KR20130055610A - 유기 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리 형태, 고체 형태, 약학적으로 허용되는 염 형태 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린, 이의 프로드럭, 이의 약학 조성물 및, 도파민 D2 수용체 신호계와 관련된 5-HT2A 수용체, 세로토닌 전달체(SERT) 및/또는 경로와 관련된 질환의 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본원은 2010년 4월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/327,049호 및 2010년 7월 26일자로 출원된 미국 가출원 제61/367,609호를 우선권주장으로 하며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리, 고체, 약학적으로 허용되는 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린, 이의 프로드럭, 이의 약학 조성물 및, 도파민 D2 수용체 신호계와 관련된 5-HT2A 수용체, 세로토닌 전달체(SERT) 및/또는 경로와 관련된 질환, 예를 들면 질환 또는 장애, 예컨대 불안, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 성 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 장애, 예컨대 위장관 운동의 기능장애 및 비만; 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 우울증 및 기분 장애; 우울증과 관련된 정신병, 예컨대 정신분열병; 양극성 장애; 및 기타 정신 및 신경계 병태의 치료에서의 사용 방법뿐 아니라, 기타의 제제와의 병용에 관한 것이다.
치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린은 중추 신경계 장애의 치료에서 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 작용제 또는 길항제인 것으로 공지되어 있다. 이러한 화합물은 5-HT2A 수용체 조절과 관련된 장애, 예컨대 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 성 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 장애, 예컨대 위장관 운동의 기능장애 및 비만의 치료에 유용한 신규한 화합물로서 미국 특허 제6,548,493호, 제7,238,690호, 제6,552,017호, 제6,713,471호, 제7,183,282호, 미국 재발행 제39680호 및 미국 재발행 제39679호에 개시되어 있다. PCT/US08/03340(WO2008/112280) 및 미국 특허 출원 공개 번호 제10/786,935호에는 또한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 제조 방법 및 중추 신경계 장애, 예컨대 중독 행동 및 수면 장애의 조절 및 예방에 유용한 세로토닌 작용제 및 길항제로서 이들 감마-카볼린의 용도가 개시되어 있다.
또한, WO2009/145900에는 정신병 또는 파킨슨병을 가진 환자에서 수면, 우울증 및/또는 기분 장애뿐 아니라, 정신병 및 우울증 장애의 병용 치료를 위한 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 용도가 개시되어 있다. 정신병 및/또는 우울증과 관련된 장애 이외에, 이 특허 출원은 도파민 D2 수용체에 영향을 미치지 않거나 또는 최소로 영향을 미치면서 5-HT2A 수용체를 선택적으로 길항시켜 약물 의존성, 근육 긴장저하, 쇠약, 두통, 흐린 시력, 현기증, 욕지기, 구토, 명치 불쾌감, 설사, 관절 통증 및 가슴 통증의 발생을 비롯한(이에 한정되지 않음) 도파민 D2 경로의 부작용 또는 기타 통상의 진정-최면제(예를 들면, 벤조디아제핀)와 관련된 경로(예를 들면, GABAA 수용체)의 부작용 없이 수면 장애의 치료에 유용한 낮은 투약량으로 이들 화합물의 용도가 개시 및 청구되어 있다. WO2009/114181에는 또한 이들 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 톨루엔술폰산 부가염 결정의 제조 방법이 개시되어 있다.
치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린 및 이의 용도는 공지되어 있으나, 본 출원인은 놀랍게도 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린(하기에서 "화학식 Ⅰ의 화합물"로 기재됨)은 제1 약물(하기에 기재된 바와 같이 "화학식 Q의 화합물")보다 생체외 분석에서 활성이 덜하며, 혈장 및 뇌에서 제1 약물로의 그리고 이로부터 상호전환된다는 것을 밝혀냈다. 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물은 생체내에서 화학식 Q의 화합물로 그리고 화학식 Q의 화합물로부터 전환되므로, 이는 화학식 Q의 화합물의 대사물뿐 아니라 화학식 Q의 화합물에 대한 프로드럭으로서 간주될 수 있으며, 화학식 Q의 화합물에 대한 저장소로서 작용하여 이의 작용 기간을 연장시키는 기능을 할 수 있다. 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용 기간 및 대사는 생리적 가수분해성 및 허용되는 부분의 부착 및/또는 연장된 방출 제제의 사용을 통해 추가로 조절될 수 있다. 본 발명자들은 추가로, 변형된 약물동력학 프로파일, 예를 들면 흡수 및 분배의 변형된 기전 및/또는 속도를 갖는 특정한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카볼린의 프로드럭을 제공하였으며, 그리하여 (예를 들면, 지속- 또는 제어 방출의 경우) 신체내에서 약물의 효과의 기간의 조절 및/또는 개선된 제제화에 유용할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 본원에 명시된 바와 같이 사용하기 위한, 화합물 및 이의 프로드럭, 이의 약학 조성물을 제공한다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Q의 화합물과는 상이한 흥미로운 신경전달물질 수용체 결합 활성을 갖는다는 것을 추가로 발견하였다. 특히, Y가 -CH(OH)-인 하기에 기재된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Q의 화합물에 비하여 세로토닌 전달체(SERT)에 대한 선택성이 높으며, 그리하여 SERT에 대한 화학식 Q의 화합물의 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 이와 같은 독특한 프로파일은 SERT-매개된 질환, 예컨대 우울증, 불안 및, 우울증 또는 불안을 동반한 정신병의 치료에서의 특정한 용도를 제공한다.
특정 이론으로 한정하지는 않지만, Y가 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Q의 화합물로 생체내 전환되면서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여는 화학식 Q의 화합물의 직접 투여에 비하여 특정한 잇점을 가질 수 있는데, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 대사 안정성으로 인한 더 긴 지속 시간 및 화학식 Q의 화합물로의 연속적인 전환을 제공하며, 게다가 SERT 수용체에서의 이의 비교적 높은 활성으로 인하여 기타 수용체에서의 활성에 비하여 SERT 억제 활성이 향상되는 것으로 여겨진다.
본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 Ⅰ>
Figure pct00001
상기 화학식에서,
X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)이고, Y는 -C(H)(OH)-이거나;
Y가 -O-인 경우 X는 -N(H)이거나;
X는 -O-이고, Y는 -C(H)(OH)-이다.
제1 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식에 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다:
1.1 화학식 Ⅰ의 화합물로서, 단 하기 화학식 Q의 화합물의 대사에 의해 포유동물에서 생성되지 않는 화학식 Ⅰ의 화합물:
<화학식 Q>
Figure pct00002
(상기 화학식에서,
X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)-이고/이거나, Y는 -C(=O)이거나;
X는 -N(CH3)-이고, Y는 -O-이거나;
X는 -O-이고, Y는 -C(=O)-임).
1.2 상기 화합물은 고체 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 화학식 1.1;
1.3 상기 화합물은 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물, 화학식 1.1 또는 1.2;
1.4 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.3;
1.5 약학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 1.4;
1.6 염이 푸메르산 부가염인 화학식 1.5;
1.7 염이 인산 부가염인 화학식 1.5;
1.8 염이 톨루엔술폰산 부가염인 화학식 1.5;
1.9 화합물이
Figure pct00003
인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.8;.
1.10 화합물이
Figure pct00004
인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.9;
1.11 화합물이
Figure pct00005
인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.9;
1.12 X는 -N(CH3)인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.11;
1.13 X는 -N(H)-인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.11;
1.14 화합물이
Figure pct00006
인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.12;
1.15 X는 -O-인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.11;
1.16 화합물은 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태(즉, 실질적으로 기타의 부분입체이성체가 없는) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.9-1.15;
1.17 화합물은 부분입체이성체 과량이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.9-1.16;
1.18 화합물이
Figure pct00007
인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.8;
1.19 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.18;
1.20 화학식 Ⅰ의 화합물이 Y는 -C(=O)이고/이거나, X는 -N(CH3)-인 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는
Figure pct00008
인 화학식 1.19.
1.21 화학식 Ⅰ의 화합물이 Y는 -C(=O)이고/이거나, X는 -N(CH3)- 또는 -N(H)-인 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는
Figure pct00009
인 화학식 1.19.
1.22 화학식 Ⅰ의 화합물은 임의의 화학식 1.1-1.21에 기재된 바와 같은 화학식 Q의 화합물이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 95% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 98% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 99% 초과로 없는 임의의 화학식 1.19-1.21.
제2 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅱ-A의 화합물을 제공한다:
<화학식 Ⅱ-A>
Figure pct00010
상기 화학식에서, X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-이다. 제2 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 X가 -N(CH3)-인 화학식 Ⅱ-A의 화합물을 제공한다. 제2 양태의 여전히 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 X가 -N(H)-인 화학식 Ⅱ-A의 화합물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅱ-B의 화합물을 제공한다:
<화학식 Ⅱ-B>
Figure pct00011
상기 화학식에서, X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-이다. 제3 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 X가 -N(CH3)-인 화학식 Ⅱ-B의 화합물을 제공한다. 제3 양태의 여전히 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 X가 -N(H)-인 화학식 Ⅱ-B의 화합물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 가수분해되어 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성하며, 예를 들면 가수분해되어 한편으로는 히드록시 화합물을, 다른 한편으로는 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산을 형성하는 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다:
<화학식 Ⅲ>
Figure pct00012
상기 화학식에서,
X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-이고;
R1은 -C(O)-C1 -21알킬(예를 들면, -C(O)-C1 - 5알킬, -C(O)-C6 - 15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)이며, 바람직하게는 상기 알킬은 임의로 포화 또는 불포화되고, 1개 이상의 히드록시 또는 C1 - 22알콕시(예를 들면, 에톡시) 기로 임의로 치환된 직쇄형이며, 예를 들면 R1은 -C(O)-C6알킬, -C(O)-C7알킬, -C(O)-C9알킬, -C(O)-C11알킬, -C(O)-C13알킬 또는 -C(O)-C15알킬이다.
제4 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식에 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다:
4.1 염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥산산, 이세티온산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅲ의 화합물;
4.2 염은 푸메르산 부가염인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 4.1;
4.3 염은 인산 부가염인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 4.1;
4.4 염은 톨루엔술폰산 부가염인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 4.1;
4.5 화합물이
Figure pct00013
인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.4;
4.6 화합물이
Figure pct00014
인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.4;
4.7 화합물은 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태(즉, 실질적으로 기타의 부분입체이성체가 없는) 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.6;
4.8 화합물은 부분입체이성체 과량이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.7;
4.9 X는 -N(CH3)인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.8;
4.10 X는 -N(H)-인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.8;
4.11 R1은 -C(O)-C1 -21알킬(예를 들면, -C(O)-C1 - 5알킬, -C(O)-C6 - 15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)이며, 바람직하게는 상기 알킬은 임의로 포화 또는 불포화되고, 1개 이상의 히드록시 또는 C1 - 22알콕시(예를 들면, 에톡시) 기로 임의로 치환된 직쇄형이며, 예를 들면 R1은 -C(O)-C6알킬, -C(O)-C7알킬, -C(O)-C9알킬, -C(O)-C11알킬, -C(O)-C13알킬 또는 -C(O)-C15알킬이며, 가수분해되어 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성하며, 예를 들면 가수분해되어 한편으로는 히드록시 화합물을, 다른 한편으로는 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산을 형성하는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.10;
4.12 R1은 -C(O)-C1 -21알킬(예를 들면, -C(O)-C1 - 5알킬, -C(O)-C6 - 15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)이며, 바람직하게는 상기 알킬은 임의로 포화 또는 불포화된 직쇄형인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.13 R1은 -C(O)-C1-21알킬(예를 들면, -C(O)-C1-5알킬, -C(O)-C6-15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.14 R1은 -C(O)-C6알킬 -C(O)-C7알킬, -C(O)-C9알킬, -C(O)-C11알킬, -C(O)-C13알킬 및 -C(O)-C15알킬로부터 선택되는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.15 R1은 -C(O)-C6알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.16 R1은 -C(O)-C7알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.17 R1은 -C(O)-C9알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.18 R1은 -C(O)-C11알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.19 R1은 -C(O)-C13알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.20 R1은 -C(O)-C15알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.21 R1은 -C(O)-C17알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.22 R1은 -C(O)-C21알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.11;
4.23 X는 -O-인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.8 또는 4.11-4.14;
4.24 상기 화합물은 임의의 화학식 1.1-1.21에서와 같은 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.23;
4.25 화학식 Ⅲ의 화합물은 Y가 -C(=O)이고/이거나, X는 -N(CH3)-인 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는
Figure pct00015
화학식 4.24;
4.26 화학식 Ⅲ의 화합물은 Y가 -C(=O)이고/이거나, X는 -N(CH3)- 또는 -N(H)-인 화학식 Q의 화합물이 실질적으로 없는
Figure pct00016
화학식 4.24;
4.27 화학식 Ⅲ의 화합물은 임의의 화학식 1.1-1.21에 기재된 바와 같은 화학식 Q의 화합물이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 95% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 98% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 99% 초과로 없는 임의의 화학식 4.24-4.26.
제4 양태의 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 중 임의의 하나에 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다:
4.28 R1은 -C(O)-C3알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.13 또는 4.23-4.27;
4.29 R1은 -C(O)-C9알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.13 또는 4.23-4.27;
4.30 상기 화합물이 유리 형태 또는 염 형태의 하기 중 임의의 하나로부터 선택되는 화학식 Ⅲ의 화합물:
Figure pct00017
제5 양태에서, 본 발명은 하기 화학식에 기재된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다:
5.1 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22를 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 5.1);
5.2 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅱ-A의 화합물을 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 5.2);
5.3 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅱ-B의 화합물을 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 5.3); 또는
5.4 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27을 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 5.4);
5.4P 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.28-4.30을 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 5.4P).
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 X가 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 1.14의 화합물을 포함한다. 여전히 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 4.26의 화합물을 포함한다. 여전히 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 4.20의 화합물을 포함한다.
제5 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 지속 또는 지연 방출을 위한 것, 예를 들면 저장소, 제제이다. 하나의 실시양태에서, 저장소 제제는 약학 조성물 5.4(저장소 조성물 5.5)이다. 추가의 실시양태에서, 저장소 조성물 5.5는 R1이 -C(O)-C6-15알킬인 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물을 포함한다(저장소 조성물 5.6). 예를 들면, 저장소 제제는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기를 포함하는 약학 조성물이다:
5.7 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-에난트레이트(즉, X는 -N(CH3)-이고, R1은 -C(O)-C6알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물)(저장소 조성물 5.7);
5.8 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-데카노에이트(즉, X는 -N(CH3)-이고, R1은 -C(O)-C19알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물)(저장소 조성물 5.8); 또는
5.9 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-팔미테이트(즉, X는 -N(CH3)-이고, R1은 -C(O)-C15알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물)(저장소 조성물 5.9).
제5 양태의 다른 실시양태에서, 저장소 제제는 약학 조성물 5.4P(저장소 조성물 5.10)이다. 예를 들면, 저장소 제제는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기를 포함하는 약학 조성물이다:
5.11 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-부타노에이트(즉, X는 -N(CH3)-이고, R1은 -C(O)-C3알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물)(저장소 조성물 5.11).
제6 양태에서, 본 발명은 중합체 매트릭스 중의 하기 화학식에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
6.1 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 화학식 Ⅰ 또는 임의의 화학식 1.1-1.22(조성물 6.1);
6.2 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 화학식 Ⅱ-A(조성물 6.2);
6.3 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 화학식 Ⅱ-B(조성물 6.3); 또는
6.4 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ 또는 임의의 화학식 4.1-4.27(조성물 6.4);
6.5 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ 또는 임의의 화학식 4.28-4.30(조성물 6.5). 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스내에 분산 또는 용해된다. 추가의 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 저장소 제제에 사용된 표준 중합체, 예컨대 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체로부터 선택되는 중합체 또는, 알킬 알파-시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 히알루론산 에스테르의 중합체 및 이의 혼합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리글리콜리드, PLGA 50:50, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 것의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프롤락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프롤락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프롤락톤), 다가무수물 및, 알부민, 카세인 및 왁스를 비롯한 천연 중합체, 예컨대 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트 등으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물인 임의의 화학식 6.1-6.4의 조성물. 다른 예에서, 본 발명의 화합물이 X는 -N(CH3)-이고, R1은 -C(O)-C3알킬 또는 -C(O)-C9알킬인 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅲ의 화합물인 화학식 6.5의 조성물. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물, 화학식 1.14, 4.26 또는 4.20이고, 중합체 매트릭스가 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)를 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 화학식 6.1-6.4의 임의의 조성물은 조성물이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물(약학 조성물 6.1-6.4)일 수 있다. 유사하게, 상기 기재된 바와 같은 화학식 6.5의 임의의 조성물은 조성물이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물(약학 조성물 6.5)일 수 있다.
임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물은 지속 또는 지연 방출에 특히 유용하며, 여기서 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스의 분해시 방출된다. 이들 조성물은 180 일 이하, 예를 들면 약 14 일 내지 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸친 본 발명의 화합물(예를 들면, 저장소 조성물로서)의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들면, 중합체 매트릭스는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출시킬 수 있다. 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120 일 또는 약 180 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출시킬 수 있다.
여전히 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물, 특히 본 발명의 저장소 조성물(예를 들면, 임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물 또는 임의의 화학식 6.1-6.4 또는 6.5의 (약학) 조성물)은 주사에 의한 투여를 위해 제제화된다.
제7 양태에서, 본 발명은 WO2000/35419 및 EP 1 539 115(미국 특허 출원 공개 번호 2009/0202631)에 기재된 삼투성 제어 방출 경구 전달계(OROS)내에서 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 예를 들면
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22,
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅱ-A의 화합물,
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅱ-B의 화합물 또는
유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ 또는 임의의 화학식 4.1-4.30의 화합물을 제공하며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그러므로, 제7 양태의 하나의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐; (b) 젤라틴 캡슐로부터 바깥쪽 순서로 (ⅰ) 차단층, (ⅱ) 팽창성 층 및 (ⅲ) 반투과성 막을 포함하며 상기 캡슐 상에 중첩된 다층 벽; 및 (c) 벽을 걸쳐 형성되거나 또는 형성 가능한 오리피스를 포함하는 약학 조성물 또는 장치를 제공한다(조성물 P.1).
제7 양태의 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들면 임의의 약학 조성물 6.1-6.5를 함유하는 젤라틴 캡슐(젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부면과 접촉하는 차단층, 차단층과 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 포함하는 반투과성 층을 포함하는 복합 벽에 의해 둘러싸임) 및 벽을 걸쳐 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 조성물(조성물 P.2)을 제공한다.
제7 양태의 여전히 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들면 임의의 약학 조성물 6.1-6.5를 함유하는 젤라틴 캡슐(젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부면과 접촉하는 차단층, 차단층과 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 포함하는 반투과성 층을 포함하는 복합 벽에 의해 둘러싸임) 및 벽을 걸쳐 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하며, 차단층은 출구 오리피스에서 팽창성 층과 환경 사이에서 밀봉을 형성하는 조성물(조성물 P.3)을 제공한다.
제7 양태의 여전히 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들면 임의의 약학 조성물 6.1-6.5를 함유하는 젤라틴 캡슐(젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부면과 접촉하는 차단층, 차단층의 일부와 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 적어도 포함하는 반투과성 층에 의해 둘러싸임) 및, 젤라틴 캡슐의 외부면으로부터 사용 환경으로 연장된 투약 제형 중에서 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 조성물(조성물 P.4)을 제공한다. 팽창성 층은 하나 이상의 불연속 구역, 예컨대 젤라틴 캡슐의 대향하는 변 또는 단부 상에 배치된 2개의 구역내에 형성될 수 있다.
제7 양태의 특정한 실시양태에서, 삼투성 제어 방출 경구 전달계 중의(즉, 조성물 P.1-P.4 중의) 본 발명의 화합물은 액체 제제 중에 있으며, 제제는 니트, 액체 활성제, 용액 중의 액체 활성제, 에멀젼 또는 자가 유화 조성물 등일 수 있다.
젤라틴 캡슐, 차단층, 팽창성 층, 반투과성 층 및 오리피스의 특성을 비롯한 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물에 대한 추가의 정보는 WO2000/35419에서 찾아볼 수 있으며. 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물에 대한 기타 삼투성 제어 방출 경구 전달계는 EP 1 539 115(미국 특허 출원 공개 번호 2009/0202631)에서 찾아볼 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그러므로, 제7 양태의 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 제1 층 및 중합체를 포함하는 제2 층을 포함하는 2개 이상의 층; (b) 상기 2개 이상의 층을 둘러싸는 외벽; 및 (c) 상기 외벽 내의 오리피스를 포함하는 조성물 또는 장치를 제공한다(조성물 P.5).
조성물 P.5는 바람직하게는 3층 코어를 둘러싸는 반투과성 막을 사용하며; 이러한 실시양태에서 제1 층은 제1 약물 층으로 지칭하며, 소량의 약물(예를 들면, 본 발명의 화합물) 및 삼투화제, 예컨대 염을 함유하며, 제2 약물 층으로 지칭되는 중간층은 다량의 약물, 부형제를 함유하지만 염은 함유하지 않으며, 푸쉬층(push layer)으로 지칭되는 제3 층은 삼투화제는 함유하지만 약물은 함유하지 않는다. 하나 이상의 오리피스는 막을 통해 캡슐 형상의 정제의 제1 약물 층 단부 상에 천공되어 있다(조성물 P.6).
조성물 P.5 또는 P.6은, 구획을 한정하며, 내부 보호 서브코트를 둘러싸며, 하나 이상의 출구 오리피스가 그 내부에 형성되거나 또는 형성 가능하며, 막의 적어도 일부분은 반투과성인 막; 출구 오리피스로부터 원위에 있는 구획내에 위치하며 막의 반투과성 부분과 유체 소통하는 팽창성 층; 출구 오리피스에 이웃하게 위치하는 제1 약물 층; 및 제1 약물 층 및 팽창성 층 사이의 구획내에 위치하며, 이의 유리 또는 약학적으로 허용되는 염인 본 발명의 화합물을 포함하는 제2 약물 층을 포함할 수 있다. 제1 약물 층 및 제2 약물 층의 상대 점도에 의존하여, 상이한 방출 프로파일을 얻는다. 각각의 층에 대한 최적의 점도를 확인하는 것이 필수적이다. 본 발명에서, 점도는 염, 염화나트륨의 첨가에 의해 조절된다. 코어로부터의 전달 프로파일은 각각의 약물 층의 중량, 배합 및 두께에 의존한다(조성물 P.7).
특정한 실시양태에서, 본 발명은 제1 약물 층은 염을 포함하며, 제2 약물 층은 염을 함유하지 않는 조성물 P.7을 제공한다. 조성물 P.5-P.7은 막 및 약물 층 사이의 유동 촉진 층을 임의로 포함할 수 있다.
조성물 P.1-P.7은 일반적으로 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물로서 지칭될 것이다.
제8 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법(방법 1)을 제공한다:
7.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22;
7.2 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-A의 화합물;
7.3 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-B의 화합물;
7.4 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27;
7.5 화학식 5.1에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
7.6 화학식 5.2에 기재된 바와 같은 약학 조성물
7.7 화학식 5.3에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
7.8 화학식 5.4에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
7.9 임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물; 또는
7.10 상기 기재된 바와 같은 임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물;
제8 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 추가로 하기 화학식에 기재된 바와 같은 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.10을 제공한다:
7.11 중추 신경계 장애가 비만, 불안, 우울증(예를 들면, 난치성 우울증 및 MDD), 정신병, 정신분열병, 수면 장애(특히 정신분열병 및 기타 정신 질환 및 신경 질환과 관련된 수면 장애), 성 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 치매에서의 초조(예를 들면, 알츠하이머 질환에서의 초조), 자폐 및 관련 자폐 장애에서의 초조 및 위장관 장애, 예컨대 위장관 운동의 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.10;
7.12 중추 신경계 장애가 WO2009/145900에서 유사하게 기재된 바와 같은 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 수용체 계 및/또는 세로토닌 재흡수 전달체(SERT) 경로를 포함하는 장애인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.10(상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨);
7.13 중추 신경계 장애가 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서 정신병, 예를 들면 정신분열병; (2) 정신병, 예를 들면 정신분열병을 앓고 있는 환자에서 우울증; (3) 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애로부터 선택되는 장애인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.12;
7.14 중추 신경계 장애가 정신병, 예를 들면 정신분열병이고, 상기 환자가 우울증을 앓고 있는 환자인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.13;
7.15 상기 환자가 일반적인 항정신병약, 예를 들면 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰리돈, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.14;
7.16 상기 환자가 일반적인 항정신병약, 예를 들면 할로페리돌, 아리피파라졸, 클로자핀, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.15;
7.17 상기 장애가 우울증이며, 상기 환자가 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.16;
7.18 상기 장애가 수면 장애이며, 상기 환자가 우울증을 앓고 있는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.13;
7.19 상기 하나 이상의 장애가 수면 장애이고, 상기 환자가 정신병, 예를 들면 정신분열병을 앓고 있는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.13;
7.20 상기 하나 이상의 장애가 수면 장애이고, 상기 환자가 파킨슨병을 앓고 있는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.13;
7.21 상기 하나 이상의 장애가 수면 장애이고, 상기 환자가 우울증 및 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.13.
7.22 유효량이 1 ㎎∼1,000 ㎎, 바람직하게는 2.5 ㎎∼50 ㎎인 임의의 상기 방법;
7.23 유효량이 1일 1 ㎎∼100 ㎎, 바람직하게는 1일 2.5 ㎎∼50 ㎎인 임의의 상기 방법;
7.24 치료하고자 하는 병태가 예를 들면 도파민성 약물처치, 예를 들면 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린작용제, 예를 들면 레보도파로부터 선택되는 약물처치를 수용하는 환자에서 운동이상증인 임의의 상기 방법;
7.25 환자가 파킨슨병을 알고 있는 임의의 상기 방법.
제8 양태의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법(방법 Ⅰp)을 제공한다.
7.4P 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.28-4.30;
7.8P 5.4P에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
7.9P 임의의 화학식 5.10-5.11의 저장소 조성물;
7.10P 상기 기재된 바와 같은 화학식 6.5의 (약학) 조성물;
7.11P 상기 기재된 바와 같은 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물.
제8 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7.11-7.25 중 임의의 하나에 추가로 기재되어 있는 방법 Ⅰp를 제공한다.
제8 양태의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.25를 제공한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 1.14, 4.26 또는 4.20의 화합물인 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.25를 제공한다. 여전히 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 장애가 정신분열병 또는 수면 장애인 상기 기재된 바와 같은 방법을 제공한다.
제8 양태의 여전히 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 저장소 조성물(임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물 또는 임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물)을 약 14 일, 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여하는 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.25를 제공한다. 제어 방출 및/또는 지속 방출은 요법의 조기 중지를 방지하는데, 특히 약물처치 요법에 대한 불이행 또는 비준수가 흔히 발생하는 항정신병약 요법을 위해 특히 유용하다.
제8 양태의 여전히 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 저장소 조성물을 일정 시간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여하는 상기 기재된 바와 같은 방법 Ⅰp를 제공한다.
제9 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 수면 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법(방법 Ⅱ)을 제공한다:
8.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22;
8.2 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-A의 화합물;
8.3 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-B의 화합물;
8.4 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27;
8.5 화학식 5.1에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
8.6 화학식 5.2에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
8.7 화학식 5.3에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
8.8 화학식 5.4에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
8.9 임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물; 또는
8.10 상기 기재된 바와 같은 임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물.
제9 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 수면 장애가 수면 유지 불면증, 잦은 각성 및 개운치 못한 기분으로의 기상을 포함하는 방법 Ⅱ, 8.1-8.10을 제공한다:
8.11 수면 장애가 수면 유지 불면증인 임의의 상기 방법;
8.12 유효량이 1일 1 ㎎∼5 ㎎, 바람직하게는 2.5-5 ㎎인 임의의 상기 방법;
8.13 유효량이 1일 2.5 ㎎ 또는 5 ㎎인 임의의 상기 방법;
8.14 수면 장애가 운동이상증을 앓고 있거나 또는 우려가 있는 환자, 예를 들면 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린작용제로부터 선택되는 도파민성 약물처치를 수용하는, 예를 들면 레보도파를 수용하는 환자에게 있는 임의의 상기 방법;
8.15 환자가 파킨슨병을 앓고 있는 임의의 상기 방법.
제9 양태의 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 하나 이상의 수면 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법(방법 Ⅱp)을 제공한다:
8.4P 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ 또는 임의의 화학식 4.28-4.30;
8.8P 5.4P에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
8.9P 임의의 화학식 5.10-5.11의 저장소 조성물;
8.10P 상기 기재된 바와 같은 화학식 6.5의 (약학) 조성물;
8.11 상기 기재된 바와 같은 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물.
제9 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 수면 장애가 수면 유지 불면증, 잦은 각성 및 개운치 못한 기분으로의 기상을 포함하는, 방법 Ⅱp 또는 임의의 화학식 8.4P, 8.8P-8.11P를 제공한다. 제9 양태의 여전히 다른 실시양태에서, 방법 Ⅱp는 임의의 화학식 8.11-8.15에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 WO2009/145900에 유사하게 개시 및 청구된 바와 같이 상기 기재된 바와 같은 화학식 Q의 화합물로의 전환시 최소 추체외로 부작용을 갖거나 또는 갖지 않는 5-HT2A, SERT 및/또는 D2 수용체 관련 장애의 효과적인 치료를 제공하며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그러므로, 본 발명의 화합물, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 저장소 조성물은 특히 개개의 치료제를 단일요법으로서 사용될 때보다 더 낮은 투약량으로 제2 치료제와 병용하여 사용하여 일반적인 단일요법에서 통상적으로 발생하는 바람직하지 못한 부작용을 일으키지 않으면서 병용된 치료제의 치료적 활성을 개선시킬 수 있다.그러므로, 본 발명의 화합물은 기타 항우울제, 항정신병약, 기타 수면제 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애를 치료하는데 사용되는 제제와 함께 동시, 순차 또는 또는 동시발생적으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 부작용은 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 제2 치료제와 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하여 감소 또는 최소화시킬 수 있으며, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 모두의 투약량은 제제/화합물이 단일요법으로서 투여되는 경우보다 더 낮다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린작용제, 예를 들면 파킨슨병의 치료에 사용되는 것으로부터 선택되는 도파민성 약물처치를 수용하는 환자에서의 운동이상증을 치료하는데 유용하다.
그러므로, 제10 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 GABA 활성을 조절하는(예를 들면, 활성을 향상시키며 그리고 GABA 전달을 촉진시키는) 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절제(예를 들면, 5-HT1a 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2a 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 통로 조절제(예를 들면, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 사람 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병약, 예를 들면 비정형 항정신병약으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 방법 Ⅰ, 예를 들면 또는 임의의 화학식 7.1-7.25 또는 방법 Ⅱ 또는 임의의 화학식 8.1-8.15(방법 Ⅰ-A 및 Ⅱ-A 각각)를 제공한다.
제10 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 하기와 같은 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A를 제공한다:
9.1 치료제(들)가 GABA 활성을 조절하는(예를 들면, 활성을 향상시키며 그리고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.2 GABA 화합물이 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 피우라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가바사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201[에보텍 파마슈티칼스(Evotec Pharmaceuticals)] 및 에스타졸람 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.1;
9.3 치료제가 추가의 5HT2a 길항제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.4 상기 추가의 5HT2a 길항제가 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린[사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis), 프랑스], 프루반세린, MDL 100907(사노피-아벤티스, 프랑스), HY 10275[엘리 릴리(Eli Lilly)], APD 125[아레나 파마슈티칼스(Arena Pharmaceuticals), 미국 캘리포니아주 샌디에고] 및 AVE8488(사노피-아벤티스, 프랑스) 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.3;
9.5 치료제가 멜라토닌 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.6 멜라토닌 작용제가 멜라토닌, 라멜테온[로제렘(ROZEREM)®, 다케다 파마슈티칼스(Takeda Pharmaceuticals), 일본], VEC-162[반다 파마슈티칼스(Vanda Pharmaceuticals), 미국 매릴랜드 락빌 소재], PD-6735[페이스 II 디스커버리(Phase II Discovery)] 및 아고멜라틴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.5;
9.7 치료제가 이온 통로 차단제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.8 상기 이온 통로 차단제가 라모트리긴, 가바펜틴 및 프레가발린 중 하나 이상인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.7;
9.9 치료제가 오렉신 수용체 길항제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.10 오렉신 수용체 길항제가 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a[글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 영국], GW649868(글락소스미스클라인) 및 벤즈아미드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.9;
9.11 치료제가 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.12 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)가 하나 이상의 Org 50081[오르가논(Organon), 네덜란드], 리탄세린, 네파조돈, 세르존 및 트라조돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.11;
9.13 치료제가 5HT1a 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.14 5HT1a 작용제가 레피노탄, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론 및 MN-305[메디치노바(MediciNova), 미국 캘리포니아주 샌디에고] 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.13;
9.15 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.16 뉴로키닌-1 약물이 카소피탄트(글락소스미스클라인)인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.15;
9.17 치료제가 항정신병약인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.18 항정신병약이 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰리돈, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.17;
9.19 치료제가 항우울제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.20 항우울제가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로팁틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 및 벨라팍신으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 화학식 9.19;
9.21 항정신병약이 비정형 항정신병약인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A, 화학식 9.17 또는 9.18;
9.22 비정형 항정신병약이 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A 또는 임의의 화학식 9.17-9.21;
9.23 치료제가 예를 들면 모다피닐, 아르모다피닐, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가바사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(에보텍 파마슈티칼스), 에스타졸람, 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(사노피-아벤티스, 프랑스), 프루반세린, MDL 100907(사노피-아벤티스, 프랑스), HY 10275(엘리 릴리), APD 125(아레나 파마슈티칼스, 미국 캘리포니아주 샌디에고), AVE8488(사노피-아벤티스, 프랑스), 레피노탄, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론, MN-305(메디치노바, 미국 캘리포니아주 샌디에고), 멜라토닌, 라멜테온(로제렘®, 다케다 파마슈티칼스, 일본), VEC-162(반다 파마슈티칼스, 미국 매릴랜드 락빌 소재), PD-6735(페이스 II 디스커버리), 아고멜라틴, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(글락소스미스클라인, 영국), GW649868(글락소스미스클라인), 벤즈아미드 유도체, Org 50081(오르가논, 네덜란드), 리탄세린, 네파조돈, 세르존, 트라조돈, 카소피탄트(글락소스미스클라인), 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로팁틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벨라팍신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰리돈, 페르페나진, 피모자이드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 방법 9.1-9.22으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.24 치료제가 H3 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.25 치료제가 H3 길항제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.26 치료제가 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.27 치료제가 갈라닌 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.28 치료제가 CRH 길항제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.29 치료제가 사람 성장 호르몬인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.30 치료제가 성장 호르몬 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.31 치료제가 에스트로겐인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.32 치료제가 에스트로겐 작용제인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.33 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.34 치료제가 화학식 Ⅰ의 화합물과 병용되며, 치료제가 항파킨슨제, 예컨대 L-도파, 코-카렐도파, 듀오도파, 스탈로바, 심메트렐, 벤조트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 페르골리드, 프라미펙솔, 프로시클리딘, 로피니롤, 셀레길린 및 톨카폰인 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.35 화학식 Ⅰ의 화합물이 상기 제시된 질환 및/또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 수면 장애, 우울증, 정신병 또는 이의 조합을 치료하는데 사용될 수 있는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.36 장애가 정신병, 예를 들면 정신분열병, 우울증, 기분 장애, 수면 장애(예를 들면, 수면 유지 및/또는 수면 개시) 또는 이의 장애의 임의의 조합 중 적어도 하나 이상으로부터 선택되는 방법 Ⅰ-A 또는 Ⅱ-A;
9.37 장애가 수면 장애인 임의의 상기 방법;
9.38 장애가 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애인 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 임의의 상기 방법;
제10 양태의 다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 GABA 활성을 조절하는(예를 들면, 활성을 향상시키며 그리고 GABA 전달을 촉진시키는) 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절제(예를 들면, 5-HT1a 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2a 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 통로 조절제(예를 들면, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 사람 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병약, 예를 들면 비정형 항정신병약으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법 Ⅰp 또는 방법 Ⅱp(방법 ⅠP-A 및 ⅡP-A 각각)를 제공한다. 이러한 양태의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 9.1-9.38 중 임의의 하나에 유사하게 기재된 바와 같은 방법 ⅠP-A 또는 ⅡP-A를 제공한다.
본 발명의 제11 양태에서, 본 발명의 화합물 및 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2 치료제의 병용은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 저장소 조성물로서 투여될 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물 및 방법 ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2 치료제의 병용은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 저장소 조성물로서 투여될 수 있다. 병용 조성물은 병용된 약물의 혼합물뿐 아니라, 약물의 2개 이상의 별도의 조성물을 포함할 수 있으며, 개개의 조성물은 예를 들면 환자에게 함께 동시-투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 비정형 항정신병약, 예를 들면 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 케티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 또는 팔리페리돈으로부터 선택되는 화합물과 병용된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 예를 들면 비정형 항정신병약의 투약량은 감소되며 및/또는 부작용은 감소된다.
다른 실시양태에서, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, 방법 ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 항우울제, 예를 들면 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 피우복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로팁틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 또는 벨라팍신과 병용된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로 표함한다. 대안으로, 항우울제는 본 발명의 화합물 이외에 보조약 약물처치로서 사용될 수 있다.
여전히 다른 실시양태에서, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 GABA 활성을 조절하는 화합물, 예를 들면 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가바사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(에보텍 파마슈티칼스), 에스타졸람 또는 이의 임의의 조합물로부터 선택되는 화합물과 병용된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 독세핀과 병용된 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 독세핀의 투약량은 당업자에게 공지된 임의의 범위내에서 변경될 수 있다. 일례에서, 10 ㎎ 투약량의 독세핀은 임의의 투약량의 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, ⅠP-A, ⅡP-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 비정형 자극제, 예를 들면 모다피닐, 아드라피닐 또는 아르모다피닐과의 (1일 투약 요법의 일부로서 포함) 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물과 상기 약물을 혼입하는 요법은 더욱 규칙적인 수면을 촉진하며, 부작용, 예를 들면 양극성 우울증, 정신분열병과 관련된 인지 및 파킨슨병 및 암과 같은 병태에서 과도한 지나친 졸림 및 피로의 치료에서 더 높은 양의 상기 약물과 관련된 정신병 또는 조증과 같은 부작용을 방지한다.
제12 양태에서, 본 발명은 예를 들면 임의의 방법 Ⅰ, 임의의 화학식 7.1-7.25, 방법 Ⅱ, 임의의 화학식 8.1-8.15, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, 임의의 화학식 9.1-9.38, 방법 ⅠP, 방법 ⅡP, 방법 ⅠP-A, ⅡP-A 또는 본 발명의 제11 양태에 기재된 임의의 방법에서 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방을 위한 (약제의 제조에서) 하기 화학식에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다:
11.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22;
11.2 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-A의 화합물;
11.3 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 Ⅱ-B의 화합물;
11.4 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27;
11.5 화학식 5.1에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.6 화학식 5.2에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.7 화학식 5.3에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.8 화학식 5.4에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.9 임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물;또는
11.10 상기 기재된 바와 같은 임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물;
11.4P 유리 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.28-4.30;
11.8P 5.4P에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.9P 임의의 화학식 5.10-5.11의 저장소 조성물;
11.10P 상기 기재된 바와 같은 화학식 6.5의 (약학) 조성물;
8.11P 상기 기재한 바와 같은 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물.
제13 양태에서, 본 발명은 예를 들면 임의의 방법 Ⅰ, 임의의 화학식 7.1-7.25, 방법 Ⅱ, 임의의 화학식 8.1-8.15, 방법 Ⅰ-A, Ⅱ-A, 임의의 화학식 9.1-9.38, 방법 ⅠP, 방법 ⅡP, 방법 ⅠP-A, ⅡP-A 또는 본 발명의 제11 또는 제12 양태에 기재된 임의의 방법에서 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은, 예를 들면 하기 화학식에서 약학 조성물을 제공한다:
12.1 화학식 5.1에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.2 화학식 5.2에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.3 화학식 5.3에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.4 화학식 5.4에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.5 임의의 화학식 5.5-5.9의 저장소 조성물; 또는
12.6 상기 기재된 바와 같은 임의의 화학식 6.1-6.4의 (약학) 조성물;
12.8P 5.4P에 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.9P 임의의 화학식 5.10-5.11의 저장소 조성물;
12.10P 상기 기재된 바와 같은화학식 6.5의 (약학) 조성물;
12.11P 상기 기재된 바와 같은 삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물.
도 1은 실시예 8에 기재된 바와 같은 실시예 1의 화합물에 의해 마우스에서 DOI-유발된 머리 연축의 억제를 도시한다.
도 2는 실시예 9에 기재된 바와 같은 실시예 1의 화합물의 경구 투여후 마우스에서 스텝 다운(step down) 잠복기의 억제를 도시한다.
명세서에서 다른 의미로 명시되지 않거나 또는 명백하지 않을 경우, 본원에 사용한 바와 같은 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다:
a. 본원에서 사용한 바와 같은 "알킬"은 선형 또는 분지형(예를 들면, n-부틸 또는 tert-부틸), 바람직하게는 다른 의미로 명시하지 않는다면 선형일 수 있는 1 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 부분이다. 예를 들면, "C1-21알킬"은 1 내지 21 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 알킬은 1개 이상의 히드록시 또는 C1-22알콕시(예를 들면, 에톡시) 기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 21 개의 탄소 원자, 바람직하게는 직쇄형 및 임의로 포화 또는 불포화를 함유하며, 예를 들면 R1은 1 내지 21 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 15 개의 탄소 원자, 16 내지 21 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 쇄이며, 그리하여 예를 들면 이들이 결합되어 있는 -C(O)-와 함께 예를 들면 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 분해될 경우 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성한다.
다른 의미로 명시하지 않는다면, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22, 화학식 Ⅱ-A, 화학식 Ⅱ-B 또는 화학식 Ⅲ 또는 임의의 화학식 4.1-4.27 또는 4.28-4.30은 유리 또는 염, 예를 들면 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레산, 톨루엔술폰산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥산산, 이세티온산 등과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민과의 염이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 톨루엔술폰산 부가염이다. 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 푸메르산 부가염이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 인산 부가염이다.
본 발명의 화합물은 약제로서 사용하고자 하며, 그리하여 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학 용도에 부적절한 염은 예를 들면 본 발명의 유리 화합물의 분리 또는 정제에 유용할 수 있으며, 그리하여 본 발명에 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그리하여, 화합물은 개개의 이성체, 예를 들면 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태로 또는 개개의 형태의 혼합물, 예를 들면 라세미/부분입체이성체 혼합물로서 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배치로 존재하는 임의의 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 개개의 광학적 활성 이성체뿐 아니라, 이의 이의 혼합물(예를 들면, 라세미/부분입체이성체 혼합물) 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나 또는 주요하게, 예를 들면 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 이성체 형태로, 예를 들면 70% 초과의 거울상이성체/부분입체이성체 과잉("ee"), 바람직하게는 80% ee 초과, 더욱 바람직하게는 90% ee 초과, 가장 바람직하게는 95% ee 초과일 수 있다. 상기 이성체의 분리 및 상기 이성체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 정제용 TLC, 정제용 HPLC, 모의 이동상 등)에 의해 달성될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에 대한 치환기의 성질에 의한 기하 이성체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 이성체 형태 모두는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 일부 경우에서 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 용어 "프로드럭"은 당업계에 인지된 용어이며, 투여전 약물 전구체를 지칭하나, 투여후 일부 화학적 또는 생리적 과정에 의해 생체내에서 활성 대사물을 생성 또는 방출한다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물은 프로드럭뿐 아니라 대사물일 수 있다. 본 발명자는 놀랍게도 본 발명의 화합물, 특히 유리 히드록시 기를 갖는 화합물, 예를 들면 X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물이 비교적 불활성인 화합물이며, 여기서 상기 화합물상의 히드록시 기는 생체내에서 산화되어 활성 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(즉, X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(=O)-인 화학식 Q)을 형성한다는 것을 발견하였다. 케톤 기를 갖는 활성 모화합물은 또한 비교적 불활성인 히드록시 대사물/프로드럭(예를 들면, X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ)로 다시 대사될 수 있다. 임의의 특정한 이론으로 한정하고자 하는 의도는 아니나, X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(=O)인 활성 화학식 Q의 화합물은 X가 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)-인 본 발명의 화합물로부터 연속적으로 형성되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 투여에 의하여, 화학식 Q의 활성 화합물의 투여시에 비하여 우수한 약물동력학 프로파일(예를 들면, 신체, 특히 뇌에서 활성 화합물의 더 긴 체류 시간)을 달성한다.
X가 -N(CH3)-인 경우, 본 발명의 화합물은 추가로 생체내에서 대사되어 데스-메틸 유도체(즉, X가 -N(H)-임)를 형성할 수 있다. 특히, X가 -N(CH3)-이고, Y는 -C(H)(OH)- 또는 -C(=O)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 대사되어 데스-메틸 유도체(예를 들면, 각각 X가 -N(H)-이고, Y는 -C(H)(OH) 또는 -C(=O)-임)를 형성할 수 있으며, 여기서 히드록시 화합물은 생체내에서 산화되어 X가 -N(H)-이고 Y가 -C(=O)-인 화학식 Q의 각각의 활성 데스메틸 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 독특한 특징 이외에, Y가 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 에스테르화되어 생리적 가수분해 가능한 및 허용되는 에스테르 프로드럭을 형성할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, "생리적 가수분해 가능한 및 허용되는 에스테르"는 생리적 조건하에서 가수분해 가능하여 한편으로는 히드록시 및 다른 한편으로는 산, 예를 들면 카르복실산을 생성하여 투여되는 투약량에서 그 자체가 생리적으로 허용 가능하게 되는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 예를 들면, Y는 -C(H)(OH)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 에스테르화되어 프로드럭, 즉 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27 또는 4.28-4.30을 형성할 수 있다. 예를 들면, Y는 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.17 또는 1.19-1.22는 에스테르화되어 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성할 수 있으며, 이는 가수분해되어 Y가 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수 있으며, 그후 생체내 산화되어 화학식 Q의 각각의 활성 화합물을 형성할 수 있다. 특히, R1이 -C(O)-C1-21알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물, 예를 들면 아실 산 에스테르, 예를 들면 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산 에스테르는 체내에서 가수분해되어 Y가 한편으로는 -C(H)(OH)-이고, 다른 한편으로는 HO-C(O)-C1-21알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물(예를 들면, 각각 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산)을 형성할 수 있으며, 그후, 히드록시 화합물은 Y가 -C(=O)-인 활성 화학식 Q의 화합물로 전환될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 아민 기를 함유할 경우, 상기 아민의 프로드럭, 예를 들면 투여후 프로드럭이 분해되어 생체내에서 아민 대사물을 방출할 수 있는 메틸 아민 프로드럭도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭, 즉 특히 R1이 -C(O)-C1-21알킬, 바람직하게는 -C6-21알킬, 더욱 바람직하게는 C6-15알킬, 더욱 바람직하게는 선형, 포화 또는 불포화이고, 1개 이상의 히드록시 또는 알콕시 기로 임의로 치환된 화학식 Ⅲ의 화합물은 장시간 지속되는 효과를 달성하기 위한 지속- 및/또는 지연 방출에 특히 유용하며, 예를 들면 본 발명의 화합물은 약 14 일 내지 약 30 일 내지 약 180 일, 바람직하게는 약 30 일 또는 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 예를 들면 임의의 화학식 5.5-5.9 또는 5.10-5.11의 임의의 저장소 조성물에 기재된 바와 같이 방출된다. 바람직하게는, 지속 및/또는 지연 방출 제제는 주사 제제이다.
대안으로 및/또는 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 임의의 화학식 1.1-1.22, 화학식 Ⅱ-A, 화학식 Ⅱ-B 또는 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27 또는 4.28-4.30)은 중합체가 소정 시간에 걸쳐 분해됨에 따라 화합물이 연속적으로 방출되도록, 예를 들면 임의의 조성물 6.1-6.4 또는 6.5에 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스 중에 본 발명의 화합물을 분산, 용해 또는 캡슐화되어 저장소 제제로서 포함될 수 있다. 중합체 매트릭스로부터 본 발명의 화합물의 방출은 예를 들면 약학 저장소 조성물로부터 약학 저장소가 투여되는 대상체, 예를 들면 온혈 동물, 예컨대 사람에게 화합물의 제어 방출 및/또는 지연 방출 및/또는 지속 방출을 제공한다. 그래서, 약학 저장소는 본 발명의 화합물을 대상체에게 지속 시간, 예를 들면 14-180 일, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일에 걸쳐 특정한 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용한 농도로 전달한다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 본 발명의 저장소 조성물) 중의 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체 또는 기타의 제제, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리구연산, 폴리말산, 폴리베타-히드록시부티르산, ε-카프롤락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌글리콜 공중합체), 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예를 들면, 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예를 들면, 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트(예를 들면, 폴리에틸렌 카보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카보네이트), 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산(예를 들면, 폴리-γ-L-알라닌, 폴리-γ-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-γ-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등을 포함할 수 있으며, 이들 중합체의 하나 이상을 사용할 수 있다.
중합체가 공중합체인 경우, 임의의 랜덤, 블록 및/또는 그래프트 공중합체일 수 있다. 상기 알파-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 이의 분자내에서 광학 활성을 가질 경우, D-이성체, L-이성체 및/또는 DL-이성체 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 특히, 알파-히드록시카르복실산 중합체(바람직하게는 락트산-글리콜산 중합체), 이의 에스테르, 폴리-알파-시아노아크릴산 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 락트산-글리콜산 공중합체(또한 폴리(락티드-알파-글리콜리드) 또는 폴리(락트-코-글리콜산)으로서 지칭되며 그리고 하기에서 PLGA로 지칭됨)가 바람직하다. 그래서, 하나의 양태에서, 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 PLGA이다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 PLGA는 락트산의 중합체(또한 폴리락티드, 폴리(락트산) 또는 PLA로 지칭됨)를 포함한다. 가장 바람직하게는, 중합체는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 중합체이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 중합체 물질이다. 용어 "생체적합성"은 비독성이며, 비발암성이며, 신체 조직내에서 상당한 염증을 유발하지 않는 중합체 물질로서 정의된다. 매트릭스 물질은 중합체 물질이 신체에 의해 용이하게 폐기되는 생성물로 산체 과정에 의해 분해되어야만 하며, 신체내에서 축적되지 않아야만 하는 생분해성이어야 한다. 생분해의 생성물은 또한 중합체 매트릭스가 신체와의 생체적합성을 갖는 신체와 생체적합성을 지녀야만 한다. 중합체 매트릭스 물질의 특정한 유용한 예로는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프롤락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프롤락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프롤락톤), 다가무수물 및, 알부민, 카세인 및 왁스, 예컨대 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트, 등을 비롯한 천연 중합체를 들 수 있다. 본 발명의 실시에 사용하기에 바람직한 중합체는 dl(폴리락티드-코-글리콜리드)이다. 상기 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 약 75:25 내지 50:50 범위내인 것이 바람직하다.
유용한 PLG중합체는 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 150,000 달톤일 수 있다. 달성하고자 하는 분해율에 의존하여, 상이한 분자량의 중합체를 사용할 수 있다. 약물 방출의 확산 기전의 경우, 모든 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출된 후 분해될 때까지 무상해로 유지되어야만 한다. 또한 중합체 부형제가 생체부식됨에 따라 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출될 수 있다.
PLGA는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 시판될 수 있다. 예를 들면, PLGA는 시클릭 락티드, 글리콜리드 등으로부터의 적절한 촉매를 사용한 개환 중합에 의해 생성될 수 있다(EP-0058481 B2 참조; PLGA 성질에 대한 중합 변수: 분자량, 조성 및 쇄 구조의 영향).
PLGA는 생물학적 조건하에서 (예를 들면, 온혈 동물, 예컨대 사람의 조직에 존재하는 생물학적 효소 및 물의 존재하에서) 가수분해 가능한 및 효소 분해성 에스테르 결합의 분해로 인하여 락트산 및 글리콜산을 형성하는 전체 고체 중합체 조성물의 분해에 의한 생분해성인 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산 모두 정상의 대사의 수용성, 비독성 생성물이며, 이는 추가로 생분해되어 이산화탄소 및 물을 형성할 수 있다. 환언하면, PLGA는 물의 존재하에서, 예를 들면 온혈 동물, 예컨대 사람의 체내에서 이의 에스테르 기의 가수분해에 의해 분해되어 락트산 및 글리콜산을 생성하며 산성 마이크로클라이메이트를 생성하는 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산은 온혈 동물, 예컨대 사람의 체내에서 정상의 생리적 조건하에서 다양한 대사 경로의 부산물이며, 그리하여 최소의 신체 독성을 잘 견디며 그리고 이를 생성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 중합체 매트릭스는 폴리에스테르의 구조가 스타 형상을 갖는 스타 중합체를 포함할 수 있다. 이러한 폴리에스테르는 산 잔기 쇄로 둘러싸인 중앙 부분으로서 단일의 폴리올 잔기를 갖는다. 폴리올 부분은 예를 들면 글루코스 또는 예를 들면 만니톨일 수 있다. 이러한 에스테르는 공지되어 있으며, GB 2,145,422 및 미국 특허 제5,538,739호에 기재되어 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
스타 중합체는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예를 들면 폴리올, 예를 들면 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 생성될 수 있다. 폴리올은 3 개 이상의 히드록시 기를 함유하며, 분자량이 약 20,000 달톤 이하이며, 폴리올의 1 개 이상, 바람직하게는 2 개 이상, 예를 들면 평균 3개의 히드록시 기는 에스테르 기의 형태이며, 이는 폴리락티드 또는 코-폴리락티드 쇄를 함유한다. 분지된 폴리에스테르, 예를 들면 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)는 일련의 선형 폴리락티드 쇄를 갖는 중앙 글루코스 부분을 갖는다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 저장소 조성물(예를 들면, 임의의 화학식 6.1-6.4 또는 6.5의 조성물)은 미립자 또는 나노입자의 형태로 또는 액체 형태로 중합체를 포함할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 그 내부에서 분산 또는 캡슐화된다. "미립자"는 용액 또는 고체 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 입자를 의미하며, 상기 화합물은 입자의 매트릭스로서 작용하는 중합체내에서 분산 또는 용해된다. 중합체 물질의 적절한 선택에 의하여, 생성된 미립자가 확산 방출 및 생분해 방출 성질 모두를 나타내는 미립자 제제가 생성될 수 있다.
중합체가 미립자의 형태인 경우, 미립자는 임의의 적절한 방법을 사용하여, 예컨대 용매 증발 또는 용매 추출 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 용매 증발 방법에서, 본 발명의 화합물 및 중합체는 휘발성 유기 용매(예를 들면, 케톤, 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 염화메틸렌, 할로겐화 방향족 탄화수소, 시클릭 에테르, 예컨대 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 알콜, 예컨대 에탄올)에 용해될 수 있으며, 적절한 에멀젼 안정화제(예를 들면, 폴리비닐 알콜, PVA)를 함유하는 수성상에 분산될 수 있다. 그후, 유기 용매는 증발되어 그 내부에서 캡슐화된 본 발명의 화합물을 갖는 미립자를 제공한다. 용매 추출 방법에서, 본 발명의 화합물 및 중합체는 극성 용매(예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 메틸 포르메이트)에 용해시킨 후, 수성상(예컨대 물/PVA 용액)에 분산시킬 수 있다. 에멀젼이 생성되어 그 내부에 캡슐화된 본 발명의 화합물을 갖는 미립자를 제공한다. 분무 건조는 미립자를 생성하기 위한 대안의 제조 기법이다.
본 발명의 미립자를 생성하기 위한 다른 방법은 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호 모두에 기재되어 있다.
본 발명의 미립자는 주사 조성물에 사용하기에 허용되는 크기 범위로 미립자를 생성할 수 있는 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 하나의 바람직한 제조 방법은 하나의 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제4,389,330호에 기재되어 있다. 이러한 방법에서, 활성제는 적절한 용매에 용해 또는 분산된다. 제제 함유 매체에 활성제의 소정 부하를 갖는 생성물을 제공하는 활성 성분에 대한 양으로 중합체 매트릭스 물질을 첨가한다. 임의로, 미립자 생성물의 모든 성분은 용매 매체중에서 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및 중합체 매트릭스 물질을 위한 용매로는 유기 용매, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 등; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 시클릭 에테르; 알콜, 예컨대 벤질 알콜; 에틸 아세테이트; 등을 들 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 용매는 벤질 알콜 및 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 유용한 미립자의 제조를 위한 추가의 정보는 미국 특허 공보 번호 2008/0069885에서 찾아볼 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
미립자에 혼입된 본 발명의 화합물의 양은 약 1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 중량% 범위내이다. 중량%는 미립자의 총 중량에 대한 본 발명의 화합물의 부를 의미한다.
약학 저장소는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예컨대 수혼화성 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투성 제어 방출 경구 전달계 조성물의 세부사항은 EP 1 539 115(미국 특허 출원 공개 번호 2009/0202631) 및 WO2000/35419에서 찾아볼 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
"치료적 유효량"은 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여시 치료를 위해 의도한 만큼의 기간에 걸쳐 질환 또는 장애의 감소, 완화 또는 회귀를 야기하기에 유효한 (예를 들면, 약학 저장소에 함유된 바와 같은) 본 발명의 화합물의 임의의 양이다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 투약량은 물론 예를 들면 치료하고자 하는 특정 질환 또는 병태, 사용한 본 발명의 특정한 화합물, 소정의 투여 방식 및 요법에 의존하여 변경될 것이다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, (유리 염기로서 또는 염 형태로서 투여하건 간에) 투여를 위한 본 발명의 화합물의 양은 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물의 양을 지칭하거나 또는 이를 기준으로 한다(즉, 양의 계산은 유리 염기의 양을 기준으로 한다).
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 비롯한 임의의 만족스러운 경로에 의해 투여될 수 있으나, 경구 투여되는 것이 바람직하다. 특정한 실시양태에서, 예를 들면 저장소 제제 중의 본 발명의 화합물은 비경구, 예를 들면 주사에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
일반적으로, 예를 들면 질환의 조합, 예컨대 적어도 우울증, 정신병의 조합, 예를 들면 상기 기재한 바와 같은 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서 정신병, 예를 들면 정신분열병; (2) 정신병, 예를 들면 정신분열병을 앓고 있는 환자에서 우울증; (3) 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애의 치료를 위해 방법 Ⅰ 또는 임의의 화학식 7.1-7.25 또는 방법 Ⅰp 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도를 위한 만족스러운 결과는 경구 투여로 약 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 1일 1회, 바람직하게는 2.5 ㎎ 내지 50 ㎎, 예를 들면 2.5 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎ 또는 50 ㎎ 정도의 투약량으로 1일 1회, 바람직하게는 경구 투여에 의해 얻고자 하는 것을 나타낸다.
방법 Ⅱ 또는 임의의 화학식 8.1-8.15, 방법 ⅡP 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도, 예를 들면 수면 장애 단독의 치료를 위한 만족스러운 결과는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 약 2.5 ㎎ 내지 5 ㎎, 예를 들면 2.5 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 5 ㎎ 정도의 투약량으로 경구 투여에 의해 1일 1회 , 바람직하게는 경구 투여에 의해 얻고자 하는 것을 나타낸다.
방법 Ⅰ-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38 또는 방법 ⅠP-A에 대한 만족스러운 결과는 100 ㎎ 미만, 바람직하게는 50 ㎎ 미만, 예를 들면 40 ㎎ 미만, 30 ㎎ 미만, 20 ㎎ 미만, 10 ㎎ 미만, 5 ㎎ 미만, 2.5 ㎎ 미만으로 1일 1회 얻고자 하는 것을 나타낸다. 방법 Ⅱ-A 또는 임의의 화학식 9.1-9.38에 대한 만족스러운 결과는 5 ㎎ 미만, 바람직하게는 2.5 ㎎ 미만으로 얻고자 하는 것을 나타낸다.
저장소 조성물을 작용의 더 긴 기간을 달성하기 위해 사용하는 본원에 개시된 장애의 치료를 위하여, 투약량은 더 짧은 작용 조성물에 비하여 더 많게, 예를 들면 1 내지 100 ㎎, 예를 들면 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1,000 ㎎보다 많거나 또는 1,000 ㎎보다 클 수 있다. 본 발명의 화합물의 작용 기간은 중합체 조성, 즉 중합체:약물 비율 및 미립자 크기의 조절에 의해 제어될 수 있다. 본 발명의 조성물이 저장소 조성물인 경우, 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이러한 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘다의 혼합물 중에서 반응시켜 생성될 수 있으며, 일반적으로 비수성 매체, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 무정형 또는 결정 형태의 이들 염, 예를 들면 톨루엔술폰산 염의 제조에 대한 추가의 세부사항은 PCT/US08/03340 및/또는 미국 가출원 제61/036,069호에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제(이의 비제한적인 예로는 참기름) 및 생약학 업계에 공지된 기법을 사용하여 생성할 수 있다. 그래서, 경구 투약 제제는 정제, 캡슐, 액제, 현탁액 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
Y가 -C(H)(OH)-인 본 발명의 화합물은 환원제를 Y가 -C(=O)인 상기 기재된 바와 같은 화학식 Q의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있으며, 화학식 Q의 출발 화합물은 WOPCT/US08/03340(WO2008/112280); 미국 가출원 번호 10/786,935; 미국 특허 제6,548,493호, 제7,238,690호, 제6,552,017호, 제6,713,471호, 제7,183,282호; 미국 재발행 제39680호 및 미국 재발행 제39679호에 추가로 상세히 기재된 바와 같이 생성할 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 환원제는 금속 수소화물, 예컨대 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화나트륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 바람직하게는 붕수소화나트륨일 수 있다. 케톤의 환원을 위한 추가의 시약은 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911 (1992, John Wiley & Sons, Inc.), Fourth Edition]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
X가 -N(H)-이고 Y가 -C(H)(OH)인 경우, 본 발명의 화합물(예를 들면, 화학식 Ⅰ)은 대안으로 예를 들면 붕수소화나트륨을 사용하여 X가 -N(CH3)-이고, Y가 -C(H)(OH)-인 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Q의 케톤 기의 환원에 대하여 상기 기재된 바와 같은 환원제와 반응시켜 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 부분입체이성체의 분리 또는 정제는 당업계에 공지된 통상의 방법, 예를 들면 컬럼 정제, 정제용 박층 크로마토그래피, 정제용 HPLC, 결정화, 분쇄, 모의 이동상 등에 의해 달성될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물 또는 임의의 화학식 4.1-4.27 또는 4.28-4.30은 여러가지 통상적으로 사용되는 에스테르화 방법, 예컨대 할로겐화아실, 무수물 또는 활성 에스테르의 알콜분해에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, R1이 -C(O)-알킬인 화학식 Ⅲ의 화합물은 바람직하게는 염기(예를 들면, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서
(a) L이 이탈기, 예컨대 할로 기(예를 들면, 클로로 또는 브로모), 트리플루오로메틸술포닐옥시(-OSO2CF3), 토실옥시(-O-S(O)2-C6H4-CH3), 메틸술포닐옥시(-O-S(O)2-CH3), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시 또는 숙신이미딜옥시 기인 L-C(O)-C1-21알킬을
(b) Y가 -C(H)(OH)인 화학식 Ⅰ의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다. 예를 들면 L-C(O)-C1-21알킬은 할로겐화아세틸, 할로겐화데카노일 또는 할로겐화헵타노일이며, 이는 HO-C(O)-C1-21알킬을 예를 들면 염화티오닐 P(X')3 또는 P(X')5(여기서 X'는 Cl 또는 Br임)와 반응시켜 생성될 수 있다. L이 토실옥시-C(O)-C1-21알킬 또는 메틸술포닐옥시-C(O)-C1-21알킬인 경우, 이들 화합물은 바람직하게는 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에서 HO-C(O)-C1-21알킬을 염화토실 또는 염화메실과 반응시켜 생성할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물의 합성은 하기 반응식에서 요약될 수 있다:
Figure pct00018
대안으로, 화학식 Ⅲ의 화합물의 합성은 HO-C(O)-C1-21알킬을 (i) 염기, 예컨대 DIEPA 및 NEt3의 존재하에서 Y가 -C(H)(OH)인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 (ii) 탈수제 또는 커플링제, 예컨대 2-플루오로-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트(FEP), 테트라메틸플루오로아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH) 또는 1,1,3,3-비스(테트라메틸렌) 클로로우로늄 헥사플루오로포스페이트(PyClU)와 반응시켜 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 미국 특허 제6,548,493호, 제7,238,690호, 제6,552,017호, 제6,713,471호, 제7,183,282호, 미국 재발행39680호; 미국 재발행39679호 및 WO2009/114181에 유사하게 기재되어 있는 바와 같이 생성할 수 있으며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H 7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올의 합성
Figure pct00019
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온 토실레이트 염(8.58 g, 1 5.2 mmol)을 150 ㎖ 메탄올에 용해시켰다. 얻은 갈색 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, NaBH4(1.72 g, 45.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 20 ㎖ 물을 첨가하여 종결시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 50 ㎖ 1 N NaOH 수용액으로 처리한 후, 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 6 g의 백색 발포 고체를 97.8% 순도 및 99% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z 396.1 [M+H]+.
이러한 화합물의 부분입체이성체는 키랄팩(CHIRALPAK)® AY-H, 5μ, 30×250 ㎜를 사용하고 그리고 실온에서 10% 에탄올/90% 헥산/0.1% 디메틸에틸아민으로 용출시키는 HPLC로 분리하였다. 피크는 230 ㎚에서 검출되어 98-99.9% ee의 부분입체이성체를 생성하였다.
실시예 2
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[l,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올의 합성
Figure pct00020
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온 HCl 염(500 ㎎, 1.20 mmol)을 20 ㎖ 메탄올 중에 현탁시켰다. NaBH4(136 ㎎, 3.60 mmol)를 현탁액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 현탁액은 NaBH4의 첨가 중에 맑은 용액으로 변하였다. 1 시간 후, 추가의 90 ㎎ NaBH4를 혼합물에 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 반응 혼합물은 10 ㎖ 물을 첨가하여 종결시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거한 후, 잔류물을 10 ㎖ 1 N NaOH 수용액으로 처리한 후, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 434 ㎎ 회백색 발포 고체를 98% 순도 및 95% 수율로 얻었다. MS (ESI) m/z 382.2 [M+H]+.
실시예 3
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[l,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-데카노에이트의 합성
Figure pct00021
172 ㎎ 데칸산(1.0 당량)을 1.0 ㎖ 디클로로메탄(DCM)에 실온에서 용해시키고, 염화옥살릴(1.0 당량)을 적하한 후, 2 방울의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 적하하였다. 맑은 용액을 1.0 시간 동안 교반시켜 염화데칸산을 생성하고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1에서 유사하게 생성한 396 ㎎ 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올(1.0 당량) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 1.5 당량을 교반하면서 3.0 ㎖ DCM에 용해시켰다. 새로 생성된 염화데칸산 용액을 실온에서 서서히 적하하고, 박층 크로마토그래피(TLC)가 모든 출발 물질이 소비되었다는 것을 나타낼 때까지 혼합물을 추가의 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 2 ㎖ 물을 적하하여 반응을 종결시키고, 30% NaOH를 사용하여 pH를 9 초과로 조절하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 5:1)로 정제하여 160 ㎎ 데칸산 에스테르 유리 염기를 갈색 오일로서 얻었다. Rt (UPLC-MS)=3.42 min, C34H48FN3O2에 대한 HRMS (M++1) 550.1024.
실시예 4
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-부타노에이트
Figure pct00022
상기 화합물은 실시예 3에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 합성하여 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-부타노에이트의 유리 염기를 갈색 오일로서 얻었다. Rt (UPLC-MS)=2.54 min, C28H36FN3O2에 대한 HRMS (M++1) 466.0489.
실시예 5
스프라그 돌리 래트에서의 단일 투약 경구 생체이용가능성 및 약물동력학 실험
실험에 사용한 동물:
균주/종: 스프라그 돌리(Crl:CD®(SD)BR) 래트
성별: 수컷 및 암컷
수용시의 연령: 7-8 주령
체중 범위: 225-300 g
실험에서 사용한 동물의 수: 3 마리의 수컷 및 3 마리의 암컷
투약 제제의 제조
1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도-[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올(즉, 실시예 1의 화합물)의 현탁액을 0.5% 메틸셀룰로스를 함유하는 탈이온수를 사용하여 생성하였다. 현탁액은 유리 용기내에서 탈이온수 중의 메틸셀룰로스의 필요량을 넣어 생성된다. 1일 투약이 완료될 때까지 현탁액을 자기 교반기로 교반을 유지하였다. 투약 현탁액은 각각의 테스트 물품 군에 대한 투약 당일에 생성하였다.
총 3 마리의 수컷 및 3 마리의 암컷 래트에게 30 ㎎/kg를 투약하였다. 혈액 샘플을 투약후 0.30 분, 1, 4 및 8 시간에서 수집하였다. 혈장 샘플을 실시예 1의 화합물, X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(=O)인 화학식 Q의 화합물 및 X는 -N(H)-이고, Y는 -C(=O)인 화학식 Q의 화합물의 혈장 농도를 측정하여 분석하였다. 약물동력학 프로파일은 윈논린(WinNonlin)을 사용하여 측정하였다.
동물을 이소플루란으로 마취하고, 전혈(약 0.5 ㎖/시점)을 처치 1일차에 투약후 0.30 분, 1, 4 및 8 시간에서 유리 모세관을 사용하여 안와동(orbital sinus)으로부터 수집하였다. 전혈(약 0.5 ㎖)을 제조업자가 공급한 상태의 나트륨 헤파린을 함유하는 냉각된 플라스틱 관에 수집하였다. 혈액 수집관을 손으로 뒤집거나 또는 가볍게 와류 처리하여 여러번 섞고, 원심분리 때까지 젖은 얼음상에서 보관하였다. 혈액을 원심분리한다(약 2,700 g, 약 10 분, 약 5℃). 1회용 플라스틱 피펫을 사용하여 혈장을 플라스틱 바이알로 옮기고, 분석할 때까지 약 -70℃에서 보관하였다. 결과를 하기 표 2에 요약한다.
Figure pct00023
표 2에서 관찰되는 바와 같이, 혈장 중에서의 실시예 1의 화합물의 농도는 일반적으로 시간이 경과함에 따라 감소되는 반면, X는 -N(CH3)-이고, Y는 -C(=O)이거나 또는 X는 -N(H)-이고, Y는 -C(=O)-인 화학식 Q의 화합물의 농도는 8 시간에 걸쳐 유지되었다.
실시예 6: SERT 활성
세로토닌 재흡수 전달체(SERT) 활성의 억제 및 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올에 의한 SERT로의 결합은 WO2009/145900에 기재된 방법을 사용하여 기준물질로서 이미프라민을 사용하여 측정하였다.화합물은 화학식 Q의 해당 케토 화합물과 유사한 유효한 SERT 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
세로토닌 흡수의 억제는 사람 혈소판 분석으로 삼중수소화 세로토닌을 사용하여 측정하였다. 혈소판을 0.5 mM EDTA를 함유하는 Ca가 없는 KRH 완충액 pH 7.4 중에서 희석하고, 대조 및 테스트 샘플에 15 분 동안 실온에서 첨가하였다.그후, 기질을 첨가하기 이전에 시험관을 37℃ 수조내에서 평형 상태로 만든다. 15 분간 배양후 반응을 급속진공 여과에 의해 반응을 중지시켰다. 필터에 포획된 방사능을 측정하고, 대조군 값과 비교하여 테스트 화합물과 세로토닌 흡수의 임의의 상호작용을 확인하였다.본 분석에서 KT(삼중수소화 세로토닌의 결합 친화력)는 970 nM이다. Vmax(수송율)은 25 pmol/분/㎎ 단백질이다. 테스트 화합물은 Ki가 1.5 μM이다. 양성 대조군인 이미프라민은 Ki가 본 분석에서 0.1 μM이다.
SERT로의 결합의 억제는 경쟁제로서 삼중수소화 시탈로프람을 사용하여 측정하였다.본 분석에서 수용체 공급원은 사람 혈소판 막이다. 방사능리간드는 [3H] 시탈로프람, N-메틸(70-87 Ci/mmol)이다. 최종 리간드 농도는 [0.7 nM]이다. 클로미프라민-[1.0 μM]은 비특이적 측정군이며, 양성 대조군은 이미프라민이다. 반응은 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 함유하는 50 mM TRIS-HCl(pH 7.4) 중에서 25℃에서 60 분 동안 실시하였다.반응은 유리 섬유 필터상에서 급속 진공 여과에 의해 종료된다. 필터상에 포획된 방사능은 액체 신틸레이션 분광학을 사용하여 측정하고, 대조군 값과 비교하여 테스트 화합물과 세로토닌 전달체 결합 부위의 임의의 상호작용을 확인하였다.본 분석에서 KD(시탈로프람의 결합 친화력)은 2.5 nM이고, Bmax(수용체 수)는 425 fmol/㎎ 단백질이다. 테스트 화합물은 Ki가 71 nM이고, 이에 비하여 이미프라민 양성 대조군의 경우 Ki는 3 nM이다.
실시예 7
래트 전혈에서의 실시예 4의 가수분해
EDTA-함유 래트 전혈 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-부타노에이트(실시예 4의 화합물)의 가수분해율은 래트 전혈을 포함하는 샘플을 37℃에서 다양한 시간 동안 배양하고, 5 분 간격으로 샘플을 채취하고, 출발 약물 및 가수분해된 에스테르의 잔류 농도는 혈액을 아세토니트릴로 추출시킨 후 HPLC-MS로 측정하였다.결과를 하기 표 3에 제시한다:
Figure pct00024
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 4의 화합물은 다시 실시예 1의 화합물로 꾸준하게 분해되며, 이는 90 분 동안 혈액 중에서 실시예 1의 화합물의 농도의 증가로 입증된다.
실시예 8: 마우스에서의 DOI(DOI (R(-)-2,5-디메톡시-4-요오도암페타민))-유발된 머리 연축 테스트
DOI는 세로토닌 5-HT2 수용체 패밀리의 작용제이다. 마우스에게 투여시, 잦은 머리 연축과 관련된 행동 프로파일을 생성하였다.소정 기간의 시간 동안 이러한 머리 연축의 빈도는 뇌에서 5-HT2 수용체 작용의 추정으로 간주할 수 있다. 반대로, 이러한 행동 분석은 DOI를 길항제와 함께 또는 길항제 없이 투여하고, 길항제 투여후 DOI-유발된 머리 연축의 감소를 기록하여 뇌에서의 5-HT2 수용체 길항을 측정하는데 사용할 수 있다.
문헌[Darmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906](상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)의 방법은 약간 변형시켜 사용하였다.(±)-DOI HCl을 피하 주사하고, 마우스를 즉시 일반적인 플라스틱 우리에 두었다. 머리 연축의 횟수를 DOI 투여후 1 분에서 시작하여 6 분 동안 계수하였다.실시예 1의 화합물은 DOI 주사 0.5 시간 전에 경구 투여하였다.결과를 도 1에 도시한다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, DOI 이전에 실시예 1의 화합물의 경구 투여는 5-HT2 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 머리 연축을 상당하게 그리고 투약량에 의존하여 감소시켰다. 본 분석에서 DOI-유발된 머리 연축을 감소시키기 위한 실시예 1의 화합물의 IC50은 0.31 ㎎/kg이다.
실시예 9: 스텝-다운 잠복기 테스트
뇌에서의 도파민 수용체를 길항시키는 약물은 운동 행위를 지연시키며, 강직증 상태를 유발할 수 있다. 이러한 활성은 마우스에서 단순 스텝 다운 잠복기 테스트를 사용하여 평가할 수 있다. 이러한 테스트에서, 마우스의 꼬리를 잡고, 설치류 앞발을 막대에 배치하고, 이의 뒷발을 벤치 탑에 둔다. 그후, 앞발이 막대로부터 스텝 다운하는데 소요되는 시간을 측정하였다.동물이 막대로부터 벗어나서 다시 우리로 돌아오는데는 최대 2 분이 허용된다. 실시예 1의 화합물 또는 할로페리돌(양성 대조군으로서 사용함)을 제1 테스트 전 120 분에서 경구 투여하였다.스텝 다운 잠복기 테스트는 실시예 1의 화합물 또는 할로페리돌의 투여후 120 분, 180 분, 240 분 및 360 분에서 실시하였다.각각의 테스트 후, 마우스를 이의 우리로 돌려보낸다. 결과를 도 2에 도시한다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 화합물의 경구 투여는 도파민 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 스텝 다운 잠복기를 상당하게 그리고 투약량에 의존하여 증가시켰다.

Claims (43)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물로서, 단 하기 화학식 Q의 화합물의 대사에 의해 포유동물에서 생성되지 않는 화합물:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure pct00025

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)이고, Y는 -C(H)(OH)-이거나;
    Y가 -O-인 경우 X는 -N(H)이거나;
    X는 -O-이고, Y는 -C(H)(OH)-임);
    <화학식 Q>
    Figure pct00026

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)-이고/이거나, Y는 -C(=O)이거나;
    X는 -N(CH3)-이고, Y는 -O-이거나;
    X는 -O-이고, Y는 -C(=O)-임).
  2. 고체 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure pct00027

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)이고, Y는 -C(H)(OH)-이거나;
    Y가 -O-인 경우 X는 -N(H)이거나;
    X는 -O-이고, Y는 -C(H)(OH)-임).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염 형태인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 톨루엔술폰산, 푸메르산 및 인산 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의
    Figure pct00028
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 하기 화학식 Q의 화합물이 없는 화합물:
    <화학식 Q>
    Figure pct00029

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(H)- 또는 -N(CH3)-이고/이거나, Y는 -C(=O)이거나;
    X는 -N(CH3)-이고, Y는 -O-이거나;
    X는 -O-이고, Y는 -C(=O)-임).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 하기 화학식 Q의 화합물이 없는 화합물:
    <화학식 Q>
    Figure pct00030

    (상기 화학식에서, Y는 -C(=O)이고/이거나, X는 -N(CH3)-임).
  8. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅱ-A의 화합물:
    <화학식 Ⅱ-A>
    Figure pct00031

    (상기 화학식에서, X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-임).
  9. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅱ-B의 화합물:
    <화학식 Ⅱ-B>
    Figure pct00032

    (상기 화학식에서, X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-임).
  10. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅲ의 화합물로서, 가수분해되어 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성하며, 예를 들면 가수분해되어 한편으로는 히드록시 화합물을, 다른 한편으로는 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산을 형성하는 화합물:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure pct00033

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-이고;
    R1은 -C(O)-C1-21알킬(예를 들면, -C(O)-C1-5알킬, -C(O)-C6-15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)이며, 바람직하게는 상기 알킬은 임의로 포화 또는 불포화되고, 1개 이상의 히드록시 또는 C1 - 22알콕시(예를 들면, 에톡시) 기로 임의로 치환된 직쇄형이며, 예를 들면 R1은 -C(O)-C3알킬, -C(O)-C6알킬, -C(O)-C7알킬, -C(O)-C9알킬, -C(O)-C11알킬, -C(O)-C13알킬 또는 -C(O)-C15알킬임).
  11. 제10항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Ⅲ의 화합물인 화합물:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure pct00034

    (상기 화학식에서, R1은 -C(O)-C3알킬임).
  12. 제10항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의
    Figure pct00035
    인 화합물.
  13. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ⅲ의 화합물로서, 가수분해되어 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성하며, 예를 들면 가수분해되어 한편으로는 히드록시 화합물을, 다른 한편으로는 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산을 형성하는 화합물인 약학 조성물:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure pct00036

    (상기 화학식에서,
    X는 -N(CH3)-, -N(H)- 또는 -O-이고;
    R1은 -C(O)-C1 -21알킬(예를 들면, -C(O)-C1 - 5알킬, -C(O)-C6 - 15알킬 또는 -C(O)-C16-21알킬)이며, 바람직하게는 상기 알킬은 바람직하게는 상기 알킬은 임의로 포화 또는 불포화되고, 1개 이상의 히드록시 또는 C1 - 22알콕시(예를 들면, 에톡시) 기로 임의로 치환된 직쇄형이며, 예를 들면 R1은 -C(O)-C3알킬, -C(O)-C6알킬, -C(O)-C7알킬, -C(O)-C9알킬, -C(O)-C11알킬, -C(O)-C13알킬 또는 -C(O)-C15알킬임).
  15. 중합체 매트릭스 내에 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 미소구인 약학 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 일의 기간에 걸쳐 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 제제화된 약학 조성물.
  19. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 일의 기간에 걸쳐 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 제제화된 약학 조성물.
  20. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90 일의 기간에 걸쳐 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 제제화된 약학 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 주사에 의한 투여를 위해 제제화된 약학 조성물.
  22. (a) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항 또는 제14항에 따른 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐; (b) 젤라틴 캡슐로부터 바깥쪽 순서로 (ⅰ) 차단층, (ⅱ) 팽창성 층 및 (ⅲ) 반투과성 막을 포함하며 상기 캡슐 상에서 중첩된 다층 벽; 및 (c) 벽을 걸쳐 형성되거나 또는 형성 가능한 오리피스를 포함하는 조성물 또는 장치.
  23. (a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항 또는 제14항에 따른 약학 조성물을 포함하는 제1 층 및 중합체를 포함하는 제2 층을 포함하는 2개 이상의 층; (b) 상기 2개 이상의 층을 둘러싸는 외벽; 및 (c) 상기 외벽 내의 오리피스를 포함하는 조성물 또는 장치.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화되는 조성물.
  25. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방의 치료를 필요로 하는 환자에게 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항 또는 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 장애는 비만, 불안, (난치성 우울증 및 MDD와 같은 우울증), 정신병, 정신분열병, 수면 장애(특히 정신분열병 및 기타 정신 질환 및 신경 질환과 관련된 수면 장애), 성 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, (알츠하이머 질환에서의 초조와 같은) 치매에서의 초조, 자폐 및 관련 자폐 장애에서의 초조 및 위장관 운동의 기능장애와 같은 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 장애는 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 세로토닌 재흡수 전달체(SERT) 경로를 포함하는 장애인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 장애는 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신분열병과 같은 정신병; (2) 정신분열병과 같은 정신병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신분열병 또는 파킨슨병과 같은 정신병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신분열병 또는 파킨슨병과 같은 정신병과 관련된 수면 장애로부터 선택되는 장애인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 정신병인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 정신분열병인 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 우울증인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의
    Figure pct00037
    인 방법.
  33. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의
    Figure pct00038
    인 방법.
  34. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 장애는 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 성 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증 및 위장관 운동의 기능장애와 같은 위장관 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  36. 제34항에 있어서, 상기 장애는 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 세로토닌 재흡수 전달체(SERT) 경로를 포함하는 장애인 용도.
  37. 제36항에 있어서, 상기 장애는 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신분열병과 같은 정신병; (2) 정신분열병과 같은 정신병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신분열병 또는 파킨슨병과 같은 정신병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신분열병 또는 파킨슨병과 같은 정신병과 관련된 수면 장애로부터 선택되는 장애인 용도.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 정신병인 용도.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 정신분열병인 용도.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 우울증인 용도.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의
    Figure pct00039
    인 용도.
  42. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의
    Figure pct00040
    인 용도.
  43. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
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