率更高,极大了提高了原料的利用率;
该反应的应用范围更广,通过此方法既能得到目标酰化产物又能合成相应醇类中间体及相关衍生产物。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
实施例1C19-苯甲酰基化雷公藤甲素的合成
步骤1)
氩气保护下,将化合物1(1.26g,3.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中,搅拌完全溶解后逐渐降温至-78℃,在此温度下缓慢滴加庚烷/乙苯/四氢呋喃LDA溶液(2.4mL,3.6mmol)。滴毕,在此温度继续搅拌30分钟后缓慢滴加苯甲醛(0.48mL,4.5mmol)。然后将反应体系自然升至室温并搅拌反应过夜。
反应结束,将反应液冷却至0℃后加水(5mL)淬灭。减压浓缩除去大部分四氢呋喃,所得混合液用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物经过柱层析(200-300目硅胶,正己烷:乙酸乙酯=4:1)纯化得到目标产物1.0g(产率62%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.44-7.35(m,5H),5.07-4.89(m,4H),3.74(m,1H),3.51(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.38-2.31(m,1H),1.09-1.01(m,6H),0.84(d,J=8.0Hz,3H).
步骤2)
氩气保护下,将化合物2(1.0g,1.9mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中,搅拌完全溶解后冷却至0℃,分批缓慢加入Dess-Martin氧化剂(0.97g,2.3mmol)。滴毕,自然升至室温并继续搅拌反应2h。
反应结束,加入二氯甲烷(20mL)稀释,过滤除去大部分不溶固体,有机相分别用饱和碳酸氢钠(20mL),水(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物经过柱层析(200-300目硅胶,正己烷:乙酸乙酯=5:1)纯化得到目标产物0.51g(产率50%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),5.88(s,1H),5.07(d,J=12.0Hz,1H),4.95(d,J=12.0Hz,1H),3.81(d,J=4.0Hz,1H),3.66(s,1H),3.51(d,J=4.0Hz,1H),3.18(d,J=8.0Hz,1H),2.94(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.24-2.18(m,1H),2.19(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.64-1.58(m,2H),1.11(s,3H),1.01(d,J=8.0Hz,3H),0.83(d,J=8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ:191.95,171.40,160.25,134.57,134.51,129.56,128.95,127.38,81.70,75.93,64.36,63.90,61.58,58.16,55.15,54.57,40.92,39.24,36.05,33.23,31.59,30.60,29.49,29.10,28.60,26.37,24.54,23.72,23.32,22.66,20.23,17.42,17.29,17.17,17.03,16.95,16.50,14.85,14.55,14.14,14.05,13.87.
步骤3)
室温下,将化合物3(505mg,0.96mmol)溶于乙腈(8mL)中,加入固体二氯化汞(2.6g,9.6mmol)及水(2mL),室温搅拌反应过夜。反应结束,过滤除去不溶固体,所得母液加乙酸乙酯(100mL)稀释,分别用饱和氯化钠(10mL×3)、饱和氯化铵(10mL×3)、水(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物经柱层析(200-300目硅胶,正己烷:乙酸乙酯=4:1)纯化得到目标产物0.21g(产率60%)。1H NMR(CDCl3)δ:8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,2H),5.89(s,1H),3.92(d,J=4.0Hz,1H),3.53(d,J=4.0Hz,1H),3.40(d,J=12.0Hz,1H),3.32(d,J=4.0Hz,1H),2.97-2.94(m,1H),2.74(d,J=12.0Hz,1H),2.40-2.16(m,4H),1.59-1.55(m,2H),1.33-1.24(m,4H),1.14(s,3H),1.01(d,J=8.0Hz,3H),0.89(d,J=8.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3)δ:191.88,171.29,160.04,134.62,134.48,129.56,128.97,127.29,81.58,73.44,66.18,65.58,60.80,60.20,56.86,54.46,40.87,35.95,29.30,28.15,23.86,17.75,17.38,16.87,13.83.
实施例2C19-(羟基苄基化)雷公藤甲素的合成
室温下,将化合物2(53mg,0.1mmol)溶于乙腈(8mL)中,加入固体二氯化汞(270mg,1.0mmol)及水(2mL),室温搅拌反应过夜。反应结束,过滤除去不溶固体,所得母液加乙酸乙酯(50mL)稀释,分别用饱和氯化钠(10mL×3)、饱和氯化铵(10mL×3)、水(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物经柱层析(200-300目硅胶,正己烷:乙酸乙酯=4:1)纯化得到目标产物25m g(产率51%)。
实施例3检测小分子化合物V体外抗肿瘤活性和血浆稳定性
(1)体外抗肿瘤活性
肿瘤细胞包括SK-OV-3,PC-3,AsPC-1,正常细胞为HFL-1。
雷公藤甲素(TP)作为阳性对照;试验药物浓度为1000nM、333nM、111nM、37nM、12nM、4.1nM、1.4nM、0.46nM、0.15nM。
实验方法:
1、用相应的细胞培养基和培养条件复苏相关细胞;
2、按照一定的细胞接种量进行铺板。
3、过夜培养后,加入设定浓度的化合物,双复孔,每个细胞系在一块96孔板中进行,共4块96孔板;
4、化合物孵育48h之后,运用CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay检测细胞活力,并计算IC50值。
实验结果如下:
从结果来看,化合物4的抗肿瘤活性远远弱于TP,同时对正常细胞的毒性也只有TP的十分之一以上。
(2)体外血浆稳定性:
制备含化合物浓度为1μM的标准含药大鼠血浆样本各0.5ml、阴性对照组0.5ml、含阳性药1μM的样品组0.5ml(n=3)。样本制备后立即取50uL实验样本于事先加有5ul 10%甲酸的EP管中混合后加入150uL冰乙腈(含内标甲苯磺丁脲100ng/mL),终止反应,作为0时间点,置于-80℃冰箱待测。
其余样本各3份分别于37℃摇床中放置,在不同时间点(10min、30min、1h、2h、4h、6h)分别取50uL于事先加有5ul 10%甲酸的EP管中混合后加入150uL冰乙腈(含内标甲苯磺丁脲100ng/mL),终止反应,置于-80℃冰箱待测。
样品分析采用LC-MS/MS技术,经冰乙腈处理的样品经离心后取上清120ul进行LC-MS/MS分析。测定原药和雷公藤甲素的浓度变化。
试验结果如下表所示:
从结果来看,化合物4为TP的前药,在血浆中,2个小时基本全部转化为TP。
从体外抗肿瘤活性以及血浆稳定性来看,化合物4可以作为TP理想的前药,从而发挥低毒高效的目的。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为口服、瘤内、直肠、肠胃外、或局部给药的药物组合物。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为静脉内、肌肉内或皮下给药的药物组合物。
4.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为选自下组的制剂:静脉给药制剂。
5.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为选自下组的制剂:脂肪乳、脂质体、可注射溶液。
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物为治疗或预防癌症的药物。
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