CN103209704B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文所述的游离的固体药学可接受的盐和/或基本上纯的形式的特定取代的杂环稠合γ‑咔啉类、其前体药物、其药物组合物和在治疗涉及5‑HT2A受体、5‑羟色胺转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导途径的途径的疾病中的使用方法。

Description

有机化合物
本申请要求2010年4月22日提交的美国临时申请61/327,049和2010年7月26日提交的美国临时申请61/367,609的权益，将这些文献各自的内容完整地引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离的固体药学可接受的盐和/或基本上纯的形式的特定取代的杂环稠合γ-咔啉类、其前体药物、其药物组合物和在治疗涉及5-HT2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导途径的途径的疾病中的使用方法，所述的疾病或障碍，例如焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁症和与精神病或帕金森病相关的情绪障碍；精神病例如与抑郁症相关的精神分裂症；双相情感障碍；和其他精神和神经病症；且本发明还涉及所述化合物与其他活性剂的组合。
发明背景
已知取代的杂环稠合γ-咔啉类为用于治疗中枢神经系统障碍的5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物公开在美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中，作为用于治疗与与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物，所述的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO2008/112280)和美国申请顺序号10/786,935还公开了取代的杂环稠合γ-咔啉类的制备方法和这些γ-咔啉类作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
此外，WO/2009/145900公开了特定取代的杂环稠合γ-咔啉类用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合和具有精神病或帕金森病的患者中的睡眠、抑郁性和/或情绪障碍。除与精神病和/或抑郁症相关的障碍外，本专利申请还公开并且请求保护这些化合物以低剂量在选择性拮抗5-HT2A受体而不影响多巴胺D2受体或将对其影响减小到最低限度中的用途，由此用于治疗睡眠障碍，而无多巴胺D2途径副作用或其他与常规镇静催眠药(例如苯二氮类)相关途径的副作用(例如GABAA受体)，包括、但不限于发生药物依赖性、肌张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛、腹泻、关节疼痛和胸痛。WO 2009/114181还公开了这些取代的杂环稠合γ-咔啉类的甲苯磺酸加成盐结晶的制备方法。
发明概述
尽管取代的杂环稠合γ-咔啉类及其用途是已知的，但是我们令人意外地发现特定取代的杂环稠合γ-咔啉类(如下文所述的“式I的化合物”)在血浆和脑内可以与第一种药物互变，而在离体测定中比第一种药物(如下文所述的“式Q的化合物”)活性低。因为这些式I的化合物在体内与式Q的化合物互变，所以它们被视为式Q化合物的前体药物和式Q的化合物的代谢物并且可以用作式Q的化合物的贮库，从而延长其作用期限。这些式I的化合物的作用期限和代谢可以进一步通过连接生理学可水解和可接受的部分和/或应用延长释放制剂得到改变。我们的发明人由此进一步提供了特定取代的杂环稠合γ-咔啉类的前体药物，它们具有改变的药代动力学特性，例如改变的机理和/或吸收速率和分布且由此可以用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用期限(例如缓释或控释)。本发明由此提供了用于本文举出的用途的化合物及其前体药物、其药物组合物。
还发现式I的化合物还具有不同于式Q的化合物的有意义的神经递质受体结合活性。特别地，已经证实如下文所述的式I的化合物相对于式Q的化合物对5-羟色胺转运蛋白(SERT)具有高度选择性，其中Y是-CH(OH)-，且由此可以增强式Q的化合物对SERT的作用。这种独特的特性提供了在治疗SERT-介导的疾病例如抑郁症、焦虑和具有抑郁症或焦虑的精神病中的特定应用。
不期望受到理论约束，认为尽管式I的化合物(其中Y是-C(H)(OH)-)在体内转化成式Q的化合物，但是施用式I的化合物可以比直接施用式Q的化合物具有一些优势，即式I的化合物因其代谢稳定性和连续转化成式Q的化合物而提供较长的作用期限，此外因其对SERT受体相对高的活性而与对其他受体的活性相比还可以增强SERT的抑制活性。
本发明涉及游离或盐形式的式I的化合物：
式I
其中：
X是-N(H)-或-N(CH3)且Y是-C(H)(OH)-；
X是-N(H)，此时Y是-O-；或
X是-O-且Y是-C(H)(OH)-。
在第一个方面中，本发明提供了如下式中所述的游离或盐形式的式I化合物：
1.1式I的化合物，条件是该化合物在哺乳动物中不通过式Q的化合物代谢产生：
其中
X是-(H)-或-N(CH3)-和/或Y是-C(＝O)；
X是-N(CH3)-且Y是-O-；或
X是-O-且Y是-C(＝O)-；
1.2式I或1.1的化合物，其中所述化合物是固体形式；
1.3式I、1.1或1.2的化合物，其中所述化合物是盐形式；
1.4式I或式1.1-1.3的任一项的化合物，其中所述化合物是药学可接受的盐形式；
1.5式1.4，其中药学可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等；
1.6式1.5，其中所述盐是富马酸加成盐；
1.7式1.5，其中所述盐是磷酸加成盐；
1.8式1.5，其中所述盐是甲苯磺酸加成盐；
1.9式I或式1.1-1.8的任一项的化合物，其中该化合物是：
1.10式I1.1-1.9的任一项的化合物，其中该化合物是：
1.11式I或1.1-1.9的任一项的化合物，其中该化合物是：
1.12式I或1.1-1.11的任一项的化合物，其中X是-N(CH3)；
1.13式I或1.1-1.11的任一项的化合物，其中X是-N(H)-；
1.14式I或1.1-1.12的任一项的化合物，其中该化合物是：
1.15式I或1.1-1.11的任一项的化合物，其中X是-O-；
1.16式I或1.9-1.15的任一项的化合物，其中该化合物是基本上纯的非对映异构体形式(即基本上不含其他非对映异构体)；
1.17式I或1.9-1.16的任一项的化合物，其中该化合物具有的非对映体异构体过量大于70％、优选大于80％、更优选大于90％且最优选大于95％；
1.18式I或式1.1-1.8的任一项的化合物，其中该化合物是
1.19式I或式1.1-1.18的任一项的化合物，其中所述化合物基本上不含如上上文所定义的式Q的化合物；
1.20式1.19，其中式I的化合物：
基本上不含式Q的化合物，其中Y是-C(＝O)和/或X是-N(CH3)-；
1.21式1.19，其中式I的化合物：
基本上不含式Q的化合物，其中Y是-C(＝O)和/或X是-N(CH3)-或-N(H)-；
1.22式1.19-1.21的任一项，其中式I的化合物不含大于70％、优选大于80％、更优选大于90％、更优选大于95％、更优选大于98％、更优选大于99％的如式1.1-1.21的任一项中所述的式Q的化合物。
在第二个方面中，本发明提供了游离或盐形式的式II-A的化合物：
其中X是-N(CH3)-、-N(H)-或-O-。在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供了式II-A的化合物，其中X是-N(CH3)-。在第二个方面的另一个实施方案中，本发明提供了式II-A的化合物，其中X是-N(H)-。
在第三个方面中，本发明提供了游离或盐形式的式II-B的化合物：
其中X是-N(CH3)-、-N(H)-或-O-。在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供了式II-B的化合物，其中X是-(CH3)-。在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供了式II-B的化合物，其中X是-N(H)-。
在第四个方面中，本发明提供了游离或盐形式的式III的化合物：
式III
其中：
X是-N(CH3)-、-N(H)-或-O-；且
R1是-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的，其任选是饱和或不饱和的且任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)基团取代，例如R1是-C(O)-C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基且这种化合物水解成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸残基，例如该化合物一方面水解成羟基化合物，另一方面水解成辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸)。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了如下式中所述的游离或盐形式的式III的化合物：
4.1.式III的化合物，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等；
4.2.式III或式4.1的化合物，其中所述盐是富马酸加成盐；
4.3.式III或式4.1的化合物，其中所述盐是磷酸加成盐；
4.4.式III或式4.1的化合物，其中所述盐是甲苯磺酸加成盐；
4.5.式III或式4.1-4.4的任一项的化合物，其中该化合物是：
4.6.式III或式4.1-4.4的任一项的化合物，其中该化合物是：
4.7.式III或式4.1-4.6的任一项的化合物，其中该化合物是基本上纯的非对映异构体形式(即基本上不含其他非对映异构体)；
4.8.式III或4.1-4.7的任一项的化合物，其中该化合物具有的非对映异构体过量大于70％、优选大于80％、更优选大于90％且最优选大于95％；
4.9.式III或式4.1-4.8的任一项的化合物，其中X是-N(CH3)；
4.10.式III或式4.1-4.8的任一项的化合物，其中X是-N(H)-；
4.11.式III或式4.1-4.10的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷 基)，优选所述烷基是直链的，其任选是饱和或不饱和的且任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)基团取代，例如R1是-C(O)-C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基且这种化合物水解成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸残基，例如该化合物一方面水解成羟基化合物，另一方面水解成辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸)；
4.12.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)，优选所述烷基是直链的，其任选是饱和或不饱和的；
4.13.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C1-21烷基(例如-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基)；
4.14.式III的化合物或式4.1-4.11的任一项，其中R1选自-C(O)-C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基和-C(O)-C15烷基；
4.15.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C6烷基；
4.16.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C7烷基；
4.17.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C9烷基；
4.18.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C11烷基；
4.19.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C13烷基；
4.20.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C15烷基；
4.21.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C17烷基；
4.22.式III或式4.1-4.11的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C21-烷基；
4.23.式III或式4.1-4.8或4.11-1.14的任一项的化合物，其中X.是-O-；
4.24.式III或式4.1-4.23的任一项的化合物，其中所述化合物基本上不含如式1.1-1.21的任一项中所述的式Q的化合物；
4.25.式4.24，其中式III的化合物：
基本上不含式Q的化合物，其中Y是-C(＝O)和/或X是-N(CH3)-；
4.26.式4.24，其中式III的化合物：
基本上不含式Q的化合物，其中Y是-C(＝O)和/或X是-N(CH3)-或-N(H)-；
4.27.式4.24-4.26的任一项，其中式III的化合物不含大于70％、优选大于80％、更优选大于90％、更优选大于95％、更优选大于98％、更优选大于99％的如式1.1-1.21的任一项中所述的式Q的化合物；
所述化合物为游离或盐形式。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了如下式任一项中所述的游离或盐形式的式III的化合物：
4.28.式III或4.1-4.13或4.23-4.27的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C3烷基；
4.29.式III或4.1-4.13或4.23-4.27的任一项的化合物，其中R1是-C(O)-C9烷基；
4.30.式III的化合物，其中所述化合物选自如下的任一种：
所述化合物为游离或盐形式。
在第五个方面中，本发明提供了如下式中所述的药物组合物：
5.1药物组合物，其包含如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式I或式1.1-1.22的任一项的化合物与药学可接受的稀释剂或载体(药物组合物5.1)；
5.2药物组合物，其包含如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式II-A的化合物与药学可接受的稀释剂或载体(药物组合物5.2)；
5.3药物组合物，其包含如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式II-B的化合物与药学可接受的稀释剂或载体(药物组合物5.3)；或
5.4药物组合物，其包含如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式III或式4.1-4.27的任一项的化合物与药学可接受的稀释剂或载体(药物组合物5.4)；
5.4P药物组合物，其包含如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式III或式4.28-4.30的任一项的化合物与药学可接受的稀释剂或载体(药物组合物5.4P)。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学可接受的盐形式的式I的化合物与药学可接受的稀释剂或载体，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学可接受的盐形式的式1.14的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学可接受的盐形式的式4.26的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含游离或药学可接受的盐形式的式4.20的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。
在第五个方面的另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于持续或延迟释放，例如贮库制剂。在一个实施方案中，贮库制剂是药物组合物5.4(贮库组合物5.5)。在另一个实施方案中，贮库组合物5.5包含游离或药学可接受的盐形式的式III的化合物，其中R1是-C(O)-C6-15烷基(贮库组合物5.6)。例如，贮库制剂是药物组合物，其包含游离或药学可接受的盐形式的：
5.71-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-庚酸酯(即式III的化合物，其中X是-N(CH3)-且R1是-C(O)-C6烷基)；(贮库组合物5.7)；
5.81-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-癸酸酯(即式III的化合物，其中X是-N(CH3)-且R1是-C(O)-C19烷基)(贮库组合物5.8)；或
5.91-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-棕榈酸酯(即式III的化合物，其中X是-N(CH3)-且R1是-C(O)-C15烷基)；(贮库组合物5.9)，
与药学可接受的稀释剂或载体。
在第五个方面的另一个实施方案中，贮库制剂是药物组合物5.4P(贮库组合物5.10)。例如，贮库制剂是药物组合物，其包含游离或药学可接受的盐形式的：
5.111-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-丁酸酯(即式III的化合物，其中X是-N(CH3)-且R1是-C(O)-C3烷基)；(贮库组合物5.11)，
与药学可接受的稀释剂或载体。
在第六个方面中，本发明提供了包含在聚合物基质中的如下式中所述的本发明的化合物的组合物：
6.1.式I或式1.1-1.22的任一项，其为游离或(药学可接受的)盐形式(组合物6.1)；
6.2.式II-A，其为游离或(药学可接受的)盐形式(组合物6.2)；
6.3.式II-B，其为游离或(药学可接受的)盐形式(组合物6.3)；或
6.4.如上文所述的式III或式4.1-4.27的任一项，其为游离或(药学可接受的)盐形式(组合物6.4)；
6.5.如上文所述的式III或式4.28-4.30的任一项，其为游离或(药学可接受的)盐形式(组合物6.5)。
在一个实施方案中，本发明的化合物分散于或溶于聚合物基质内。在另一个实施方案中，聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自如下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物；或α-腈基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基草酸酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚氨基酸、透明质酸酯的聚合物及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交酯、聚d，l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50∶50、PLGA 85∶15和PLGA 90∶10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、polydioxonone、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯类、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐类和天然聚合物包括清蛋白、酪蛋白和蜡例如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯等。在一个优选的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。例如，式6.1-6.4的任一项的组合物，其中本发明的化合物是式I的化合物，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-，为游离或盐形式。在另一个实例中，式6.5的组合物，其中本发明的化合物是式III的化合物，其中X是-N(CH3)-且R1是-C(O)-C3烷基或-C(O)-C9烷基，为游离或盐形式。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式1.14、4.26或4.20的化合物，为游离或盐形式，且聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。如上文所述的式6.1-6.4的任一项的组合物可以是药物组合物，其中所述组合物与药学可接受的稀释剂或载体混合(药物组合物6.1-6.4)。类似地，如上文所述的式6.5的任一项的组合物可以是药物组合物，其中所述组合物与药学可接受的稀释剂或载体混合(药物组合物6.5)。
式6.1-6.4的任一项的(药物)组合物特别用于缓释或延迟释放，其中本发明的化合物在聚合物基质降解时释放。可以将这些组合物配制成在至多180天期限内控释和/或缓释本发明的化合物(例如配制成贮库组合物)，例如约14-约30-约180天。例如，聚合物基质可以在约30、约60或约90天期限内降解和释放本发明的化合物。在另一个实例中，聚合物基质可以在约120或约180天期限内降解和释放本发明的化合物。
在另一个实施方案中，将本发明的药物组合物，特别是本发明的贮库组合物(例如式5.5-5.9任一项的贮库组合物或式6.1-6.4或6.5任一项的(药物)组合物)配制成可通过注射施用的形式。
在第七个方面中，本发明提供了如上文所述的本发明的化合物，例如如上文所述的式I或式1.1-1.22的任一项的化合物，其为游离或药学可接受的盐形式；
如上文所述的式II-A的化合物，其为游离或药学可接受的盐形式；
如上文所述的式II-B的化合物，其为游离或药学可接受的盐形式；或
如上文所述的式III或式4.1-4.30的任一项的化合物，其为游离或药学可接受的盐形式；
其在渗透控释口服递送系统(OROS)中，该系统描述在WO 2000/35419和EP 1 539115(美国公开号US2009/0202631)中，将这些文献各自的内容完整地引入作为参考。因此，在第七个方面的一个实施方案中，本发明提供了药物组合物或装置，其包含(a)包含如上文所述的本发明游离或药学可接受的盐形式的化合物或本发明的药物组合物的明胶胶囊；(b)明胶胶囊所包含的从明胶胶囊中向外依次重叠在明胶胶囊上的多层壁：(i)屏障层、(ii)可膨胀层和(iii)半透层；和(c)和通过壁形成的或可通过壁形成的孔口(组合物P.1)。
在本发明第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，其包含游离或药学可接受的盐形式的液体本发明的化合物或本发明的药物组合物例如6.1-6.5的任一项药物组合物，该明胶胶囊周围包围有复合物壁，所述复合物壁包含接触明胶胶囊外表面的屏障层、接触屏障层的可膨胀层、包括可膨胀层的半透层和在壁上形成或可在壁上形成的孔口(组合物P.2)。
在本发明第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，其包含游离或药学可接受的盐形式的液体本发明的化合物或本发明的药物组合物例如6.1-6.5的任一项药物组合物，该明胶胶囊周围包围有复合物壁，所述复合物壁包含接触明胶胶囊外表面的屏障层、接触屏障层的可膨胀层、包括可膨胀层的半透层和在壁上形成或可在壁上形成的孔口，其中屏障层在可膨胀层与出口处的环境之间形成密封(组合物P.3)。
在本发明第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，其包含游离或药学可接受的盐形式的液体本发明的化合物或本发明的药物组合物例如6.1-6.5的任一项药物组合物，该明胶胶囊周围包围有接触明胶胶囊外表面的屏障层、接触部分屏障层的可膨胀层、至少包括可膨胀层的半透层和在从明胶胶囊外表面到使用环境之间延伸的剂型中形成或可在其中形成的出口(组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个分散部分上形成，例如，位于明胶胶囊相对侧或相对端上的两个部分。
在第七个方面的一个具体的实施方案中，渗透-控释口服递送系统中的本发明的化合物(即组合物P.1-P.4中)是液体制剂，该制剂可以是净的液体活性剂、液体活性剂的溶液、混悬液、乳剂或半乳化组合物等。
包括明胶胶囊特征、屏障层、可膨胀层、半透层和孔口的渗透-控释口服递送系统组合物上的更多的信息可以在WO 2000/35419中找到，将该文献的内容完整地引入作为参考。
用于本发明的化合物或药物组合物的其他渗透-控释口服递送系统可以在EP 1539 115(美国公开号US 2009/0202631)中找到，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。因此，在本发明第七个方面的另一个实施方案中，本发明提供了组合物或装置，其包含(a)两层或多层，所述两层或多层包含第一层和第二层，所述第一层包含如上文所述的本发明游离或药学可接受的盐形式的化合物或药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)围绕所述两层或多层的外壁；和(c)所述外壁上的孔口(组合物P.5)。
组合物P.5优选使用围绕三-层-芯的半透膜：在这些实施方案中，第一层称作第一药物层并且包含少量药物(例如本发明的化合物)和渗透剂例如盐，中间层称作第二药物层，其包含大量药物、赋形剂且不包含盐；且第三层称作推进层，其包含渗透剂且不含药物。至少一个孔口通过明胶胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻入(组合物P.6)。
组合物P.5或P.6可以包含确定隔室的膜、围绕内保护底衣的膜、至少一个在其中形成或可在其中形成的孔口和至少部分半透膜；位于远离出口的隔室内和与膜的半透部分进行流体沟通的的半透层；与出口相邻定位的第一药物层；和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，所述的药物层包含游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物。根据第一药物层与第二药物层的相对粘度的不同，得到不同的释放特性。绝对必要的是鉴定每层的最佳粘度。在本发明中，通过添加盐氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性依赖于药物层各自的重量、制剂和厚度(组合物P.7)。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了组合物P.7，其中第一药物层包含盐且第二药物层不含盐。组合物P.5-P.7可以任选包含膜与药物层之间的流动促进层。
组合物P.1-P.7一般称作渗透-控释口服递送系统组合物。
在第八个方面中，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法I)，包括对有此需要的患者施用：
7.1游离或药学可接受的盐形式的式I或式1.1-1.22的任一项的化合物；
7.2游离或药学可接受的盐形式的式II-A的化合物；
7.3游离或药学可接受的盐形式的式II-B的化合物；
7.4游离或药学可接受的盐形式的如上文所述的式III或式4.1-4.27的任一项的化合物；
7.5如式5.1中所述的药物组合物；
7.6如式5.2中所述的药物组合物；
7.7如式5.3中所述的药物组合物；
7.8如式5.4中所述的药物组合物；
7.9式5.5-5.9任一项的贮库组合物；或
7.10如上文所述的式6.1-6.4任一项的(药物)组合物。
在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法I或式7.1-7.10的任一项，其中该方法还描述在下式中：
7.11方法I或式7.1-7.10的任一项，其中中枢神经系统障碍是选自肥胖、焦虑、抑郁症(例如顽固性抑郁症和MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其他精神和神经疾病相关的睡眠障碍)、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动和胃肠道紊乱例如胃肠道动力功能障碍的障碍；
7.12方法I或式7.1-7.10的任一项，其中中枢神经系统障碍是类似地如WO/2009/145900中所述的涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2受体系统和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍，将该文献的内容完整地引入本文作为参考；
7.13方法I或式7.1-7.12的任一项，其中中枢神经系统障碍是选自如下的障碍：(i)患有抑郁症的患者中的精神病，例如精神分裂症；(2)患有精神病的患者中的抑郁症，例如精神分裂症；(3)与精神病相关的情绪障碍，例如精神分裂症或帕金森病；和(4)与精神病相关的睡眠障碍，例如精神分裂症或帕金森病；
7.14方法I或式7.1-7.13的任一项，其中中枢神经系统障碍是精神病，例如精神分裂症和所述患者是患有抑郁症的患者；
7.15方法I或式7.1-7.14的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；
7.16方法I或式7.1-7.15的任一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，例如氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；
7.17方法I或式7.1-7.16的任一项，其中所述障碍是抑郁症且所述患者是患有精神病的患者，例如精神分裂症或帕金森病；
7.18方法I或式7.1-7.13的任一项，其中所述障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁症；
7.19方法I或7.1-7.13的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有精神病，例如精神分裂症；
7.20方法I或7.1-7.13的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有帕金森病；
7.21方法I或7.1-7.13的任一项，其中所述一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁症和精神病，例如精神分裂症或帕金森病。
7.22上述方法的任一项，其中有效量是1mg-1000mg，优选2.5mg-50mg；
7.23上述方法的任一项，其中有效量是1mg-100mg/天，优选2.5mg-50mg/天；
7.24上述方法的任一项，其中所治疗的病症是运动障碍，例如接受多巴胺能药物的患者中的运动障碍，例如选自左旋多巴和左旋多巴佐剂(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药例如左旋多巴的药物；
7.25上述方法的任一项，其中所述患者患有帕金森病。
在第八个方面的一个具体的实施方案中，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法IP)，包括对有此需要的患者施用：
7.4P如上文所述的游离或(药学可接受的)盐形式的式III的化合物或式4.28-4.30的任一项；
7.8P如5.4P中所述的药物组合物；
7.9P式5.10-5.11任一项的贮库组合物；
7.10P如上文所述的式6.5的(药物)组合物；
7.11P如上文所述的渗透-控释口服递送系统组合物。
在第八个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法IP，其中该方法还描述在式7.11-7.25的任一项中。
在第八个方面的一个优选的实施方案中，本发明提供了方法I或7.1-7.25的任一项，其中化合物是游离或药学可接受的盐形式的式I的化合物，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了方法I或7.1-7.25的任一项，其中化合物是游离或药学可接受的盐形式的式1.14、4.26或4.20的化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文所述的方法，其中所述障碍是精神分裂症或睡眠障碍。
在第八个方面的另一个优选的实施方案中，本发明提供了方法I或7.1-7.25的任一项，其中施用本发明的贮库组合物(式5.5-5.9任一项的贮库组合物；或式6.1-6.4任一项的(药物)组合物)以便在约14天、约30-约180天、优选约30、约60或约90天期限内控释和/或缓释本发明的化合物。控释和/或缓释特别用于是预防疗法的过早停药，特别用于抗精神病药物疗法，其中对药物方案的不顺应性或不配合性通常发生。
在第八个方面的另一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文所述的方法IP，其中施用本发明的贮库组合物以便在一定时间期限内控释和/或缓释本发明的化合物。
在第九个方面中，本发明提供了用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍的方法(方法II)，包括对有此需要的患者施用如下式所述的化合物：
8.1游离或药学可接受的盐形式的式I或式1.1-1.22的任一项的化合物；
8.2游离或药学可接受的盐形式的式II-A的化合物；
8.3游离或药学可接受的盐形式的式II-B的化合物；
8.4如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式III或式4.1-4.27的任一项的化合物；
8.5如式5.1中所述的药物组合物；
8.6如式5.2中所述的药物组合物；
8.7如式5.3中所述的药物组合物；
8.8如式5.4中所述的药物组合物；
8.9式5.5-5.9任一项的贮库组合物；或
8.10如上文所述的式6.1-6.4任一项的(药物)组合物。
在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法II、8.1-8.10，其中睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁唤醒和醒来感觉不能恢复精神；
8.11上述方法的任一项，其中睡眠障碍是睡眠维持性失眠；
8.12上述方法的任一项，其中有效量是lmg-5mg/天，优选2.5-5mg/天；
8.13上述方法的任一项，其中有效量是2.5mg或5mg/天；
8.14上述方法的任一项，其中睡眠障碍是患有运动障碍或处于运动障碍风险中的患者的睡眠障碍，例如接受多巴胺能药物的患者，例如选自左旋多巴和左旋多巴佐剂(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药的药物，例如接受左旋多巴的患者；
8.15上述方法的任一项，其中患者患有帕金森病。
在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍的方法(方法IIP)，包括对有此需要的患者施用如下式所述的化合物：
8.4P如上文所述的游离或(药学可接受的)盐形式的式III或式4.28-4.30的任一项；
8.8P如5.4P中所述的药物组合物；
8.9P式5.10-5.11任一项的贮库组合物；
8.10P如上文所述的式6.5的(药物)组合物；
8.11P如上文所述的渗透-控释口服递送系统组合物。
在第九个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法IIP或8.4P、8.8P-8.11P的任一项，其中睡眠障碍包括睡眠维持性失眠、频繁唤醒和醒来感觉不能恢复精神。在第九个方面的另一个实施方案中，方法IIP如式8.11-8.15的任一项中所述。
本发明的化合物在转化成如上文所述的式Q的化合物时提供了对5-HT2A、SERT和/或D2受体相关障碍的有效治疗，没有或仅有最低限度的类似地在WO 2009/145900中公开和请求保护的锥体外系副作用，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。因此，本发明的化合物、本发明的药物组合物或本发明的贮库组合物可以与第二种治疗剂联用，特别是剂量低于在单独的活性剂作为单一疗法使用时的剂量，以便增强联用活性剂的治疗活性，而不会导致通常在常规单一疗法中发生的不期望的副作用。因此，本发明的化合物可以与其他抗抑郁药、抗精神病药物、其他安眠剂和/或用于治疗帕金森病或情绪障碍的活性剂同时、依次或同时施用。在另一个实例中，通过施用本发明的化合物与一种或多种游离或盐形式的第二种治疗剂可以减少副作用或将其减少到最低限度，其中(i)第二种治疗剂或(ii)本发明的化合物和第二种治疗剂的剂量低于所述活性剂/化合物作为单一疗法施用时的剂量。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物用于治疗接受多巴胺能药的患者中的运动障碍，所述的多巴胺能药例如选自左旋多巴和左旋多巴佐剂(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药，例如用于治疗帕金森病。
因此，在第十个方面中，本发明提供了方法I，例如或式7.1-7.25的任一项，或方法II或8.1-8.15的任一项，还包含一种或多种治疗剂，其选自调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HTIa激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2a反激动剂等)、褪黑激素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、5-羟色胺-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARIs)、阿立新受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、加兰肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和抗精神病药物，例如非典型抗精神病药物，所述治疗剂为游离或药学可接受的盐形式(分别是方法I-A和II-A)。
在第十个方面的另一个实施方案中，本发明提供了如下所述的方法I-A或II-A，还包含一种或多种治疗剂。
9.1方法I-A或II-A，其中治疗剂是调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物；
9.2方法I-A或II-A或9.1，其中GABA化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、羟基安定、三唑仑、indiplon、佐匹克隆、左旋佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)和艾司唑仑的一种或多种；
9.3方法I-A或II-A，其中治疗剂是另外的5HT2a拮抗剂；
9.4方法I-A或II-A或9.3，其中所述另外的5HT2a拮抗剂选自酮色林、利培酮、依利色林、volinanserin(Sanofi-Aventis，France)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，France)、HY 10275(EIi Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，San Diego，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，France)的一种或多种；
9.5方法I-A或II-A，其中治疗剂是褪黑激素激动剂；
9.6方法I-A或II-A或9.5，其中褪黑激素激动剂选自褪黑激素、雷美尔通(Takeda Pharmaceuticals，Japan)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(PhaseII Discovery)和阿戈美拉汀的一种或多种；
9.7方法I-A或II-A，其中治疗剂是离子通道阻滞剂；
9.8方法I-A或II-A或9.7，其中所述离子通道阻滞剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林的一种或多种；
9.9方法I-A或II-A，其中治疗剂是阿立新受体拮抗剂；
9.10方法I-A或II-A或9.9，其中阿立新受体拮抗剂选自阿立新、1，3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；
9.11方法I-A或II-A，其中治疗剂是5-羟色胺-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)；
9.12方法I-A或II-A或9.11，其中5-羟色胺-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自一种或多种Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮和曲唑酮；
9.13方法I-A或II-A，其中治疗剂是5HTIa激动剂；
9.14方法I-A或II-A或9.13，其中5HTIa激动剂选自repinotan、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮和MN-305(MediciNova，San Diego，CA)的一种或多种；
9.15方法I-A或II-A，其中治疗剂是神经激肽-1药物；
9.16方法I-A或II-A或9.15，其中神经激肽-1药物是Casopitant(GlaxoSmithKline)；
9.17方法I-A或II-A，其中治疗剂是抗精神病药物；
9.18方法I-A或II-A或9.17，其中抗精神病药物选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.19方法I-A或II-A，其中治疗剂是抗抑郁药；
9.20方法I-A或II-A或9.19，其中抗抑郁药选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzinesulfate、protiptyline、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文法拉辛；
9.21方法I-A或II-A、9.17或9.18，其中抗精神病药物是非典型抗精神病药物；
9.22方法I-A或II-A或9.17-9.21的任一项，其中非典型抗精神病药物选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.23方法I-A或II-A，其中治疗剂选自9.1-9.22任一项的方法，例如选自莫达非尼、阿莫达非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、羟基安定、三唑仑、indiplon、佐匹克隆、左旋佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑、酮色林、利培酮、依利色林、volinanserin(Sanofi-Aventis，France)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，France)、HY 10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals，SanDiego，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，France)、repinotan、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciNova，San Diego，CA)、褪黑激素、雷美尔通(TakedaPharmaceuticals，Japan)、VEC-162(V andaPharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、阿立新、1，3-二芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮、曲唑酮、Casopitant(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzine sulfate、protiptyline、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文法拉辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.24方法I-A或II-A，其中治疗剂是H3激动剂；
9.25方法I-A或II-A，其中治疗剂是H3拮抗剂；
9.26方法I-A或II-A，其中治疗剂是去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；
9.27方法I-A或II-A，其中治疗剂是加兰肽激动剂；
9.28方法I-A或II-A，其中治疗剂是CRH拮抗剂；
9.29方法I-A或II-A，其中治疗剂是人生长激素；
9.30方法I-A或II-A，其中治疗剂是生长激素激动剂；
9.31方法I-A或II-A，其中治疗剂是雌激素；
9.32方法I-A或II-A，其中治疗剂是雌激素激动剂；
9.33方法I-A或II-A，其中治疗剂是神经激肽-1药物；
9.34方法I-A或II-A，其中将治疗剂与式(I)的化合物联用且所述的治疗剂是抗帕金森病药，例如L-多巴、息宁、duodopa、stalova、金刚烷胺、benzotropine、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、丙环定、罗匹尼罗、司来吉兰和托卡朋；
9.35方法I-A或II-A，其中式(I)的化合物可以用于治疗患有举出的疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁症、精神病或其任意的组合；
9.36方法I-A或II-A，其中所述障碍选自至少一种或多种精神病，例如精神分裂症、抑郁症、情绪障碍、睡眠障碍(例如睡眠维持和/或睡眠发作)或其任意障碍的组合；
9.37上述方法的任一项，其中所述障碍是睡眠障碍；
9.38上述方法的任一项，其中所述障碍是与精神病相关的睡眠障碍，例如精神分裂症或帕金森病；所述的化合物是游离或药学可接受的盐形式。
在第十个方面的另一个实施方案中，本发明提供了如上文所述的方法IP或方法IIP，还包含一种或多种治疗剂，其选自调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HTIa激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2a反激动剂等)、褪黑激素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、5-羟色胺-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARIs)、阿立新受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、加兰肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和抗精神病药物，例如非典型抗精神病药物，所述治疗剂为游离或药学可接受的盐形式(分别是方法IP-A和IIP-A)。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了类似地如式9.1-9.38任一项中所述的方法IP-A或IIP-A。
在本发明的第十一个方面中，可以将本发明的化合物和如方法I-A、II-A或9.1-9.38的任一项中所述的一种或多种第二种治疗剂作为如上文所述的药物组合物或贮库组合物施用。类似地，可以将本发明的化合物和如方法Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项中所述的一种或多种第二种治疗剂的组合作为如上文所述的药物组合物或贮库组合物施用。这种联用组合物可以包括联用药物的混合物和两种或多种药物的单独组合，例如，可以将各组合物共同施用于患者。
在一个具体的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项包括对有此需要的患者施用游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物与非典型抗精神病药物，例如选自氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮的化合物，例如其中非典型抗精神病药物的剂量得以减少和/或副作用减少。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、方法Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项包括对有此需要的患者施用游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物与抗抑郁药，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依地普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、phenlzine sulfate、protiptyline、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文法拉辛。或者，抗抑郁药可以用作除本发明化合物外的辅助药物。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项包括对有此需要的患者施用游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物与调节GABA活性的化合物，所述调节GABA活性的化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、羟基安定、三唑仑、indiplon、佐匹克隆、左旋佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT201(Evotec Pharmaceuticals)、艾司唑仑或其任意的组合。
在另一个优选的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项包括对有此需要的患者施用游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物与多塞平。多塞平的剂量可以在本领域普通技术人员所公知的任意范围内改变。在一个实例中，可以将10mg剂量的多塞平与任意剂量的本发明化合物联用。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、IIp-A或9.1-9.38的任一项包括对有此需要的患者施用本发明的化合物与(包括作为每日剂量方案的组成部分)非典型刺激剂例如莫达非尼、或阿莫达非尼。掺入本发明的化合物与这种药物的方案促进了例如在治疗双相抑郁症、与精神分裂症和睡眠过度相关的认知和例如帕金森病和癌症这样病症中的疲劳过程中更规则的睡眠并且避免了副作用，例如与高水平的这种药物相关的精神病或躁狂。
在第十二个方面中，本发明提供了如下式所述的化合物：
11.1式I或式1.1-1.22的任一项的化合物，为游离或药学可接受的盐形式；
11.2游离或药学可接受的盐形式的式II-A的化合物；
11.3游离或药学可接受的盐形式的式II-B的化合物；
11.4如上文所述的游离或药学可接受的盐形式的式III或式4.1-4.27的任一项的化合物；
11.5如式5.1中所述的药物组合物；
11.6如式5.2中所述的药物组合物；
11.7如式5.3中所述的药物组合物；
11.8如式5.4中所述的药物组合物；
11.9式5.5-5.9任一项的贮库组合物；或
11.10如上文所述的式6.1-6.4任一项的(药物)组合物；
11.4P如上文所述的游离或(药学可接受的)盐形式的式III或式4.28-4.30的任一项的化合物；
11.8P如5.4P中所述的药物组合物；
11.9P式5.10-5.11任一项的贮库组合物；
11.10P如上文所述的式6.5的(药物)组合物；
8.11P如上文所述的渗透-控释口服递送系统组合物(在制备药物)中的用途，其用于治疗或预防一种或多种如上文所公开的障碍，例如在方法I的任一项、7.1-7.25的任一项、方法II、8.1-8.15的任一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38的任一项、方法IP、方法IIP、方法IP-A、IIP-A或本发明第十一个方面中所述的任意方法中所述的障碍。
在第十三个方面中，本发明提供了如上文所述的药物组合物，例如在下式中：
12.1如式5.1中所述的药物组合物；
12.2如式5.2中所述的药物组合物；
12.3如式5.3中所述的药物组合物；
12.4如式5.4中所述的药物组合物；
12.5式5.5-5.9任一项的贮库组合物；或
12.6如上文所述的式6.1-6.4任一项的(药物)组合物；
12.8P如5.4P中所述的药物组合物；
12.9P式5.10-5.11任一项的贮库组合物；
12.10P如上文所述的式6.5的(药物)组合物；
12.11P如上文所述的渗透-控释口服递送系统组合物，
其用于治疗或预防如上文所公开的一种或多种障碍，例如方法I的任一项、7.1-7.25的任一项、方法II、8.1-8.15的任一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38的任一项、方法IP、方法IIP、方法IP-A、IIP-A或本发明第十一或第十二个方面中所述的任意方法。
附图简述
图1示例如实施例8中所述的实施例1的化合物对小鼠中DOI-诱导的头部抽动的抑制。
图2示例如实施例9中所述的口服施用实施例1的化合物后对小鼠中跳台潜伏期的抑制。
发明详述
除非另有指定或上下文中另有明确的说明，否则本文所用的下列术语具有如下含义：
a.本文所用的“烷基”是饱和或不饱和烃部分，例如1-20个碳原子长，除非另有指定，否则其可以是直链或支链的(例如正-丁基或叔丁基)，优选直链的。例如，″C1-21烷基″表示具有1-21个碳原子的烷基。在一个实施方案中，烷基任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基(例如乙氧基)基团取代。在另一个实施方案中，烷基包含1-21个碳原子，优选直链的和任选饱和或不饱和的，例如R1是包含1-21个碳原子、优选6-15个碳原子、16-21个碳原子的烷基链，例如，使得当从式III的化合物上裂解时它们与所连接的-C(O)-一起形成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸残基。
除非另有指示，否则本发明的化合物，例如式I的化合物或1.1-1.22的任一项、式II-A、式II-B、或式III或式4.1-4.27或4.28-4.30的任一项可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成的盐形式。本发明的化合物的酸加成盐是充分碱性的，例如，与例如无机酸或有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、酸式乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、甲苯磺酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。此外，充分酸性的本发明的化合物的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)-胺形成的盐。在一个具体的实施方案中，本发明化合物的所述盐是甲苯磺酸加成盐。在另一个具体的实施方案中，本发明化合物的所述盐是富马酸加成盐。在一个具体的实施方案中，本发明化合物的所述盐是磷酸加成盐。
本发明的化合物预以用作药物，因此，优选药学可接受的盐。不适合于药物应用的盐例如可以用于分离或纯化游离的本发明的化合物且与此也包括。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。这些化合物由此以各个异构体形式存在，例如对映体或非对映异构体形式或作为各种形式的混合物，例如外消旋/非对映异构体混合物。可以存在任意的异构体，其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R，S)-构型。应理解本发明包括各个旋光异构体及其混合物(例如外消旋/非对映异构体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物或主要可以以例如纯或基本上纯的异构体形式存在，例如大于70％对映体/非对映异构体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域公知的标准技术进行(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)。
具有双键或环取代基特征的几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，并且两种异构体形式都包括在本发明范围内。
本发明的化合物在一些情况中还可以以前体药物形式存在。术语“前体药物”是公认的术语且是指施用前的药物前体，但在施用后在体内通过一些化学或生理过程生成或释放活性代谢物。在一些情况中，本发明的化合物可以是前体药物和代谢物。我们的发明人令人意外地发现，本发明的化合物，特别是带有游离羟基的化合物，例如式I的化合物，其中X是-N(CH3)且Y是-C(H)(OH)-，是相对无活性的化合物，其中所述化合物上的羟基在体内被氧化成活性的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3’，4’：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-酮(即式Q，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(＝O)-)。这种带有酮基的活性母体化合物还可以被代谢回相对无活性的羟基代谢物/前体药物(例如式I，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH))。不预以受到任何特定理论约束，认为活性式Q的化合物(其中-N(CH3)-且Y是-C(＝O))连续由本发明的化合物形成，其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)。通过施用本发明的化合物，得到优于施用活性式Q的化合物时的药代动力学特性(例如活性化合物在体内、特别是在脑内更长的停留时间)。
其中X是-N(CH3)-，本发明的化合物可以在体内进一步被代谢成去-甲基衍生物(即，其中X是-N(H)-。特别地，式I的化合物，其中X是-N(CH3)且Y是-C(H)(OH)-或-C(＝O)，可以被代谢成去-甲基衍生物(例如其中相应地X是-N(H)-且Y是-C(H)(OH)或-C(＝O)-)，其中羟基化合物随后在体内被氧化成相应的活性去甲基式Q的化合物，其中X是-N(H)-且Y是-C(＝O)。
除本发明的化合物独特的特性外，式I的化合物，其中Y是-C(H)(OH)-还可以被酯化成生理学可水解和可接受的酯前体药物。本文所用的“生理学可水解和可接受的酯类”是指一方面在生理学条件下可水解成羟基、另一方面可水解成酸例如羧酸的本发明化合物的酯类，其自身在所施用的剂量下是生理学可耐受的。例如，式I的化合物，其中Y是-C(H)(OH)，可以被酯化成前体药物，即式III或式4.1-4.27或4.28-4.30.的任一项的化合物。例如，式I的化合物，其中Y是-C(H)(OH)-；或1.1-1.17或1.19-1.22的任一项的化合物，可以被酯化成式III的化合物，其在体内可以被水解成式I的化合物，其中Y是-C(H)(OH)-，然后在体内被氧化成相应的活性式Q的化合物。特别地，式III的化合物，其中R1是-C(O)-C1-21烷基，例如酰基酸酯类，例如庚酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸酯可以在体内被水解成式I的化合物，其中一方面Y是-C(H)(OH)-，另一方面是HO-C(O)-C1-21烷基(例如分别是庚酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸)，该羟基化合物随后被转化成活性式Q的化合物，其中Y是-C(＝O)-。
类似地，其中本发明的化合物包含胺基，这种胺的前体药物例如甲基胺前体药物也可以存在，其中该前体药物被裂解以便在施用后的体内释放胺代谢物。
本发明的化合物的前体药物即式III的化合物，特别是在R1是-C(O)-C1-21烷基、优选-C6-21烷基、更优选C6-15烷基、更优选直链饱和或不饱和的且任选被一个或多个羟基或烷氧基取代时，特别用于缓释和/或延迟释放，以便达到长效作用，例如其中本发明的化合物在约14-约30-约180天、优选约30或约60或约90天内释放，例如如式5.5-5.9或5.10-5.11任一项的任一种贮库组合物中所述。优选缓释和/或延迟释放制剂是可注射制剂。
或者和/或另外，作为贮库制剂可以包括本发明的化合物(例如式I的化合物或1.1-1.22的任一项、式II-A、式II-B或式III或式4.1-4.27或4.28-4.30的任一项)，例如通过将本发明的化合物分散于或溶于或包囊在如6.1-6.4或6.5任一项的组合物中所述的聚合物基质中进行，使得所述化合物在聚合物随时间降解时持续释放。本发明的化合物从聚合物基质中释放提供了化合物的控释和/或延迟释放和/或缓释，例如从药物贮库组合物中释放入该药物贮库所施用的个体，例如温血动物，例如人。因此，药物贮库将本发明的化合物在持续的时间期限内例如14-180天、优选约30、约60或约90天内递送至个体，其递送浓度有效地治疗特定的疾病或医学病症。
用于本发明组合物(例如本发明的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其他试剂例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β.-羟基丁酸、ε.-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、烷基α-腈基丙烯酸酯(例如聚(2-腈基丙烯酸丁酯)的聚合物)、聚亚烷基草酸酯(例如聚三亚甲基草酸酯或聚四亚甲基草酸酯)、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚乙烯碳酸酯或聚乙烯丙烯碳酸酯)、聚原-碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ.-L-丙氨酸、聚-.γ.-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等，且可以使用一种或多种这些聚合物。
如果聚合物是共聚物，则它们可以是随机、嵌段和/或接枝共聚物的任一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在其分子上具有旋光性时，可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体的任一种，其中可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯类等，且优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称作聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸盐-共-乙醇酸)且下文称作PLGA)。因此，在一个方面中，用于聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选聚合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。将术语“生物相容性”定义为无毒性的、无致癌性的并且不会显著诱导身体组织内的炎症的聚合物材料。该基质材料应是生物可降解的，其中聚合物材料应通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应蓄积在体内。生物降解产物也应与身体生物相容，即聚合物材料与身体生物相容。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、polydioxonone、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯类、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐类和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯等。优选的用于实施本发明的聚合物是dl(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选丙交酯与乙交酯在这种共聚物中的摩尔比约为75∶25-50∶50。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的的重均分子量。根据所达到的降解速率的不同，可以使用不同分子量的聚合物。就药物释放的扩散机制而言，聚合物应保持完整至全部药物从聚合物基质中释放且然后降解。如果聚合物赋形剂生物蚀解，则药物也可以从聚合物基质中释放。
可以通过任意的常规方法制备PLGA或其可以是商购的。例如，可以通过使用适合的催化剂从环丙交酯、乙交酯等开环聚合生产PLGA(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA特性的影响：分子量、组成和链结构)。
认为PLGA是通过降解完整固体聚合物组合物生物可降解的，这是因可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解而形成乳酸和乙醇酸所致。乳酸和乙醇酸是水溶性的无毒性的正常代谢产物，其可以进一步生物降解成二氧化碳和水。换句话说，认为PLGA通过在水的存在下例如在温血动物例如人体内的水的存在下其酯基水水解而降解，产生乳酸和乙醇酸并且生成酸性生物环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下不同代谢途径的副产物，且由此是充分可耐受的并且产生最低的全身毒性。
在另一个实施方案中，用于本发明的聚合物基质可以包含星型聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯类具有单一聚醇残基作为被酸残基链围绕的中心部分。聚醇部分可以是，例如葡萄糖，或例如甘露糖醇。这些酯类是已知的且描述在美国专利US5,538,739中，将该文献的内容引入本文作为参考。
使用聚羟基化合物，例如聚醇，例如葡萄糖或甘露糖醇作为引发剂制备星型聚合物。聚醇包含至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量，其中聚醇的至少1个、优选至少2个、例如平均为3个羟基是酯基的形式，其包含聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯类例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射线状的线性聚丙交酯链。
如上文所述的本发明的贮库组合物(例如式6.1-6.4或6.5的任一项的组合物)可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物，其中分散或包囊了本发明的化合物。“微粒”是指包含溶液或固体形式的本发明化合物的固体颗粒，其中这种化合物分散于或溶于用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中得到的微粒显示扩散释放和生物降解释放特性。
当聚合物是微粒形式时，可以使用任意适合的方法，例如通过溶剂蒸发或溶剂提取法制备微粒。例如，在溶剂蒸发法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶于挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮，卤代烃例如氯仿或二氯甲烷，卤代芳香烃，环醚例如二噁烷，酯例如乙酸乙酯，腈例如乙腈或醇例如乙醇)和分散于包含适合的乳化稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相。然后蒸发有机溶剂，得到其中包囊本发明的化合物的微粒。在溶剂提法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶于极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)，然后分散于水相(例如水/PVA溶液)。生产乳剂，得到其中包囊本发明的化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的备选制造技术。
用于制备本发明微粒的另一种方法还描述在美国专利US4,389,330和美国专利US4,530,840中。
可以通过能够产生用于可注射组合物可接受大小范围的微粒的任意方法制备本发明的微粒。一个优选的制备方法描述在美国专利US4,389,330中。在该方法中，将活性剂溶于或分散于适合的溶剂。向包含活性剂的介质中加入聚合物基质材料，其用量相对于活性成分提供产品具有期望的活性剂载量。任选地，可以在溶剂介质中共同掺合微粒产品的全部成分。
用于可以用于实施本发明的本发明的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃类，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃化合物；卤代芳香烃化合物；环醚类；醇类，例如苄醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实施本发明的溶剂可以是苄醇和乙酸乙酯的混合物。用于制备用于本发明的微粒的另外的信息可以在美国专利公开号US2008/0069885中找到，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。
掺入微粒的本发明的化合物的量通常在约1wt％-约90wt.％，优选30-50wt.％，更优选35-40wt.％的范围。所谓重量％是指每个微粒总重中的本发明的化合物的份数。
药物贮库可以包含药学可接受的稀释剂或载体，例如水易于溶混的稀释剂或载体。
渗透-控释口服递送系统组合物的详细描述可以在EP 1 539 115(美国公开号US2009/0202631)和WO 2000/35419中找到，将这些文献各自的内容完整地引入本文作为参考。
本发明的化合物的″治疗有效量″是任意的量(例如药物贮库中包含的)，在对患有疾病或障碍的个体施用时，该用量在如预以治疗的时间期限内有效地导致疾病或障碍减轻、缓解或消退。
用于实施本发明的剂量当然根据例如所治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明的化合物、施用方式和期望的疗法的不同而改变。除非另有指定，否则本发明化合物(无论是游离碱还是盐形式)的施用量是指或基于游离碱形式的本发明化合物的量(即量的计算基于游离碱的量)。
可以通过任何令人满意的途径施用本发明的化合物，包括口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)或透皮，但优选口服施用。在一些实施方案中，优选通过胃肠外、例如通过注射施用本发明的化合物，例如贮库制剂中的本发明化合物。
一般而言，方法I或式7.1-7.25的任一项或方法IP或如上文所述的本发明的化合物例如在治疗组合疾病例如如上文举出的至少抑郁症、精神病、例如(1)患有抑郁症的患者中的精神病，例如精神分裂症；(2)患有精神病的患者中的抑郁症，例如精神分裂症；(3)与精神病相关的情绪障碍，例如精神分裂症或帕金森病；和(4)与精神病相关的睡眠障碍，例如精神分裂症或帕金森病的组合中的应用的令人满意的结果是显示得到了如下依次的口服施用剂量：约lmg-l00mg，每日一次，优选2.5mg-50mg，例如2.5mg、5mg、l0mg、20mg、30mg、40mg或50mg，每日一次，优选通过口服施用。
方法II或8.1-8.15的任一项、方法IIP或如上文所述的本发明的化合物例如在治疗单独的睡眠障碍中的用途的令人满意的结果是显示得到的口服施用时的剂量依次是约2.5mg-5mg，例如2.5mg、3mg、4mg或5mg的游离或药学可接受的盐形式的本发明的化合物，每日一次，优选通过口服施用。
方法I-A或9.1-9.38的任一项或方法IP-A的令人满意的结果是显示得到了每日依次低于l00mg、优选低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于l0mg、低于5mg、低于2.5mg的剂量。方法II-A或9.1-9.38的任一项的令人满意的结果是显示得到了低于5mg、优选低于2.5mg的剂量。
就治疗如本文公开的所述障碍而言，其中贮库组合物用于实现长期作用，剂量高于短效组合物，例如高于1-100mg，例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg或高于1000mg。可以通过控制聚合物组成即聚合物：药物比和微粒大小控制本发明化合物的作用期限。其中本发明的组合物是贮库组合物，优选通过注射施用。
本发明化合物的药学可接受的盐可以通过常规的化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备这种盐；一般而言，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。用于制备这些盐例如无定形或晶型的甲苯磺酸盐的进一步详细描述可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请号US61/036,069中找到。
可以使用常规的稀释剂或赋形剂(实例包括、但不限于芝麻油)和盖仑医学领域公知的技术制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊、溶液、混悬液等。
本发明化合物的制备方法：
可以通过使还原剂与式Q的化合物(其中如上文所述的Y是-C(＝O))反应制备本发明的化合物(其中Y是-C(H)(OH)-)，可以如WOPCT/US08/03340(WO 2008/112280)；美国申请顺序号10/786,935；美国专利6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中进一步详细描述的那样制备式Q的起始化合物，将这些文献的内容完整地引入本文作为参考。还原剂可以是金属氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝、二异丁基铝氢化物，优选硼氢化钠。用于还原酮类的其他试剂可以在Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，Reactions Mechanisms and Structures，p.910-911，(1992，John Wiley & Sons，Inc.)，第4版中找到，将该文献的内容引入本文作为参考。
如果X是-N(H)-且Y是-C(H)(OH)，则可以通过使式I的化合物(其中X是-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-)与如上所述用于还原式Q酮基的还原剂反应例如通过使用硼氢化钠制备本发明的化合物(例如式I)。
可以通过本领域公知的常规方法分离或纯化本发明化合物的非对映异构体，例如柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
可以通过几种常用的酯化方法制备所述的化合物或式III的化合物或4.1-4.27或4.28-4.30的任一项，例如酰卤、酸酐或活性酯类的醇解。例如，可以通过下列步骤制备式III的化合物，其中R1是-C(O)-烷基，使：
(a)L-C(O)-C1-21烷基，其中L是离去基，例如卤代基团(例如，氯或溴)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)、甲苯磺酰氧基(-O-S(O)2-C6H4-CH3)、甲基磺酰氧基(-O-S(O)2-CH3)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基氧基或琥珀酰亚胺基氧基，
与
(b)式I的化合物，其中Y是-C(H)(OH)，优选在碱(例如二异丙基胺、三乙胺或吡啶)的存在下反应。例如L-C(O)-C1-21烷基是乙酰卤、癸酰卤或庚酰卤，其可以通过使HO-C(O)-C1-21烷基、例如与亚硫酰氯、P(X’)3或P(X’)5其中X’是Cl或Br反应制备。如果L是甲苯磺酰氧基-C(O)-C1-21烷基或甲基磺酰氧基-C(O)-C1-21烷基，则这些化合物可以通过使HO-C(O)-C1-21烷基与甲苯磺酰氯或甲磺酰氯、优选在碱例如吡啶的存在下反应制备。可以将式II的化合物的合成概述在如下反应方案中：
或者，可以通过下列步骤合成式III的化合物：使HO-C(O)-C1-21烷基与(i)式I的化合物(其中Y是-C(H)(OH))在碱例如DIEPA和NEt3的存在下反应；和(ii)脱水试剂或偶合试剂例如2-氟-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐(FEP)、四甲基氟铵六氟磷酸盐(TFFH)或1，1，3，3-双(四亚甲基)氯脲六氟磷酸盐(PyClU)反应。
可以类似地如美国专利6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；RE39680；RE39679；和WO 2009/114181中所述制备本发明的化合物的盐，将这些文献各自的内容完整地引入本文作为参考。
实施例1
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-醇的合成
将1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-酮甲苯磺酸盐(8.58g，15.2mmol)溶于150mL甲醇。将得到的棕色溶液冷却至-10℃，然后缓慢加入NaBH4(1.72g，45.5mmol)。添加完成后，将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过添加20mL水猝灭。通过旋转蒸发除去溶剂后，用50mL 1NNaOH水溶液处理残余物，然后用二氯甲烷萃取4次。用水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发至干，得到6g白色泡沫状固体，其具有97.8％纯度和99％收率。MS(ESI)m/z 396.1[M+H]+。
通过HPLC使用AY-H，5μ，30x250mm在室温分离这种化合物的非对映异构体，用10％乙醇/90％己烷/0.1％二甲基乙胺洗脱。在230nm检测产生98-99.9％ee的非对映异构体的峰。
实施例2：
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-醇的合成
将1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-酮HCl盐(500mg，1.20mmol)混悬于20mL甲醇中。在室温将NaBH4(136mg，3.60mmol)缓慢加入到该混悬液中。在添加NaBH4过程中该混悬液变成澄清溶液。1小时后，再将90mg NaBH4加入到混合物中，以促进反应完成。通过添加10mL水使反应混合物猝灭。在通过旋转蒸发除去溶剂后，用10mL 1N NaOH水溶液处理残余物，然后用二氯甲烷萃取3次。用水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发至干，得到434mg黄白色泡沫状固体，其具有98％纯度和95％收率。MS(ESI)m/z 382.2[M+H]+。
实施例3：
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-癸酸酯的合成
在室温将172mg的癸酸(1.0当量)溶于1.0ml二氯甲烷(DCM)，滴加草酰氯(1.0当量)，然后加入2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将该澄清溶液搅拌1.0h以制备癸酰氯，将其直接用于下一步。
将如与实施例1中类似地制备的396mg的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-醇(1.0当量)和1.5当量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)在搅拌下溶于3.0ml DCM。在室温缓慢滴加新鲜制备的癸酰氯溶液，将该混合物再搅拌2.0h，直到薄层色谱仪(TLC)显示全部原料耗尽为止。在反应完成时，将2毫升水滴入以使反应停止，用30％NaOH将pH调整至＞9。分离有机层，浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶l)，得到160mg癸酸酯游离碱，为棕色油状物。Rt(UPLC-MS)＝3.42min，HRMSC34H48FN3O2(M++l)550.1024。
实施例4：
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-丁酸酯的合成
使用实施例3中所述的类似方法合成该化合物，得到1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-丁酸酯的游离碱，为棕色油状物。Rt(UPLC-MS)＝2.54min，HRMS C28H36FN3O2(M++l)466.0489。
实施例5：Sprague Dawley大鼠中的单剂量口服生物利用度和药代动力学研究
用于本研究的动物：
品系/种类： Sprague Dawley(Crl：(SD)BR)大鼠
性别： 雄性和雌性
接受时的年龄： 7-8周
体重范围： 225-300g
研究时的动物数量：3只雄性和3只雌性
剂量制剂的制备
使用包含0.5％甲基纤维素的去离子水制备1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并-[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-醇(即实施例1的化合物)的混悬液。通过在玻璃容器内将所需量的甲基纤维素置于去离子水中制备该混悬液。将该混悬液用磁搅拌器保持搅拌至每日给药完成。对每一试验制品组而言，在给药的当天制备该剂量的混悬液。
以30mg/kg对总计3只雄性和3只雌性大鼠给药。在给药后0.30min、1、4和8h采集血样。分析血浆样品以测定实施例1的化合物、式Q的化合物(其中X是-N(CH3)-且Y是-C(＝O))和式Q的化合物(其中X是-N(H)-且Y是-C(＝O))的血浆浓度。使用WinNonlin测定药代动力学特性。
用异氟烷麻醉动物并且在第一天处理的如下时间时使用玻璃毛细管从眶窦采集全血(～0.5mL/时间点)：给药后0.30min、1、4和8h。将全血(～0.5mL)采集入作为制造商提供的包含肝素钠的冷冻塑料管。将血液采集管通过手动倒置或缓慢蜗旋混合几次并且贮存在湿冰上至离心为止。离心血液(～2700g，～10min，～5℃)。用一次性塑料吸量管将血浆转入塑料小瓶并且贮存在约-70℃至分析为止。将结果概述在表2中：
表2
正如在表2中观察到的，实施例1的化合物在血浆中的浓度随时间逐步降低，而式Q的化合物(其中X是-N(CH3)-且Y是-C(＝O)或X是-N(H)-且Y是-C(＝O)-)的浓度在8小时内得以维持。
实施例6：SERT活性
使用丙米嗪作为参比物、应用WO/2009/145900中所述的方法测定1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-醇对5-羟色胺再摄取转运(SERT)活性和结合SERT的抑制。发现该化合物具有强效的SERT抑制活性，与相应的酮基式Q的化合物类似。
使用氚标记的5-羟色胺在人血小板试验中测定5-羟色胺摄取的抑制。用包含0.5mM EDTA、pH7.4的不含Ca的KRH缓冲液稀释血小板并且在室温加入到对照品和测试样品中15分钟。然后在添加底物前在37℃水浴中使试管达到平衡。在15分钟温育后通过快速真空过滤终止反应。测定俘获在滤器上的放射性并且与对照值比较，以确定测试化合物与5-羟色胺摄取的任何相互作用。在本试验中KT(氚标记的5-羟色胺的结合亲和力)是970nM。Vmax(转运速率)是25pmol/min/mg蛋白质。测试化合物具有1.5微摩尔的Ki。在本试验中阳性对照丙米嗪具有0.1微摩尔的Ki。
使用氚标记的西酞普兰作为竞争剂测定对结合SERT的抑制。在本试验中受体源是人血小板膜。放射性配体是[3H]西酞普兰，N-甲基(70-87Ci/mmol)。配体的终浓度是[0.7nM]。氯米帕明-[1.0μM]是非特异性决定子且阳性对照是丙米嗪。在25℃在包含120mMNaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中进行反应60分钟。通过在玻璃纤维滤器上快速真空过滤终止反应。使用液体闪烁计数光谱法测定俘获在滤器上的放射性并且与对照值比较，以确定测试化合物与5-羟色胺转运蛋白结合位点的任何相互作用。在本试验中KD(西酞普兰的结合亲和力)是2.5nM，而Bmax(受体数)是425fmol/mg蛋白质。测试化合物具有71nM的Ki。与之相比，阳性对照丙米嗪具有3nM的Ki。
实施例7：实施例4在大鼠全血中的水解
通过在37℃将样品与大鼠全血一起温育不同的时间测定1-(4-氟-苯基)-4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H，7H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8-基)-丁-1-丁酸酯(或实施例4的化合物)在包含EDTA的大鼠全血中的水解速率，每隔5分钟间隔取样一次，在用乙腈提取血液后通过HPLC-MS测定起始药物的剩余浓度和水解的酯。结果如下表3中所示：
表3
正如可以从表3中看出的，实施例4的化合物稳定地裂解回实施例1的化合物，证据是90分钟过程中血液中实施例1的化合物的增加浓度。
实施例8：小鼠中DOI(DOI(R(-)-2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺))-诱导的头部抽动试验
DOI是5-羟色胺5-HT2受体家族的激动剂。当对小鼠施用时，它产生了与频繁头部抽动相关的行为特性。可以将在预定时间期限过程中这些头部抽动的频率取作脑中5-HT2受体激动作用的评估值。相反，这种行为测定可以用于通过施用DOI与或不与拮抗剂并且记录施用拮抗剂后DOI-诱导的头部抽动减少来确定5-HT2受体拮抗作用。
使用经一定程度修改Darmani等人Pharmacol Biochem Behav.(1990)36：901-906的方法(将该文献的内容完整地引入本文作为参考)。皮下注射(±)-DOI HCl并且即刻将小鼠置于常规的塑料笼中。在DOI施用后1min开始的6min过程中对头部抽动的次数进行计数。在注射DOI前0.5hr口服施用实施例1的化合物。结果如图1中所示。
正如可以从图1看出的，在DOI之前口服施用实施例1的化合物显著地和以剂量依赖性地减少了头部抽动，从而预示了作为5-HT2受体拮抗剂的活性。在本测定中实施例1的化合物用于减少DOI-诱导的头部抽动的IC50是0.31mg/kg。
实施例9：跳台潜伏期试验
拮抗脑中多巴胺受体的药物减缓运动行为并且可以诱导僵硬状态。可以使用简单的跳台潜伏期试验在小鼠中评价这种活性。在本试验中，将小鼠尾部固定并且将啮齿动物前爪置于杆上且其后爪置于工作台上。然后测定前爪从杆上跳下的时间。允许最长2min，此时使动物从杆上脱离并且返回到居住笼中。在第一种试验前120分钟口服施用实施例1的化合物或氟哌啶醇(用作阳性对照)。在施用实施例1的化合物或氟哌啶醇后120、180、240和360分钟时进行跳台潜伏期试验。每次试验后使小鼠返回到其笼中。结果如图2中所示。
正如可以从图2中看出的，口服施用实施例1的化合物显著地和以剂量依赖性地增加了跳台潜伏期，从而预示了作为多巴胺受体拮抗剂的活性。

Claims (54)

1.游离或盐形式的式I化合物：
其中：
X是-N(H)-或-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-；
条件是该化合物在哺乳动物中不通过式Q的化合物的代谢产生：
其中
X是-N(H)-或-N(CH3)-且Y是-C(＝O)-。
2.固体形式的式I化合物：
其中：
X是-N(H)-或-N(CH3)-且Y是-C(H)(OH)-。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
其为游离或盐形式。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是盐形式。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述盐选自甲苯磺酸、富马酸和磷酸的加成盐。
6.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中所述化合物基本上不合式Q的化合物：
其中
X是-N(H)-或-N(CH3)-且Y是-C(＝O)-。
7.根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中所述化合物基本上不含式Q的化合物：
其中Y是-C(＝O)-且X是-N(CH3)-。
8.游离或盐形式的式II-A化合物：
其中X是-N(CH3)-或-N(H)-。
9.游离或盐形式的根据权利要求8的化合物，其中X是-N(CH3)-。
10.游离或盐形式的根据权利要求8的化合物，其中X是-N(H)-。
11.游离或盐形式的式II-B化合物：
其中X是-N(CH3)-或-N(H)-。
12.游离或盐形式的根据权利要求11的化合物，其中X是-N(CH3)-。
13.游离或盐形式的根据权利要求11的化合物，其中X是-N(H)-。
14.游离或盐形式的式III化合物：
其中：
X是-N(CH3)-或-N(H)-；且
R1是-C(O)-C1-21烷基，其任选是饱和或不饱和的且任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基基团取代。
15.游离或盐形式的根据权利要求14的化合物，其中-C(O)-C1-21烷基是-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基。
16.游离或盐形式的根据权利要求15的化合物，其中所述烷基是直链的。
17.游离或盐形式的根据权利要求14的化合物，其中C1-22烷氧基是乙氧基。
18.游离或盐形式的根据权利要求14的化合物，其中R1是-C(O)-C3烷基、-C(O)-C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基且这种化合物水解成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸残基。
19.游离或盐形式的根据权利要求14的化合物，其中该化合物一方面水解成羟基化合物，另一方面水解成辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸。
20.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物是游离或盐形式的式III化合物：
其中R1是-C(O)-C3烷基。
21.游离或盐形式的根据权利要求14-20的任意一项的化合物，其中X是-N(CH3)-。
22.游离或盐形式的根据权利要求14-20的任意一项的化合物，其中X是-N(H)-。
23.根据权利要求14的化合物，其中式III的化合物是：
其为游离或盐形式。
24.游离或盐形式的根据权利要求14的化合物，其中所述的化合物选自游离或盐形式的下式化合物：
25.药物组合物，其包含根据权利要求1-24任意一项的游离或药学可接受的盐形式的化合物与药学可接受的稀释剂或载体。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中化合物是游离或药学可接受的盐形式的式III化合物：
其中：
X是-N(CH3)-或-N(H)-；且
R1是-C(O)-C1-21烷基，其任选是饱和或不饱和的且任选被一个或多个羟基或C1-22烷氧基基团取代。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中-C(O)-C1-21烷基是-C(O)-C1-5烷基、-C(O)-C6-15烷基或-C(O)-C16-21烷基。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述烷基是直链的。
29.根据权利要求26的药物组合物，其中C1-22烷氧基是乙氧基。
30.根据权利要求26的药物组合物，其中R1是-C(O)-C3烷基、-C(O)-C6烷基、-C(O)-C7烷基、-C(O)-C9烷基、-C(O)-C11烷基、-C(O)-C13烷基或-C(O)-C15烷基且这种化合物水解成天然或非天然的、饱和或不饱和的脂肪酸残基。
31.根据权利要求26的药物组合物，其中该化合物一方面水解成羟基化合物，另一方面水解成辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸或十六烷酸。
32.药物组合物，包含根据权利要求1-24任意一项的游离或药学可接受的盐形式的在聚合物基质中的化合物。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中聚合物基质是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)微球。
34.根据权利要求32的药物组合物，其与药学可接受的稀释剂或载体混合。
35.根据权利要求26-34的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约30天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-24任意项的化合物的形式。
36.根据权利要求26-34的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约60天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-24任意一项的化合物的形式。
37.根据权利要求26-34的任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成在约90天期限内控释和/或缓释根据权利要求1-24任意一项的化合物的形式。
38.根据权利要求26-34任意一项的药物组合物，其中将所述组合物配制成可通过注射施用的形式。
39.组合物或装置，包含(a)包含根据权利要求1-24任意一项的化合物的明胶胶囊或根据权利要求25或26的药物组合物；(b)明胶胶囊所包含的从胶囊中向外依次重叠在胶囊上的多层壁：(i)屏障层、(ii)可膨胀层和(iii)半透层；和(c)通过壁形成的或可通过壁形成的孔口。
40.组合物或装置，包含(a)两层或多层，所述两层或多层包含第一层和第二层，所述第一层包含根据权利要求1-24的任意一项的游离或药学可接受的盐形式的化合物或根据权利要求25-26的任意一项的药物组合物，所述第二层包含聚合物；(b)围绕所述两层或多层的外壁；和(c)所述外壁上的孔口。
41.根据权利要求39或40的组合物，其中将所述组合物配制成可用于口服施用的形式。
42.根据权利要求1-24任意项的游离或药学可接受的盐形式的化合物或根据权利要求25-38任意项的药物组合物在制备用于治疗或预防涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白途径的障碍的药物中的用途。
43.根据权利要求42的用途，其中所述的障碍选自涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白途径的肥胖、焦虑、抑郁症、MDD、精神病、睡眠障碍、性功能障碍、与头痛相关的病症、社交恐怖症、痴呆中的激动、阿尔茨海默病中的激动、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、胃肠道紊乱和胃肠道动力功能障碍。
44.根据权利要求43的用途，其中抑郁症是顽固性抑郁症，精神病是精神分裂症，睡眠障碍是与精神分裂症和其他精神和神经疾病相关的睡眠障碍，与头痛相关的病症是偏头痛。
45.根据权利要求42的用途，其中所述障碍是涉及5-羟色胺5-HT2A、多巴胺D2和/或5-羟色胺再摄取转运蛋白途径的障碍。
46.根据权利要求45的用途，其中所述障碍是选自如下的障碍：(i)患有抑郁症的患者中的精神病；(2)患有精神病的患者中的抑郁症；(3)与精神病相关的情绪障碍；和(4)与精神病相关的睡眠障碍。
47.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述障碍是精神病。
48.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述障碍是精神分裂症。
49.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述障碍是抑郁症。
50.根据权利要求42-46任意项的用途，其中该化合物是：
其为游离或药学可接受的盐形式。
51.根据权利要求42-46任意项的用途，其中该化合物是：
其为游离或药学可接受的盐形式。
52.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述的化合物为游离或盐形式的下式化合物：
其中X是-N(CH3)-或-N(H)-。
53.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述的化合物为游离或盐形式的下式化合物：
其中X是-N(CH3)-或-N(H)-。
54.根据权利要求42-46任意项的用途，其中所述的化合物选自游离或盐形式的下式化合物：
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