CN115536607A - 一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。本发明化合物为式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物。本发明化合物可用于制备经静脉途径对动物或人产生全身麻醉作用的中枢抑制性药物和/或镇痛药物，其静脉注射能够发挥速效、短效的全身麻醉和/或镇痛作用。本发明化合物治疗指数高、安全性高，且具有更快的苏醒时间、更好的苏醒质量、更好的镇痛效果，为静脉注射镇痛、全身麻醉以及其他麻醉临床用途领域提供巨大的开发价值和临床应用前景。
Figure DDA0003719114330000011

Description

一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)，一种临床上长期应用于局部神经阻滞、硬膜外麻醉的局部麻醉药(局麻药)，该药物兼具表明穿透力强、药效强而持久的优点，既可以用于注射作局部麻醉，也可浸润作表面麻醉。同时多项研究表明，利多卡因不仅可用于禽类动物鸡和哺乳动物狗、马、猪、羊驼等的麻醉，并且在临床围术期进行利多卡因静脉注射(IVL)，不但能够高效地进行全身麻醉辅助，而且还可以显著减少术后疼痛发生率、减少术中阿片类药物消耗、促进术后患者肠功能恢复以及减少住院时间和康复时间。
Figure BDA0003719114310000011
IVL在腹部手术中的显著镇痛收益已得到证实，但其在其他类型的手术中的镇痛效果以及其治疗窗(TI)窄等问题仍存在许多争议，研究表明IVL的临床阵痛收益具有广泛的不确定性。目前，对于日益增加的临床上其他适应症，如预防异丙酚引起的注射疼痛、预防痛觉过敏、减少手术中气管插/拔管反应，以及辅助全身麻醉深度等，利多卡因的治疗指数(TI)很低。此外，利多卡因安全记录范围比较窄，具有潜在的心脏毒性和神经毒性，因此在临床应用中受到很大程度的限制。
因此，在保持利多卡因诸多临床优点的同时，获得具有更高安全性、更快代谢速率、良好苏醒质量、良好镇痛效果的麻醉药物，降低在围术期静脉注射用药的副作用、提高其安全使用剂量范围，改善术后谵妄具有重大的临床和经济价值，从而使这类药物的应用范围更加广泛，具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。
发明内容
鉴于上述情况，本发明提供了一种杂原子取代的芳香类化合物及其制备方法和用途，可以满意地实现上述目的。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物：
Figure BDA0003719114310000021
其中，
X选自-NH-或-O-；
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基、3～6元环烷基、-OC(O)R7’；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；当X选自O时，R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8、R8’、R9、R9’分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基、环烷基的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8’与R9’连接、或R8与R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000022
R10’选自C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1选自无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3。
进一步地，所述化合物如式II所示：
Figure BDA0003719114310000031
其中，
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基、3～6元环烷基、-OC(O)R7’；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；当X选自O时，R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8、R8’、R9、R9’分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基、环烷基的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8’与R9’连接、或R8与R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000032
R10’选自氢或C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1选自无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3。
进一步地，所述化合物如式II-A所示：
Figure BDA0003719114310000041
其中，
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基；
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；
R8’、R9’分别独立选自C1～C8烷基；
当R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基时，R8、R9分别独立选自取代或未取代的C2～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基，所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；
当R3选自取代或未取代的酯基时，R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；
R10’选自氢或C1～C8烷基。
进一步地，所述化合物如式II-B所示：
Figure BDA0003719114310000042
其中，
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8’、R9’分别独立选自C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，所述化合物如式II-B1所示：
Figure BDA0003719114310000051
其中，
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3。
进一步地，所述化合物如式II-C所示：
Figure BDA0003719114310000052
其中，
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
当X1选自-O-，Y1选自-CR16R17-时，R10～R17中至少有两个不选自氢；当R6或R7均选自氢，或者其中一个选自甲基，R10～R17中仅有两个不选自氢而选自甲基时，R12和R13不同时为甲基，或者R16和R17不同时为甲基，或者R10和R11中任意一个与R14和R15任意一个不同时为甲基；或者R12和R13中任意一个与R16和R17任意一个不同时为甲基；
或者，当X1选自-O-，Y1选自-CR16R17-，R6和R7均选自氢，R10～R17中仅有两个不选自氢而选自甲基时，R10和R11中任意一个与R16和R17任意一个不同时为甲基；或者R12和R13中任意一个与R14和R15任意一个不同时为甲基；
或者，当X1和Y1选自无，R2、R4、R7、R10、R11、R14、R15选自氢，R1选自氢、甲基或乙基，R5选自烷基，R3、R6分别独立选自氢或甲基，R12、R13中有一个选自氢时，另一个不选自羟基、氨基；R12和R13均不选自氢时，R12和R13不同时选自甲基；R12、R13中有一个选自甲基时，另一个不选自羟基、甲烷基；
或者，当X1和Y1一个选自无、一个选自-CR16R17-，R10～R17是同一个碳原子上的两个取代基连接形成环时，所连接形成的环不为取代或未取代的4元饱和碳环；或者，所连接形成的螺环不为
Figure BDA0003719114310000061
优选地，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物如式II-C1所示：
Figure BDA0003719114310000062
其中，
R3、R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S、N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环。
进一步地，所述化合物如式II-D1所示：
Figure BDA0003719114310000071
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环；
或者，所述化合物如式II-D2所示：
Figure BDA0003719114310000072
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环。
进一步地，所述化合物如式II-C2所示：
Figure BDA0003719114310000081
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R15分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R15中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R15分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R15中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物如式II-C3所示：
Figure BDA0003719114310000082
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R13分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R13中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R13分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R13中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物如式II-C4所示：
Figure BDA0003719114310000091
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R13、R16～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R13、R16～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S、N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R13、R16～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R13、R16～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物如式III所示：
Figure BDA0003719114310000092
其中，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000101
R10’选自C1～C8烷基；
X1为无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
当X1和Y1同时为无时，R10～R15不同时选自氢；或者，R12、R13不选自未取代的甲基；
当X1为-CR16R17-，Y1为无时，R10～R17不同时选自氢；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000102
进一步地，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000111
Figure BDA0003719114310000112
R10’选自C1～C8烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000121
优选地，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、羟基、卤素或3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的3～4元环烷基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C3烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000122
Figure BDA0003719114310000131
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000141
进一步地，所述化合物具有如式III-A所示结构：
Figure BDA0003719114310000142
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000143
Figure BDA0003719114310000144
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000151
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的3～4元环烷基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C3烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure BDA0003719114310000161
Figure BDA0003719114310000162
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或4～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000171
进一步地，所述化合物具有如式III-B所示结构：
Figure BDA0003719114310000172
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000181
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000182
进一步地，所述化合物具有如式III-C所示结构：
Figure BDA0003719114310000183
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000191
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000192
进一步地，所述化合物具有如式III-D所示结构：
Figure BDA0003719114310000201
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；且R10～R17不能同时选自氢；当R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；且R10～R17不能同时选自氢；当R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物具有如式III-E所示结构：
Figure BDA0003719114310000211
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure BDA0003719114310000212
优选地，
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基或3～4元环烷基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基。
进一步地，所述化合物如式III-F-1所示：
Figure BDA0003719114310000221
其中，
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基；
或，所述化合物如式III-F-2所示：
Figure BDA0003719114310000222
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基；
或，所述化合物如式III-F-3所示：
Figure BDA0003719114310000223
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基。
进一步地，所述化合物如式IV所示：
Figure BDA0003719114310000231
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物如式V所示：
Figure BDA0003719114310000232
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢或C1～C3烷基；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或4～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物如式VI所示：
Figure BDA0003719114310000241
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢或C1～C8烷基；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3。
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003719114310000251
Figure BDA0003719114310000261
Figure BDA0003719114310000271
Figure BDA0003719114310000281
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备镇痛药物中的用途；
优选地，所述镇痛药物为经静脉注射对动物或者人产生镇痛作用的药物。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备全身麻醉药物中的用途的药物；
优选地，所述麻醉药物为经静脉注射对动物或者人产生全身麻醉作用的药物。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备其他临床麻醉药物中的用途；
优选地，所述麻醉药物为经静脉注射对动物或者人产生临床上使用的其他麻醉作用的药物。
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，它包括前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物以及其他药物。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中，所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明中，所述“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基。C1～C8烷氧基是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘。
本发明中，酯基选自甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基等等。
本发明中，饱和碳环就是环烷基，饱和碳杂环就是饱和杂环基。
本发明中，连接形成3～6元饱和碳环是指
Figure BDA0003719114310000291
中，同一个碳原子上两个取代基连接，形成的3～6元饱和碳环。如R10和R11连接形成3元饱和碳环：
Figure BDA0003719114310000292
本发明中，连接形成3～6元饱和碳杂环是指
Figure BDA0003719114310000301
中，同一个碳原子上两个取代基连接，形成的3～6元饱和碳杂环，该饱和碳杂环中至少有一个杂原子，杂原子为O、S或N，其余环原子为碳。优选地，饱和碳杂环为
Figure BDA0003719114310000302
如X1和Y1为无，R10和R11连接形成
Figure BDA0003719114310000303
Figure BDA0003719114310000304
或R10和R11连接形成
Figure BDA0003719114310000305
本发明中，“CR14R15”的结构式为
Figure BDA0003719114310000306
阿片类药物为围术期临床麻醉与镇痛提供了良好的选择，但是阿片类药物在提供镇痛作用的同时，也存在相关不良反应(便秘、恶心、嗜睡、过度镇静、呼吸抑制、中枢神经毒性反应、成瘾性)；无阿片麻醉(Opioid-free anesthesia，OFA)是指在手术中及手术后，不通过任何途径、给患者应用任何阿片类药物的麻醉和镇痛，是阿片类药物节约(Opioidsparing)向前更进一步的麻醉策略。手术中将复合神经阻滞、区域阻滞等其他类型的麻醉方式，来达到麻醉效果。但具有以下缺点：“抗伤害作用”效果不明，OFA缺乏普适性；适用范围局限且需多药组合替代；使用阿片类替代药物可能对原本疾病的并发症无用。多项研究明确指出，围术期静脉注射利多卡因具有减少疼痛、恶心、肠麻痹时间以及减少阿片类药的需求和缩短住院时间等临床功效，可能是加快康复的有效手段之一。但是由于治疗指数低、安全性差等原因，在作为静脉注射药物的临床应用方面难以得到发展。
本发明杂原子取代的芳香类化合物是一类利多卡因衍生物，在提高其镇痛作用的同时，还表现出更高的安全性，以及全身麻醉作用。该类化合物既适合单次静脉注射用于低剂量(0.5ED50)镇痛，也适用于术前麻醉诱导、术前辅助插管、短小手术静脉全身麻醉，亦可持续输注，用于长时间大手术复合静脉麻醉。本发明化合物作为镇痛和麻醉药物可为静脉注射镇痛、全身麻醉、麻醉诱导、辅助麻醉及其他麻醉用药提供更好的安全性保障。同时，本发明化合物可降低围术期吗啡类药物的使用，并减少术后疼痛、恶心呕吐、肠麻痹、便秘、认知功能障碍、甚至睡眠障碍等手术后常见并发症，促进手术患者康复，减少住院时间，促进增强术后康复计划，可以将其常规纳入围术期增强恢复方案中，具有良好的应用前景。
本发明化合物静脉注射能够发挥速效镇痛作用，且兼顾全身麻醉作用。本发明化合物安全性高、镇痛效果好(低剂量作镇痛用)，苏醒质量佳(高剂量作全麻用)，同时与利多卡因相比其LD50提高至2-10倍，在静脉注射镇痛、全身麻醉领域以及其他麻醉领域的应用有巨大的开发价值和临床应用前景。本发明化合物可制备作为经静脉途径对动物或人产生镇痛和全身麻醉作用药物。
综上，本发明化合物兼具良好的镇痛效果、全身麻醉以及其他麻醉效果，与传统利多卡因相比安全性更高，镇痛效果更好，麻醉后恢复时间更短、苏醒质量更好、安全指数更高。本发明化合物尤其适合于作为经静脉注射对动物或者人产生镇痛和/或全身麻醉和/或其他麻醉作用的药物，减少阿片麻醉(ORA)或者无阿片麻醉(OFA)的使用。并且，本发明化合物可减少术后疼痛、恶心呕吐、肠麻痹、便秘、认知功能障碍、甚至睡眠障碍等手术后常见并发症，促进手术患者康复，减少住院时间，促进增强术后康复计划，可以将其常规纳入围术期增强恢复方案中，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物对大鼠做个神经慢性压迫痛(CCI)模型等剂量药效评价；A：von Frey机械刺激痛阈变化，B：红外热刺激痛阈变化。
图2为本发明化合物与丙泊酚联合输注60min对大鼠LORR恢复时间t1和LORR恢复到大鼠镇静评分为0的恢复时间t2；A为恢复时间t1；B为恢复时间t2。
图3为丙泊酚联合其他麻醉药物进行持续输注对血压的影响。
图4为丙泊酚联合其他麻醉药物进行持续输注对心脏的影响。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本实验所用溶剂均为分析纯。TLC薄层硅胶板用荧光显色；柱层析硅胶采用200-300目硅胶；旋转蒸发仪为EYELA N-1100；核磁共振图谱采用Bruker BioSpin GmbH 400MHz测定，以TMS为内标，采用氘代水、氘代氯仿作为溶剂。
实施例1、中间体2I的制备
Figure BDA0003719114310000321
将20g 2,6-二甲基苯胺(1)和54mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)溶解在200mL二氯甲烷(DCM)中，置于冰浴条件下，滴加1～2倍摩尔量(33.1～66.2g)溴乙酰溴(M-Br)的二氯甲烷稀释液(40mL)，稀释液中溴乙酰溴的浓度为35％(v/v)。滴加完后转至室温反应10min，硅胶薄层层析板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体(中间体2I)31g，产率78％。
中间体2I：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.17–7.06(m,3H),4.07(s,2H),2.24(s,6H).
按照上述方法，将不同原料1与不同原料M-Br合成不同中间体2，具体结构如下表1：
表1.不同中间体2的合成原料和表征信息
Figure BDA0003719114310000322
实施例2、化合物LD-1的制备
Figure BDA0003719114310000323
将1g中间体2I、0.54g 2,3,6-三甲基吗啉、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体LD-1
Figure BDA0003719114310000331
1.05g，产率88.2％。纯度：98.7％，熔点：191.0-191.4℃。
化合物LD-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),7.31(dt,J＝11.2,5.6Hz,3H),4.02(s,2H),3.88(m,2H),3.72(m,1H),3.35(m,2H),2.28(s,6H),1.54(m,9H).HRMS:[C17H26N2O2]+,290.1994.
实施例3、化合物LD-2～LD-16、LD-33～LD-41、LD-43的制备
下列表2中的化合物均按实施例1首先合成中间体2I，然后与不同含氮原料按照实施例2的方法合成对应终产物：
表2.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000332
Figure BDA0003719114310000341
Figure BDA0003719114310000351
Figure BDA0003719114310000361
实施例4、化合物LD-18的制备
Figure BDA0003719114310000362
将1g中间体2II、0.56g 2,3,5,6-四甲基吗啉、1.08g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体LD-18
Figure BDA0003719114310000363
1.14g，产率92.0％。纯度：99.2％，熔点：168.2-168.7℃。
化合物LD-18：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.29(s,1H),7.14(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),3.82(s,2H),3.29(m,2H),2.10(s,6H),1.52(d,J＝11.2Hz,6H),0.92-0.86(m,8H).HRMS:[C19H30N2O2]+,318.2307.
实施例5、化合物LD-17、LD-19～LD-32、LD-42的制备
下列表3中的化合物均按实施例1首先合成中间体2II，然后与不同含氮原料按照实施例4的方法合成对应终产物：
表3.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000371
Figure BDA0003719114310000381
Figure BDA0003719114310000391
实施例6、化合物LD-45、LD-46的制备
Figure BDA0003719114310000392
将1g原料LD-OH、287.86mg乙酸、989.05mg DCC和48.80mg DMAP加入10mL二氯甲烷中，室温反应8h，硅胶薄层层析板显示反应完全。减压蒸馏后溶解于50mL二氯甲烷中，水洗3遍后经硅胶柱层析纯化，得白色固体LD-45
Figure BDA0003719114310000393
1.04g，产率89.4％。纯度：99.0％，熔点：189.1-189.8℃。
化合物LD-45：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.83(s,1H),7.09(d,J＝1.1Hz,3H),4.23(t,J＝5.5Hz,2H),3.34(s,2H),2.91(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,6H).HRMS:[C16H24N2O3]+,292.1787.
下列表4中的化合物制备按实施例8步骤1，首先合成中间体2III，然后与含氮原料按照实施例2合成中间体
Figure BDA0003719114310000401
然后按照本实施例上述方法加入2倍摩尔量的乙酸、DCC和DMAP到20mL二氯甲烷中，合成终产物LD-46：
表4.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000402
实施例7、化合物LD-47的制备
Figure BDA0003719114310000403
将1g原料LD-OH、473.96mg吡啶加入10mL二氯甲烷中，冰浴下滴加734.28mg氯甲酸异丙酯，室温反应3h，硅胶薄层层析板显示反应完全。减压蒸馏后的粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色油状物LD-47
Figure BDA0003719114310000404
1.61g，产率86.84％。纯度：99.1％。
化合物LD-47：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,1H),7.08(d,J＝1.3Hz,3H),4.77(hept,J＝6.3Hz,1H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),3.33(s,2H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,6H),1.15(t,J＝6.9Hz,9H).HRMS:[C18H28N2O4]+,336.2049.
实施例8、化合物LD-44的制备
Figure BDA0003719114310000411
步骤1：
将0.49g N-羟基丁二酰亚胺和9.22g三乙胺溶解在200mL干燥四氢呋喃(THF)中，并置于冰浴条件下滴加溴乙酰溴的二氯甲烷稀释液(50mL)，稀释液中溴乙酰溴的浓度为35％(v/v)，低温下搅拌1h，随后转至室温反应4h。将上述反应液于冰浴下滴加至10g 3,5-二甲基-4-氨基苯酚的THF溶液中，反应2h。硅胶薄层层析板显示原料反应完全。减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到棕色油状物(中间体2III)11.2g，产率59.53％。
步骤2：
将450mg中间体2III、191.27mg二乙胺、361.42mg碳酸钾加入5mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到棕色固体M-1
Figure BDA0003719114310000412
300mg，产率68.74％。纯度：98.8％，熔点：201.0-201.9℃。
步骤3：
将1g中间体M-1和0.59mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)溶解在10mL二氯甲烷(DCM)中，置于冰浴条件下，滴加溴乙酰溴的二氯甲烷稀释液(1mL)，稀释液中溴乙酰溴的浓度为35％(v/v)。滴加完后转至室温反应10min，硅胶薄层层析板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕黄色固体M-2，1.03g，产率69.7％。纯度：96.6％，熔点：243.8-244.2℃。
步骤4：
将1g中间体M-2、393.99mg二乙胺、557.54mg碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到棕色固体LD-44
Figure BDA0003719114310000413
756mg，产率77.25％。纯度：96.9％，熔点：218.5-219.3℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.89(s,1H),7.24(s,2H),3.85(s,2H),3.52(s,2H),2.72-2.56(m,8H),2.14(s,6H),12.28(m,12H).HRMS:[C20H33N3O3]+,363.2522.
实施例9、化合物LD-48、LD-52、LD-55、LD-57的制备
Figure BDA0003719114310000421
将1g中间体2III、506.30mg吗啉、803.16mg碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体LD-48
Figure BDA0003719114310000422
768mg，产率75.0％。纯度：98.4％，熔点：226.2.0-226.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),7.42(s,1H),6.51(s,2H),3.60(td,J＝4.8,2.4Hz,4H),3.21(s,2H),2.60(dt,J＝4.8,2.4Hz,4H),2.21(s,6H).HRMS:[C14H20N2O3]+,264.1474.
下列表5中的化合物制备均按实施例8步骤1，首先合成中间体2III，然后与不同含氮原料按照实施例9上述方法合成对应终产物：
表5.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000423
Figure BDA0003719114310000431
实施例10、化合物LD-49、LD-53的制备
Figure BDA0003719114310000432
步骤1：
将1g中间体2III、669.33mg 2,6-二甲基吗啉、803.16mg碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体M-3
Figure BDA0003719114310000433
850mg，产率75.04％。纯度：97.2％，熔点：221.0-221.9℃。
步骤2：
将1g中间体M-3和0.57mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)溶解在10mL二氯甲烷(DCM)中，置于冰浴条件下，滴加乙酰氯的二氯甲烷稀释液(1mL)，稀释液中乙酰氯的浓度为35％(v/v)。滴加完后转至室温反应10min，硅胶薄层层析板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕黄色固体LD-49
Figure BDA0003719114310000434
0.81g，产率70.99％。纯度：95.8％，熔点：235.5-236.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.89(s,2H),3.86(qt,J＝5.2,2.8Hz,2H),3.40–3.27(m,4H),2.90(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.68(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(s,6H),1.20(d,J＝5.6Hz,6H).HRMS:[C18H26N2O4]+,334.1893.
下列表6中的化合物制备均按实施例8步骤1，首先合成中间体2III，然后与不同含氮原料按照实施例10上述方法合成对应终产物LD-53：
表6.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000435
Figure BDA0003719114310000441
实施例11、化合物LD-50、LD-51、LD-54、LD-56、LD-58的制备
Figure BDA0003719114310000442
步骤1：
将1g化合物LD-48和0.63mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)溶解在10mL二氯甲烷(DCM)中，置于冰浴条件下，滴加溴乙酰溴的二氯甲烷稀释液(1mL)，稀释液中溴乙酰溴的浓度为35％(v/v)。滴加完后转至室温反应10min，硅胶薄层层析板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕黄色固体
Figure BDA0003719114310000443
0.90g，产率61.75％。纯度：96.4％，熔点：217.7-218.5℃。
步骤2：
将1g中间体M-4、339.21mg 2,6-二甲基吗啉、538.10mg碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，硅胶薄层层析板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体LD-50
Figure BDA0003719114310000444
660mg，产率64.95％。纯度：98.0％，熔点：228.8-229.6℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.92(s,1H),6.82(s,2H),3.69–3.61(m,8H),3.40(s,2H),3.20(s,2H),2.54–2.32(m,8H),2.26(s,6H).HRMS:[C20H29N3O5]+,391.4680.
下列表7中的化合物制备均按实施例8步骤1，首先合成中间体2III，然后与不同含氮原料按照实施例11上述方法合成对应终产物：
表7.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000445
Figure BDA0003719114310000451
实施例12、化合物LDO-1～10、LDO-13～37、LDO-39～63、LDO-65～76的制备
Figure BDA0003719114310000452
Figure BDA0003719114310000461
步骤1：
将20g 2,6-二甲基苯酚和54mL DIPEA溶解在200mL二氯甲烷中，置于冰浴条件下，滴加溴乙酰溴(2eq.)的二氯甲烷稀释液(50mL)，滴加完转室温反应10min，点硅胶板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体(中间体化合物2A)32g，产率81.0％。纯度：99.5％，熔点：97.4-97.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.17–7.06(m,3H),4.07(s,2H)，2.24(s,6H)。
步骤2：
将1g中间体化合物2A、0.86g N,N-二乙醇胺、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，点硅胶板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体(化合物LDO-1)780mg，产率70.9％。纯度：98.1％，熔点：148.9-149.4℃。HRMS:[C14H21NO4]+,267.1471.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.04(m,3H),4.42(s,2H),4.08(s,2H),3.96–3.82(m,4H),3.54–3.41(m,4H),2.11(s,6H).
下列表8中的化合物制备均按本实施例步骤1用不同的原料1合成对应中间体2A-n，然后与不同含氮原料合成对应终产物：
表8.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000462
Figure BDA0003719114310000471
Figure BDA0003719114310000481
Figure BDA0003719114310000491
Figure BDA0003719114310000501
Figure BDA0003719114310000511
Figure BDA0003719114310000521
Figure BDA0003719114310000531
Figure BDA0003719114310000541
Figure BDA0003719114310000551
Figure BDA0003719114310000561
Figure BDA0003719114310000571
Figure BDA0003719114310000581
Figure BDA0003719114310000591
Figure BDA0003719114310000601
Figure BDA0003719114310000611
实施例13、化合物LDO-11的制备
Figure BDA0003719114310000612
步骤1：
将20g 2,6-二甲基苯酚和54mL DIPEA溶解在200mL二氯甲烷中，置于冰浴条件下，滴加2-溴丙酰溴(2eq.)的二氯甲烷稀释液(50mL)，滴加完转室温反应10min，点硅胶板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体(中间体化合物2B)33.8g，产率80.4％。纯度：97.8％，熔点：104.7-105.1℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.37(t,J＝6.0Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,2H),4.67(m,1H)，2.18(s,6H),2.02(d,J＝5.6Hz,3H)。
步骤2：
将1g中间体化合物2B、0.48g 2,5-二甲基吗啉、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，点硅胶板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体(化合物LDO-11)1048mg，产率87.5％。纯度：97.7％，熔点：107.1-107.6℃。HRMS:[C17H25NO3]+,291.1834.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝6.4Hz,1H),7.08(d,J＝4.4Hz,2H),3.64-3.48(m,5H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.46–2.12(m,2H),2.11(s,6H),1.18(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例14、化合物LDO-12的制备
Figure BDA0003719114310000613
步骤1：
将20g 2,6-二甲基苯酚和54mL DIPEA溶解在200mL二氯甲烷中，置于冰浴条件下，滴加2-溴代异丁酰溴(2eq.)的二氯甲烷稀释液(50mL)，滴加完转室温反应10min，点硅胶板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体(中间体化合物2C)34.1g，产率76.8％。纯度：98.1％，熔点：116.5-116.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.26(m,3H),2.18(s,6H),2.06(s,6H)。
步骤2：
将1g中间体化合物2C、0.43g 2,6-二甲基吗啉、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，点硅胶板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体(化合物LDO-12)975mg，产率86.6％。纯度：96.9％，熔点：118.2-118.8℃。HRMS:[C18H27NO3]+,305.1991.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,3H),4.12-3.94(m,2H),2.64(m,2H),2.58(m,2H),2.10(s,6H),1.16(d,J＝3.6Hz,6H).
实施例15、化合物LDO-44～45的制备
Figure BDA0003719114310000621
将1g化合物LDO-41
Figure BDA0003719114310000622
溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下分批次加入0.65g间氯过氧苯甲酸，反应过夜，点硅胶板显示反应完全。减压浓缩后，经柱层析得到713mg白色固体(化合物LDO-44)，产率67.2％。纯度：96.9％，熔点：165.4-165.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19–6.99(m,3H),4.23(s,2H),3.91–3.21(m,4H),3.20–2.52(m,4H),2.10(d,J＝22.4Hz,6H).HRMS:[C14H19NO3S]+,281.1086.
下列表9中的化合物以实施例12中步骤1、2合成所得对应中间体
Figure BDA0003719114310000623
然后按照本实施例方法合成对应终产物LDO-45：
表9.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000624
Figure BDA0003719114310000631
实施例16、化合物LDO-46的制备
Figure BDA0003719114310000632
将1g化合物LDO-41
Figure BDA0003719114310000633
溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下分批次加入0.65g间氯过氧苯甲酸，反应过夜，点硅胶板显示反应完全。减压浓缩后，经柱层析得到750mg白色固体(化合物LDO-46)，产率66.9％。纯度：97.7％，熔点：181.4-182.0℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–7.04(m,3H),4.79(s,2H),4.49(dd,J＝19.2,7.2Hz,2H),4.13(d,J＝13.6Hz,2H),3.67–3.39(m,2H),3.19(d,J＝14.0Hz,2H),2.10(s,6H).HRMS:[C14H19NO4S]+,297.1035.
实施例17、化合物LDO-77、LOD-78的制备
Figure BDA0003719114310000634
步骤1：
将1g 2,6-二甲基-3-硝基苯酚和2.4mL DIPEA溶解在10mL二氯甲烷中，置于冰浴条件下，滴加溴乙酰溴(2eq.，2.4g)的二氯甲烷稀释液(10mL)，滴加完转室温反应10min，点硅胶板显示原料反应完全。直接用1M的盐酸溶液洗反应液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到淡黄色固体2D，0.69g，产率41.5％。纯度：96.3％，熔点：85.7-86.6℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(s,2H),2.56(s,3H),2.13(s,3H)。
步骤2：
将1g中间体化合物2D、0.26g二乙胺、0.95g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，点硅胶板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色固体(化合物LDO-77)703mg，产率72.3％。纯度：96.4％，熔点：168.4-168.9℃。HRMS:[C14H20N2O4]+,280.1424.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(s,2H),2.74(s,4H),2.22(s,3H),1.06(t,J＝6.9Hz,6H).
下列表10中的化合物制备均按本实施例步骤1用不同的原料1
Figure BDA0003719114310000641
合成对应中间体
Figure BDA0003719114310000642
然后与二乙胺合成对应终产物LOD-78：
表10.本发明其他化合物的合成信息
Figure BDA0003719114310000643
实施例18、化合物LDO-79的制备
Figure BDA0003719114310000644
步骤1：
将1g中间体化合物2A、0.37g二乙醇胺、1.14g碳酸钾加入10mL乙腈中，室温反应2h，点硅胶板显示反应完全。过滤，减压浓缩后，经柱层析得到白色中间体698mg，产率67.7％。纯度：97.1％，熔点：96.7-97.5℃。HRMS:[C14H21NO3]+,251.1520.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–6.89(m,3H),3.64(dt,J＝6.3,5.4Hz,2H),3.55(s,2H),2.76–2.62(m,5H),2.20(s,6H),1.11–1.05(m,3H).
步骤2：
将1g上述白色中间体
Figure BDA0003719114310000645
242mg乙酸、821mg DCC和48.9mg DMAP加入10mL二氯甲烷中，室温反应8h，硅胶薄层层析板显示反应完全。减压蒸馏后溶解于50mL二氯甲烷中，水洗3遍后经硅胶柱层析纯化，得白色固体LDO-79
Figure BDA0003719114310000651
0.78g，产率66.3％。纯度：98.2％，熔点：112.1-112.6℃。
化合物LDO-78：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18–7.02(m,3H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),3.50(s,2H),2.88(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,6H),2.04(s,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS:[C16H23NO4]+,293.1627.
实施例19、化合物LDO-80的制备
Figure BDA0003719114310000652
将1g实施例18所得中间体
Figure BDA0003719114310000653
474mg吡啶加入10mL二氯甲烷中，冰浴下滴加651mg氯甲酸乙酯，室温反应3h，硅胶薄层层析板显示反应完全。减压蒸馏后的粗品经硅胶柱层析纯化，得微黄色固体LDO-80
Figure BDA0003719114310000654
1.02g，产率79.2％。纯度：98.6％，熔点：101.2-101.8℃。
化合物LDO-80：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.12–6.84(m,3H),4.26–4.18(m,4H),3.54(s,2H),2.97(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,6H),1.33(t,J＝6.4Hz,3H),1.11–1.05(m,3H).HRMS:[C17H25NO5]+,323.1735.
实施例20、化合物LDO-81的制备
Figure BDA0003719114310000655
Figure BDA0003719114310000661
步骤1：
将1g实施例18所得中间体
Figure BDA0003719114310000662
678mg叔丁醇钾加入10mL二氯甲烷中，冰浴下滴加925mg磷酸二乙酯(溶解在10mL二氯甲烷中)，室温反应12h，硅胶薄层层析板显示反应完全。加入40mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并干燥后的有机相经减压蒸馏后的粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色中间体
Figure BDA0003719114310000663
1.52g，产率98.0％。纯度：98.8％。
步骤2：
将0.1g上述中间体溶解于1mL无水氯仿溶剂中，在氮气保护环境中缓慢滴加734mgTMSBr，室温搅拌8h后加入0.2ml水和2ml甲醇淬灭反应，室温继续搅拌0.5h。随即加入42.5mg无水碳酸钠，继续室温搅拌1h。经减压浓缩除去所有溶剂后得黄色固体LDO-81，148mg，产率98.7％。纯度：98.2％，熔点：167.1-167.7℃。
化合物LDO-81：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ7.14–6.80(m,3H),4.08(dt,J＝8.4,5.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.88(t,J＝5.0Hz,2H),2.71(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,6H),1.11–1.05(m,3H).HRMS:[C14H20NNa2O6P]+,375.2684.
以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。
试验动物
四川省达硕公司提供SPF级健康SD大鼠(每只200-300g)、KM小鼠(每只25-35g)、ICR小鼠(每只25-35g)，雌雄各半。单位资质许可证：SYXK(川)2015-030。本研究经过四川大学华西临床学院动物伦理委员会批准，所有动物饲养方式、设施环境按照国家研究委员会生命科学委员会实验室动物资源研究所(华盛顿特区国家科学院出版社)指南进行(2010年)。饲养环境温度25±1摄氏度，湿度在40％-60％，12h明暗交替，光照(8:00-20:00)和黑暗(20:00-8:00)，锯木屑垫料笼中；动物分笼饲养，每笼喂养只数不超过5只；自由摄取水喝食物，试验前禁食8-10h，不限饮水。
试验例1、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的半数致死量(LD50)
本发明用序贯法来测定化合物的半数致死量(LD50)，没有采用Bliss法，是因为序贯法比Bliss法节约约1/3的动物，而两者测得的结果并没有显著差异。本试验小鼠序贯法的组间剂量公式比根据文献(文献Garfield,J.M.&Bukusoglu,C.Propofol and ethanolproduce additive hypnotic and anesthetic effects in the mouse.Anesthesia andanalgesia.83,156-161(1996).和文献Nelson,K.E.,Rauch,T.,Terebuh,V.&D'Angelo,R.Acomparison of intrathecal fentanyl and sufentanil for laboranalgesia.Anesthesiology.96,1070-1073(2002).)得出，剂量安排最好在4-5个剂量组间上下移动，给药从中间剂量组开始，给药后立即观察小鼠的生存情况，LD50的测试组间剂量组设置同上，如第一只小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，小鼠存活记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量。相邻两只小鼠试验结局出现(+)转(-)或者(-)转(+)记为一个交叉点，试验反复进行，直至每种受试药物相同向出现5个交叉，试验结束。给药后将小鼠转移至观察笼，观察至少1h。整个试验过程中，小鼠开放面罩吸氧(2L/min)，使用变温板，防止小鼠体温降低。
固定器将小鼠固定，露出尾巴，用75％的酒精棉球轻轻擦拭，扩张小鼠尾静脉。KM小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物。控制给药体积在0.1-0.2mL，给药时间控制在10秒。给药后观察小鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果如表11所示。
表11.本发明化合物对小鼠的的半数致死量(LD50)
Figure BDA0003719114310000671
Figure BDA0003719114310000681
注：表11中LD50值越大说明导致死亡的药物剂量越大，和/或治疗有效的药物剂量越小，药物越安全。
由表11的结果可知：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，与利多卡因相比，提升了这一类药物作为静脉注射用的镇痛、全身麻醉药物的安全性(LD50提高约3-10倍)，弥补了之前利多卡因作为安全性太低的缺点。
试验例2、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价
实验选取成年ICR小鼠，称重后雌雄各半，按不同药物处理随机分组，每组8只。本实验采用的是经典的冰醋酸诱导的小鼠扭体模型，模型建立采用腹腔注射0.6％的冰醋酸溶液(Singh PP,Junnarkar AY,Rao CS,Varma RK,Shridhar DR.Acetic acid andphenylquinone writhing test:a critical study in mice.Methods Find Exp ClinPharmacol.1983Nov；5(9):601-6.)。实验方案为：按照实验分组，提前10min于小鼠右侧腹腔注射0.05mmol/kg的利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，基质对照组则给药等体积的生理盐水，并记此时的时间点为“0”。然后于小鼠左侧腹腔按照0.1mL/10g的量注射0.6％的冰醋酸溶液，并记录此时的时间点为“10”，即可开始记录小鼠开始出现扭体的潜伏时间，并记录此后第5min(此刻时间点记录为“15”)后15min内(终点时间点记为“30”)的扭体次数。即从时间点“10”开始记录潜伏时间，从时间点“15”–“30”记录扭体次数。并计算抑制率和镇痛率：抑制率＝[(给药组潜伏期均值－模型组潜伏期均值)/模型组潜伏期均值]×100％。镇痛率＝[(模型组扭体次数均值－给药组扭体次数均值)/模型组扭体次数均值]×100％。结果如表12所示。
表12.本发明化合物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价结果
Figure BDA0003719114310000691
Figure BDA0003719114310000701
根据表12可知，利多卡因组小鼠对于冰醋酸诱导的扭体模型抑制率为31.19％，镇痛率为47.99％，具有一定程度的镇痛作用。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在等剂量(0.05mmol/kg)下均表现更优的镇痛效果，即抑制率在53.38-95.5％，提高了0.7-2倍；镇痛率在59.74-89.97％，提高了24％-87％。
试验例3、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠坐骨神经慢性压迫痛(CCI)模型等剂量药效学评价
实验选取成年SD小鼠，称重后雌雄各半。造模方法：2％戊巴比妥钠按3ml/kg剂量进行大鼠麻醉，统一对左后肢剃毛。体外预判大鼠坐骨神经大致位置，碘伏消毒后横向剪开皮肤2-3cm，钝性分离肌肉使坐骨神经暴露，玻璃分针轻轻挑起后用革制羊肠线(事先用生理盐水浸泡使其软化)对其进行等距离结扎四个结，力度尽量统一致老鼠轻轻颤抖为准。结扎结束后，用羊肠线连续缝合肌肉和筋膜，用4-0#缝合线打单结缝合皮肤。机械刺激用vonFrey测得，取第一次连续出现三次的值为疼痛阈值，红外热刺激用60℃条件进行测量，取三次平均值，每次至少测量间隔3min。
结果如图1所示，利多卡因能够在CCI神经病理性模型形成的1-7天内对疼痛的发生和发展具有抑制作用，并且在停药后(即8-14天)痛觉敏化再次发生，恢复到与基质对照组同等水平。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对神经病理性疼痛的发生、发展(第1-7天)具有比利多卡因更好的缓解作用。
试验例4、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果
以翻正反射是否消失作为本发明化合物是否有全身麻醉作用的标准，起效时间是指注射完毕后将小鼠放置为仰卧位，以小鼠前爪不能自行翻转为俯卧位、且维持时间≥10秒为小鼠前爪翻正反射消失的标准，作为化合物有效的指标。
本发明用序贯法来测定化合物的半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)，没有采用Bliss法，是因为序贯法比Bliss法节约约1/3的动物，而两者测得的结果并没有显著差异。本试验小鼠序贯法的组间剂量公式比根据文献(文献Garfield,J.M.&Bukusoglu,C.Propofol and ethanol produce additive hypnotic and anesthetic effects inthe mouse.Anesthesia and analgesia.83,156-161(1996).和文献Nelson,K.E.,Rauch,T.,Terebuh,V.&D'Angelo,R.A comparison of intrathecal fentanyl and sufentanilfor labor analgesia.Anesthesiology.96,1070-1073(2002).)得出，剂量安排最好在4-5个剂量组间上下移动，给药从中间剂量组开始，给药后立即观察小鼠翻正反射的情况，如第一只小鼠给药后翻正消失10s小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，未出现翻正反射或翻正反射小于10s记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量，以此类推，记录起效时间。LD50的测试组间剂量组设置同上，如第一只小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，小鼠存活记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量。相邻两只小鼠试验结局出现(+)转(-)或者(-)转(+)记为一个交叉点，试验反复进行，直至每种受试药物相同向出现5个交叉，试验结束。给药后将小鼠转移至观察笼，观察至少1h。整个试验过程中，小鼠开放面罩吸氧(2L/min)，使用变温板，防止小鼠体温降低。
固定器将小鼠固定，露出尾巴，用75％的酒精棉球轻轻擦拭，扩张小鼠尾静脉。KM小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物。控制给药体积在0.1-0.2mL，给药时间控制在10秒。给药后观察小鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果如表13所示。
表13.本发明化合物对小鼠的全身麻醉效果
Figure BDA0003719114310000721
Figure BDA0003719114310000731
注：表13中TI为治疗指数，是LD50与ED50的比值TI值越大说明导致死亡的药物剂量越大，和/或治疗有效的药物剂量越小，药物越安全。
本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，与利多卡因相比，不仅能够达到全身麻醉效果，并且均具有更大的治疗指数(TI)。理想的静脉全身麻醉药需要符合起效时间短、安全值范围大、麻醉恢复快的特点，本发明的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的治疗指数(TI)均为利多卡因TI值的1.8-3.0倍，提升了这一类药物作为全身麻醉药物的安全性，弥补了之前利多卡因作为全身麻醉药安全性太低的缺点。
试验例5、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在SD大鼠中等剂量静脉输注60min减少丙泊酚用量
1、输注速率和时间的设定
本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物组的大鼠恢复时间小于丙泊酚(Propofol,Pro)组，故推测本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在体内代谢的半衰期比丙泊酚更短。根据对药物持续输注5个半衰期的实验结果分析，以及联合药物血药浓度浓度稳态这一药理学原理，得出丙泊酚的分布半衰期为2-8min，因此本发明设计的泵药时间为60min。
结合文献(文献Tao,T.et al.Protective effects of propofol against wholecerebral ischemia/reperfusion injury in rats through the inhibition of theapoptosis-inducing factor pathway.Brain research 1644,9-14(2016).和文献Yue,Z.Y.et al.Propofol prevents neuronal mtDNA deletion and cerebral damage dueto ischemia/reperfusion injury in rats.Brain research 1594,108-114(2015).)查阅确定丙泊酚组的常用最小输注速率1.0mg/kg/min，这个最小输注速率的数值约为大鼠ED数值的10％，故输注速率数值参考本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的10％ED50。Pro的ED50为11.29mg/kg，输注速度为1.0mg/kg/min泵注；本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的ED50参照表13，输注速度为5％ED50mg/kg/min泵注。根据夹尾反应对丙泊酚的输注速度进行调节，根据动物反应调节速度多数为增加或减少初始剂量的10％。如夹尾反应为(+)，则将丙泊酚的泵注速度上调10％；如夹尾反应为(－)，则将丙泊酚的泵注速度下降10％。如在试验中途，出现大鼠体动，则后续各组相应单次以20％的增量进行丙泊酚(浓度为10％)或者本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物输注剂量的调节。输注60min后，停止泵药，并纪录大鼠各反应的时间和丙泊酚使用总量：从停止给药到大鼠翻正反射恢复的时间记录为恢复时间t1(图2A)；纪录大鼠大鼠翻正反射恢复到镇静评分为0的时间(5min测一次)为恢复时间t2(图2B)。
2、试验方法
取雌雄各半的SD大鼠，称重后随机分组，每组8只，大鼠尾静脉单次注射1.3×ED50剂量的Propofol和本发明包含且不限于上述实施例的药物。将propofol和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物用微泵注射器按照上述计结果进行持续输注，根据夹尾反应调节泵注速度。
3、镇静评分观察
镇静评分共6级：四肢肌张力正常，能保持自主活动且反应灵敏为0分；明显的趋触性运动(大鼠趋向于停留在靠近笼子边缘的位置)为1分；后退平衡失调为2分；前肢直立不到60度，共济失调为3分；俯卧，不能站立，只能靠腹部支撑为4分；翻正反射消失为5分。
如翻正反射未消失，分别记录给药时间、给药后即刻镇静评分，镇静起始时间和镇静反应完全消失时间(镇静起始时间：实验动物从给药到出现明显的趋触性运动的时间；镇静反应完全消失时间：实验动物从出现明显的趋触性运动到自主活动且反应灵敏的时间)。若大鼠翻正反射消失，那么还需要详细记录给药时间、翻正反射消失起始时间，大鼠翻正反射恢复时间。
4、结果
由图2可知：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物组的大鼠从结束药物输注到LORR恢复时间t1显著低于Pro组大鼠的恢复时间t1(图2A)；LORR恢复到大鼠镇静评分为0的恢复时间t2，即大鼠完全恢复正常状态的时间均值，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物组显著高于Pro组(图2B)。该结果显示单独持续静脉输注60min本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物和Pro，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物组的大鼠苏醒时间和苏醒质量显著更优。因此，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在短时间(<60min)的手术中具有极大的应用价值和极高的应用优势，如门诊胃肠镜检查、人流等；另外，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物比利多卡因具有更大的安全值范围，可能比利多卡因更适合复合其他麻醉药品进行长时间的静脉输注。
丙泊酚作为临床上常用的全身筋脉麻醉药物，通常伴有强烈的注射痛(儿童发生率28％～85％，成人发生率28％～90％，并且大剂量、长时间输注丙泊酚之后可能引起代谢性酸中毒已、多器官衰竭、高脂血症肝脏脂肪浸润、横纹肌溶解等严重并发症，并且具有显著的降血压作用，严重者可导致死亡，即“丙泊酚输注综合征”(PIS)。所以临床多采用联合丙泊酚与其他麻醉药物进行持续输注，以降低丙泊酚的临床不良反应。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对比传统利多卡因与丙泊酚进行联合用药，按上述计算速度进行大鼠持续输注。实验随机分组：①按表13计算的丙泊酚剂量与生理盐水进行持续输注(Pro组)、②按表13计算的丙泊酚剂量联合本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的10％的剂量进行同时持续输注(Pro+LD-X组)、③按表13计算的丙泊酚剂量联合利多卡因剂量的10％进行持续输注(Pro+Lid组)。实验结果：按上述方法进行混合输注最后，计算出丙泊酚给药量分别为①Pro组：35.0±7.2mg、②Pro+LD-X组：16.8±3.3mg、③Pro+Lid组：27.3±4.8mg。
试验例6、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果
以翻正反射是否消失作为本发明化合物是否有全身麻醉作用的标准，起效时间是指注射完毕后将小鼠放置为仰卧位，以小鼠前爪不能自行翻转为俯卧位、且维持时间≥10秒为小鼠前爪翻正反射消失的标准，作为化合物有效的指标。
本发明用序贯法来测定化合物的半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)，没有采用Bliss法，是因为序贯法比Bliss法节约约1/3的动物，而两者测得的结果并没有显著差异。本试验小鼠序贯法的组间剂量公式比根据文献(文献Garfield,J.M.&Bukusoglu,C.Propofol and ethanol produce additive hypnotic and anesthetic effects inthe mouse.Anesthesia and analgesia.83,156-161(1996).和文献Nelson,K.E.,Rauch,T.,Terebuh,V.&D'Angelo,R.A comparison of intrathecal fentanyl and sufentanilfor labor analgesia.Anesthesiology.96,1070-1073(2002).)得出，剂量安排最好在4-5个剂量组间上下移动，给药从中间剂量组开始，给药后立即观察小鼠翻正反射的情况，如第一只小鼠给药后翻正消失10s小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，未出现翻正反射或翻正反射小于10s记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量，以此类推，记录起效时间。LD50的测试组间剂量组设置同上，如第一只小鼠死亡记作(+)，下一只小鼠用低一级剂量；反之，小鼠存活记作(-)，下一只小鼠用高一级剂量。相邻两只小鼠试验结局出现(+)转(-)或者(-)转(+)记为一个交叉点，试验反复进行，直至每种受试药物相同向出现5个交叉，试验结束。给药后将小鼠转移至观察笼，观察至少1h。整个试验过程中，小鼠开放面罩吸氧(2L/min)，使用变温板，防止小鼠体温降低。
固定器将小鼠固定，露出尾巴，用75％的酒精棉球轻轻擦拭，扩张小鼠尾静脉。ICR小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物。控制给药体积在0.1-0.2mL，给药时间控制在10秒。给药后观察小鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果如表14所示。
表14.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的全身麻醉效果
Figure BDA0003719114310000771
Figure BDA0003719114310000781
Figure BDA0003719114310000791
注：表14中TI为治疗指数，是LD50与ED50的比值，TI值越大说明导致死亡的药物剂量越大，和/或治疗有效的药物剂量越小，药物越安全。
由表14的结果可知：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，与利多卡因相比，不仅能够达到类似的全身麻醉效果，并且均具有更大的治疗指数(TI)。理想的静脉全身麻醉药需要符合起效时间短、安全值范围大、麻醉恢复快的特点，本发明的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的治疗指数(TI)均为利多卡因TI值的1-2.5倍，提升了这一类药物作为全身麻醉药物的安全性，弥补了之前利多卡因作为全身麻醉药安全性太低的缺点。
试验例7、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的等剂量药效学评价
取ICR小鼠雌雄各半，称重后随机分组，每组8只。按照试验例6所述的方法分别对各组实验小鼠尾静脉推注给药利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，各组注射剂量均为2×ED50(ED50的两倍量)。起效时间的定义与试验例6相同；作用时间是指小鼠翻正反射(LORR)消失，到小鼠前爪自行翻转为俯卧位的时间；恢复时间是指小鼠LORR恢复至完全清醒、肌张力正常这一段时间。
文献(Garfield J M,Bukusoglu C.Propofol and Ethanol Produce AdditiveHypnotic and Anesthetic Effects in the Mouse[J].Anesthesia&Analgesia,1996,83(1):156-161.)曾用夹尾刺激研究了其他全麻药Propofol、ethanal、硫喷妥钠和芬太尼对小鼠和大鼠的麻醉作用，实验表明用夹尾刺激作为静脉麻醉药麻醉效果的判定是比较可行的。夹尾反应越剧烈(夹尾反应阳性越高)，说明全麻效果越差。本发明同样使用夹尾刺激判断化合物的麻醉效果。试验结果如表15所示。
表15.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠的等剂量药效学评价结果
Figure BDA0003719114310000801
Figure BDA0003719114310000811
Figure BDA0003719114310000821
注：LORR(+)表示各药物组呈现翻正反射阳性(翻正反射消失)的数量；苏醒质量差表示实验动物苏醒后精神状态差的数量，多表现出较长时间内行动迟缓，萎靡等评分标准：1分：苏醒时间大于2min且3min内无法正常行走；2分：苏醒时间大于1min且3min内恢复正常行走；3分：苏醒时间小于1min且2min内恢复正常行走；4分：苏醒时间小于1min且1min内恢复正常行走；5分：苏醒时间小于1min且30s内恢复正常行走。
本发明研究发现：在2×ED50尾静脉推注给药的剂量下，利多卡因组小鼠的夹尾反应阳性率为25％、且死亡率高(25％)、苏醒质量评分低(2分)，说明利多卡因在该剂量下作为全身麻醉药物麻醉效果差、安全性均低、术后谵妄效果差；丙泊酚组小鼠的夹尾反应阳性为0，死亡率为0，但是苏醒质量评分仅1分，说明其术后谵妄极差。而本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在等剂量下均表现出良好的全身麻醉效果良好且稳定，安全性高(死亡率为0)、苏醒质量评分高，意味着有着良好的术后谵妄。
试验例8、采用序贯法测定本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果
序贯法测定ED50和LD50方法同试验例6。其中，定义和试验方法均同试验例6，只是将ICR小鼠替换为SD大鼠。
将SD大鼠放于固定器中，露出尾巴固定，用75％酒精棉球轻轻擦拭，或者45℃温水浸泡1-2min，软化大鼠尾巴角质层，扩张尾静脉，用24G静脉留置针行大鼠尾静脉穿刺置管，用胶布妥善固定留置针。注射药物前回抽，以回抽见血作为置管成功的标准，注射药物为丙泊酚(Propofol，Pro)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，注射完毕用0.2ml生理盐水冲管，减少药物残留在留置针中，给药速度10-15秒，注射液体总体积不超过1.5ml。给药后观察大鼠状态。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果如表16所示。
表16.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠的全身麻醉效果
Figure BDA0003719114310000831
试验结果说明：本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对大鼠全身麻醉的TI值是丙泊酚的2-3.7倍，体现出更高的安全性和更好的苏醒质量。并且本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的作用时间较利多卡因的作用时间更短，有利于麻醉后大鼠的苏醒质量。
试验例9、丙泊酚联合本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物或者利多卡因在SD大鼠中静脉输注60min
丙泊酚作为临床上常用的全身筋脉麻醉药物，通常伴有强烈的注射痛(儿童发生率28％～85％，成人发生率28％～90％，并且大剂量、长时间输注丙泊酚之后可能引起代谢性酸中毒已、多器官衰竭、高脂血症肝脏脂肪浸润、横纹肌溶解等严重并发症，并且具有显著的降血压作用，严重者可导致死亡，即“丙泊酚输注综合征”(PIS)。所以临床多采用联合丙泊酚与其他麻醉药物进行持续输注，以降低丙泊酚的临床不良反应。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对比传统利多卡因与丙泊酚进行联合用药，按计算速度进行大鼠持续输注。结合文献(文献Tao,T.et al.Protective effects of propofol against whole cerebral ischemia/reperfusion injury in rats through the inhibition of the apoptosis-inducingfactor pathway.Brain research 1644,9-14(2016).和文献Yue,Z.Y.et al.Propofolprevents neuronal mtDNA deletion and cerebral damage due to ischemia/reperfusion injury in rats.Brain research 1594,108-114(2015).)查阅确定丙泊酚组的常用最小输注速率1.0mg/kg/min，这个最小输注速率的数值约为试验例8中测得的大鼠ED数值的10％，联合输注速率数值参考本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的1％ED50。Pro的ED50为11.29mg/kg，输注速度为1.0mg/kg/min泵注；本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的ED50参照试验例8(表16)，输注速度为1％ED50mg/kg/min泵注(ED50参照试验例8的表16)。实验随机分组：①按试上述计算的丙泊酚剂量进行与生理盐水持续输注(Pro组)、②按上述计算的丙泊酚剂量联合本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物的1％剂量进行同时持续输注(Pro+LDO-X组)、③按上述计算的丙泊酚剂量联合利多卡因剂量的1％ED50进行持续输注(Pro+Lid组)。实验结果：①Pro组中SD大鼠的存活率为75％，死亡率为25％，夹尾反应消失率为100％，不良反应中呼吸困难1只(12.5％)；②Pro+LDO-X组SD大鼠存活率均为100％，不良反应中呼吸困难均少于等于1只(≤12.5％)；③Pro+Lid组SD大鼠的存活率为75％，死亡率为25％，不良反应中呼吸困难4只(50％)。按上述方法进行混合输注最后，计算出丙泊酚给药量分别为①Pro组：35.0±7.2mg、②Pro+LD-X组：17.8±3.3mg、③Pro+Lid组26.4±3.7mg。
综上所述，利多卡因辅助丙泊酚进行全身麻醉时，能够一定程度上降低大鼠持续输注之后的苏醒时间和丙泊酚的用药量(-24.6％)，部分缓解了如图3所示由于大剂量和长时间输注丙泊酚带来的血压下降的不良反应，但是也由于利多卡因自身的安全性过低，导致大鼠死亡率反而增加(-25％)。而本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物辅助丙泊酚进行全身麻醉时，不仅能够显著降低大鼠持续输注之后的苏醒时间，降低了丙泊酚的用药量(-49.1％)，还能显著消除了由于大剂量和长时间输注丙泊酚带来的血压变化幅度大的不良反应(图3)，并且由于本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物具有易于体内分解代谢的酯结构，因此具有比利多卡因具有更高的安全性，提高了大鼠的生存率(+25％)。最为重要的是，在麻醉过程中，如图4所示，心脏超声结果显示Pro+LDO-X组中LDO-X的使用发挥了显著的心脏保护作用，而Pro+Lid组中的利多卡因则不具有这一作用。
试验例10、本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价
实验选取成年ICR小鼠，称重后雌雄各半，按不同药物处理随机分组，每组8只。本实验采用的是经典的冰醋酸诱导的小鼠扭体模型，模型建立采用腹腔注射0.6％的冰醋酸溶液(Singh PP,Junnarkar AY,Rao CS,Varma RK,Shridhar DR.Acetic acid andphenylquinone writhing test:a critical study in mice.Methods Find Exp ClinPharmacol.1983Nov；5(9):601-6.)。实验方案为：按照实验分组，提前10min于小鼠右侧腹腔注射0.05mmol/kg的利多卡因(Lidocaine,Lid)和本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，基质对照组则给药等体积的生理盐水，并记此时的时间点为“0”。然后于小鼠左侧腹腔按照0.1mL/10g的量注射0.6％的冰醋酸溶液，并记录此时的时间点为“10”，即可开始记录小鼠开始出现扭体的潜伏时间，并记录此后第5min(此刻时间点记录为“15”)后15min内(终点时间点记为“30”)的扭体次数。即从时间点“10”开始记录潜伏时间，从时间点“15”–“30”记录扭体次数。并计算抑制率和镇痛率：抑制率＝[(给药组潜伏期均值－模型组潜伏期均值)/模型组潜伏期均值]×100％。镇痛率＝[(模型组扭体次数均值－给药组扭体次数均值)/模型组扭体次数均值]×100％，结果如表17所示。
表17.本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物对小鼠冰醋酸诱导的扭体模型等剂量药效学评价结果
Figure BDA0003719114310000851
Figure BDA0003719114310000861
本发明研究发现：利多卡因组小鼠对于冰醋酸诱导的扭体模型抑制率为31.19％，镇痛率为47.99％，具有一定程度的镇痛作用。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在等剂量(0.05mmol/kg)下均表现更优的镇痛效果，即抑制率在53.40-96.80％，提高了0.7-2倍；镇痛率在61.13-78.85％，提高了24.5％-64.3％。
综上所述，本发明化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物具有良好的静脉注射用镇痛或/和麻醉效果。通过静脉用药，不但提高了传统利多卡因对多种疼痛具有良好镇痛作用，并且具有更高的安全性；并且作为全身麻醉药物，麻醉后恢复时间更短、苏醒质量更好、安全指数更高。并且本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在持续输注麻醉方案中还具有比利多卡因更加显著的减少丙泊酚用量和减少阿片类药物用量的效果，可同时作为理想的静脉注射用镇痛药物和麻醉药物。因此，本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物尤其适合于经静脉注射对动物或者人产生镇痛和/或麻醉作用以及临床其他麻醉作用。本发明包含且不限于上述实施例中的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物可为利多卡因类药物在静脉用药的镇痛和全麻以及临床其他麻醉领域的使用提供更好的安全性保障，减少阿片麻醉(ORA)或者无阿片麻醉(OFA)的使用。进而，本发明化合物可减少术后疼痛、恶心呕吐、肠麻痹、便秘、认知功能障碍、甚至睡眠障碍等手术后常见并发症，促进手术患者康复，减少住院时间，促进增强术后康复计划，可以将其常规纳入围术期增强恢复方案中，具有良好的应用前景。

Claims (27)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物：
Figure FDA0003719114300000011
其中，
X选自-NH-或-O-；
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基、3～6元环烷基、-OC(O)R7’；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；当X选自O时，R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8、R8’、R9、R9’分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基、环烷基的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8’与R9’连接、或R8与R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000012
R10’选自C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1选自无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
Figure FDA0003719114300000021
其中，
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基、3～6元环烷基、-OC(O)R7’；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；当X选自O时，R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8、R8’、R9、R9’分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述烷基、环烷基的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8’与R9’连接、或R8与R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000022
R10’选自氢或C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1选自无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、卤素、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-A所示：
Figure FDA0003719114300000031
其中，
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基；
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、取代或未取代的酯基；所述酯基的取代基选自-NR8’R9’；
R8’、R9’分别独立选自C1～C8烷基；
当R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基时，R8、R9分别独立选自取代或未取代的C2～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基，所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；
当R3选自取代或未取代的酯基时，R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；
R10’选自氢或C1～C8烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-B所示：
Figure FDA0003719114300000032
其中，
R7’选自取代的C1～C8烷基或-NR8’R9’；所述烷基的取代基选自-NR8’R9’或吗啉基；
R8’、R9’分别独立选自C1～C8烷基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，所述化合物如式II-B1所示：
Figure FDA0003719114300000041
其中，
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3。
5.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-C所示：
Figure FDA0003719114300000042
其中，
R1～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
当X1选自-O-，Y1选自-CR16R17-时，R10～R17中至少有两个不选自氢；当R6或R7均选自氢，或者其中一个选自甲基，R10～R17中仅有两个不选自氢而选自甲基时，R12和R13不同时为甲基，或者R16和R17不同时为甲基，或者R10和R11中任意一个与R14和R15任意一个不同时为甲基；或者R12和R13中任意一个与R16和R17任意一个不同时为甲基；
或者，当X1选自-O-，Y1选自-CR16R17-，R6和R7均选自氢，R10～R17中仅有两个不选自氢而选自甲基时，R10和R11中任意一个与R16和R17任意一个不同时为甲基；或者R12和R13中任意一个与R14和R15任意一个不同时为甲基；
或者，当X1和Y1选自无，R2、R4、R7、R10、R11、R14、R15选自氢，R1选自氢、甲基或乙基，R5选自烷基，R3、R6分别独立选自氢或甲基，R12、R13中有一个选自氢时，另一个不选自羟基、氨基；R12和R13均不选自氢时，R12和R13不同时选自甲基；R12、R13中有一个选自甲基时，另一个不选自羟基、甲烷基；
或者，当X1和Y1一个选自无、一个选自-CR16R17-，R10～R17是同一个碳原子上的两个取代基连接形成环时，所连接形成的环不为取代或未取代的4元饱和碳环；或者，所连接形成的螺环不为
Figure FDA0003719114300000051
优选地，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
X1选自无、-O-、-CR16R17-；
Y1选自无、-CR16R17-；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-C1所示：
Figure FDA0003719114300000061
其中，
R3、R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S、N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-D1所示：
Figure FDA0003719114300000062
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环；
或者，所述化合物如式II-D2所示：
Figure FDA0003719114300000071
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R10～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳环。
8.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-C2所示：
Figure FDA0003719114300000072
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R15分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R15中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R15分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R15中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
9.根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-C3所示：
Figure FDA0003719114300000081
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R13分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R13中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元碳环、3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R13分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R13中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
10.根据权利要5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式II-C4所示：
Figure FDA0003719114300000082
其中，
R3选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C8烷基；
R10～R13、R16～R17分别独立选自氢、C1～C8烷基；或者R10～R13、R16～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成3～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S、N，所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R3选自氢、C1～C4烷基、羟基、酯基；
R6～R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
R10～R13、R16～R17分别独立选自氢、C1～C4烷基；或者R10～R13、R16～R17中，同一个碳原子上的两个取代基连接形成4～6元饱和碳杂环；所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N，所述杂原子个数为1。
11.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式III所示：
Figure FDA0003719114300000091
其中，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000092
R10’选自C1～C8烷基；
X1为无、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为无、-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
当X1和Y1同时为无时，R10～R15不同时选自氢；或者，R12、R13不选自未取代的甲基；
当X1为-CR16R17-，Y1为无时，R10～R17不同时选自氢；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000101
12.根据权利要求11所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、磺酸基、巯基、酯基、3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、酯基、-OC(O)OR10’或磷酸氢钠；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000102
Figure FDA0003719114300000103
R10’选自C1～C8烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000111
优选地，
R1～R5分别独立选自氢、C1～C2烷基、羟基、卤素或3～6元环烷基，且R1～R5中至少有2个不同时选自氢；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的3～4元环烷基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C3烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000121
Figure FDA0003719114300000122
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O；所述杂原子个数为1；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000131
13.根据权利要求11所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物具有如式III-A所示结构：
Figure FDA0003719114300000132
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C8烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000141
Figure FDA0003719114300000142
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000151
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R8、R9分别独立选自取代或未取代的C1～C3烷基、取代或未取代的3～4元环烷基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素或酯基；且R8、R9不同时为未取代的C1～C3烷基；
或者R8、R9连接与N原子形成
Figure FDA0003719114300000152
Figure FDA0003719114300000153
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或4～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
X2为-O-或-CR16R17-；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X2为-CR16R17-时，R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000161
14.根据权利要求11所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物具有如式III-B所示结构：
Figure FDA0003719114300000162
Figure FDA0003719114300000171
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000172
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
Y1为-O-或-CR16R17-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，Y1为-CR16R17-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000181
15.根据权利要求14所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物具有如式III-C所示结构：
Figure FDA0003719114300000182
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；当X1为-O-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000183
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR16R17-或-NR18-；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；当X1为-O-时，R10～R17不能同时选自氢；当X1为-O-，且R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000191
16.根据权利要求15所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物具有如式III-D所示结构：
Figure FDA0003719114300000192
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；且R10～R17不能同时选自氢；当R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；且R10～R17不能同时选自氢；当R10～R17中有两个为甲基，其余为氢时，R12或R13中任意一个与R16或R17中任意一个不可同时选自甲基；
或者，R10～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
17.根据权利要求15所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物具有如式III-E所示结构：
Figure FDA0003719114300000201
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～6元环烷基；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
或者，R10～R18中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
当R1与R5同时选自相同取代基时，R8与R9不可连接形成
Figure FDA0003719114300000202
优选地，
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R18分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷基或3～4元环烷基；所述取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基。
18.根据权利要求15所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式III-F-1所示：
Figure FDA0003719114300000211
其中，
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基；
或，所述化合物如式III-F-2所示：
Figure FDA0003719114300000212
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基；
或，所述化合物如式III-F-3所示：
Figure FDA0003719114300000221
R1～R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C4烷基。
19.根据权利要求14所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
Figure FDA0003719114300000222
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R10～R17分别独立选自氢或未取代的C1～C3烷基。
20.根据权利要求13所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式V所示：
Figure FDA0003719114300000223
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C8烷基或3～4元环烷基；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代的C1～C8烷基、未取代的C2～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢或C1～C3烷基；
R’10～R’11、R’14～R’15分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和碳杂环的杂原子为O；所述杂原子个数为1；R’12～R’13分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代的C1～C3烷基、未取代的C2～C4烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R’10～R’15不同时选自氢；
或者，R’10～R’15中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元碳环或4～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
21.根据权利要求13所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物如式VI所示：
Figure FDA0003719114300000231
其中，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢或C1～C8烷基；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的C1～C8烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1～6中的任意整数，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C8烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1、2或3；
优选地，
R1、R5分别独立选自C1～C2烷基、3～6元环烷基；
R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基或3～4元环烷基；
R”10～R”15、R16～R17分别独立选自氢、羟基、C1～C3烷氧基、取代或未取代的C1～C3烷基、3～6元环烷基或3～6元饱和杂环基；所述取代的取代基个数为1，所述取代基分别独立选自羟基、C1～C3烷氧基、卤素、羧基、酯基或羧酸甲酯基；所述饱和杂环基的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1；R”10～R”15、R16～R17不同时选自氢；
或者，R”10～R”15、R16～R17中，在同一个碳原子上或者在相邻两个碳原子上的基团分别相连接形成3～6元饱和碳环或3～6元饱和碳杂环，所述饱和碳杂环的杂原子为O、S或N；所述杂原子个数为1。
22.根据权利要求1～21任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003719114300000241
Figure FDA0003719114300000251
Figure FDA0003719114300000261
Figure FDA0003719114300000271
Figure FDA0003719114300000281
23.权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备镇痛药物中的用途；
优选地，所述镇痛药物为经静脉注射对动物或者人产生镇痛作用的药物。
24.权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备全身麻醉药物中的用途的药物；
优选地，所述麻醉药物为经静脉注射对动物或者人产生全身麻醉作用的药物。
25.权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物在制备其他临床麻醉药物中的用途；
优选地，所述麻醉药物为经静脉注射对动物或者人产生临床上使用的其他麻醉作用的药物。
26.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
27.一种药物组合物，其特征在于：它包括权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物以及其他药物。
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